Spravato® 28mg sprej za nos, rastvor

Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici; ostali antidepresivi

ATC šifra: N06AX27 Mehanizam dejstva

Esketamin je S-enantiomer racemskog ketamina. Radi se o neselektivnom, nekompetitivnom

antagonisti N-metil-D-aspartatnog (NMDA) receptora, koji je jonotropni glutamatni receptor. Antagonističkim dejstvom na NMDA receptor, esketamin privremeno pojačava oslobađanje glutamata i tako dovodi do pojačane stimulacije receptora α-amino-3-hidroksi-5-metil-4- izoksazolpropionske kiseline (AMPAR), a potom i pojačane neurotrofne signalizacije, što može da doprinese obnavljanju sinaptičke funkcije u onim delovima mozga koji učestvuju u regulaciji raspoloženja i emocionalnog ponašanja. Obnavljanje dopaminergičke neurotransmisije u delovima mozga odgovornima za osećaj nagrade i motivacije kao i smanjena stimulacija delova mozga odgovornih za anhedoniju mogu da doprinesu brzom odgovoru na terapiju.

Farmakodinamsko dejstvo

Mogućnost zloupotrebe

U jednom ispitivanju mogućnosti zloupotrebe leka sprovedenom na korisnicima više droga u rekreativne svrhe (n=41), uz jednokratne doze esketamina u spreju za nos (84 mg i 112 mg) i intravenski primenjeni ketamin (0,5 mg/kg u obliku 40-minutne infuzije), koji se koristio kao pozitivna kontrola, zabeleženi su značajno veći rezultati na skali kojom su ispitanici subjektivno ocenjivali „koliko im se lek dopada", kao i prema drugim merilima subjektivnih dejstava leka u odnosu na placebo.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost leka Spravato spreja za nos ispitivani su u pet kliničkih ispitivanja faze 3 sprovedenih kod odraslih pacijenta (starosti 18 do 86 godina) sa depresijom rezistentnom na terapiju (engl. treatment-resistant depression – TRD) koji su ispunjavali kriterijume za veliki depresivni poremećaj prema 5. izdanju Dijagnostičkog i statističkog priručnika za mentalne poremećaje (DSM-

5) i koji za vreme trenutne rekurentne depresivne epizode nisu odgovorili na najmanje dva oralna antidepresiva primenjena u odgovarajućim dozama i u odgovarajućem trajanju. U ova ispitivanja uključena su 1833 odrasla pacijenta, od kojih je 1601 pacijent bio izložen leku Spravato.

Efikasnost i bezbednost leka Spravato u obliku spreja za nos ispitivana je u dva klinička ispitivanja faze 3 kod odraslih pacijenata (18 do 64 godine) sa umerenom do teškom MDD (MADRS ukupni skor > 28) koji su potvrdno odgovorili na MINI pitanja B3 („Razmišlja [barem na trenutak] o samopovređivanju ili nanošenju bola sebi samome/samoj: sa bar izvesnom namerom ili svešću da može zbog toga da umre; ili razmišlja o samoubistvu [da se ubije] ?“) i B10 („Namera da postupi po

mislima o samoubistvu u protekla 24 časa?“). Uključeno je 456 odraslih pacijenata od kojih je 227 bilo izloženo leku Spravato.

Depresija rezistentna na terapiju – kratkotrajna ispitivanja

Lek Spravato je procenjivan u tri kratkotrajna (4 nedelje), randomizovana, dvostruko slepa, sa aktivnim lekom kontrolisana ispitivanja faze 3 sprovedene kod pacijenata sa depresijom rezistentnom na terapiju. Ispitivanja TRANSFORM-1 (TRD3001) i TRANSFORM-2 (TRD3002) sprovedena su na odraslima (starosti 18 do < 65 godina), a ispitivanje TRANSFORM-3 (TRD3005) sprovedeno je na odraslima starosti ≥ 65 godina. U ispitivanjima TRD3001 i TRD3002 pacijenti su 1. dana započeli terapiju lekom Spravato u dozi od 56 mg sa novouvedenim oralnim antidepresivom koji se primenjivao svaki dan ili novouvedenim oralnim antidepresivom koji se primenjivao svaki dan sa placebom u obliku spreja za nos. Zatim su primali lek Spravato u dozi koja se održavala na 56 mg ili titrirala do 84 mg, odnosno odgovarajuću dozu placeba u spreju za nos, dvaput nedeljno za vreme 4- nedeljne dvostruko slepe faze uvodnog lečenja (indukcije). U ispitivanju TRD3001 doze leka Spravato od 56 mg ili 84 mg bile su fiksne, a u ispitivanju u TRD3002 fleksibilne. U ispitivanju TRD3005, pacijenti (starosti ≥ 65 godina) započeli su terapiju lekom Spravato u dozi od 28 mg sa novouvedenim oralnim antidepresivom koji se primenjivao svaki dan ili novouvedenim oralnim antidepresivom koji se primenjivao svaki dan sa placebom u obliku spreja za nos (1. dan). Pacijenti su primali lek Spravato u dozi koja se titrirala do 56 mg ili 84 mg, odnosno odgovarajuću dozu placeba u spreju za nos, dvaput nedeljno za vreme 4-nedeljne dvostruko slepe faze indukcije. U ispitivanjima sa primenom fleksibilnih doza (TRD3002 i TRD3005), doza leka Spravato povećavala se na osnovu kliničke procene, a mogla se i smanjivati na osnovu podnošenja. U svim ovim ispitivanjima 1. dana započeta je otvorena terapija novouvedenim oralnim antidepresivom (SNRI: duloksetin, venlafaksin sa produženim oslobađanjem; SSRI: escitalopram, sertralin). Taj novouvedeni oralni antidepresiv birao je istraživač na osnovu terapija koje je pacijent ranije primao. U svim kratkotrajnim ispitivanjima primarni cilj efikasnosti bio je promena ukupnog rezultata na skali Montgomery-Asberg za ocenu depresije (MADRS) od početka ispitivanja do 28. dana.

U Tabeli 4 su prikazane početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti kod pacijenata u ispitivanjima TRD3002, TRD3001 i TRD3005.

U ispitivanju s primenom fleksibilne doze TRD3002, 28. dana 67% pacijenta randomizovanih za terapiju lekom Spravato primalo je dozu od 84 mg. U ispitivanju TRD3002 kombinacija esketamina i novouvedenog oralnog antidepresiva pokazala je klinički važnu i statističku superiornost u odnosu na novouvedeni oralni antidepresiv (SNRI: duloksetin, venlafaksin sa produženim oslobađanjem; SSRI: escitalopram, sertralin) sa placebom u spreju za nos (Tabela 5), a ublažavanje simptoma zabeleženo je već 24 sata nakon primene doze leka.

U ispitivanju TRD3001 zabeleženo je klinički važno dejstvo lečenja na promenu ukupnog skora MADRS od početka ispitivanja do kraja 4-nedeljne faze indukcije, koje je dalo prednost leku Spravato u kombinaciji s novouvedenim oralnim antidepresivom u odnosu na novouvedeni oralni antidepresiv (SNRI: duloksetin, venlafaksin s produženim oslobađanjem; SSRI: escitalopram, sertralin) sa placebom u obliku spreja za nos (Tabela 5). U ispitivanju TRD3001 dejstvo terapije lekom Spravato u dozi od 84 mg uz oralni antidepresiv nije bilo statistički značajno u odnosu na oralni antidepresiv sa placebom.

U ispitivanju TRD3005, 28. dana 64% pacijenata randomizovanih za terapiju lekom Spravato primalo je dozu od 84 mg, 25% pacijenata primalo je dozu od 56 mg, a 10% dozu od 28 mg. U ispitivanju TRD3005 zabeleženo je klinički relevantno, ali ne i statistički značajno dejstvo terapije na promenu ukupnog skora MADRS od početka ispitivanja do kraja 4-nedeljne faze indukcije, koje je bilo u korist leka Spravato u kombinaciji sa novouvedenim oralnim antidepresivom u odnosu na novouvedeni oralni antidepresiv (SNRI: duloksetin, venlafaksin s produženim oslobađanjem; SSRI: escitalopram, sertralin) sa placebom u spreju za nos (Tabela 5). Analize podgrupa ukazuju na ograničenu efikasnost u populaciji pacijenta starijih od 75 godina.

ANCOVA = analiza kovarijanse; BOCF = početna vrednost preneta unapred; SD = standardna devijacija; SE = standardna greška; LS = metoda najmanjih kvadrata; CI = interval pouzdanosti; AD = antidepresiv

*Analiza ANCOVA koristi početne vrednosti prenete unapred, što znači da se za pacijenta koji prekine terapiju pretpostavlja da se nivo depresije vraća na početne vrednosti (tj. nivo depresije je isti kao i pre započinjanja terapije)

§ Esketamin ili placebo primenjeni na nos; oralni AD = novouvedeni antidepresiv (SNRI: duloksetin, venlafaksin s produženim oslobađanjem; SSRI: escitalopram, sertralin)

† Razlika (Spravato + oralni AD minus oralni AD + placebo u spreju za nos) u srednjoj vrednosti promene od početne vrednosti po metodi najmanjih kvadrata

‡ Terapijska grupa koja je bila statistički značajno superiorna u odnosu na onu koja je primala oralni AD + placebo u spreju za nos

# Medijana nepristrane procene (tj. ponderisana kombinacija srednjih vrednosti razlike (LS) u odnosu na oralni AD + placebo u spreju za nos) i fleksibilni interval pouzdanosti od 95%

Stope odgovora i remisije

Odgovor je definisan kao smanjenje ukupnog skora MADRS za ≥ 50% u odnosu na vrednost zabeleženu na početku faze indukcije. Procenat pacijenta koji su u ispitivanjima TRD3001, TRD3002 i TRD3005 postigli odgovor na terapiju u vidu smanjenja ukupnog skora MADRS od početne vrednosti bio je veći u grupama koje su primale lek Spravato sa oralnim antidepresivom nego u onima koje su primale oralni antidepresiv sa placebom u spreju za nos za vreme čitave 4-nedeljne dvostruko slepe faze indukcije (Tabela 6).

Remisija je definisana kao ukupan skor MADRS ≤ 12. U sva tri ispitivanja na kraju 4-nedeljne dvostruko slepe faze indukcije procenat pacijenta u remisiji bio je veći kod onih koji su primali lek Spravato sa oralnim antidepresivom nego kod onih koji su primali oralni antidepresiv sa placebom u spreju za nos (Tabela 6).

AD = antidepresiv; ND = nije dostupno

* Početne vrednosti prenete unapred, što znači da se za pacijenta koji prekine terapiju pretpostavlja da se nivo depresije vraća na početne vrednosti (tj. nivo depresije je isti kao i pre započinjanja terapije)

§ Lek Spravato ili placebo primenjeni u nos; oralni AD = novouvedeni antidepresiv (SNRI: duloksetin, venlafaksin s produženim oslobađanjem; SSRI: escitalopram, sertralin)

† Odgovor je definisan kao smanjenje ukupnog skora MADRS za ≥ 50% u odnosu na početnu

vrednost.

# Prva doza je bila 56 mg leka Spravato + oralni antidepresiv

Depresija rezistentna na terapiju – dugoročna ispitivanja

Ispitivanje prevencije relapsa

U ispitivanju prevencije relapsa dokazana je održana efikasnost antidepresiva. Ispitivanje SUSTAIN-1 (TRD3003) bilo je dugoročno, randomizovano, dvostruko slepo, aktivnim lekom kontrolisano, multicentrično u paralelnim grupama ispitivanje prevencije relapsa. Primarna mera ishoda za ocenu prevencije relapsa depresije bilo je vreme do relapsa. Uključeno je ukupno 705 pacijenata, od kojih 437 direktno; 150 je prešlo iz ispitivanja TRD3001, a 118 iz ispitivanja TRD3002. Direktno uključeni pacijenti primali su lek Spravato (56 mg ili 84 mg dvaput nedeljno) sa oralnim antidepresivom za vreme 4-nedeljne otvorene faze indukcije. Na kraju otvorene faze indukcije 52% pacijenata bilo je u remisiji (ukupan skor MADRS ≤ 12), a 66% su odgovorili na terapiju (poboljšanje ukupnog skora MADRS za ≥ 50%). Pacijenti koji su odgovorili (455) nastavili su da primaju lek Spravato sa oralnim antidepresivom za vreme 12-nedeljne faze optimizacije terapije. Nakon faze indukcije pacijenti su primali lek Spravato jednom nedeljno tokom 4 nedelje, a počevši od 8. nedelje učestalost primene određivala se na osnovu algoritma (zasnovanog na skoru MADRS). Pacijenti u remisiji (tj. oni sa ukupnim skorom MADRS ≤ 12) lek su primali svake druge nedelje, ali ako se ukupni skor MADRS povećao na > 12, i učestalost primene povećavala se na jednom nedeljno tokom naredne 4 nedelje; cilj je bio da se održi najmanja učestalost primene potrebne za održavanje odgovora/remisije. Na kraju 16-nedeljnog terapijskog perioda pacijenti u stabilnoj remisiji (n=176) ili sa stabilnim odgovorom (n=121) bili su randomizovani za nastavak terapije lekom Spravato ili za prekid terapije lekom Spravato i prelazak na placebo u spreju za nos. Stabilna remisija je definisana kao ukupan skor MADRS ≤ 12 za vreme najmanje 3 od poslednje 4 nedelje faze optimizacije terapije, dok je stabilan odgovor definisan kao smanjenje ukupnog skora MADRS ≥ 50% u odnosu na početnu vrednost za vreme poslednje 2 nedelje faze optimizacije, ali bez postizanja stabilne remisije.

Stabilna remisija

Kod pacijenata u stabilnoj remisiji koji su nastavili terapiju lekom Spravato i oralnim antidepresivom zabeleženo je statistički značajno duže vreme do relapsa simptoma depresije nego kod onih koji su primali novouvedeni oralni antidepresiv (SNRI: duloksetin, venlafaksin sa produženim oslobađanjem; SSRI: escitalopram, sertralin) sa placebom u spreju za nos (Slika 1). Relaps je definisan kao ukupan skor MADRS ≥ 22 tokom 2 uzastopne nedelje, hospitalizacija zbog pogoršanja depresije ili bilo koji drugi klinički važan događaj koji ukazuje na relaps. Medijana vremena do relapsa iznosila je 273 dana

uz novouvedeni oralni antidepresiv (SNRI: duloksetin, venlafaksin sa produženim oslobađanjem; SSRI: escitalopram, sertralin) sa placebom u spreju za nos, dok se za lek Spravato sa oralnim antidepresivom medijana nije mogla proceniti, jer stopa relapsa u toj grupi nikada nije dostigla 50%.

Slika 1: Vreme do relapsa kod pacijenata u stabilnoj remisiji u ispitivanju TRD3003 (kompletan skup podataka za analizu)

Za pacijente u stabilnoj remisiji stopa relapsa procenjena Kaplan-Majerovom metodom za vreme 12- nedeljnog odnosno 24-nedeljnog dvostruko slepog perioda praćenja iznosila je 13% odnosno 32% kod onih koji su primali lek Spravato, a 37% odnosno 46% kod onih koji su primali placebo u spreju za nos.

Stabilan odgovor

Rezultati efikasnosti bili su dosledni i kod pacijenata sa stabilnim odgovorom koji su nastavili terapiju lekom Spravato i oralnim antidepresivom. Naime, kod tih pacijenta zabeleženo je statistički značajno duže vreme do relapsa simptoma depresije nego kod onih koji su primali novouvedeni oralni antidepresiv (SNRI: duloksetin, venlafaksin sa produženim oslobađanjem; SSRI: escitalopram, sertralin) sa placebom u spreju za nos (Slika 2). Medijana vremena do relapsa bila je kraća (88 dana) u grupi koja je primala novouvedeni oralni antidepresiv (SNRI: duloksetin, venlafaksin s produženim oslobađanjem; SSRI: escitalopram, sertralin) sa placebom u spreju za nos nego u grupi koja je primala lek Spravato sa oralnim antidepresivom (635 dana).

Slika 2: Vreme do relapsa kod pacijenata sa stabilnim odgovorom u ispitivanju TRD3003 (kompletan skup podataka za analizu)

Za pacijente sa stabilnim odgovorom stopa relapsa procenjena Kaplan-Majerovom metodom za vreme 12-nedeljnog odnosno 24-nedeljnog dvostruko slepog perioda praćenja iznosila je 21% i 21% za one koji su primali lek Spravato, odnosno 47% i 56% za one koji su primali placebo u spreju za nos.

Pacijenti su se u ispitivanje TRD3003 uključivali postepeno tokom približno 2 godine. Faza održavanja bila je promenljive dužine i nastavila se sve dok pojedinačni pacijent ne uđe u relaps simptoma depresije ili prekine terapiju zbog nekog drugog razloga, odnosno dok se ispitivanje nije završilo zato što je dostignut potreban broj relapsa. Na vrednost izloženosti leku uticao je prekid ispitivanja u trenutku postizanja unapred utvrđenog broja relapsa na osnovu preliminarne analize. Nakon početnih 16 nedelja terapije lekom Spravato i oralnim antidepresivom, medijana trajanja izloženosti leku Spravato u fazi održavanja iznosila je 4,2 meseca (raspon od 1 dana do 21,2 meseca) kod pacijenata koji su primali lek Spravato (stabilna remisija i stabilan odgovor). U ovom ispitivanju 31,6% pacijenata primali su lek Spravato duže od 6 meseci, dok je njih 7,9% primalo lek Spravato duže od godinu dana u sklopu faze održavanja.

Učestalost doziranja

Učestalost doziranja koja se koristila većim delom vremena za vreme faze održavanja prikazana je u Tabeli 7. Od pacijenata randomizovanih da primaju lek Spravato 60% je primalo dozu od 84 mg, a 40% dozu od 56 mg.

Akutno kratkotrajno lečenje urgentnih stanja u psihijatriji izazvanih velikim depresivnim poremećajem

Lek Spravato je ispitivan u dva identična, kratkotrajna (4 nedelje), randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična, placebom kontrolisana ispitivanja 3. faze, Aspire I (SUI3001) i Aspire II (SUI3002) kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim MDD (MADRS ukupni skor > 28) koji su potvrdno odgovorili na MINI pitanja B3 („Razmišlja [barem na trenutak] o samopovređivanju ili nanošenju bola sebi samome/samoj: sa bar izvesnom namerom ili svešću da može zbog toga da umre; ili razmišlja o samoubistvu [da se ubije]?“) i B10 („Namera da postupi po mislima o samoubistvu u protekla 24 časa?“). U tim ispitivanjima pacijenti su primali terapiju lekom Spravato 84 mg ili placebo u spreju za nos dva puta nedeljno tokom 4 nedelje. Svi pacijenti su lečeni po standardnom terapijskom protokolu (SOC, eng. standard of care), uključujući inicijalnu hospitalizaciju i uvođenje nove ili optimzacija terapije oralnim antidepresivom (AD) (AD monoterapija ili AD plus augmetacija) po odluci istraživača. Po mišljenju lekara, hospitalizacija zbog akutnog psihijatrijskog stanja bila je klinički indikovana zbog neposrednog rizika od samoubistva pacijenta. Posle prve doze bilo je dozvoljeno jednokratno smanjenje doze leka Spravato na 56 mg kod pacijenata koji nisu mogli da podnose dozu od 84 mg.

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti pacijenata u studijama SUI3001 i SUI3002 bile su slične između grupa koje su primale Spravato plus SOC ili placebo sprej za nos plus SOC. Medijana starosti pacijenata bila je 40 godina (raspon od 18 do 64 godina), 61% su bile žene; 73% bele rase, a 6% crne, i 63% pacijenata je ranije bar jednom pokušalo da se ubije. Pre ulaska u ovo ispitivanje, 92% pacijenata je primalo terapiju antidepresivima. Tokom studije, kao deo standardnog lečenja, 40% pacijenata je primalo monoterapiju AD, 54% su primali AD plus režim za pojačanje, a 6% su primali i AD monoterapiju/AD plus režim za pojačanje.

Primarna mera efikasnosti bila je ublažavanje simptoma MDD mereno promenom ukupnog skora MADRS od početne vrednosti do 24 sata posle prve doze (2. dan).

U ispitivanjima SUI3001 i SUI3002, Spravato plus SOC pokazao je statističku superiornost u meri primarne efikasnosti u poređenju sa grupom koja je primala placebo sprej za nos plus SOC (videti Tabelu 8).

SD=standardna devijacija; SE=standardna greška; LS Mean = srednja vrednost najmanjih kvadrata; CI= interval pouzdanosti; SOC=standardni protokol (eng. standard of care)

* ANCOVA analiza koristi početne opservacije prenete unapred: U ispitivanju SUI3001, 2 ispitanika

(po jedan u svakoj grupi) nisu imali rezultat ukupnog skora MADRS za 2. dan (24 sata po dobijanju prve doze), a u ispitivanju SUI3002, 6 ispitanika (4 koji su primali Esketamin i 2 koji su primali Placebo) nisu imali rezultat ukupnog skora MADRS za 2. dan (24 sata po dobijanju prve doze). Za ove ispitanike je pretpostavljeno da se nivo depresije vratio na početni nivo (tj. da je nivo depresije isti kao i na početku terapije) pa su ukupni skorovi MADRS sa početne procene preneti unapred za svrhe analize

‡ Esketamin ili placebo primenjeni kao sprej za nos

§ Razlika (Spravato + SOC minus placebo sprej za nos + SOC) u promeni srednje vrednosti najmanjih kvadrata u odnosu na početne vrednosti

¶ Terapijske grupe koje su bile statistički signifikantno superiorne u odnosu na placebo sprej za nos

+ SOC.

Terapijske razlike (95% CI) u promeni ukupnog skora MADRS 2. dana u odnosu na početnu vrednost (24 sata posle prve doze) između grupa koje su primale Spravato + SOC i placebo + SOC iznosile su

-4,70 (-7,16; -2,24) za subpopulaciju koja je već pokušavala samoubistvo (N=284) odnosno -2,34 (-5,59; 0,91) za subpopulaciju kod koje nije postojao prethodni pokušaj samoubistvo (N=166).

Vremenski tok terapijskog odgovora

U oba ispitivanja, SUI3001 i SUI3002, terapijska razlika između onih koji su primali Spravato i onih koji su primali placebo zabeležena je već posle 4 sata. Između 4. sata i 25. dana, kraja terapijske faze, u obe grupe (i kod onih koji su primali Spravato i onih koji su primali placebo) nastavljeno je poboljšanje; razlika između ovih grupa po pravilu se zadržavala, ali se nije povećavala do 25. dana. Na slici 3 prikazan je tok primarne mere efikasnosti u promeni u ukupnom skoru MADRS korišćenjem objedinjenih podataka za ispitivanja SUI3001 i SUI3002.

Slika 3: Promena u srednjoj vrednosti najmanjih kvadrata tokom vremena između ukupnog skora MADRS na početku studije i tokom vremena u studijama SUI3001 i SUI3002* (Objedinjeni podaci, skup za analizu bezbednosti) – ANCOVA BOCF

* Napomena: U ovim studijama, kod pacijenata koji nisu podnosili dozu od 84mg bilo je dozvoljeno smanjenje na dozu od 56mg. Kod približno 16% pacijenata doza je sa 84 mg leka Spravato dva puta nedeljno smanjena na 56 mg dva puta nedeljno.

Stope remisije

U ispitivanjima faze 3, procenat pacijenata koji su postigli remisiju (ukupni skor MADRS ≤ 12 u bilo kom trenutku tokom trajanja ispitivanja) bio je veći u grupi koja je primala Spravato + SOC nego u grupi koja je primala placebo + SOC u svim vremenskim tačkama tokom 4 nedelje dvostruko slepe terapije (Tabela 9).

SOC = standardni protokol

Napomena: Remisija se bazira na ukupnom skoru MADRS ≤ 12. Smatralo se da ispitanici koji nisu ispunili taj kriterijum ili su izašli iz studije iz bilo kog razloga nisu postigli remisiju.

Dejstvo na suicidalnost

Sveukupno kod pacijenata u obe terapijske grupe došlo je do ublažavanja simptoma suicidalnosti mereno Skalom opšteg kliničkog utiska – težina suicidalnosti - (CGI-SS-r) u krajnjoj tački posle 24 sata, iako nije bilo statistički značajne razlike između terapijskih grupa.

Dugoročna efikasnost leka Spravato za sprečavanje samoubistva nije utvrđena. Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Spravato u

jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za terapiju velikog depresivnog poremećaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti esketamina u dozi od 84 mg primenjenog u obliku spreja za nos iznosi približno 48%.

Nakon nazalne primene esketamin se brzo apsorbuje kroz nosnu sluznicu, pa se u plazmi može izmeriti u roku od 7 minuta nakon primene doze od 28 mg. Vreme do postizanja maksimalne koncentracije leka u plazmi (t^max) obično iznosi 20 - 40 minuta nakon poslednje primene spreja u pojedinačnoj terapijskoj sesiji (videti odeljak 4.2).

Kod primene doza od 28 mg, 56 mg i 84 mg esketamina u spreju za nos zabeležena su dozno-zavisna povećanja maksimalne koncentracije leka u plazmi (C^max) i površine ispod krive koncentracije leka u plazmi (PIK^∞).

Farmakokinetički profil esketamina sličan je nakon primene jednokratne doze i ponavljanih doza, pa ne dolazi do njegove akumulacije u plazmi kad se primenjuje dvaput nedeljno.

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije intravenski primenjenog esketamina u stanju ravnoteže iznosi 709 L.

Procenat ukupne koncentracije esketamina koji je vezan za proteine u plazmi čoveka u proseku iznosi 43 do 45%. Stepen vezivanja esketamina za proteine u plazmi ne zavisi od funkcije jetre ili bubrega.

Esketamin nije supstrat transportera: P-glikoproteina (P-gp; protein 1 koji izaziva rezistenciju na više lekova), proteina rezistencije na rak dojke (BCRP), ni transportera organskih anjona (OAT) 1B1 ili OATP1B3. Esketamin ne inhibira te transportere, kao ni transportere za izlučivanje više lekova i toksina MATE1 i MATE2-K, ni transportere organskih kationa 2 (OCT2), OAT1 ili OAT3.

Biotransformacija

Esketamin se ekstenzivno metaboliše u jetri. Primarni metabolički put esketamina u mikrozomima jetre čoveka je N-demetilacija kojom nastaje noresketamin. Glavni enzimi citohroma P450 (CYP) odgovorni za N-demetilaciju esketamina su CYP2B6 i CYP3A4. Drugi CYP enzimi, uključujući CYP2C19 i CYP2C9, u znatno manjoj meri doprinose tom procesu. Noresketamin se, zatim, preko puteva koji zavise od CYP enzima metaboliše u druge metabolite, od kojih neki podležu glukuronidaciji.

Eliminacija

Srednja vrednost klirensa intravenski primenjenog esketamina iznosi je približno 89 L/h. Pošto nazalno primenjen esketamin dostigne C^max, njegova koncentracija u plazmi za vreme prvih nekoliko sati opada brzo, a zatim postepeno. Srednja vrednost terminalnog poluživota nakon primene leka u obliku spreja za nos po pravilu se kretala u rasponu od 7 do 12 sati.

Nakon intravenske primene radioaktivno obeleženog esketamina, približno 78% primenjene radioaktivnosti pronađeno je u urinu, a približno 2% u fecesu. Nakon peroralne primene radioaktivno obeleženog esketamina, približno 86% primenjene radioaktivnosti pronađeno je u urinu, a približno 2% u fecesu. Izlučenu radioaktivnost činili su prvenstveno metaboliti esketamina. Kod intravenske i peroralne primene < 1% doze leka izlučeno je u urinu u nepromenjenom obliku.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost esketaminu povećava se sa povećanjem doze od 28 mg do 84 mg. Povećanje vrednosti C^max i PIK bilo je manje od proporcionalnog dozi kada je ta doza povećana sa 28 mg na 56 mg ili 84 mg, ali skoro proporcionalno dozi kada je ta doza povećana sa 56 mg na 84 mg.

Interakcije

Dejstvo drugih lekova na esketamin

Inhibitori enzima jetre

Kod zdravih ispitanika prethodno peroralno lečenje tiklopidinom, koji je inhibitor aktivnosti enzima jetre CYP2B6 (250 mg dva puta na dan tokom 9 dana pre primene esketamina i na sam dan njegove primene), nije imalo dejstva na C^max esketamina primenjenog u obliku spreja za nos. PIK^∞ esketamina povećana je za približno 29%. Prethodno lečenje tiklopidinom nije uticalo na terminalni poluživot esketamina.

Prethodna peroralna terapija klaritromicinom, koji je inhibitor aktivnosti enzima jetre CYP3A4 (500 mg dva puta na dan tokom 3 dana pre primene esketamina i na sam dan njegove primene),

povećala je srednje vrednosti C^max i PIK^∞ nazalno primenjenog esketamina za približno 11% odnosno 4%. Prethodno lečenje klaritromicinom nije uticalo na terminalni poluživot esketamina.

Induktori enzima jetre

Prethodno peroralno lečenje rifampicinom, snažnim induktorom aktivnosti većeg broja enzima jetre CYP kao što su CYP3A4 i CYP2B6, (600 mg na dan tokom 5 dana pre primene esketamina) smanjilo je srednje vrednosti C^max i PIK^∞ esketamina primenjenog u obliku spreja za nos za približno 17% odnosno 28%.

Drugi lekovi u obliku spreja za nos

Kod ispitanika sa alergijskim rinitisom u anamnezi, koji su bili izloženi polenu trava, prethodna terapija oksimetazolinom u obliku spreja za nos (2 ubrizgavanja/prskanja rastvora od 0,05% primenjena 1 sat pre nazalne primene esketamina) minimalno je uticala na farmakokinetiku esketamina.

Kod zdravih ispitanika prethodna nazalna primena mometazon furoata (200 mikrograma na dan tokom 2 nedelje, uz poslednju dozu monetazon furoata primenjenu 1 sat pre nazalne primene esketamina) minimalno je uticala na farmakokinetiku esketamina.

Dejstvo esketamina na druge lekove

Nazalna primena 84 mg esketamina dva puta nedeljno tokom 2 nedelje smanjila je srednju vrednost PIK^∞ oralnog midazolama (jedna doza od 6 mg), koji je supstrat enzima jetre CYP3A4, za približno 16%.

Nazalna primena 84 mg esketamina dva puta nedeljno tokom 2 nedelje nije uticala na srednju vrednost PIK oralnog bupropiona u plazmi (jedna doza od 150 mg), koji je supstrat enzima jetre CYP2B6.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (starosti 65 i više godina)

Farmakokinetika esketamina primenjenog u obliku spreja za nos upoređivana je između starijih, ali inače zdravih ispitanika i mlađih zdravih odraslih osoba. Srednje vrednosti C^max i PIK^∞ esketamina nakon primene doze od 28 mg bile su 21% odnosno 18% veće kod starijih ispitanika (raspon starosti: 65-81 godina) nego kod mlađih odraslih ispitanika (starosti od 22 do 50 godina). Srednje vrednosti C^max i PIK^∞ esketamina nakon primene doze od 84 mg bile su 67% odnosno 38% veće kod starijih ispitanika (starosti od 75 do 85 godina) nego kod mlađih odraslih ispitanika (uzrasta od 24 do 54 godine). Terminalni poluživot esketamina bio je sličan kod starijih i mlađih odraslih ispitanika (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U odnosu na ispitanike sa očuvanom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina [CL^CR]: 88 - 140 mL/min), C^max esketamina bila u proseku 20 - 26% veća kod ispitanika sa blagim (CL^CR: 58 do 77 mL/min), umerenim (CL^CR: 30 do 47 mL/min) ili teškim (CL^CR: 5 do 28 mL/min, bez dijalize) oštećenjem funkcije bubrega nakon primene doze od 28 mg esketamina u spreju za nos. PIK^∞ je bila 13 do 36% veća kod ispitanika s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Nema kliničkog iskustva s primenom esketamina u spreju za nos kod pacijenata na dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

C^max i PIK^∞ esketamina nakon primene doza od 28 mg bili su slični kod ispitanika sa oštećenjem funcije jetre Child-Pugh klase A (blaga) i zdravih ispitanika. C^max i PIK^∞ esketamina bili su 8% odnosno 103% veći kod ispitanika sa oštećenjem funcije jetre Child-Pugh klase B (umerena) nego kod zdravih ispitanika.

Nema kliničkog iskustva sa primenom esketamina u spreju za nos kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh klase C (teška) (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Rasa

Farmakokinetika esketamina u spreju za nos upoređivana je kod zdravih ispitanika azijskog porekla i ispitanika bele rase. Srednje vrednosti C^max u plazmi i PIK^∞ esketamina nakon primene jedne doze od 56 mg bile su približno 14% odnosno 33% veće kod Kineza nego kod belaca. Vrednosti oba ova parametara bile su približno 40% veće kod Japanaca nego kod belaca. C^max esketamina bio je prosečno 10% manji, a njegov PIK^∞, prosečno 17% veći kod Korejanaca nego kod belaca. Srednja vrednost terminalnog poluživota esketamina u plazmi ispitanika azijskog porekla kretala se u rasponu od 7,1 do 8,9 sati, dok je kod belaca iznosila 6,8 sati.

Pol i telesna masa

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize nisu uočene značajne razlike u farmakokinetici esketamina u spreju za nos u odnosu na pol i ukupnu telesnu masu (> 39 do 170 kg).

Alergijski rinitis

Farmakokinetika jedne doze od 56 mg esketamina primenjenog u obliku spreja za nos bila je slična kod ispitanika sa alergijskim rinitisom koji su bili izloženi polenu trava i zdravih ispitanika.

Limunska kiselina, monohidrat

Dinatrijum-edetat

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) Voda za injekcije

Nije primenljivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (staklo tipa I) sa 0,2 mL rastvora zatvorena čepom od hlorobutil gume. Napunjena i zatvorena staklena bočica uložena je u sprej pumpu, koja se ručno aktivira. Sprej pumpom se mogu primeniti dva potiska.

Intermedijerno pakovanje je zatopljeni blister u koji je upakovana jedna bočica sa sprej pumpom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 ili 2 bočice sa sprej pumpom i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.