Lek Colistin Zentiva je indikovan kod odraslih i dece, uključujući novorođenčad, za terapiju ozbiljnih infekcija uzrokovanih određenim aerobnim Gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim mogućnostima lečenja (videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Prilikom određivanja terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke za racionalno korišćenje antibakterijskih lekova.

Prilikom određivanja doze i trajanja lečenja, potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije i klinički odgovor. Potrebno je pridržavati se smernica za lečenja.

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.) kolistimetat-natrijuma (CMS).

Na kraju ovoga odeljka nalazi se i tabela za konverziju doze CMS-a izražene u i.j. u mg CMS-a, kao i u mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistin base activity, CBA).

Doziranje

Sledeće preporuke za doziranje su rađene na osnovu ograničenih populacionih farmakokinetičkih podataka prikupljenih kod kritično obolelih pacijenata (videti odeljak 4.4):

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja od 9 miliona i.j./dan podeljena na 2-3 odvojene doze.

Kod kritično obolelih pacijenata, potrebno je primeniti udarnu dozu od 9 miliona i.j. Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze održavanja.

Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima pacijentima sa dobrom bubrežnom funkcijom mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja i do 12 miliona i.j. Međutim, kliničko iskustvo sa primenom takvih doza je vrlo ograničeno i bezbednost nije ustanovljena.

Udarna doza se odnosi na pacijente sa normalnom i smanjenom bubrežnom funkcijom, uključujući pacijente koji primaju supstitucionu terapiju bubrežne insuficijencije.

Oštećenje bubrežne funkcije

Kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, neophodno je prilagoditi dozu, ali dostupni farmakokinetički podaci za pacijente sa oštećenjem bubrežne funkcije su vrlo ograničeni.

Sledeće prilagođene doze su preporučene kao smernica.

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min: Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

MIU =milion internacionalnih jedinica Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija:

Izgleda da se kolistin može dijalizirati standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni su vrlo ograničeni podaci iz populacionih farmakokinetičkih ispitivanja prikupljeni kod malog broja pacijenata na terapiji metodama zamene bubrežne funkcije. Ne mogu se dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sledeći režimi.

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 miliona i.j./dan (2,2-2,3 miliona i.j./dan).

Dani hemodijalize: 3 miliona i.j./dan onim danima kada se provodi hemodijaliza, koja se primenjuje nakon hemodijalize.

Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

CVVHF/CVVHDF

Kao kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Preporučuje se doziranje tri puta dnevno.

Oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o primeni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod ovih pacijenata.

Stariji pacijenti

Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pedijatrijska populacija

Podaci koji podržavaju režim doziranja kod dece, vrlo su ograničeni. Prilikom odabira doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora bazirati na telesnoj masi bez masnog tkiva.

Deca telesne mase ≤ 40kg

Doza od 75000-150000 i.j./kg/dan podeljena na 3 odvojene doze.

Kod dece telesne mase veće od 40 kg potrebno je razmotriti primenu preporuka za doziranje kod odraslih. Kod dece sa cističnom fibrozom prijavljena je primena doza od > 150000 i.j./kg/dan.

Nema podataka o primeni i visini udarne doze kod kritično bolesne dece.

Nisu uspostavljene preporuke za doziranje kod dece sa oštećenjem bubrežne funkcije.

Intratekalna i intraventrikularna primena

Na osnovu ograničenih podataka, kod odraslih pacijenata se preporučuju sledeće doze:

Intraventrikularni put

125000 i.j./dan

Intratekalno primenjene doze ne smeju biti veće od onih preporučenih za intraventrikularnu primenu.

Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primene kod dece.

Način primene

Lek Colistin Zentiva se primenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30-60 minuta.

Pacijenti sa ugrađenim venskim implatabilnim sistemom (engl. totally implantable venous access device, TIVAD), mogu podneti bolus injekciju do 2 miliona i.j. u 10 mL, koja se primenjuje minimalno 5 minuta (videti odeljak 6.6).

Kolistimetat-natrijum podleže hidrolizi u vodenom rastvoru na aktivnu supstancu kolistin. Prilikom pripreme doze, naročito kada je potrebno kombinovati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se sprovesti strogom primenom aseptične tehnike (videti odeljak 6.6).

Tabela za konverziju doze:

U Evropskoj uniji se doza kolistimetat-natrijuma (CMS) mora propisivati i primenjivati isključivo izražena u internacionalnim jedinicama (i.j.). Na pakovanju leka navodi se broj i.j. po bočici.

Zbog različitih načina izražavanja jačine doze, dešavale su se zabune i medicinske greške. U SAD-u i drugim delovima sveta, doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Sledeća tabela za konverziju služi samo informativno, pa se navedene vrednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne.

Tabela konverzije CMS-a

* Nominala jačina aktivne supstance = 12500 i.j./mg

Preosetljivost na kolistimetat-natrijum (kolistin) ili na polimiksin B.

Kada god je to moguće, potrebno je razmotriti primenu intravenskog kolistimetat-natrijuma istovremeno sa drugim antibakterijskim lekom, uzimajući u obzir preostalu osetljivost patogena koji se leči. Budući

da je prijavljen razvoj rezistencije na intravenski primenjen kolistin, naročito ukoliko se primenjuje kao monoterapija, istovremenu primenu sa drugim antibakterijskim lekom potrebno je razmotriti u cilju sprečavanja razvoja rezistencije.

Klinički podaci o efikasnosti i bezbednosti intravenski primenjenog kolistimetat-natrijuma su ograničeni. Preporučene doze u svim subpopulacijama se takođe baziraju na ograničenim podacima (kliničkim i farmakokinetičkim/farmakodinamskim podacima). Naročito su ograničeni podaci o bezbednosti primene velikih doza (> 6 miliona i.j./dan) i primene udarne doze, kao i kod posebnih populacija (pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom i pedijatrijska populacija). Kolistimetat-natrijum je potrebno primenjivati samo kada drugi, češće propisivani antibiotici nisu efikasni ili odgovarajući.

Potrebno je praćenje funkcije bubrega na početku lečenja i redovno za vreme trajanja terapije kod svih pacijenata. Dozu kolistimetat-natrijuma je potrebno prilagoditi u skladu sa klirensom kreatinina (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata sa hipovolemijom ili pacijenata koji primaju druge potencijalno nefrotoksične lekove postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti kolistina (videti odeljke 4.5 i 4.8).U nekim ispitivanjima je prijavljeno da je nefrotoksičnost povezana s kumulativnom dozom i trajanjem lečenja. Korist dugotrajnog lečenja je potrebno proceniti u odnosu na potencijalno povećan rizik od bubrežne toksičnosti.

Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod odojčadi mlađe od 1 godine jer u toj starosnoj dobi bubrežna funkcija još nije potpuno zrela. Osim toga, nije poznat uticaj nezrele bubrežne i metaboličke funkcije na konverziju kolistimetat-natrijuma u kolistin.

U slučaju alergijske reakcije, mora se obustaviti lečenje kolistimetat-natrijumom i sprovesti odgovarajuće mere.

Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistimetat-natrijuma u serumu, koje bi mogle biti povezane sa predoziranjem ili izostankom smanjenja doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, dovode do neurotoksičnih efekata kao što su parestezija lica, mišićna slabost, vrtoglavica, nerazgovetan govor, vazomotorna nestabilnost, poremećaj vida, konfuzija, psihoza i apneja. Potrebno je pratiti moguću

pojavu perioralne parestezije i parestezije u ekstremitetima, koje su znakovi predoziranja (videti odeljak 4.9).

Poznato je da kolistimetat-natrijum smanjuje presinaptičko oslobađanje acetil holina na neuromišićnoj sinapsi, zbog čega se kod pacijenata sa miastenijom gravis mora primenjivati uz najveći oprez i samo ako je to neophodno.

Nakon intramuskularne primene kolistimetat-natrijuma prijavljen je respiratorni arest. Oštećenje bubrežne funkcije povećava mogućnost pojave apneje i neuromuskularne blokade nakon primene kolistimetat- natrijuma.

Kolistimetat-natrijum se mora primenjivati uz poseban oprez kod pacijenata sa porfirijom.

Kod gotovo svih antibakterijskih lekova prijavljeni su kolitis i pseudomembranozni kolitis povezani sa primenom antibiotika pa se mogu javiti i kod primene kolistimetat-natrijuma. Njihova ozbiljnost se može kretati u rasponu od blage do opasne po život. Važno je razmotriti tu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se

tokom ili nakon primene kolistimetat-natrijuma pojavi dijareja (videti odeljak 4.8). Potrebno je razmotriti prekid lečenja i primenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smeju se primenjivati lekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Intravenski primenjen kolistimetat-natrijum ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u klinički značajnoj meri. Intratekalna ili intraventrikularna primena kolistimetat-natrijuma u lečenju meningitisa nije sistematski istražena u kliničkim ispitivanjima i podržavaju je samo prikazi slučajeva. Podaci koji podržavaju doziranje su vrlo ograničeni. Najčešće primećena neželjena reakcija tokom primene kolistimetat-natrijuma je aseptični meningitis (videti odeljak 4.8).

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Potreban je poseban oprez kada se intravenski kolistimetat-natrijum primenjuje istovremeno sa potencijalno nefrotoksičnim ili neurotoksičnim lekovima.

Potreban je oprez kod istovremene primene sa drugim formulacijama kolistimetat-natrijuma jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost aditivne toksičnosti.

Nisu rađena ispitivanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije kolistimetat-natrijuma u aktivnu supstancu

kolistin nije okarakterisan. Mehanizam klirensa kolistina, uključujući prolaz kroz bubrege, takođe je nepoznat. Kolistimetat-natrijum ili kolistin u in vitro ispitivanjima na ljudskim hepatocitima nisu indukovali aktivnost nijednog ispitanog enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5). Kada se lek Colistin Zentiva primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje se zna da inhibiraju ili indukuju enzime koji metabolišu lekove ili lekovima koji su poznati supstrati za bubrežne prenosnike, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije između tih lekova.

Zbog dejstva kolistina na oslobađanje acetilholina, nedepolarizujući mišićni relaksansi se kod pacijenata koji primaju kolistimetat-natrijum moraju primenjivati uz oprez jer bi njihovi efekti mogli biti produženi (videti odeljak 4.4).

Kod istovremene primene kolistimetat-natrijuma sa makrolidima kao što su azitromicin i klaritromicin ili

sa fluorohinolonima kao što su norfloksacin i ciprofloksacin, potreban je oprez kod pacijenata sa miastenijom gravis (videti odeljak 4.4).

Treba izbegavati istovremenu primenu kolistimetat-natrijuma sa drugim lekovima koji imaju neurotoksični i/ili nefrotoksični potencijal. Ovo uključuje aminoglikozidne antibiotike kao što su gentamicin, amikacin, netilmicin i tobramicin. Povećan je rizik od nefrotoksičnosti kod istovremene primene sa cefalosporinima.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni kolistimetat-natrijuma kod trudnica. Studije primenom jedne doze kod trudnica pokazuju da kolistimetat-natrijum prolazi placentu i može postojati rizik od toksičnosti po fetus ako se trudnicama ponovi doziranje. Studije na životinjama su nedovoljne u pogledu dejstva kolistimetat- natrijuma na reprodukciju i razvoj (videti odeljak 5.3.). Kolistimetat-natrijum treba primenjivati u trudnoći samo ako korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Kolistimetat-natrijum se izlučuje u majčino mleko. Kolistimetat-natrijum treba primenjivati kod dojilja samo kada za to postoji jasna potreba.

Tokom terapije lekom Colistin Zentiva mogu se javiti simptomi neurotoksičnosti leka kao što su vrtoglavica, konfuzija i poremećaj vida. Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i rukuju mašinama ukoliko se ovi simptomi pojave.

Verovatnoća pojave neželjenih događaja može biti povezana sa uzrastom pacijenta, funkcijom bubrega i opštim stanjem pacijenta.

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom neurološki događaji su prijavljeni kod do 27% pacijenata. Oni su uglavnom blagi i povlače se tokom ili ubrzo nakon prestanka terapije.

Neurotoksičnost može biti povezana sa predoziranjem, nesmanjivanjem doze kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega i istovremenom primenom drugih lekova koji vrše neuromuskularnu blokadu ili koji ispoljavaju slično neurološko dejstvo. Smanjenje doze može ublažiti simptome neurotoksičnosti. Neurotoksična dejstva mogu uključivati apneju, prolazni senzorni poremećaj (kao što su parestezija lica i nesvestica) i retko vazomotornu nestabilnost, nerazgovetan govor, poremećaj vida, konfuziju ili psihozu.

Prijavljena su neželjena dejstva na bubrežnu funkciju, koja se obično javljaju nakon primene viših doza nego što je preporučeno kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom ili nesmanjivanjem doze kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom ili istovremenom primenom drugih lekova koji ispoljavaju nefrotoksično dejstvo. Ova dejstva su obično reverzibilna i nestaju nakon prekida terapije.

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom koji su lečeni u okviru preporučenih granica doziranja, nefrotoksičnost se retko javlja (manje od 1% pacijenata). Kod teško obolelih, hospitalizovanih pacijenata bez cistične fibroze, znaci nefrotoksičnosti su se ispoljili kod približno 20% pacijenata.

Prijavljene su reakcije preosetljivosti koje uključuju osip kože i groznicu. Ukoliko se ove reakcije pojave, treba prekinuti terapiju ovim lekom.

Može se pojaviti i lokalna iritacija na mestu primene leka. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje može rezultirati neuromuskularnom blokadom koja može dovesti do slabosti mišića, apneje i moguć respiratorni arest. Predoziranje takođe može uzrokovati akutnu bubreženu insuficijenciju koja karakteriše smanjenje izlučivanja urina i povećanje serumskih koncentracija azota iz uree i kreatinina.

Ne postoji specifični antidot. Predoziranje se tretira suportivnom terapijom. Može se probati sa merama koje povećavaju stepen eliminacije kolistina kao što su npr. diureza manitolom, produžena hemodijaliza ili peritonealna dijaliza, ali njihova efikasnost nije poznata.