Clindamycin-MIP 600mg/4mL rastvor za injekciju/infuziju

Klindamicin je indikovan u terapiji akutnih i hroničnih bakterijskih infekcija koje su izazvane mikroorganizmima osetljivim na klindamicin, kao što su:

• infekcije kostiju i zglobova;

• infekcije uha, grla i nosa (ORL);

• infekcije zuba i vilice;

• infekcije donjih respiratornih puteva;

• pelvične i peritonealne infekcije;

• infekcije genitalnih organa žena;

• infekcije kože i mekih tkiva;

• šarlah;

• septikemija;

• endokarditis.

Za primenu leka Clindamycin-MIP, rastvor za injekciju/infuziju jačine 600 mg/4 mL u vidu intramuskularne injekcije, lek se koristi bez razblaženja.

Za intravensku primenu, lek Clindamycin-MIP, rastvor za injekciju/infuziju jačine 600 mg/4 mL mora da se razblaži (videti Razblaženje za intravensku primenu u nastavku teksta).

Doziranje

Odrasli i adolescenti stariji od 14 godina

• u slučaju umerenih infekcija:

  1,2 g do 1,8 g klindamicina dnevno, podeljeno u 2 do 4 pojedinačne doze;

• u slučaju teških infekcija:

2,4 g do 2,7 g klindamicina dnevno, podeljeno u 2 do 4 pojedinačne doze.

Maksimalna dnevna doza za odrasle i decu stariju od 14 godina je 4,8 g klindamicina podeljeno u 2-4 pojedinačne doze.

Deca starija od 4 nedelje do 14 godina, u zavisnosti od lokalizacije i težine infekcije, 20 mg do 40 mg klindamicina po kilogramu telesne mase intravenski, podeljeno u 3 ili 4 pojedinačne doze.

Doziranje klindamicina treba da se zasniva na ukupnoj telesnoj masi pacijenta, nezavisno od prisustva gojaznosti. Maksimalna dnevna doza ne sme premašiti dozvoljenu dozu za odrasle pacijente.

Preporuke za doziranje u posebnim slučajevima:

Doziranje u slučaju oštećenja funkcije jetre

Kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem jetre, poluvreme eliminacije klindamicina je produženo. Obično nije potrebno smanjenje doze ako se lek Clindamycin-MIP, rastvor za injekciju/infuziju jačine 600 mg/4 mL primenjuje svakih 8 sati. Međutim, ukoliko postoji ozbiljna insuficijencija jetre koncentracija leka u plazmi mora da se prati. U skladu sa rezultatima ove analize može biti potrebno smanjiti dozu ili produžiti interval doziranja leka.

Doziranje u slučaju oštećenja funkcije bubrega

Ukoliko postoji oštećenje funkcije bubrega, poluvreme eliminacije klindamicina je takođe produženo, ali smanjenje doze nije neophodno kod blagih do umerenih oštećenja. Međutim, kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom ili anurijom, koncentracija leka u krvi mora biti praćena. U skladu sa rezultatima ove analize može biti potrebno smanjiti dozu ili produžiti interval primene leka na 8 ili čak 12 sati.

Doziranje u slučaju hemodijalize

Klindamicin se ne može ukloniti iz krvi putem hemodijalize. Prema tome, dodatna doza pre ili posle dijalize nije neophodna.

Način primene

Klindamicin se može primeniti u vidu intramuskularne injekcije ili intravenske infuzije.

Pojedinačna doza koja se primenjuje kao intramuskularna injekcija ne treba da bude veća od 600 mg klindamicina.

Razblaženje za intravensku primenu i brzina intravenske infuzije

Pre intravenske primene rastvor za i.v. infuziju se mora razblažiti tako da koncentracija ne bude veća od 18 mg klindamicina po mililitru rastvora. Brzina infuzije ne treba da pređe 30 mg klindamicina/minutu. Uobičajene brzine infuzije su:

Pojedinačne infuzije ne bi trebalo da pređu 1200 mg klindamicina/sat. Rastvarači koji mogu da se koriste su:

voda za injekcije, rastvor glukoze (5%), fiziološki rastvor i

Ringerov laktatni rastvor (videti odeljak 6.2 za inkompatibilnosti).

U slučaju suspektne ili potvrđene infekcije beta-hemolitičkim streptokokom, trajanje lečenja treba produžiti na najmanje 10 dana.

Preosetljivost na klindamicin, linkomicin (ukrštena alergijska reakcija) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Clindamycin-MIP, rastvor za injekcije jačine 600 mg/4 mL se ne sme primenjivati kod pacijenta sa poznatom preosetljivošću na benzilalkohol ili na lokalne anestetike (npr. lidokain ili na lekove koji sadrže lidokain).

Klindamicin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa:

• oštećenjem funkcije jetre,

• poremećajima neuromuskularne transmisije (Myasthenia gravis i Parkinsonova bolest),

• gastrointestinalnim bolestima u anamnezi (npr. kod pacijenata koji su ranije imali zapaljenje debelog creva),

• atopijskim sindromom,

• alergijama i bronhijalnom astmom.

Napomena

Klindamicin ne treba koristiti za lečenje akutnih infekcija respiratornih puteva ako su uzročnici infekcije virusi.

Kod pacijenata koji su na terapiji klindamicinom prijavljene su teške reakcije preosetljivosti, uključujući teške reakcije kože sa osipom (kao što su reakcije na lek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima – DRESS sindrom, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza - TEN i akutna generalizovana egzematozna pustuloza – AGEP). Ukoliko dođe do pojave reakcija preosetljivosti ili teških reakcija kože odmah prekinuti dalju primenu klindamicina i primeniti odgovarajuće terapijske mere (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Kod dugotrajne terapije (duže od 10 dana), treba redovno kontrolisati krvnu sliku i funkciju jetre i bubrega.

Dugotrajna primena antibiotika može dovesti do razvoja superinfekcije kože i sluzokože, bakterijama i gljivicama otpornim na taj antibiotik.

Dijareja povezana sa Clostridioides difficile (engl. Clostridioides-difficile-associated diarrhea, CDAD) prijavljena je pri primeni skoro svih antibiotika, uključujući klindamicin, i može se ispoljiti u rasponu od blage dijareje do kolitisa sa smrtnim ishodom. Lečenje antibioticima uzrokuje promene u fiziološkom sastavu flore kolona, što dovodi do preteranog umnožavanja bakterije C. difficile.

Bakterija C. difficile proizvodi toksine A i B koji doprinose razvoju dijareje povezane sa C. difficile (CDAD) i predstavljaju glavni uzrok „kolitisa izazvanog antibioticima“.

Prekomerno stvaranje toksina koje proizvode sojevi C. difficile mogu dovesti do morbiditeta i mortaliteta, a budući da ove infekcije mogu biti rezistentne na terapiju, naročito antibotsku terapiju, može biti neophodna kolektomija. Na CDAD treba posumnjati kod svakog pacijenta kod koga se javi dijareja nakon primene antibiotika. Neophodno je pažljivo uzeti detaljnu anamnezu, jer su prijavljeni slučajevi CDAD čak 2 i više meseci nakon primene antibiotskih lekova. Iz ovoga sledi da se kolitis, uključujući i pseudomembranozni kolitis, može razviti (videti odeljak 4.8) u rasponu od blagog do smrtnog ishoda. U slučaju sumnje na dijareju izazvanu antibioticima, ili kolitis izazvan antibioticima, kao i kad se potvrdi dijareja povezane sa antibioticima i antibioticima izazvan kolitis, treba odmah prekinuti upotrebu leka, uključujući i klindamicin, i

primeniti odgovarajuće terapijske mere. Lekovi koji inhibiraju intestinalnu peristaltiku su u ovakvim slučajevima kontraindikovani.

Klindamicin nije pogodan za lečenje meningitisa, s obzirom na to da su koncentracije leka koje prolaze u cerebrospinalnu tečnost male.

Kod dugotrajne terapije, treba redovno kontrolisati parametre praćenja funkcije jetre i bubrega.

Retko su prijavljen slučajevi akutnog oštećenja bubrega, uključujući i bubrežnu insuficijenciju. Kod pacijenata sa postojećim oštećenjem funkcije bubrega ili kod kojih se istovremeno primenjuju nefrotoksični lekovi, treba razmotriti praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.8).

Prilikom intravenske primene, klindamicin-fosfat se mora razblažiti i primeniti u obliku infuzije, u toku najmanje 10-60 minuta, kao što je navedeno u odeljku 4.2.

U nekim slučajevima klindamicin može biti efikasna alternativna terapija za pacijente alergične na penicilin. Ukrštena alergijska reakcija između klindamicina i penicilina nije poznata, niti se očekuje zbog razlike u strukturi ovih supstanci. Međutim, postoje podaci o pojedinačnim slučajevima anafilakse (preosetljivosti) čak i na klindamicin kod osoba koje su alergične na penicilin. Ovo treba imati u vidu kada se pacijenti alergični na penicilin leče klindamicinom.

Toksičnost benzilalkohola

Lek Clindamycin-MIP, rastvor za injekciju/infuziju sadrži benzilalkohol (9 mg/mL).

Intravenska primena benzilalkohola povezana je sa ozbiljnim neželjenim reakcijama i smrtnim ishodom kod pedijatrijskih pacijenata uključujući novorođenčad („sindrom dahtanja“).

Iako uobičajene terapijske doze ovog leka sadrže količine benzilalkohola koje su značajno manje od onih koje mogu izazvati „sindrom dahtanja”, nije poznato kolika je minimalna količina benzilalkohola kod koje se može javiti toksičnost. Rizik za pojavu toksičnih efekata benzilalkohola zavisi od količine primljenog leka i kapaciteta jetre za detoksikaciju ovih supstanci. Veća je verovatnoća za pojavu toksičnih efekata kod prevremeno rođenih beba i odojčadi sa malom telesnom masom.

Lek ne treba primenjivati duže od nedelju dana kod male dece (mlađe od 3 godine) zbog moguće akumulacije u organizmu.

Velike količine benzilalkohola primenjivati sa oprezom i samo ukoliko je neophodno, posebno kod osoba sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, kao i kod trudnica ili dojilja, zbog povećanog rizika od akumulacije leka i razvoja toksičnosti (metabolička acidoza).

Antagonizam (inducibilna rezistencija) dokazan je in vitro između klindamicina i eritromicina protiv podgrupe bakterijskih sojeva, otpornih na makrolide. Oba leka ne treba da se primenjuju istovremeno zbog mogućeg kliničkog značaja, osim ako nisu izvršene dovoljne provere senzibiliteta.

Postoji ukrštena rezistencija sa linkomicinom.

Klindamicin-fosfat rastvor za injekcije poseduje svojstva neuromuskularnih blokatora što može pojačati aktivnost drugih neuromuskularnih blokatora (npr. etra, tubokurarina i pankuronijum halogenida). Ovaj efekat može dovesti do neočekivanih, životno ugrožavajućih incidenata tokom operacije. Zbog toga klindamicin-fosfat treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji se leče ovim lekovima.

Antagonisti vitamina K

Zabeležene su povećane vrednosti testova koagulacije (engl. Prothrombin Time, PT i engl. international normalised ratio, INR) i/ili pojačano krvarenje kod pacijenata koji su istovremeno primali klindamicin i antagonistime vitamina K (npr. varfarin, acenokumarol i flunidion). Zato treba redovno sprovoditi testove koagulacije kod pacijenata koji su na terapiji nekim od antagonista vitamina K.

Klindamicin se prevashodno metaboliše preko izoenzima CYP3A4, a u manjoj meri preko CYP3A5 do glavnog metabolita klindamicin-sulfoksida i sporednog metabolita N-desmetilklindamicina. Iz tog razloga, inhibitori CYP3A4 i CYP3A5 mogu smanjiti klirens klindamicina, dok induktori ovih izoenzima mogu uticati na povećanje klirensa. Ukoliko se istovremeno sa klindamicinom primenjuju snažni induktori izoenzima CYP3A4, kao što je rifampicin, potrebno je pratiti da li je eventualno došlo do umanjenja terapijskog efekta klindamicina.

In vitro studije ukazuju da klindamicin ne inhibira CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ili CYP2D6 izoenzim, a samo umereno inhibira CYP3A4. Iz tog razloga, ne očekuju se klinički značajne interakcije između klindamicina i lekova koji se metabolišu putem ovih izoenzima.

Trudnoća

Benzilalkohol može proći placentu (videti odeljak 4.4)

Velika studija koja je obuhvatila približno 650 novorođenčadi izloženih klindamicinu u prvom trimestru trudnoće, nije pokazala povećan rizik od urođenih malformacija. Ipak, podaci o bezbednosti primene klindamicina u toku trudnoće su ograničeni.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Klindamicin prolazi placentalnu barijeru. Pretpostavlja se da se u tkivima fetusa postižu terapijski dovoljne koncentracije leka. U slučaju primene leka tokom trudnoće, potrebno je pažljivo proceniti odnos koristi i rizika.

Dojenje

Klindamicin se izlučuje u majčino mleko. Postoje izveštaji da klindamicin kod sistemske primene u humanom majčinom mleku dostiže vrednosti od <0,5 do 3,8 mikrograma/mL. To je razlog zbog čega se ne može isključiti negativno dejstvo na gastrointestinalnu floru, mogućnost razvoja dijareje ili pojave krvi u stolici, senzibilizacije, osipa i kolonizacije gljivica na sluzokožu beba hranjenih majčinim mlekom. Zbog rizika od ozbiljnih neželjenih reakcija kod ovih beba, lek Clindamycin-MIP, rastvor za injekciju/infuziju ne smeju da primaju majke koje doje.

Plodnost

Studije rađene na životinjama nisu pokazale uticaj na plodnost. Nisu dostupni podaci o uticaju klindamicina na plodnost kod ljudi.

Klindamicin ima mali do umeren uticaj na sposobnost uprvozilima ili na rukovanje mašinama. Neka od neželjenih dejstava (npr. vrtoglavica, pospanost, videti odeljak 4.8) mogu da utiču na sposobnost koncentracije i brzinu reagovanja, pa imajući u vidu ovaj efekat, lek može da ima uticati na sposobnost upravljanja vozilom ili na rukovanje mašinama.

1. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

   U tabeli, u nastavku, su navedene neželjene reakcije koje su se javile u kliničkim ispitivanjima i u post- marketinškom periodu u skladu sa klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥

   1/10000 do < 1/1000) i veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

   Klasa sistema organa	Veoma često(≥ 1/10)	Često(≥ 1/100 do< 1/10)	Povremen o(≥ 1/1000do < 1/100)	Retko (≥ 1/10000do < 1/1000)	Veoma retko(< 1/10000)	Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka)
   Infekcije i		Pseudome-				Clostridioides
   infestacije		mbranozni				difficile kolitis*,
   		kolitis*#				vaginalna
   						infekcija*
   Poremećaji		Agranuloci-
   krvi i		toza*, neu-
   limfnog		tropenija*,
   sistema		trombocito-
   		penija*,
   		leukopenija*,
   		eozinofilija
   Poremećaji				Povišena	Anafilaktič	Anafilaktički
   imunskog				tempera-	-ke	šok*,
   sistema				tura	reakcije*	anafilaktoidna
   				izazvana		reakcija*,
   				lekovima,		hipersenzitivnost
   				reakcija		*
   				preosetlji
   				vosti na
   				benzilal-
   				kohol
   Poremećaji nervnog sistema			Disgeuzija,efekat neuromus- kularneblokade			Vrtoglavica, pospanost, glavobolja
   Kardiološki poremećaji			Kardiopul monalni arest§
   Vaskularni poremećaji		Trombofle- bitis	Hipoten- zija§
   Gastro-	Dijareja,
   intestinalni	bolovi u
   poremećaji	stomaku,
   	povraća-
   	nje,
   	mučnina

   Hepatobilija rni poremećaji					Prolazno zapaljenje jetre sa žuticom zbog zastoja žuči	Žutica*
   Poremećaji		Makulopapul		Toksična	Egzantem i	Reakcija na lek
   kože i		ozni		epidermal	bulozne	praćena
   potkožnog		egzantem,		na nekro-	formacije	eozinofilijom i
   tkiva		egzantem		liza*,	(reakcije	sistemskim
   		nalik malim		Stevens	preosetlji-	simptomima
   		boginjama*,		Johnson-	vosti)	(engl.
   		urtikarija		ov		Drug rash with
   				sindrom*,		eosinophilia and
   				Lyell-ov		systemic
   				sindrom,		symptoms,
   				Quincke-		DRESS
   				ov angio-		sindrom)*,
   				edem*,		akutna
   				eksfoli-		generalizovana
   				jativni		egzantematozna
   				dermatitis		pustuloza (engl.
   				*, bulozni		acute
   				dermatitis*,		generalizedexanthematous
   				erythema		pustulosis,
   				multi-		AGEP)*
   				forme,
   				pruritus,
   				vaginitis
   Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva					Poliartritis
   Poremećaji						Akutna bubrežna
   bubrega i						insuficijencija #
   urinarnog
   sistema
   Opšti			Bol,			Lokalna iritacija*
   poremećaji i			apsces na
   reakcije na			mestu
   mestu			primene
   primene
   Ispitivanja		Odstupanja u rezultatima testova za ispitivanje funkcije jetre

   * Neželjene reakcije registrovane postmarketinški

   # videti odeljak 4.4

   § Retko prijavljene reakcije nakon previše brze intravenske primene (videti odeljak 4.2).

2. Opis odabranih neželjenih dejstava Neželjena dejstva antibiotika (po klasama)

Za vreme lečenja klindamicinom, često se javlja pseudomembranozni kolitis. Odmah po utvrđivanju pseudomembranoznog kolitisa (kada se potvrdi dijagnoza), lekar treba da razmotri prekid lečenja klindamicinom i započne odgovarajuće lečenje (primena nespecifičnih antibiotika/hemoterapeutika, čija je efikasnost klinički dokazana). Lekovi koji usporavaju crevnu peristaltiku su kontraindikovani.

Alergijske reakcije se nekada pojave već posle prve doze leka. Prilično retko se javljaju akutne alergijske reakcije, kao što je, na primer, anafilaktički šok. U tom slučaju, lečenje klindamicinom treba odmah prekinuti i primeniti odgovarajuće terapijske mere (na primer antihistaminike, kortikosteroide, simpatikomimetike i veštačko disanje).

U slučaju brze intravenske injekcije, mogu da se jave reakcije intolerancije u obliku toplotne senzacije, mučnine ili manje često u obliku ozbiljnih kardiovaskularnih poremećaja (npr. smanjenja pritiska i srčanog zastoja). Zbog toga se klindamicin rastvor za injekciju/infuziju ne sme davati u venu putem intravenske injekcije, već samo u obliku infuzije. Zbog toga lek Clindamycin-MIP, rastvor za injekciju/infuziju pre i.v. primene treba razblažiti.

Benzilalkohol može da izazove alergijske reakcije. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi predoziranja do sada nisu opisani. Klindamicin se ne može odstraniti iz krvi hemodijalizom niti peritonealnom dijalizom. Specifičan antidot nije poznat.