Hemofilija A

Lek Fanhdi je indikovan za terapiju i profilaksu krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (kongenitalni nedostatak faktora VIII).

Ovaj lek može biti koristan u terapiji stečenog nedostatka faktora VIII.

Von Willebrand-ova bolest

Lek Fanhdi je indikovan za terapiju hemoragija, kao i za profilaksu i terapiju krvarenja tokom operacija kod pacijenata sa von Willebrand-ovom bolešću (VWB), kada je monoterapija dezmopresinom (DDAVP) neefikasna ili kontraindikovana.

Terapija treba da bude pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju hemofilije. Praćenje terapije

Tokom lečenja se savetuje adekvatno određivanje vrednosti faktora VIII da bi se odredila doza koja treba da se primenjuje kao i učestalost ponovljenih infuzija. Odgovori na terapiju faktorom VIII mogu varirati kod pacijenata pokazujući različita poluvremena eliminacije i recovery vrednosti. Doza zasnovana na telesnoj masi može zahtevati prilagođavanje kod pacijenata sa manjom ili prekomernom telesnom masom. Posebno u slučaju velikih hirurških intervencija, neophodno je precizno praćenje supstitucione terapije analizom koagulacije (aktivnost faktora VIII u plazmi).

Doziranje

Hemofilija A

Doziranje i trajanje supstitucione terapije zavise od težine deficita faktora VIII, od mesta i obima krvarenja i od kliničkog stanja pacijenta.

Broj jedinica faktora VIII koje se primenjuju se izražava u Internacionalnim jedinicama (i.j.), određenim prema važećim standardima Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za proizvode faktora

VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi se izražava u procentima (u odnosu na normalne vrednosti u humanoj plazmi) ili u Internacionalnim jedinicama (u odnosu na internacionalni standard za faktor VIII u plazmi).

Aktivnost jedne internacionalne jedinice (i.j.) faktora VIII je ekvivalentna količini faktora VIII u jednom mililitru normalne humane plazme.

„On-demand“ terapija

Izračunavanje potrebne doze faktora VIII se zasniva na empirijski utvrđenoj činjenici da 1 i.j. faktora VIII po kilogramu telesne mase povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2,1 ± 0,4% od normalne aktivnosti. Potrebna doza se određuje primenom sledeće formule:

Potreban broj jedinica = telesna masa (kg) × željeno povećanje aktivnosti faktora VIII (%) (i.j./dL) x 0,5

Doziranje i učestalost primene treba da se računa na osnovu kliničkog odgovora pacijenta.

U slučaju sledećih hemoragijskih događaja, aktivnost faktora VIII ne sme da padne ispod datih vrednosti u plazmi (izraženo u % u odnosu na normalne vrednosti ili u i.j./dL) tokom odgovarajućeg perioda primene leka.

Sledeća tabela služi kao vodič za doziranje tokom epizoda krvarenja i kod hirurških intervencija:

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja kod pacijenata sa teškom hemofilijom A, uobičajene doze iznose

20 do 40 i.j. faktora VIII po kilogramu telesne mase u intervalima od 2 do 3 dana. U nekim slučajevima, naročito kod mlađih pacijenata, mogu biti potrebni kraći intervali između doza ili veće doze.

Von Willebrand-ova bolest (vWB)

Uobičajeno, 1 i.j./kg vWF:RCo/kg povećava koncentraciju cirkulišućeg vWF:RCo za približno 2%. Treba postići koncentracije vWF:RCo iznad 0,6 i.j./mL (60%) i FVIII:C iznad 0,4 i.j./mL (40%).

Obično se preporučuje 40-80 i.j. vWF (vWF:RCo)/kg telesne mase i 20-40 i.j. FVIII:C/kg telesne mase da bi se postigla hemostaza.

Nekada je potrebna početna doza od 80 i.j. vWF/kg telesne mase, posebno kod pacijenata koji imaju tip 3 von Willebrand-ove bolesti, kada su za održavanje odgovarajućih koncentracija potrebne veće doze u poređenju sa ostalim tipovima von Willebrand-ove bolesti.

Odgovarajuću dozu treba ponoviti na svakih 12 do 24 sata. Doza i dužina terapije zavise od kliničkog stanja pacijenta, tipa i jačine krvarenja, i od koncentracije vWF:RCo i FVIII:C.

Pri upotrebi vWF proizvoda koji sadrži faktor VIII, lekar mora da ima u vidu da produženo lečenje može prouzrokovati prekomerno povećanje koncentracije FVIII:C. Nakon 24 do 48 sati terapije, kako bi se izbeglo nekontrolisano povećanje koncentracije FVIII:C, treba razmotriti smanjenje doze i/ili produženje doznih intervala ili upotrebu vWF proizvoda koji sadrže malu količinu FVIII.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Fanhdi kod dece mlađe od 6 godina još nisu utvrđeni za odobrene indikacije.

Doziranje kod dece uzrasta od 6 godina ili više se ne razlikuje od doziranja kod odraslih, jer se zasniva na telesnoj masi i prilagođava se na osnovu kliničkog ishoda gore navedenih stanja.

Način primene Intravenska upotreba.

Brzina primene infuzije leka Fanhdi ne sme biti veća od 10 mL/min. Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba da budu jasno zabeleženi.

Preosetljivost

Reakcije preosetljivosti alergijskog tipa su moguće sa lekom Fanhdi. Ovaj lek sadrži tragove drugih humanih proteina osim faktora VIII. Ukoliko se pojave simptomi preosetljivosti, pacijentima bi trebalo savetovati da odmah prekinu upotrebu ovog leka i da se obrate svom lekaru. Pacijente treba informisati o ranim znacima reakcija preosetljivosti koje uključuju osip, generalizovanu urtikariju, stezanje u grudima, vizing, hipotenziju i anafilaksu.

U slučaju šoka, treba primeniti standardne medicinske mere koje se primenjuju za lečenje šoka.

Hemofilija A

Inhibitori

Stvaranje neutrališućih antitela (inhibitora) je poznata komplikacija u terapiji pacijenata sa hemofilijom A. Ovi inhibitori su uglavnom IgG imunoglobulini usmereni protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII. Njihova količina se određuje modifikovanim ispitivanjem i izražava se u Bethesda jedinicama (B.j.) po mL plazme. Rizik od razvoja inhibitora je u korelaciji sa izloženošću faktoru VIII, pri čemu je rizik najveći tokom prvih 20 dana izlaganja. Retko se ovi inhibitori mogu razviti nakon prvih 100 dana izlaganja.

Slučajevi ponovne pojave inhibitora (niskog titra) su uočeni nakon prelaska sa jednog na drugi proizvod faktora VIII kod pacijenata prethodno lečenih u trajanju dužem od 100 dana kod kojih je već prethodno dolazilo do razvoja inhibitora. Zbog toga, preporučuje se pažljivo praćenje svih pacijenata na eventualnu pojavu inhibitora posle svakog prelaska sa jednog leka na drugi.

Klinički značaj razvoja inhibitora zavisiće od titra inhibitora, pri čemu mali titar inhibitora koji je prolazan ili trajno ostaje mali predstavlja manji rizik za neadekvatni klinički odgovor od većeg titra inhibitora.

Uopšteno, sve pacijente koji su na terapiji lekovima koji sadrže faktor koagulacije VIII treba pažljivo pratiti na razvoj inhibitora faktora VIII odgovarajućim kliničkim pregledima i laboratorijskim testovima. Ukoliko se očekivane vrednosti aktivnosti faktora VIII u plazmi ne postignu, ili ako se krvarenje ne može kontrolisati odgovarajućom dozom, treba ispitati prisustvo inhibitora faktora VIII. Kod pacijenata sa velikom vrednošću inhibitora, terapija faktorom VIII može biti neuspešna pa se moraju razmotriti druge terapijske mogućnosti. Lečenje ovih pacijenata treba da vodi samo lekar sa iskustvom u lečenju pacijenata sa hemofilijom i inhibitorima faktora VIII.

Von Willebrand-ova bolest

Tromboza

Prilikom primene lekova sa vWF koji sadrže FVIII, lekar mora da ima u vidu da produžena terapija može uzrokovati prekomerno povećanje koncentracije FVIII. Kod pacijenata koji primaju lekove sa vWF koji sadrže i FVIII, treba pratiti vrednosti FVIII:C u plazmi kako bi se izbeglo održavanje prekomernih koncentracija FVIII:C u plazmi, što povećava rizik od pojave trombotičkih događaja.

Prilikom primene lekova sa VWF koji sadrže FVIII kod pacijenata sa von Willebrand-ovom bolešću, postoji rizik od pojave trombotičkih događaja, posebno kod pacijenata sa poznatim kliničkim ili laboratorijskim faktorima rizika. Zbog toga, pacijenti sa rizikom se moraju pratiti, kako bi se primetili rani znaci tromboze. Treba uvesti profilaksu protiv venske tromboembolije, prema važećim preporukama.

Inhibitori

Kod pacijenata sa von Willebrand-ovom bolešću, posebno kod pacijenata sa bolešću tipa 3, mogu se razviti neutrališuća antitela (inhibitori) na vWF. Ukoliko nisu postignute očekivane vrednosti vWF:RCo aktivnosti u plazmi, ili ako se krvarenje ne može kontrolisati odgovarajućom dozom, treba sprovesti određenu analizu da bi se utvrdilo prisustvo vWF inhibitora. Kod pacijenata sa velikim vrednostima inhibitora, terapija vWF može biti neefikasna, tako da treba razmotriti druge terapijske mogućnosti.

Kardiovaskularni događaji

Kod pacijenata sa postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika, supstituciona terapija faktorom VIII može povećati kardiovaskularni rizik.

Komplikacije vezane za upotrebu katetera

Ako je neophodan centralni venski kateter, treba uzeti u obzir komplikacije povezane sa centralnim venskim kateterom, uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mestu kateterizacije.

Standardne mere za prevenciju infekcija koje mogu nastati upotrebom lekova dobijenih iz humane krvi ili plazme obuhvataju odabir davalaca, skrining pojedinačnih donacija i rezervi (engl. pools) plazme na specifične markere infekcije i uključivanje efikasnim proizvodnih koraka za inaktivaciju ili uklanjanje virusa. Uprkos tome, kada se primenjuju lekovi dobijeni iz humane krvi ili plazme, ne može se u potpunosti isključiti mogućnost prenošenja infektivnih agenasa. Ovo se takođe odnosi na nepoznate ili novootkrivene viruse i druge patogene.

Preduzete mere se smatraju efikasnim za viruse sa omotačem kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), hepatitis B virus (HBV) i hepatitis C virus (HCV), kao i za hepatitis A virus (HAV) bez omotača. Preduzete mere mogu imati ograničeno dejstvo protiv virusa bez omotača kao što je parvovirus B19.

Infekcija parvovirusom B19 može biti ozbiljna za trudnice (fetalna infekcija) i za osobe koje imaju oslabljen imunski sistem ili imaju pojačanu eritropoezu (npr. sa hemolitičkom anemijom).

Preporučuje se odgovarajuća vakcinacija (protiv hepatitisa A i B) pacijenata koji primaju faktor VIII proizveden iz humane plazme.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mere opreza se odnose i na odrasle i na decu. Sadržaj natrijuma

Fanhdi, 300 i.j. VWF/10 mL + 250 i.j. FVIII/10 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju Fanhdi, 600 i.j. VWF/10 mL + 500 i.j. FVIII/10 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju Fanhdi, 1200 i.j. VWF/10 mL + 1000 i.j. FVIII/10 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u bočici t.j. suštinski je „bez natrijuma”.

Fanhdi, 1800 i.j. VWF/15 mL + 1500 i.j. FVIII/15 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Ovaj lek sadrži 34,5 mg natrijuma po bočici što iznosi 1,72% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma kod odraslih po preporuci WHO. Međutim, u zavisnosti od telesne mase pacijenta i rasporeda doziranja, pacijent može dobiti više od jedne bočice.

Nisu zabeležene interakcije lekova koji sadrže von Willebrand-ov faktor, humani i koagulacioni faktor VIII, humani (FVIII) sa drugim lekovima.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja kompleksa FVIII/vWF na reproduktivnu sposobnost životinja. Usled retke pojave hemofilije A kod žena, nema iskustva u primeni faktora VIII u toku trudnoće i dojenja.

Zbog toga, lek Fanhdi treba primenjivati tokom trudnoće i dojenja samo ako postoji jasna indikacija.

Lek Fanhdi nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Kod pacijenata lečenih lekovima koji sadrže FVIII, retko su primećene reakcije preosetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu obuhvatiti angioedem, osećaj peckanja i bockanja na mestu primene infuzije, drhtavicu, nalete crvenila praćene osećajem vrućine, urtikariju koja može dovesti do generalizovane urtikarije, glavobolju, hipotenziju, letargiju, mučninu, uznemirenost, tahikardiju,

stezanje u grudima, golicanje, povraćanje, otežano disanje). U nekim slučajevima ove reakcije mogu da napreduju do teške anafilakse (uključujući i šok).

U retkim slučajevima javlja se groznica (povišena telesna temperatura).

Do razvoja neutrališućih antitela (inhibitora) može doći kod pacijenata sa hemofilijom A lečenih lekovima koji sadrže faktor VIII, uključujući lek Fanhdi (videti odeljak 5.1). Ako se pojave takvi inhibitori, ovo stanje će se manifestovati kao nedovoljan klinički odgovor na lek. U takvim slučajevima preporučuje se da se kontaktira centar specijalizovan za hemofiliju.

Kod pacijenata sa von Willebrand-ovom bolešću, posebno sa tipom 3, mogu veoma retko da se razviju neutrališuća antitela (inhibitori) na vWF. Ako se takvi inhibitori pojave, stanje će se manifestovati kao neadekvatan klinički odgovor. Takva antitela se mogu javiti istovremeno sa anafilaktičkom reakcijom. Zbog toga, pacijente koji su doživeli anafilaktičku reakciju treba ispitati na prisustvo inhibitora. U svim ovim slučajevima, preporučuje se da se kontaktira specijalizovani centar za hemofiliju.

Kod pacijenata koji primaju lekove koji sadrže FVIII i vWF, održavanje velike koncentracije FVIII:C u plazmi može povećati rizik od trombotičkih događaja.

Prilikom primene lekova koji sadrže FVIII i vWF kod pacijenata sa von Willebrand-ovom bolešću, postoji rizik od pojave trombotičkih događaja, posebno kod pacijenata sa poznatim kliničkim ili laboratorijskim faktorima rizika. Zbog toga, pacijente sa rizikom treba pratiti na rane znake tromboze. Profilaksu venskog tromboembolizma treba uvesti prema važećim preporukama.

Za informacije o bezbednosti leka koje se tiču prenosa infektivnih agenasa, videti odeljak 4.4. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela prikazana u nastavku je u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa (SOC i Preferred Term Level).

Učestalosti su procenjene prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1.000 do <1/100); retko (≥1/10.000 do <1/1.000); veoma retko (<1/10.000), nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

* Učestalost je zasnovana na studijama sa svim lekovima koji sadrže FVIII koje su uključivale pacijente sa teškom hemofilijom A. PTPs = prethodno lečeni pacijenti (engl. previously-treated patients), PUPs = pacijenti koji prethodno nisu lečeni (engl. previously-untreated patients)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Najčešće prijavljene neželjene reakcije u postmarketinškom periodu koje su zabeležene od kada je lek u prometu su: razvoj inhibitora, urtikarija, preosetljivost, vrtoglavica, mučnina, povraćanje, jeza, anafilaktička reakcija, hipotenzija, osip i tahikardija.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da će učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija kod dece biti ista kao i kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema prijavljenih slučajeva predoziranja.

U slučaju velikog predoziranja mogu se javiti tromboembolijski događaji. Videti odeljak 4.4.