Irinotecan Kabi 100mg/5mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Irinotecan Kabi je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju za uznapredovalu bolest,

• u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspešno lečeni standardnim terapijskim protokolom sa 5-fluorouracilom.

  U kombinaciji sa cetuksimabom, lek Irinotecan Kabi je indikovan za lečenje pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS wild tipa, koji eksprimira receptore za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptors – EGFR), a koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest ili su neuspešno lečeni citotoksičnom terapijom koja je uključivala i irinotekan (videti odeljak 5.1).

  Lek Irinotecan Kabi u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i bevacizumabom, je indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

  Lek Irinotecan Kabi u kombinaciji sa kapecitabinom, sa ili bez bevacizumaba, je indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

  Lek Irinotecan Kabi u kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba, je indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Doziranje

Primenjuje se isključivo kod odraslih. Lek Irinotecan Kabi, rastvor za infuziju treba primeniti u perifernu ili centralnu venu.

Preporučeno doziranje:

U monoterapiji (za pacijente koji su već prethodno lečeni):

Preporučena doza leka Irinotecan Kabi je 350 mg/m², primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 min, jednom u tri nedelje (videti odeljke 4.4 i 6.6).

U kombinaciji sa drugim lekovima (za pacijente koji nisu prethodno lečeni):

Bezbednost i efikasnost leka Irinotecan Kabi u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (folinic acid - FA) ispitani su prema sledećem protokolu (videti odeljak 5.1).

- Lek Irinotecan Kabi plus 5FU/FA jednom u dve nedelje

Preporučena doza leka Irinotecan Kabi je 180 mg/m², primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 min, jednom u dve nedelje, posle koje slede infuzije folinske kiseline i 5-fluorouracila.

Za doziranje i način primene cetuksimaba, kada se cetuksimab primenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, treba konsultovati odgovarajuću prateću dokumentaciju za ovaj lek.

Uobičajeno je da doze irinotekana budu iste kao i u poslednjim ciklusima prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Lek Irinotecan Kabi se ne sme primeniti pre nego što prođe bar jedan sat od završetka infuzije cetuksimaba.

Kada su u pitanju doziranje i način primene bevacizumaba, treba videti Sažetak karakteristika leka za bevacizumab.

Kada su u pitanju doziranje i način primene kapecitabina u kombinovanoj terapiji, videti odeljak 5.1 i Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Prilagođavanje doziranja:

Lek Irinotecan Kabi treba primenjivati tek posle odgovarajućeg oporavka, odnosno posle svođenja intenziteta neželjenih događaja na stepen 0 ili 1, prema NCI-CTC kriterijumima (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), kao i posle potpunog prestanka dijareje izazvane terapijom.

Kada se započinje sa sledećom infuzijom, doza leka Irinotecan Kabi, kao i 5FU (ukoliko se i on koristi u lečenju), treba da se smanji u skladu sa najtežim stepenom neželjenih događaja koji su registrovani tokom prethodne infuzije. Lečenje treba da se odloži za 1-2 nedelje da bi se omogućio oporavak od neželjenih događaja izazvanih terapijom.

Pri pojavi sledećih neželjenih događaja, doze lekova (lek Irinotecan Kabi, kao i 5FU, ukoliko se koristi) treba smanjiti za 15-20%:

• hematološka toksičnost (neutropenija 4. stepena, febrilna neutropenija (neutropenija 3-4. stepena i povišena telesna temperatura 2-4. stepena), trombocitopenija i leukopenija (4. stepena))

• nehematološka toksičnost (3-4. stepena).

  Preporuke za podešavanje doze cetuksimaba, kada se primenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, treba da budu u skladu sa informacijama o ovom leku.

  Kada se lek Irinotecan Kabi primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenata životnog doba 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m² dva puta dnevno prema Sažetku karakteristika leka za kapecitabin. Kod primene kombinacije ovih lekova videti preporuke za prilagođavanje doze date u Sažetku karakteristika leka za kapecitabin.

  Trajanje terapije

  Lečenje lekom Irinotecan Kabi treba nastaviti sve dok ne dođe do objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

  Posebne populacije

  Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

  U monoterapiji: Početnu dozu leka Irinotecan Kabi treba odrediti na osnovu koncentracije bilirubina u krvi (do 3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti (eng. upper limit of normal, ULN)) kod pacijenata sa funkcionalnim statusom ≤ 2. Kod takvih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (videti odeljak 5.2), a rizik od hematotoksičnosti je povećan. Zato, kod takvih pacijenata treba svake nedelje redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku.

• Kod pacijanata sa koncentracijama bilirubina koji su do 1,5 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti, preporučena doza leka Irinotecan Kabi iznosi 350 mg/m².

• Kod pacijenata sa koncentracijama bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti, preporučena doza leka Irinotecan Kabi iznosi 200 mg/m².

• Pacijente čije koncentracije bilirubina prelazi više od 3 puta gornju granicu normalnih vrednosti ne treba lečiti lekom Irinotecan Kabi (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Nema podataka o lečenju pacijenata sa insuficijencijom jetre leka Irinotecan Kabi u kombinaciji sa drugim lekovima.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Primena leka Irinotecan Kabi se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, pošto nisu sprovedene studije sa ovom populacijom pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti

Posebne farmakokinetičke studije kod starijih pacijenata nisu sprovedene. Međutim, treba pažljivo odabrati dozu kada je ova populacija u pitanju, zbog toga što su kod starijih u većoj meri smanjene biološke funkcije. Ova grupa pacijenata zahteva intenzivniji nadzor (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene irinotekana kod dece još uvek nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Potreban je oprez pri rukovanju i primeni leka.

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.

• Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva (videti odeljak 4.4);

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• Dojenje (videti odeljake 4.4. i 4.6);

• Koncentracija bilirubina povećana više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalne vrednosti (videti odeljak 4.4);

• Teška insuficijencija koštane srži;

• Funkcionalni status (na osnovu skale Svetske zdravstvene organizacije) > 2;

• Istovremena primena sa lekovima, koji sadrže ekstrakt kantariona (videti odeljak 4.5);

• Primena živih atenuisanih vakcina (videti odeljak 4.5).

Za druge kontraindikacije koje se odnose na cetuksimab, bevacizumab ili kapecitabin, treba konsultovati prateću dokumentaciju za ove lekove.

Upotrebu leka Irinotecan Kabi treba ograničiti na jedinice specijalizovane za primenu citotoksičnih lekova, a irinotekan treba primenjivati samo pod nadzorom lekara posebno obučenih za hemioterapiju kancera.

Uzimajući u obzir prirodu i učestalost neželjenih događaja, lek Irinotecan Kabi treba propisati u sledećim slučajevima samo posle procene očekivane koristi i u odnosu na moguće terapijske rizike:

• kod pacijenata sa prisutnim faktorom rizika, posebno kod onih sa funkcionalnim statusom koji je jednak 2 (skala Svetske zdravstvene organizacije).

• u određenim, retkim slučajevima gde se smatra malo verovatnim da se pacijenti pridržavaju preporuka koje se odnose na zbrinjavanje neželjenih dejstava (u slučaju pojave odložene dijareje, terapija zaustavljanja dijareje treba da počne odmah i da traje dovoljno dugo, uključujući i veliku količinu tečnosti). Kod takvih pacijenata neophodan je strogi intrahospitalni nadzor.

  Kada se lek Irinotecan Kabi koristi u monoterapiji, obično se propisuje kao tronedeljni režim (davanje leka jednom u tri nedelje). Međutim, treba uzeti u obzir i primenu leka svake nedelje (videti odeljak 5) kod pacijenata koji zahtevaju intenzivniji nadzor ili kod kojih postoji poseban rizik od teške neutropenije.

  Odložena dijareja

  Pacijente treba upoznati sa rizikom od pojave odložene dijareje do koje dolazi posle više od 24 sata nakon primene leka Irinotecan Kabi i u bilo kom momentu pre sledećeg ciklusa.

  U monoterapiji, prva tečna stolica se javljala sa medijanom od 5 dana posle infuzije leka Irinotecan Kabi. Pacijenti treba smesta da obaveste lekara o pojavi ove dijareje i da odmah započnu sa odgovarajućom terapijom.

  Pacijenti sa povećanim rizikom od pojave dijareje su oni koji su već bili podvrgnuti radioterapiji abdomena i male karlice, pacijenti sa hiperleukocitozom na početku lečenja, zatim pacijenti sa funkcionalnim statusom ≥ 2, kao i osobe ženskog pola. Ako se ne leči odgovarajućom terapijom, dijareja može biti opasna po život, pogotovo kod pacijenata koji istovremeno imaju i neutropeniju.

  Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijent treba da počne da pije velike količine tečnosti (napitaka) sa elektrolitima i smesta započne sa odgovarajućom terapijom za zaustavljanje dijareje. Terapiju za zaustavljanje dijareje propisuje lekar sa odeljenja na kome je primenjen irinotekan. Posle otpusta iz bolnice, pacijent treba da se snabde propisanim lekom, tako da može da započne lećenje dijareje čim se ona pojavi. Osim toga, pacijenti treba da obaveste da li se i kada dijareja pojavila, svog lekara ili odeljenje gde se irinotekan primenjuje.

  Prema aktuelnim preporukama, terapija dijareje sastoji se od velikih doza loperamida (4 mg u prvoj dozi, a zatim po 2 mg na 2 sata). Ova terapija treba da se nastavi 12 sati nakon poslednje tečne stolice i ne treba da se menja. Ni u kom slučaju, ove doze loperamida ne treba primenjivati duže od 48 sati bez prekida zbog rizika od pojave paralitičkog ileusa, niti terapija loperamidom treba da traje kraće od 12 sati.

  Kod pacijenata koji istovremeno imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500 ćelija/mm³), terapiju za zaustavljanje dijareje treba dopuniti profilaktičkom primenom antibiotika širokog spektra.

  Osim antibiotske terapije, u lečenju dijareje preporučuje se i hospitalizacija u sledećim slučajevima:

  • dijareja udružena sa povišenom telesnom temperaturom (groznicom);

  • teška dijareja (koja zahteva intravensku rehidrataciju);

  • dijareja koja traje duže od 48 sati posle započinjanja terapije velikim dozama loperamida.

  Loperamid ne treba davati u profilaktičke svrhe, čak ni kod pacijenata koji su već imali odloženu dijareju tokom prethodnih ciklusa.

  Kod pacijenata koji su imali tešku dijareju, preporučuje se smanjenje doze za naredne cikluse (videti odeljak 4.2).

  Hematologija

  U kliničkim studijama, učestalost neutropenije 3. i 4. stepena prema NCI-CTC kriterijumima bila je značajno veća kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena u odnosu na pacijente koji nisu bili na radioterapiji. Verovatnoća pojave neutropenije 3. ili 4. stepena tokom prvog ciklusa kod pacijenata sa ukupnim bilirubinom u serumu od 1,0 mg/dL ili više na početku lečenja takođe je značajno veća nego kod pacijenata sa koncentracijama bilirubina manjim od 1,0 mg/dL.

  Svake nedelje treba kontrolisati celokupnu krvnu sliku tokom lečenja lekom Irinotecan Kabi. Pacijenti treba da budu upoznati sa rizikom od neutropenije i značajem pojave povišene telesne temperature (groznice). Febrilnu neutropeniju (temperatura >38°C i broj neutrofila < 1000 ćelija/mm³) treba odmah lečiti intrahospitalno antibioticima širokog spektra za intravensku primenu.

  Kod pacijenata koji su imali teške hematološke događaje, preporučuje se smanjenje doze za sledeći ciklus primene leka (videti odeljak 4.2).

  Kod pacijenata sa teškom dijarejom, povećan je rizik od infekcija i hematotoksičnosti. Potrebna je kontrola celokupne krvne slike kod pacijenata sa teškom dijarejom.

  Oštećenje funkcije jetre

  Testove za proveru funkcije jetre treba izvoditi na početku terapije i pre svakog ciklusa.

  Kod pacijenata kod kojih su koncentracije bilirubina 1,5-3 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, kontrola kompletne krvne slike treba da se sprovodi jednom nedeljno, zbog toga što je kod tih pacijenata smanjen klirens irinotekana i povećan rizik od hematotoksičnosti (videti odeljak 5.2). Lek Irinotecan Kabi ne treba primenjivati kod pacijenata sa vrednostima bilirubina koje su > 3 puta povećane u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti (videti odeljak 4.3).

  Pacijenti sa smanjenom aktivnošću UGT1A1

  Pacijenti koji su UGT1A1 slabi metabolizeri, kao što su pacijenti sa Gilbertovim sindromom (npr. homozigoti za UGT1A1*28 ili *6 varijante) imaju povećan rizik od teške neutropenije i dijareje nakon terapije irinotekanom. Ovaj rizik se povećava sa nivoom doze irinotekana.

  Iako precizno smanjenje doze u početnoj dozi nije utvrđeno, smanjenu početnu dozu irinotekana treba razmotriti za pacijente koji su UGT1A1 slabi metabolizeri, posebno kod pacijenata kod kojih su primenjene doze > 180 mg/m² ili kod slabih pacijenata. Treba uzeti u obzir primenljive kliničke smernice za preporuke o

  dozi kod ove populacije pacijenata. Naredne doze se mogu povećati na osnovu individualne tolerancije pacijenta na lečenje.

  UGT1A1 genotipizacija se može koristiti za identifikaciju pacijenata sa povećanim rizikom od teške neutropenije i dijareje, međutim klinička korisnost genotipizacije pre lečenja je neizvesna, pošto UGT1A1 polimorfizam ne uzima u obzir svu toksičnost uočenu tokom terapije irinotekanom (videti odeljak 5.2).

  Mučnina i povraćanje

  Preporučuje se profilaktička primena antiemetika pre svakog ciklusa primene leka Irinotecan Kabi. Mučnina i povraćanje su često prijavljeni. Pacijente sa povraćanjem koje je udruženo sa odloženom dijarejom treba što pre hospitalizovati u cilju lečenja.

  Akutni holinergički sindrom

  Ukoliko dođe do pojave akutnog holinergičkog sindroma (definiše se kao rana pojava dijareje, uz brojne druge simptome kao što su znojenje, grčevi u abdomenu, mioza i pojačana salivacija), treba primeniti atropin-sulfat (0,25 mg, supkutano) osim ako nije klinički kontraindikovano (videti odeljak 4.8).

  Ovi simptomi se mogu uočiti tokom ili odmah nakon primene infuzije lekom irinotekan, a smatra se da su povezani sa antiholinesteraznom aktivnošću nepromenjenog leka i da se češće javljaju pri primeni većih doza irinotekana.

  Potreban je i oprez kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata koji su imali akutnu i tešku formu holinergičkog sindroma preporučuje se profilaktička primena atropin-sulfata pre primene narednih doza leka irinotekan.

  Respiratorni poremećaji

  Povremeno, tokom lečenja lekom irinotekan može doći do pojave intersticijalne bolesti pluća koja se manifestuje plućnim infiltratima. Intersticijalna bolest pluća može biti smrtonosna. Faktori rizika koji su verovatno povezani sa razvojem intersticijalne bolesti pluća uključuju korišćenje pneumotoksičnih lekova, radioterapiju i primenu faktora stimulacije kolonija. Potrebno je intenzivno praćenje respiratornih simptoma kod pacijenata sa faktorima rizika pre i tokom lečenja lekom Irinotecan Kabi.

  Ekstravazacija

  Iako irinotekan nije poznati vezikant, treba voditi računa da se izbegne ekstravazacija i treba pratiti mesto primene infuzije na pojavu znakova inflamacije. Ukoliko dođe do ekstravazacije, preporučuje se ispiranje mesta primene i primena leda.

  Stariji pacijenti

  Zbog češće pojave slabljenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, kod starijih pacijenata, potreban je oprez pri izboru doza leka Irinotecan Kabi kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.2).

  Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva

  Pacijenti ne smeju primati lek Irinotecan Kabi sve dok traje opstrukcija creva (videti odeljak 4.3).

  Funkcija bubrega

  Zabeleženo je povećanje vrednosti kreatinina u serumu ili azota u krvi poreklom iz uree. Zabeleženi su i slučajevi akutne bubrežne insuficijencije. Ovi događaji su generalno pripisivani komplikacijama usled infekcije ili dehidrataciji izazvanoj mučninom, povraćanjem ili dijarejom. Takođe su prijavljeni i retki slučajevi poremećaja funkcije bubrega usled sindroma lize tumora (tumor lysis syndroma-TLS).

  Radioterapija

  Kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena postoji povećan rizik od mijelosupresije nakon primene leka irinotekan. Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata koji su prethodno primali radioterapiju u velikim dozama (npr. > 25% ozračene koštane srži tokom 6 nedelja pre započinjanja terapije irinotekanom). Kod ove populacije može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

  Kardiološki poremećaji

  Nakon terapije irinotekanom zabeleženi su događaji povezani sa ishemijom miokarda, predominantno kod pacijenata koji imaju kardiološka oboljenja, druge poznate faktore rizika za kardiološka oboljenja ili su prethodno primali citotoksičnu terapiju (videti odeljak 4.8).

  Iz tog razloga, pacijente sa poznatim faktorima rizika potrebno je intezivno pratiti i preduzeti mere u cilju smanjivanja svih faktora rizika koji se mogu modifikovati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

  Vaskularni poremećaji

  Primena irinotekana retko može biti povezana sa tromboembolijskim događajima (plućna embolija, venska tromboza i arterijska tromboembolija) kod pacijenata kod kojih postoji više faktora rizika pored osnovne neoplazme.

  Ostalo

  Retki slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog šoka zapaženi su kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije izazvane dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsu.

  Kontracepcija kod žena u reproduktivnom period i muškaraca:

  Usled genotoksičnog potencijala, treba savetovati žene u reproduktivnom periodu da koriste visoko efektivne mere kontracepcije tokom lečenja, kao i 6 meseci nakon poslednje primljene doze irinotekana.

  Usled genotoksičnog potencijala, treba savetovati muškarce sa partnerkama u reproduktivnom periodu da koriste efikasnu meru kontracepcije tokom lečenja, kao i 3 meseca nakon poslednje primljene doze irinotekana (videti odeljak 4.6).

  Dojenje

  Zbog mogućnosti nastanka neželjenih reakcija, dojenje treba prekinuti tokom trajanja terapije irinotekanom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

  Istovremena primena leka irinotekan sa snažnim inhibitorom (npr. ketokonazol) ili induktorom CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, apalutamid) može izmeniti metabolizam irinotekana i treba je izbegavati (videti odeljak 4.5).

  Ovaj lek sadrži 45 mg sorbitola u jednom mL koncentrata. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije fruktoze (engl. hereditary fructose intolerance, HFI) ne smeju koristiti ovaj lek ukoliko nije isključivo neophodno.

  Odojčad i mala deca (mlađa od dve godine) možda nemaju dijagnostikovano nasledno oboljenje intolerancije fruktoze. Lekovi (koji sadrže sorbitol/fruktozu) koji se primenjuju intravenozno mogu biti opasni po život i moraju biti kontraindikovani u ovoj populaciji, osim ukoliko postoji velika klinička potreba i nema dostupnih zamenljivih lekova.

  Pre primene ovog leka potrebno je od svakog pacijenta uzeti detaljnu anamnezu s obzirom na simptome naslednog oboljenja intolerancije fruktoze.

  Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijuma“.

Istovremena primena lekova koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Kantarion: Kantarion smanjuje koncentraciju aktivnog metabolita irinotekana, SN-38, u plazmi. U maloj farmakokinetičkoj studiji (n = 5), u kojoj je irinotekan u dozi od 350 mg/m² bio primenjen u kombinaciji sa kantarionom (Hypericum perforatum) u dozi od 900 mg, došlo je do smanjenja koncentracija u plazmi SN-

38 (aktivnog metabolita irinotekana) za 42%. Zbog toga se kantarion ne sme primenjivati sa lekom irinotekan.

Žive atenuisane vakcine (npr. vakcina protiv žute groznice): Rizik od generalizovane reakcije na vakcine, moguće sa smrtnim ishodom. Istovremena primena je kontraindikovana tokom terapije lekom irinotekan i 6 meseci nakon završetka hemioterapije. Mrtve ili inaktivirane vakcine mogu se primeniti, ali odgovor na njih može biti oslabljen.

Istovremena primena lekova koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4)

Istovremena primena leka irinotekan sa snažnim inhibitorima ili induktorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do promene u metabolizmu leka irinotekan i treba je izbegavati (videti odeljak 4.4).

Snažni induktori CYP3A4 i/ili UGT1A1 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ili apalutamid):

Rizik od smanjene izloženosti leku irinotekan, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjenja farmakodinamskog dejstva. Nekoliko studija pokazalo je da istovremena primena CYP3A-induktora iz grupe antikonvulziva može dovesti do smanjenja izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjiti njihovo farmakodinamsko dejstvo. Dejstva ovih antikonvulzivnih lekova ispoljavala su se smanjenjem PIK vrednosti za SN-38 i SN-38 glukuronid za 50% ili više. Osim indukcije CYP3A4 enzima, u smanjenju izloženosti irinotekanu i njegovim metabolitima ulogu ima i pojačana glukuronidacija, kao i povećana bilijarna ekskrecija. Dodatno kod fenitoina: Rizik od egzacerbacije konvulzija usled smanjene resorpcije fenitoina u crevima uzrokovane primenom citotoksičnih lekova.

Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori proteaze, klaritromicin, eritromicin, telitromicin):

Jedna studija je pokazala da istovremena primena ketokonazola dovodi do smanjenja PIK vrednosti za metabolit APC za 87% i do povećanja PIK vrednosti za SN-38 za 109% u poređenju sa monoterapijom lekom irinotekan.

UGT1A1 inhibitori (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib): Rizik od povećane sistemske izloženosti aktivnom metabolitu irinotekana, SN-38. Lekari moraju ovo uzeti u obzir ukoliko se istovremena primena ova dva leka ne može izbeći.

Drugi CYP 3A4 inhibitori (npr. krizotinib, idelalisib): Rizik od povećane toksičnosti leka irinotekan, zbog smanjenog metabolizma leka irinotekan izazvanog krizotinibom ili idelalisibom.

Mere opreza

Antagonisti vitamina K: Povećani rizik od hemoragije i trombotičnih događaja kod pacijenata sa tumorima. Ukoliko su indikovani antagonisti vitamina K, potrebno je češće praćenje vrednosti INR (International Normalized Ratio).

Istovremena primena koju je potrebno razmotriti

Imunosupresivni lekovi (npr. ciklosporin, takrolimus): Povećana imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.

Neuromuskularni blokatori: Ne mogu se isključiti interakcije između leka irinotekan i neuromuskularnih blokatora. Lekovi sa antiholinesteraznom aktivnošću kao što je irinotekan mogu produžiti trajanje neuromišićne blokade izazvane suksametonijumom i antagonizovati neuromišićnu blokadu izazvanu nedepolarizujućim miorelaksansima.

Druge kombinacije

5-fluorouracil/folinska kiselina: Istovremena primena kombinacije 5-fluorouracil/folinska kiselina u kombinovanom režimu ne menja farmakokinetiku irinotekana.

Bevacizumab: Rezultati studije interakcija između lekova nisu pokazali značajan uticaj bevacizumaba na farmakokinetiku irinotekana i njegovog aktivnog metabolita SN-38. Ipak, ovo ne isključuje povećanje toksičnosti uzrokovano njihovim farmakološkim svojstvima.

Cetuksimab: Nema dokaza da se bezbednosni profil irinotekana menja pod uticajem cetuksimaba i obrnuto.

Antineoplastični lekovi ( uključujući flucitozin kao prolek za 5-fluorouracil).

Neželjene reakcije na irinotekan, kao što je mijelosupresija, mogu biti pogoršane od strane drugih neoplastičnih lekova koji imaju sličan profil štetnih dejstva.

Kontracepcija

Usled genotoksičnog potencijala, treba savetovati žene u reproduktivnom periodu da koriste visoko efektivnu kontracepciju tokom lečenja, kao i 6 meseci nakon poslednje primljene doze irinotekana (videti odeljak 4.4).

Usled gentotoksičnog potencijala, treba savetovati muškarce sa partnerkama u reproduktivnom periodu da koriste visoko efektivnu kontracepciju tokom lečenja, kao i 3 meseca nakon poslednje primljene doze irinotekana (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primeni leka irinotekan kod trudnica. Za irinotekan je pokazano da je embriotoksičan i teratogen kod životinja (videti odeljak 5.3). Zato, na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizmu dejstva irinotekana, lek Irinotecan Kabi se ne treba primenjivati tokom trudnoće ukoliko nije preko potreban.

Kod žena u reproduktivnom periodu ne treba započeti terapiju irinotekanom dok se trudnoća ne isključi. Trudnoću treba izbegavati ako bilo koji od partnera prima irinotekan.

Dojenje

Ograničeni dostupni podaci sugerišu da se irinotekan i njegovi metabolit izlučuju u majčino mleko. Uzimajući u obzir, mogućnost izazivanja neželjenih reakcija kod odojčeadi, dojenje se mora prekinuti tokom lečenja lekom Irinotecan Kabi (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Plodnost

Nema podataka o uticaju irinotekana na plodnost kod ljudi. Kod životinja su zabeležena neželjena dejstva irinotekana na plodnost mladunaca (videti odeljak 5.3). Pre otpočinjanja terapije lekom Irinotecan Kabi treba razmotriti savetovanje pacijenata po pitanju očuvanja polnih ćelija (gameta).

Lek Irinotecan Kabi ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na mogućnost pojave vrtoglavice ili poremećaja vida, koji mogu da se jave u periodu od 24

sata posle primene leka Irinotecan Kabi i savetovati ih da ne upravljaju vozilima ni rukuju mašinama ukoliko do ovih simptoma dođe.

KLINIČKE STUDIJE

Podaci o neželjenim reakcijama su intenzivno prikupljani tokom kliničkih studija kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, a učestalost je prikazana u nastavku teksta. Očekuje se da je učestalost neželjenih reakcija kod drugih indikacija slična kao kod kolorektalnog karcinoma.

Najčešće (≥1/10) neželjene reakcije koje ograničavaju povećanje doze su odložena dijareja (koja se pojavljuje više od 24 sata posle primene leka) i poremećaji krvi uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju.

Neutropenija predstavlja toksično dejstvo koje ograničava povećanje doze. Neutropenija je bila reverzibilna i nije imala kumulativni karakter; medijana pojave najmanjeg broja neutrofila iznosila je 8 dana, bez obzira da li je lek bio korišćen u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji.

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera zabeležen je veoma često.

Glavni simptomi definisani su kao rana dijareja i različiti drugi simptomi, kao što su bolovi u trbuhu, znojenje, mioza i pojačana salivacija, koji se javljaju tokom prvih 24 sata od primene infuzije irinotekana i povlače se nakon primene atropina (videti odeljak 4.4).

MONOTERAPIJA

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa primenom irinotekana prijavljene su kod 765 pacijenata koji su lek dobijali u preporučenoj dozi od 350 mg/m² u monoterapiji. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000) i veoma retko (<1/10000).

Opis odabranih neželjenih reakcija (monoterapija):

Teška dijareja zabeležena je kod 20% pacijenata koji su sledili preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 14% je imalo tešku dijareju. Medijana pojave prve tečne stolice bila je pet dana posle infuzije irinotekanom.

Teška mučnina i povraćanje zabeležena je kod približno 10% pacijenata lečenih antiemeticima.

Konstipacija je zabeležena kod manje od 10% pacijenata.

Neutropenija je zapažena kod 78,7% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila < 500 ćelija/mm³) kod 22,6% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 18% je imalo broj neutrofila manji od 1000 ćelija/mm³, uključujući i 7,6% sa brojem neutrofila koji je bio manji od 500 ćelija/mm³.

Potpuni oporavak obično je postizan do 22. dana.

Povišena telesna temperatura sa teškom neutropenijom prijavljena je kod 6,2% pacijenata i u 1,7% ciklusa.

Infektivne epizode dešavale su se kod približno 10,3% pacijenata (2,5% ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod otprilike 5,3% pacijenata (1,1% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u 2 slučaja.

Anemija je prijavljena kod oko 58,7% pacijenata (8% sa hemoglobinom < 8 g/dL i 0,9% sa hemoglobinom

< 6,5 g/dL).

Trombocitopenija (<100000 ćelija/mm³) opisana je kod 7,4% pacijenata i u 1,8% ciklusa sa 0,9% pacijenata čiji je broj trombocita < 50000 ćelija/mm³ i 0,2% ciklusa).

Kod skoro svih pacijenata do 22. dana je došlo do oporavka.

Akutni holinergički sindrom

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera opisan je kod 9% pacijenata lečenih u monoterapiji.

Astenija je bila teška kod manje od 10% pacijenata na monoterapiji. Uzročna veza sa lekom Irinotecan Kabi nije bila jasno utvrđena.

Povišena telesna temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije opisana je kod 12% pacijenata lečenih u monoterapiji.

Ispitivanja

U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, primećeno je prolazno i blago do umereno povećanje vrednosti transaminaza (kod 9,2% pacijenata), alkalne fosfataze (8,1%) ili bilirubina (1,8%).

Prolazno i blago do umereno povećanje koncentracije kreatinina u serumu, primećeno je kod 7,3% pacijenata.

KOMBINOVANA TERAPIJA

Neželjene reakcije koje su navedene u ovom odeljku odnose se na irinotekan.

Nema dokaza da na bezbednosni profil irinotekana utiče cetuksimab i obrnuto. U kombinaciji sa cetuksimabom, dodatne prijavljene neželjene reakcije bile su očekivane za cetuksimab (npr. akneiformni dermatitis 88%). Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa cetuksimabom treba videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Neželjene reakcije na lek zabeležene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom, pored onih zabeleženih pri monoterapiji kapecitabinom ili onih koje se pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primeni od onih koje se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom, uključuju:

Veoma česte, neželjene reakcije na lek svih stepena: tromboza/embolija;

Česte neželjene reakcije na lek svih stepena: reakcija preosetljivosti, ishemija srca/infarkt miokarda;

Česte neželjene reakcije na lek 3. i 4. stepena: febrilna neutropenija.

Za potpune podatke o neželjenim reakcijama kapecitabina treba videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Neželjene reakcije stepena 3 i stepena 4 zabeležene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom pored onih zabeleženih pri monoterapiji kapecitabinom ili koje se pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primeni od onih koje se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom uključuju:

Česte neželjene reakcije stepena 3 i 4: neutropenija, tromboza/embolizam, hipertenzija i ishemija srca/infarkt miokarda.

Za potpune informacije o neželjenim reakcijama kapecitabina i bevacizumaba treba videti odgovarajuće Sažetke karakteristika leka kapecitabina i bevacizumaba.

Razvoj hipertenzije 3. stepena predstavlja najznačajniji rizik za dodavanje bevacizumaba bolus terapiji irinotekan/5-FU/FA. Pored toga, kod pacijenata na ovom režimu hemioterapije zabeležen je manji porast neželjenih događaja stepena 3 i 4 kao što su dijareja i leukopenija u odnosu na pacijente na bolus terapiji irinotekan/5-FU/FA. Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa bevacizumabom treba videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka bevacizumaba.

Primena irinotekana je ispitivana u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma u kombinaciji sa 5-FU i FA.

Bezbednosni podaci o neželjenim reakcijama iz kliničkih studija pokazuju veoma često zabeležene neželjene događaje stepena 3. ili 4. prema NCI kriterijumima koji su moguće ili verovatno povezani sa primenom leka u okviru poremećaja krvi i limfnog sistema, gastrointestinalnih poremećaja i poremećaja kože i potkožnog tkiva, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa.

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa primenom irinotekana, prijavljene su kod 145 pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5 FU/FA svake 2 nedelje u preporučenoj dozi od 180 mg/m².

Opis odabranih neželjenih dejstava (kombinovana terapija)

Teška dijareja zabeležena je kod 13,1% pacijenata koji su sledili preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 3,9% je imalo tešku dijareju.

Zabeležena je manja incidenca teške mučnine (2,1% pacijenata) i povraćanja (2,8% pacijenata). Zabeležena je pojava konstipacije koja se odnosi na irinotekan i/ili loperamid kod 3,4% pacijenata.

Neutropenija je primećena kod 82,5% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila < 500 ćelija/mm³) kod 9,8% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, broj neutrofila kod 67,3% bio je manji od 1000 ćelija/mm³, među kojima je i 2,7% sa brojem neutrofila koji je manji od 500 ćelija/mm³. Do potpunog oporavka dolazilo je tokom 7-8 dana.

Povišena telesna temperatura sa teškom neutropenijom prijavljena je kod 3,4% pacijenata i u 0,9% ciklusa.

Infekcije su se dešavale kod približno 2% pacijenata (0,5% ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod otprilike 2,1% pacijenata (0,5% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u jednom slučaju.

Anemija je prijavljena kod 97,2% pacijenata (2,1% sa hemoglobinom < 8 g/dL)

Trombocitopenija (<100000 ćelija/mm³) primećena je kod 32,6% pacijenata i u 21,8% ciklusa. Nije bilo slučajeva teške trombocitopenije (< 50000 ćelija/mm³).

Akutni holinergički sindrom

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera primećen je kod 1,4% pacijenata na kombinovanoj terapiji.

Astenija je bila teška kod 6,2% pacijenata lečenih kombinovanom terapijom. Uzročna veza sa irinotekanom nije jasno utvrđena.

Povišena temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije opisana je kod 6,2% pacijenata na kombinovanoj terapiji.

Ispitivanja

U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, opisane su prolazne vrednosti u serumu (stepen 1 i stepen 2) ALT (kod 15% pacijenata), AST (11%), alkalne fosfataze (11%) i bilirubina (10%). Prolazni porast istih vrednosti stepena 3 zabeležen je, redom, u 0%, 0%, 0% i 1% slučajeva, dok porasta ovih vrednosti stepena 4 nije bilo.

Povećanje vrednosti amilaze i/ili lipaze opisano je veoma retko.

Opisani su i retki slučajevi hipokaliemije i hiponatriemije, uglavnom u vezi sa dijarejom i povraćanjem.

DRUGI NEŽELJENI DOGAĐAJI ZABELEŽENI U KLINIČKIM STUDIJAMA PRILIKOM PRIMENE LEKA IRINOTEKAN JEDNOM NEDELJNO

Sledeći neželjeni događaji povezani sa lekom prijavljeni su tokom kliničkih studija sa irinotekanom: bol, sepsa, poremećaj rektuma, gastrointestinalna infekcija kandidom, hipomagneziemija, osip, simptomi na koži, poremećaj hoda, konfuzija, glavobolja, sinkopa, naleti crvenila, bradikardija, infekcije urinarnog trakta, bol u grudima, povećana gama-glutamil transferaza (GGTP), ekstravazacija, sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris, srčani zastoj, infarkt miokarda, ishemija miokarda, periferna vaskularna bolest, vaskularna bolest) i tromboembolijski događaji (tromboza arterija, moždani udar, cerebrovaskularni događaj, duboki tromboflebitis, embolija donjih ekstremiteta, embolija pluća, tromboflebitis, tromboza i iznenadna smrt) (videti odeljak 4.4.).

POSTMARKETINŠKO PRAĆENJE

Učestalost iz postmarketinškog praćenja je nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

• Pseudomembranozni kolitis od kojih je jedan slučaj bio bakteriološki dokumentovan (Clostridium difficile)

• Sepsa

• Gljivične infekcije*

• Virusne infeksije^†

• Trombocitopenija sa pojavom antitrombocitnih antitela

• Reakcija preosetljivosti

• Anafilaktička reakcija

• Dehidratacija (usled dijareje i povracanja)

• Hipovolemija

• Poremećaji govora, obično prolazni, a u pojedinim slučajevima mogu se pripisati holinergičkom sindromu koji se javlja tokom ili ubrzo nakon infuzije irinotekana

• Parestezija

• Nevoljne kontrakcije mišića

• Hipertenzija (tokom i nakon infuzije)

• Kardiocirkulatorni šok^‡

• Hipotenzija^‡

• Intersticijska bolest pluća sa plućnim infiltratima javlja se povremeno tokom terapije irinotekanom; prijavljeni su rani događaji kao što je dispneja (videti odeljak 4.4).

• Dispneja (videti odeljak 4.4)

• Štucanje

• Opstrukcija creva

• Ileus: prijavljeni su slučajevi ileusa bez prethodnog kolitisa

• Megakolon

• Gastrointestinalno krvarenje

• Kolitis; U pojedinim slučajevima sa komplikacijama kao što su ulceracije, krvarenje, ileus ili infekcija

• Tiflitis

• Ishemijski kolitis

• Ulcerativni kolitis

• Simptomatsko ili asimptomatsko povećanje vrednosti enzima pankreasa

• Perforacija creva

• Steatohepatitis

• Hepatička steatoza

• Reakcije kože

• Grčevi

• Oštećenje funkcije bubrega i akutna bubrežna insuficijencija generalno kod pacijenata sa infekcijama i/ili sa smanjenim volumenom cirkulišuće tečnosti usled teške gastrointestinalne toksičnosti^‡

• Bubrežna insuficijencija^‡

• Reakcije na mestu primene infuzije

• Povećanje vrednosti amilaze u krvi

• Povećanje vrednosti lipaze

• Hipokalemija

• Hiponatemija, uglavnom povezana sa dijarejom i povraćanjem

• Povećanje vrednosti transaminaza u serumu (AST i ALT) u odsustvu progresivnih metastaza u jetri, prijavljeno je veoma retko

* npr. pneumonija izazvana mikroorganizmom Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonarna aspergiloza, sistemska

kandidijaza

† npr. Herpes zoster, influenca, reaktivacija hepatitisa B, kolitis izazvan citomegalovirusom

‡Sporadični slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili kardiocirkulatornog šoka opisani su kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsom

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Postoje izveštaji o predoziranju, u dozama koje su približno dva puta veće od preporučenih terapijskih doza, što može biti smrtonosno. Najznačajnije prijavljene neželjene reakcije bile su teška neutropenija i teška dijareja.

Terapija

Nema poznatog antidota za irinotekan. Treba maksimalno primeniti mere suportivne terapije da bi se sprečila pojava dehidratacije zbog dijareje i u cilju lečenja bilo koje infektivne komplikacije.