Lonsurf® 15mg+6.14mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Lonsurf 15mg+6.14mg
Kolorektalni karcinom
Lek Lonsurf je indikovan kao monoterapija odraslih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (KRK) koji su prethodno lečeni ili nisu kandidati za lečenje, raspoloživim terapijama koje uključuju hemioterapiju baziranu na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu, anti-VEGF i anti-EGFR lekove.
Karcinom želuca
Lek Lonsurf je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata obolelih od metastatskog karcinoma želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealnog spoja, koji su prethodno lečeni sa najmanje 2 sistemska terapijska režima za uznapredovalu bolest (videti odeljak 5.1).
Lek Lonsurf treba da propisuje samo lekar koji ima iskustvo u primeni terapije za lečenje karcinoma. Doziranje
Preporučena početna doza leka Lonsurf kod odraslih pacijenata je 35 mg/m2/doza, primenjena oralno, dva puta dnevno, od prvog (1.) do petog (5.) dana, i od osmog (8.) do dvanaestog (12.) dana svakog 28-dnevnog ciklusa terapije, sve dok se uočava korist terapije ili sve dok ne dođe do razvoja neprihvatljive toksičnosti (videti odeljak 4.4).
Doza se izračunava na osnovu površine tela pacijenta (BSA) (videti Tabelu 1). Doza ne sme da bude veća od 80 mg/doza.
U slučaju da pacijent propusti da uzme dozu leka, ili odloži njeno uzimanje, ne sme da uzme dodatnu dozu da bi nadoknadio propuštenu.
Tabela 1 – Izračunavanje početne doze na osnovu površine tela pacijenta (BSA)
| Početna doza | BSA (m2) | Doza u mg (2 x dnevno) | Broj tableta po dozi(2 x dnevno) | Ukupna dnevna doza (mg) | |
| 15 mg/6,14 mg | 20 mg/8,19 mg | ||||
| 35 mg/m2 | < 1,07 | 35 | 1 | 1 | 70 |
| 1,07 – 1,22 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 1,23 – 1,37 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| 1,38 – 1,52 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
| 1,53 – 1,68 | 55 | 1 | 2 | 110 | |
| 1,69 – 1,83 | 60 | 0 | 3 | 120 | |
| 1,84 – 1,98 | 65 | 3 | 1 | 130 | |
| 1,99 – 2,14 | 70 | 2 | 2 | 140 | |
| 2,15 – 2,29 | 75 | 1 | 3 | 150 | |
| ≥ 2,30 | 80 | 0 | 4 | 160 | |
Preporučeno prilagođavanje doze
Može biti potrebno da se uradi prilagođavanje doze leka na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti.
Doza može da se smanji maksimalno 3 puta, do minimalne doze od 20 mg/m2 dva puta dnevno. Povećanje doze nije dozvoljeno nakon njenog smanjivanja.
U slučaju razvoja hematološke i/ili nehematološke toksičnosti, pacijenti treba da slede kriterijume za prekid i nastavljanje terapije i smanjivanje doze koji su navedeni u Tabelama 2, 3 i 4.
Tabela 2: Kriterijumi za prekid i nastavljanje terapije u slučaju hematološke toksičnosti povezane sa mijelosupresijom
| Parametar | Kriterijumi za prekid terapije | Kriterijumi za nastavljanje terapijea |
| Neutrofili | < 0,5 x 109/L | ≥ 1,5 x 109/L |
| Trombociti | < 50 x 109/L | ≥ 75 x 109/L |
aKriterijumi za nastavljanje terapije se primenjuju na početku svakog narednog terapijskog ciklusa, kod svih pacijenata, bez obzira da li je prethodno prekinuta terapija kod datog pacijenta.
Tabela 3: Preporučene modifikacije doze leka Lonsurf u slučaju hematoloških i nehematoloških neželjenih reakcija
| Neželjena reakcija | Preporučena modifikacija doze |
| 2dnevno (ili 15 mg/m /doza dva puta dnevnokod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega). |
-
Febrilna neutropenija.
-
Neutropenija Gradusa 4 prema CTCAE* (< 0,5 x 109/L), ili trombocitopenija (< 25 x 109/L), koja uzrokuje odlaganje započinjanja narednog terapijskog ciklusa za duže od nedelju dana.
-
Nehematološke neželjene reakcije Gradusa 3 ili 4 prema CTCAE*; izuzev muke i/ili povraćanja Gradusa 3 koji su kontrolisani antiemetičkom terapijom, ili dijareje koja reaguje na antidijaroike.
-
Prekinuti doziranje sve dok se toksičnost ne smanji na Gradus 1 ili na nivo sa početka terapije.
-
Prilikom nastavljanja doziranja, smanjivati dozu za po 5 mg/m2/doza u odnosu na prethodnu dozu (Tabela 4).
-
Dozvoljeno je smanjivanje doze do minimalne doze od 20 mg/m2/doza, dva puta
-
Doza leka ne sme da se povećava nakon njenog smanjivanja.
*Uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje.
Tabela 4: Smanjivanje doze na osnovu površine tela pacijenta (BSA)
| Smanjena doza | BSA (m2) | Doza u mg (2 x dnevno) | Broj tableta po dozi (2 x dnevno) | Ukupna dnevna doza (mg) | |
| 15 mg/6,14 mg | 20 mg/8,19 mg | ||||
| Prvi nivo smanjivanja doze: Sa 35 mg/m2 na 30 mg/m2 | |||||
| 30 mg/m2 | < 1,09 | 30 | 2 | 0 | 60 |
| 1,09 – 1,24 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| 1,25 – 1,39 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 1,40 – 1,54 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| 1,55 – 1,69 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
| 1,70 – 1,94 | 55 | 1 | 2 | 110 | |
| 1,95 – 2,09 | 60 | 0 | 3 | 120 | |
| 2,10 – 2,28 | 65 | 3 | 1 | 130 | |
| ≥ 2,29 | 70 | 2 | 2 | 140 | |
| Drugi nivo smanjivanja doze: Sa 30 mg/m2 na 25 mg/m2 | |||||
| 25 mg/m2 | < 1,10 | 25a | 2a | 1a | 50a |
| 1,10 – 1,29 | 30 | 2 | 0 | 60 | |
| 1,30 – 1,49 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| 1,50 – 1,69 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 1,70 – 1,89 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| 1,90 – 2,09 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
| 2,10 – 2,29 | 55 | 1 | 2 | 110 | |
| ≥ 2,30 | 60 | 0 | 3 | 120 | |
| Treći nivo smanjivanja doze: Sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 | |||||
| 20 mg/m2 | < 1,14 | 20 | 0 | 1 | 40 |
| 1,14 – 1,34 | 25a | 2a | 1a | 50a | |
| 1,35 – 1,59 | 30 | 2 | 0 | 60 | |
| 1,60 – 1,94 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| 1,95 – 2,09 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 2,10 – 2,34 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| ≥ 2,35 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
aKod ukupne dnevne doze od 50 mg, pacijenti treba da uzimaju jednu tabletu od 20 mg/8,19 mg ujutru, i dve tablete od 15 mg/6,14 mg uveče.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
-
Blago (CLCRod 60 do 89 mL/min) ili umereno (CLCRod 30 do 59 mL/min) oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze leka kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).
-
Teško oštećenje funkcije bubrega (CLCRod 15 mL/min do 29 mL/min)
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega preporučena je početna doza od 20 mg/m2 primenjena dva puta dnevno (videti odeljke 4.4 i 5.2). Dozvoljeno je jedno smanjenje doze na minimalnu dozu od 15 mg/m2 primenjenu dva puta dnevno na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti leka (videti Tabelu 5). Povećanje doze nije dozvoljeno nakon što je smanjena.
U slučaju hematološke i/ili nehematološke toksičnosti kod pacijenata potrebno je pratiti kriterijume za privremeni prekid primene, nastavak primene i kriterijum za smanjenje doze navedene u Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 5.
Tabela 5. – Početna doza i smanjenje doze leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega prema površini tela (PT)
Smanjena doza PT (m2) Doza u mg (2 xdnevno) Tablete po dozi (2 x dnevno) Ukupna dnevna doza (mg) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg Početna doza 20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40 1,14 – 1,34 25a 2a 1a 50a 1,35 – 1,59 30 2 0 60 1,60 – 1,94 35 1 1 70 1,95 – 2,09 40 0 2 80 2,10 – 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 2 2Smanjenje doze: Sa 20 mg/m na 15 mg/m 15 mg/m2 < 1,15 15 1 0 30 1,15 – 1,49 20 0 1 40 1,50 – 1,84 25a 2a 1a 50a 1,85 – 2,09 30 2 0 60 2,10 – 2,34 35 1 1 70 ≥ 2,35 40 0 2 80 aKod ukupne dnevne doze od 50 mg, pacijenti treba da uzimaju jednu tabletu od 20 mg/8,19 mg ujutru, i dve tablete od 15 mg/6,14 mg uveče.
-
Terminalni stadijum oštećenja funkcije bubrega (CLCRmanji od 15 mL/min ili neophodna dijaliza) Ne preporučuje se primena leka kod pacijenata sa terminalnim stadijumom oštećenja funkcije bubrega, usled nedostatka podataka u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
-
Blago oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze leka kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
-
Umereno do teško oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se primena leka kod pacijenata sa osnovnim umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (kriterijumi toksičnosti grupe C i D Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI], definisana ukupnim bilirubinom > 1,5 x ULN), pošto je povećana incidenca 3. i 4. stepena hiperbilirubinemije kod pacijenata sa osnovnim umerenim oštećenjem funkcije jetre, mada je ovo zasnovano na veoma organičenim podacima (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Primena kod starijih pacijenata
Ne zahteva se prilagođavanje početne doze leka kod pacijenata starosti ≥ 65 godina (videti odeljke 4.8, 5.1 i 5.2). Podaci o efikasnosti i bezbednosti leka kod pacijenata iznad 75 godina starosti su ograničeni.
Pedijatrijska populacija
Ne postoji odgovarajuća primena leka Lonsurf u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju metastatskog kolorektalnog karcinoma i metastatskog karcinoma želuca.
Rasa
Ne zahteva se prilagođavanje početne doze leka na osnovu rase pacijenata (videti odeljke 5.1 i 5.2). Na raspolaganju su ograničeni podaci o primeni leka Lonsurf kod pacijenata crne/afričko-američke rase, ali ne postoji biološko obrazloženje na osnovu koga bi mogle da se očekuju razlike između ovih podgrupa i ukupne populacije.
Način primene
Lek Lonsurf je lek za oralnu upotrebu. Tablete treba uzeti sa čašom vode, a u vremenu od jednog sata nakon završetka jutarnjeg i večernjeg obroka.
Preosetljivost na aktivne supstance, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Supresija koštane srži
Lek Lonsurf je uzrokovao povećanje incidence mijelosupresije, uključujući anemiju, neutropeniju, leukopeniju i trombocitopeniju.
Pre započinjanja terapije mora da se uradi kompletna krvna slika, a treba je i, po potrebi, ponoviti radi praćenja toksičnosti, a minimalno pre početka svakog terapijskog ciklusa.
Terapija ne sme da se započinje ako je apsolutni broj neutrofila < 1,5 x 109/L, ako je broj trombocita < 75 x 109/L ili ako kod pacijenta postoji nerešena, klinički relevantna, nehematološka toksičnost Gradusa 3 ili 4 koja potiče iz prethodnih terapija.
Nakon terapije lekom Lonsurf zabeležene su ozbiljne infekcije (videti odeljak 4.8). Budući da je većina ovih infekcija zabeležena u sklopu supresije koštane srži, potrebno je da se pažljivo prati stanje pacijenta i da se, ako je to klinički indikovano, primene odgovarajuće mere, poput davanja antimikrobnih lekova i faktora stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF). U RECOURSE i TAGS studijama, 9,4%, odnosno 17,3% pacijenata u grupi koja je primala lek Lonsurf su dobijali G-CSF, uglavnom u terapijske svrhe.
Gastrointestinalna toksičnost
Lek Lonsurf je doveo do povećane incidence gastrointestinalne toksičnosti, uključujući mučninu, povraćanje i dijareju.
Potrebno je da se pažljivo prate pacijenti sa mučninom, povraćanjem, dijarejom i drugim manifestacijama gastrointestinalne toksičnosti i, ako je to klinički indikovano, pacijentu treba dati antiemetike, antidijaroike, i primeniti druge mere, poput nadoknade tečnosti i elektrolita. Ako je to potrebno, treba uraditi modifikaciju doze (odlaganje uzimanja i/ili smanjivanje doze) (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Primena leka Lonsurf se ne preporučuje kod pacijenata sa terminalnim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR manji od 15 mL/min ili kada je neophodna dijaliza) zato što lek Lonsurf nije ispitivan kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Globalna incidenca neželjenih događaja je slična kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (CLCR ≥ 90 mL/min), blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR od 60 do 89 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR od 30 do 59 mL/min). Međutim, incidenca ozbiljnih, teških neželjenih reakcija i neželjenih reakcija koje su dovodile do modifikacije doze imaju tendenciju rasta sa rastom ozbiljnosti oštećenja funkcije bubrega. Pored toga, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, uočena je veća izloženost trifluridinu i tipiracil-hidrohloridu nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ili kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).
Pacijenti sa teškim oštećenjem fukcije bubrega (CLCR = 15 do 29 mL/min) i prilagođenom početnom dozom od 20 mg/m2 primenjenom dva puta dnevno imali su bezbednosni profil koji je u skladu sa bezbednosnim profilom Lonsurfa kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili blagim oštećenjem funkcije bubrega. Njihova izloženost trifluridinu bila je slična onoj kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, a njihova je izloženost tipiracil-hidrohloridu povećana u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom, blagim i umerenim oštećenjem fukcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega na terapiji lekom Lonsurf, i češće praćenje pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog moguće hematološke toksičnosti.
Oštećenje funkcije jetre
Primena leka Lonsurf se ne preporučuje kod pacijenata sa osnovnim umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (kriterijumi toksičnosti grupe C i D Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI]), definisani ukupnim bilirubinom > 1,5 x ULN), s obzirom da je povećana incidenca 3. i 4. stepena hiperbilirubinemije primećena kod pacijenata sa osnovnim umerenim oštećenjem funkcije jetre, iako se ovo zasniva na veoma ograničenim podacima) (videti odeljak 5.2).
Proteinurija
Pre započinjanja, kao i tokom trajanja terapije, preporučuje se praćenje proteinurije pomoću odgovarajuće metode (tračica koja se uroni u čašu sa urinom) (videti odeljak 4.8).
Intolerancija na laktozu
Lek Lonsurf sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, totalnim nedostatkom laktaze, ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
In vitro studije ukazuju da trifluridin, tipiracil-hidrohlorid i 5-[trifluorometil] uracil (FTY), ne inhibiraju aktivnost izoformi humanog citohroma P450 (CYP). In vitro ispitivanja ukazuju da trifluridin, tipiracil- hidrohlorid i FTY ne ispoljavaju induktivni efekat na izoforme humanog CYP enzima (videti odeljak 5.2).
In vitro studije ukazuju da je trifluridin supstrat za nukleozidne transportere CNT1, ENT1 i ENT2. Stoga se zahteva oprez kada se primenjuju lekovi koji stupaju u interakcije sa ovim transporterima. Tipiracil- hidrohlorid je supstrat za OCT2 i MATE1 i stoga, je moguće da dođe do povećanja koncentracije kada se lek Lonsurf primenjuje istovremeno sa inhibitorima OCT2 i MATE1.
Zahteva se oprez kada se daju lekovi koji su supstrati za humanu timidin kinazu, kao što je to zidovudin. Ako se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa lekom Lonsurf, mogu da se takmiče sa efektorom, trifluridinom, za aktivaciju preko timidin kinaze. Stoga, ako se primenjuju antivirusni lekovi koji su supstrati za humanu timidin kinazu, potrebno je praćenje zbog mogućeg smanjenja efikasnosti antiviruisnih lekova, a treba razmotriti i prelazak na terapiju nekim drugim antivirusnim lekovima koji nisu supstrati za humanu timidin kinazu, kao što su to, na primer, lamivudin, didanozin i abakavir (videti odeljak 5.1).
Nije poznato da li lek Lonsurf može da umanji efikasnost hormonskih kontraceptiva. Stoga, žene koje koriste hormonske kontraceptive, takođe treba da primenjuju i neku od metoda barijerne kontracepcije.
Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod muškaraca i žena
Na osnovu podataka dobijenih iz ispitivanja na životinjama, trifluridin može da dovede do oštećenja fetusa kada se daje trudnicama. Žene treba savetovati da izbegnu trudnoću tokom terapije lekom Lonsurf, kao i u periodu do 6 meseci nakon prestanka terapije. Stoga, žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije lekom Lonsurf, kao i u periodu do 6 meseci nakon prestanka terapije. Trenutno nije poznato da li lek Lonsurf može da umanji efikasnost hormonskih kontraceptiva, tako da žene koje koriste hormonske kontraceptive takođe treba da primenjuju i neku od metoda barijerne kontracepcije. Muškarci, čije su partnerke u reproduktivnom periodu, takođe treba da primenjuju efikasnu kontracepciju tokom terapije, kao i u periodu do 6 meseci nakon prestanka terapije.
Trudnoća
Na raspolaganju nema podataka o primeni leka Lonsurf kod trudnica. Na osnovu mehanizma dejstva, pretpostavlja se da trifluridin dovodi do kongenitalnih malformacija kada se primenjuje tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Lonsurf ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene zahteva lečenje ovim lekom.
Dojenje
Nije poznato da li se lek Lonsurf, ili njegovi metaboliti, izlučuju u majčino mleko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se trifluridin, tipiracil-hidrohlorid i/ili njihovi metaboliti, izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može da se isključi rizik po novorođenče/odojče. Dojenje treba prekinuti za vreme terapije lekom Lonsurf.
Plodnost
Nema raspoloživih podataka o uticaju leka Lonsurf na plodnost kod ljudi. Rezultati dobijeni iz ispitivanja na životinjama nisu pokazali da postoji uticaj leka Lonsurf na plodnost mužjaka ili ženki (videti odeljak 5.3).
Lek Lonsurf ima mali uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom primene ovog leka može da dođe do pojave zamora, vrtoglavice, ili malaksalost (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnog profila
Najozbiljnije neželjene reakcije na lek koje su uočene kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf su supresija koštane srži i gastrointestinalna toksičnost (videti odeljak 4.4).
Najčešće zabeležene neželjene reakcije na lek (≥ 30%) kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf su neutropenija (53% [34% ≥ Gradus 3]), mučnina (34% [1% ≥ Gradus 3]), zamor (32% [4% ≥ Gradus 3]),
anemija (32% [12% ≥ Gradus 3]).
Najčešće zabeležene neželjene reakcije (≥ 2%) na lek kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf, a koje su zahtevale prekid terapije, smanjivanje doze leka, odlaganje doze ili prekid doziranja, bile su neutropenija, anemija, leukopenija, zamor, trombocitopenija, mučnina i dijareja.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U Tabeli 6 su prikazane neželjene reakcije na lek zabeležene kod 533 lečenih pacijenta sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su dobijali lek Lonsurf, u placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III (RECOURSE) i kod 335 lečenih pacijenata sa metastatskim karcinomom želuca u placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III (TAGS). Ove neželjene reakcije su klasifikovane prema klasama sistema organa (SOC), a za opis određene neželjene reakcije na lek i njenih sinonima i srodnih stanja, koristio se odgovarajući termin iz Medicinskog rečnika za regulatorne poslove (engl. Medical Dictionary for Regulatory, MedDRA).
Neželjena dejstva su grupisana na osnovu njihove učestalosti ispoljavanja. Prema učestalosti ispoljavanja, neželjena dejstva se dele na sledeće grupe: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); i povremena (≥ 1/1000 do < 1/100).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su poređana po redosledu od težih ka lakšim.
Tabela 6 - Neželjene reakcije na lek zabeležene u kliničkim studijama kod pacijenata koji su dobijali lek Lonsurf
| Klasa sistema organa (MedDRA)a | Veoma česta | Česta | Povremena |
| Infekcije i infestacije | Infekcije donjeg respiratornog trakta. | Septični šokb. Infektivni enteritis. Infekcija pluća.Infekcija bilijarnog trakta.Influenca. Infekcija urinarnog trakta.Gingivitis. Herpes zoster. Tinea pedis.Infekcija kandidom. Bakterijska infekcija. Infekcija.Neutropenijska sepsa.Infekcije gornjeg respiratornog trakta. |
| Konjuktivitis. | |||
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste ipolipe) | Kancerski bol. | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Neutropenija. Leukopenija. Anemija.Trombocitopenija. | Febrilna neutropenija. Limfopenija. | Pancitopenija. Granulocitopenija. Monocitopenija. Eritropenija.Leukocitoza. Monocitoza. |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Smanjen apetit. | Hipoalbuminemija. | Dehidracija. Hiperglikemija. Hiperkalemija. Hipokalemija. Hipofosfatemija. Hipernatremija. Hiponatremija. Hipokalcemija.Giht. |
| Psihijatrijskiporemećaji | Anksioznost.Nesanica. | ||
| Poremećaji nervnog sistema | Disgeuzija.Periferna neuropatija. | Neurotoksičnost. Disestezija.Hiperestezija. Hipoestezija. Sinkopa.Parestezija. Osećaj pečenja. Letargija.Vrtoglavica. Glavobolja. | |
| Poremećaji oka | Smanjena oštrina vida. Zamagljen vid.Diplopija.Katarakta. Suve oči. | ||
| Poremećaji uha i labirinta | Vertigo. Nelagodan osećaj uušima. | ||
| Kardiološki poremećaji | Angina pektoris. Aritmije.Palpitacije. | ||
| Vaskularni poremećaji | Embolija. Hipertenzija. Hipotenzija.Naleti crvenila praćeni osećajem vrućine. | ||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Dispnea. | Plućna embolija.b Pleuralna efuzija. Rinoreja.Disfonija. Orofaringealni bol. Epistaksa.Kašalj. |
| Gastrointestinalni poremećaji | Dijareja Mučnina. Povraćanje. | Abdominalni bol. Konstipacija.Stomatitis. Poremećaji u ustima. | Hemoragijski enterokolitis. Gastrointestinalno krvarenje.Akutni pankreatitis. Ascites.Ileus. Subileus. Kolitis. Gastritis.Refluksni gastritis. Ezofagitis.Poremećeno pražnjenje iz želuca.Abdominalna distenzija. Zapaljenje anusa.Ulceracije u ustima. Dispepsija.Gastroezofagealna refluksna bolest. Proktalgija.Polipi na bukalnoj sluznici.Krvarenje iz desni. Glositis.Periodontalna bolest. Poremećaji zuba.Nagon na povraćanje. Flatulencija.Zadah iz usta. |
| Hepatobilijarniporemećaji | Hiperbilirubinemija. | Hepatotoksičnost.Dilatacija žučnih puteva. | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Palmarno-plantarna eritrodisestezijac.Osip. Alopecija. Pruritus. Suva koža. | Eksfolijacija kože. Urtikarija.Reakcije fotoosetljivosti. Eritem.Akne. Hiperhidroza. Plikovi.Poremećaji noktiju. | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | Oticanje zglobova. Artralgija.Bol u kostima. Mijalgija.Mišićno-koštani bol. Mišićna slabost.Mišićni spazam.Bol u ekstremitetima. | ||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Proteinurija. | Insuficijencija bubrega. Neinfektivni cistitis.Poremećaj mokrenja. Hematurija.Leukociturija. | |
| Poremećaji | Menstrualni poremećaji. |
| reproduktivnog sistema i dojki | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Zamor. | Pireksija. Edem.Zapaljenje mukoze. Malaksalost. | Pogoršanje opšteg fizičkog zdravlja. Bol.Osećaj da se promenila telesna temperatura.Kseroza. Nelagodnost. |
| Ispitivanja | Povećane vrednostienzima jetre.Povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi. Smanjenje telesne mase. | Povećane vrednostikreatinina u krvi. Produženi QT interval na elektrokardiogramu.Povećane vrednosti INR (engl. International normalised ratio).Produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme. Povećane vrednosti uree u krvi.Povećane vrednosti laktat- dehidrogenaze u krvi.Smanjenje vrednosti ukupnih proteina.Povećane vrednosti C- reaktivnog proteina.Smanjena vrednost hematokrita. |
-
Različiti preporučeni MedDRA termini, za koje se smatralo da su klinički slični, objedinjeni su jednim zajedničkim terminom.
-
Zabeleženi su slučajevi sa smrtnim ishodom.
-
Sindrom šaka-stopalo.
Stariji pacijenti
Kod pacijenata starosti 65 godina i više, koji su primali lek Lonsurf, zabeležena je povećana incidenca sledećih neželjenih događaja u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina:
-
metastatski kolorektalni karcinom (RECOURSE): neutropenija Gradusa 3 ili 4 (48% u odnosu na 30%), anemija Gradusa 3 (26% u odnosu na 12%), leukopenija Gradusa 3 ili 4 (26% u odnosu na
18%), i trombocitopenija Gradusa 3 ili 4 (9% u odnosu na 2%),
-
metastatski karcinom želuca (TAGS): smanjenje broja neutrofila Gradusa 3 ili 4 (17% u odnosu na 6,6%), smanjenje apetita (37,3% u odnosu na 31,9%), astenija (22,2% u odnosu na 17,0%) i
stomatitis (7,2% u odnosu na 2,2%).
Infekcije
U kliničkim studijama faze III, infekcije povezane sa primenjenom terapijom pojavljivale su se češće kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf (5,8%) u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (1,8%).
Proteinurija
Proteinurija povezana sa primenjenom terapijom pojavljivala se češće kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf (1,8%) u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (0,9%), a, u svim slučajevima, proteinurija je, prema težini, bila Gradusa 1 ili 2 (videti odeljak 4.4).
Radioterapija
U kliničkom ispitivanju RECOURSE, kod pacijenata koji su prethodno lečeni radioterapijom, u poređenju sa pacijentima koji nisu lečeni radioterapijom, zabeležena je malo veća incidenca ukupnih hematoloških neželjenih reakcija i neželjenih reakcija povezanih sa mijelosupresijom (54,6% u poređenju sa 49,2%). Naročito, febrilna neutropenija je bila češća kod pacijenata koji su dobijali lek Lonsurf, a koji su prethodno primali radioterapiju, u poređenju sa pacijentima koji je nisu primali.
Postmarketinško iskustvo kod pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim ili rekurentnim kolorektalnim karcinomom
Nakon puštanja leka u promet, zabeleženi su slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Najveća doza leka Lonsurf primenjena u kliničkim studijama bila je 180 mg/m2 dnevno.
Neželjene reakcije na lek povezane sa predoziranjem bile su u skladu sa utvrđenim bezbednosnim profilom leka.
Komplikacija predoziranja koja se primarno očekuje je supresija koštane srži. Ne postoji poznati antidot za predoziranje lekom Lonsurf.
Medicinsko lečenje predoziranja treba da uključuje uobičajene terapijske i suportivne mere lečenja koje su usmerene na korekciju postojećih kliničkih manifestacija i sprečavanje njihovih mogućih komplikacija.
Farmakološki podaci - Lonsurf 15mg+6.14mg
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; analozi pirimidina.
ATC šifra: L01BC59 Mehanizam dejstva
Lek Lonsurf se sastoji od trifluridina, antineoplastičnog nukleozidnog analoga na bazi timidina, i tipiracil-
hidrohlorida, inhibitora timidin-fosforilaze (TPaze), u molarnom odnosu 1:0,5 (težinski odnos, 1:0,471).
Nakon preuzimanja u ćelije karcinoma, trifluridin podleže fosforilizaciji od strane timidin-kinaze, a zatim se dalje metaboliše u ćelijama u supstrat dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), i ugrađuje neposredno u DNK i tako ometa funkciju DNK kako bi sprečio ćelijsku proliferaciju.
Međutim, nakon oralne primene, TPaza brzo razgrađuje trifluridin, i on se brzo metaboliše prvim prolazom, i zbog toga se u lek uključuje inhibitor TPaze, tipiracil-hidrohlorid.
U nekliničkim studijama trifluridin/tipiracil-hidrohlorid je ispoljio antitumorsko dejstvo na ćelijskim linijama kolorektalnog karcinoma, i na onima koje su osetljive, kao i na onima koje su rezistentne na 5-fluorouracil (5-FU).
Citotoksično dejstvo trifluridina/tipiracil-hidrohlorida na nekoliko ksenograft modela humanih tumora bilo je u visokoj korelaciji sa količinom trifluridina ugrađenog u DNK, što ukazuje na činjenicu da je ovo primarni mehanizam dejstva.
Farmakodinamsko dejstvo
U jednoj otvorenoj studiji na pacijentima sa uznapredovalim solidnim tumorima, lek Lonsurf nije ispoljio klinički značajno dejstvo na produženje QT/QTc intervala u poređenju sa placebom.
Klinička efikasnost i bezbednost
Metastatski kolorektalni karcinom
Klinička efikasnost i bezbednost leka Lonsurf procenjivane su u jednom međunarodnom, randomizovanom, dvostruko-slepom, placebom-kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze III (RECOURSE) na pacijentima sa prethodno lečenim metastatskim kolorektalnim karcinomom. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje (OS), a suportivni parametri praćenja efikasnosti bili su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), stopa ukupnog odgovora (ORR), i stopa kontrole bolesti (DCR).
Randomizovano je ukupno 800 pacijenata, u odnosu 2:1, tako da su primali lek Lonsurf (N = 534) sa najboljom suportivnom terapijom (BSC), ili odgovarajući placebo (N = 266) sa BSC. Doziranje leka Lonsurf zasnivalo se na telesnoj površini pacijenata (BSA), sa početnom dozom od 35 mg/m2/doza. Ispitivana terapija primenjivana je oralno, dva puta dnevno, nakon jutarnjeg i večernjeg obroka, 5 dana nedeljno, uz 2 dana pauze od uzimanja leka, tokom 2 nedelje, nakon čega je sledila pauza od 14 dana bez uzimanja leka, a ovakav način davanja je ponavljan na svake 4 nedelje. Pacijenti su nastavljali da primaju terapiju sve do pojave progresije bolesti, ili neprihvatljive toksičnosti (videti odeljak 4.2).
Od 800 randomizovanih pacijenata, medijana starosti je bila 63 godine; 61% su činili pacijenti muškog pola, 58% su bili pripadnici bele rase, 35% su bili pacijenti azijske/orijentalne rase, a 1% crne/afričko-američke rase. Svi pacijenti su, na početku ispitivanja, imali 0 ili 1 ECOG performans status (PS) (engl. Eastern Cooperative Oncology Group). Primarno mesto bolesti bilo je debelo crevo (62%) ili rektum (38%). Na prijemu u studiju status gena KRAS je bio ili wild tipa (49%), ili mutacijski (51%). Medijana broja prethodnih linija terapije metastatske bolesti bila je 3. Svi pacijenti su prethodno dobijali hemioterapiju baziranu na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu. Svi, osim jednog pacijenta, su primali bevacizumab, i svi, osim 2 pacijenta sa KRAS wild tip tumorima, su primali panitumumab ili cetuksimab. Dve terapijske grupe su bile uporedive u smislu demografskih karakteristika pacijenata i karakteristika bolesti na početku ispitivanja.
Analiza ukupnog preživljavanja (OS) u studiji sprovedena, kako je i planirano, za 72% (N = 574) događaja, pokazala je klinički i statistički značajno preživljavanje kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf sa BSC, u poređenju sa onima koji su dobijali placebo sa BSC (Hazard ratio: 0,68; 95% interval pouzdanosti [CI] [0,58 do 0,81]; p < 0,0001), uz medijanu ukupnog preživljavanja (OS) od 7,1, odnosno 5,3 meseca i stopom jednogodišnjeg preživljavanja od 26,6%, odnosno 17,6%. Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je
značajno poboljšano kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf sa BSC (Hazard ratio: 0,48; 95% interval pouzdanosti [CI] [0,41 do 0,57]; p < 0,0001) (videti Tabelu 7, Sliku 1, i Sliku 2).
Tabela 7 – Rezultati efikasnosti iz kliničke studije faze III (RECOURSE) kod pacijenata obolelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma
| Lonsurf sa BSC (N = 534) | Placebo sa BSC (N = 266) | |
| Ukupno preživljavanje | ||
| Broj smrtnih slučajeva, N (%) | 364 (68,2) | 210 (78,9) |
| Medijana OS (u mesecima)a[95% CI]b | 7,1 [6,5 - 7,8] | 5,3 [4,6 - 6,0] |
| Hazard ratio [95% CI] | 0,68 [0,58 - 0,81] | |
| P-vrednostc | < 0,0001 (jednostrani i dvostrani test) | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti | ||
| Broj slučajeva progresije bolesti ili broj smrtnihslučajeva, N (%) | 472 (88,4) | 251 (94,4) |
| Medijana PFS (u mesecima)a[95% CI]b | 2,0 [1,9 - 2,1] | 1,7 [1,7 - 1,8] |
| Hazard ratio [95% CI] | 0,48 [0,41 - 0,57] | |
| P-vrednostc | < 0,0001 (jednostrani i dvostrani test) | |
aProcena pomoću Kaplan- Meier-ove metode.
bMetode Brookmayer-a i Crowley-a.
cStratifikovani log-rank test (stratifikacija u odnosu na: status gena KRAS, vreme proteklo od dijagnostikovanja prve metastaze, regija).
Lonsurf Placebo
Hazard ratio za smrt 0,68 (95% CI, 0,58-0,81) P<0,.0001
Br pac sa rizikom:
Meseci od randomizacije
Lonsurf Placebo
Verovatnoća preživljavanja(%)
Slika 1 – Kaplan- Meier-ove krive ukupnog preživljavanja kod pacijenata obolelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma
Lonsurf Placebo
Hazard ratio za progresiju bolesti ili smrt 0,48 (95% CI, 0,41-0,57) P<0,0001 prema log-rank testu
Meseci od randomizacije
Br pac sa rizikom:
Lonsurf Placebo
Verovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)
Slika 2 - Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti kod pacijenata obolelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma
Ažurirana analiza ukupnog preživljavanja (OS), sprovedena za 89% (N = 712) događaja, potvrdila je klinički i statistički značajno preživljavanje kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf sa BSC, u poređenju sa onima koji su dobijali placebo sa BSC (Hazard ratio: 0,69; 95% CI [0,59 do 0,81]; p < 0,0001), uz medijanu ukupnog preživljavanja (OS) od 7,2, odnosno 5,2 meseca, i stopom jednogodišnjeg preživljavanja od 27,1%, odnosno 16,6%.
Korist za OS i PFS je uočavana konzistentno u svim relevantnim, prethodno specifikovanim, podgrupama pacijenata, uključujući rasu, geografsku regiju, starost (< 65; ≥ 65), pol, ECOG PS, status gena KRAS, vreme proteklo od dijagnostikovanja prve metastaze, broj metastatskih mesta i mesto primarnog tumora. Korist leka Lonsurf za preživljavanje održana je i nakon prilagođavanja za sve značajne prognostičke faktore, a naročito za vreme proteklo od dijagnostikovanja prve metastaze, za ECOG PS, i za broj metastatskih mesta (Hazard ratio: 0,69; 95% CI [0,58 do 0,81]).
Šezdeset jedan posto (61%, N = 485) svih randomizovanih pacijenata primili su fluoropirimidin kao deo njihovog poslednjeg režima lečenja pre randomizacije, a, od njih, 455 (94%) su, u to vreme, bili refraktorni na terapiju fluoropirimidinom. Korist leka Lonsurf u smislu ukupnog preživljavanja (OS) je održana kod ovih pacijenata (Hazard ratio: 0,75; 95% CI [0,59 do 0,94]).
Osamnaest posto (18%, N = 144) svih randomizovanih pacijenata primili su regorafenib pre randomizacije. Korist leka Lonsurf u smislu ukupnog preživljavanja (OS) je održana kod ovih pacijenata (Hazard ratio: 0,69; 95% CI [0,45 do 1,05]). Ovaj efekat je takođe održan kod pacijenata koji ranije nisu primali regorafenib (Hazard ratio: 0,69; 95% CI [0,57 do 0,83]).
Stopa kontrole bolesti (DCR) (potpun odgovor ili delimičan odgovor ili stabilna bolest) bila je značajno veća kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf (44% u odnosu na 16%, p < 0,0001).
Terapija lekom Lonsurf sa BSC dovela je do statistički značajnog produženja PS-a <2 u poređenju sa terapijom placebom sa BSC. Medijana vremena do postizanja PS ≥ 2 u grupi koja je primala lek Lonsurf bila je 5,7 meseci, a u grupi koja je dobijala placebo 4,0 meseci, uz Hazard ratio od 0,66 (95% CI: [0,56, 0,78]), p < 0,0001.
Metastatski karcinom želuca
Klinička efikasnost i bezbednost leka Lonsurf su procenjivani u internacionalnoj, randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebom-kontrolisanoj studiji faze III (TAGS) kod pacijenata sa prethodno lečenim metastatskim karcinomom želuca (uključujući adenokarcinam gastroezofagealnog spoja), koji su prethodno lečeni sa najmanje 2 sistemska terapijska režima za uznapredovalu bolest, uključujući hemioterapiju zasnovanu na fluoropirimidinima, platini i ili taksanima ili irinotekanu, uz ciljanu terapiju humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2), gde je bila primenjiva. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo ukupno preživljavanje (engl. overall survival – OS), a pomoćni parametri praćenja efikasnosti su bili preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival - PFS), ukupan odgovor na terapiju (engl. overall response rate - ORR), stepen kontrole bolesti (engl. disease control rate - DCR), vreme do pogoršanja ECOG performans statusa ≥2 (engl. time to deterioration of ECOG performance status ≥ 2) i kvalitet života (engl. Quality of Life - QoL). Procena tumora, u skladu sa verzijom 1.1 kriterijuma za procenu odgovora solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST), je obavljana od strane istraživača/radiologa svakih 8 nedelja.
Ukupno je 507 pacijenata randomizovano u odnosu 2 :1 na terapiju lekom Lonsurf (N = 337) uz najbolju potpornu negu (engl. Best Supportive Care – BSC) ili na terapiju placebom (N = 170) uz BSC. Doziranje leka Lonsurf je zasnovano na površini tela pacijenta (engl. Body Surface Area - BSA) sa početnom dozom od 35 mg/m2/doza. Ispitivana terapija primenjivana je oralno, dva puta dnevno, nakon jutarnjeg i večernjeg obroka, 5 dana nedeljno, uz 2 dana pauze od uzimanja leka, tokom 2 nedelje, nakon čega je sledila pauza od 14 dana bez uzimanja leka, a ovakav način davanja je ponavljan na svake 4 nedelje. Pacijenti su nastavljali da primaju terapiju sve do pojave progresije bolesti, ili neprihvatljive toksičnosti (videti odeljak 4.2).
Od 507 randomizovanih pacijenata, medijana starosti je bila 63 godine; 73% su činili pacijenti muškog pola, 70% su bili pripadnici bele rase, 16% su bili pacijenti azijske/orijentalne rase, a < 1% crne/afričko-američke rase. Svi pacijenti su, na početku ispitivanja, imali 0 ili 1 ECOG performans status (PS) (engl. Eastern Cooperative Oncology Group). Primarno mesto bolesti je bio želudac (71,0%) ili gastroezofagealna spojnica (28,6%) ili oboje (0,4%). Medijana broja prethodnih linija terapije metastatske bolesti bila je 3. Skoro svi (99,8%) pacijenti su prethodno primali fluoropirimidine, 100% ih je prethodno primalo terapiju platinom i 90,5% je primalo terapiju taksanima. Približno pola (55,4%) pacijenata je prethodno primalo irinotekan, 33,3% je prethodno primalo ramuricumab, i 16,6% je primalo prethodnu ciljnu HER2 terapiju. Dve terapijske grupe su bile uporedive u smislu demografskih karakteristika pacijenata i karakteristika bolesti na početku ispitivanja.
Analiza ukupnog preživljavanja (OS) u studiji sprovedena, kako je i planirano, za 76% (N = 384) događaja, pokazala je statistički značajno preživljavanje kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf sa BSC, u poređenju sa onima koji su dobijali placebo sa BSC (Hazard ratio: 0,69; 95% interval pouzdanosti [CI] od 0,56 do 0,85; jednostrana i dvostrana p vrednost je bila 0,0003, odnosno 0,006), što odgovara smanjenju rizika od smrti za 31% u grupi lećenoj lekom Lonsurf. Medijana ukupnog preživljavanja (OS) je bila 5,7 meseci (95% interval pouzdanosti [CI] od 4,8 do 6,2) za grupu lečenu lekom Lonsurf u odnosu na 3,6 meseci (95% interval pouzdanosti [CI] od 3,1 do 4,1) za placebo grupu, sa stopom jednogodišnjeg preživljavanja od 21,2%, odnosno 13,0%.
Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je značajno poboljšano kod pacijenata koji su primali lek Lonsurf sa BSC (Hazard ratio: 0,57; 95% interval pouzdanosti [CI] [0,47 do 0,70]; p < 0,0001) (videti Tabelu 8,
Sliku 3, i Sliku 4).
Tabela 8 – Rezultati efikasnosti iz kliničke studije faze III (TAGS) kod pacijenata obolelih od metastatskog karcinoma želuca
| Lonsurf sa BSC (N = 337) | Placebo sa BSC (N = 170) | |
| Ukupno preživljavanje | ||
| Broj smrtnih slučajeva, N (%) | 244 (72,4) | 140 (82,4) |
| Medijana OS (u mesecima)a [95% CI]b | 5,7 [4,8 – 6,2] | 3,6 [3,1 – 4,1] |
| Hazard ratio [95% CI] | 0,69 [0,56; 0,85] | |
| P-vrednostc | 0,0003 (jednostrano), 0,0006 (dvostrano) | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti | ||
| Broj slučajeva progresije bolesti ili broj smrtnih slučajeva, N (%) | 287 (85,2) | 156 (91,8) |
| Medijana PFS (u mesecima)a [95% CI]b | 2,0 [1,9; 2,3] | 1,8 [1,7; 1,9] |
| Hazard ratio [95% CI] | 0,57 [0,47; 0,70] | |
| P-vrednostc | < 0,0001 (jednostrani i dvostrani test) | |
aProcena pomoću Kaplan- Meier-ove metode.
bMetode Brookmayer-a i Crowley-a.
cStratifikovani log-rank test (stratifikacija u odnosu na: regiju, ECOG status na početku, prethodna terapija ramucirumabom).
Slika 3 – Kaplan- Meier-ove krive ukupnog preživljavanja kod pacijenata obolelih od metastatskog karcinoma želuca
Lonsurf Placebo
Meseci od randomizacije
Verovatnoća preživljavanja(%)
Hazard ratio za smrt 0,69 (95% CI, 0,56-0,85) P=0,0003 (jednostrano) ; p=0,0006 (dvostrano)
Placebo
Broj pacijenata sa rizikom: Lonsurf
Meseci od randomizacije
Slika 4 - Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti kod pacijenata obolelih od metastatskog karcinoma želuca
Verovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)
Lonsurf Placebo
Hazard ratio za progresiju bolesti ili smrt 0,57 (95% CI, 0,47-0,70) P<0,0001 (jednostrano ili dvostrano)
Br pacijenata sa rizikom:
Lonsurf Placebo
Meseci od randomizacije
Korist u smislu OS i PFS je uočavana konzistentno, u svim randomizacijskim stratumima i kroz sve prethodno definisane podgrupe, uključujući pol, starost (< 65; ≥ 65 godina), etničko poreklo, ECOG performans status, prethodna terapija ramucirumabom, prethodna terapija irinotekanom, broj prethodnih terapijskih režima (2; 3; ≥ 4), prethodna gastrektomija, mesto primarnog tumora (želudac, gastroezofagealna spojnica) i HER2 status.
Objektivan odgovor na terapiju (ORR, kompletan odgovor + delimičan odgovor) nije bio značajno veći kod pacijenata lečenih lekom Lonsurf (4,5% u odnosu na 2,1 %, p-vrednost = 0,2833) ali DCR (kompletan odgovor ili delimičan odgovor ili stabilna bolest) jeste bio značajno veći kod pacijenata lečenih lekom Lonsurf (44,1% u odnosu na 14,5%, p < 0,0001).
Medijana vremena do pogoršanja ECOG performans statusa na ≥ 2 je bila 4,3 meseca za grupu lečenu lekom Lonsurf, u odnosu na 2,3 meseca za placebo grupu sa Hazard ratio 0,69 (95% CI: 0,562; 0,854), p vrednost
= 0,0005.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Lonsurf u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju refraktornog metastatskog kolorektalnog karcinoma i kod refrakternog metstatskog karcinoma želuca (videti odeljak 4.2 za podatke o upotrebi kod dece).
Stariji pacijenti
Na raspolaganju su ograničeni podaci za pacijente lečene lekom Lonsurf u starosnoj dobi 75 i više godina (87 pacijenata (10%) u združenim podacima studija RECOURS i TAGS, od kojih su 2 pacijenta bila starosti od 85 godina, ili starijih. Uticaj leka Lonsurf na ukupno preživljavanje bio je sličan kod pacijenata mlađih od 65 godina i onih ≥ 65 godina starosti.
Resorpcija
Nakon oralne primene leka Lonsurf sa radioaktivno označenim [14C]-trifluridinom, resorbuje se najmanje 57% datog trifluridina, a samo 3% unete doze se izluči u fecesu. Nakon oralne primene leka Lonsurf sa radioaktivno označenim [14C]-tipiracil-hidrohloridom, resorbuje se najmanje 27% datog tipiracil- hidrohlorida, a 50% ukupne doze radioaktivnosti se izluči u fecesu, što ukazuje na umerenu gastrointestinalnu resorpciju tipiracil-hidrohlorida.
Nakon davanja pojedinačne doze leka Lonsurf (35 mg/m2) kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, srednje vreme postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (tmax) za trifluridin bilo je oko 2 sata, a za tipiracil-hidrohlorid oko 3 sata.
U farmakokinetičkoj (PK) analizi nakon primene više doza leka Lonsurf (35 mg/m2/doza, dva puta dnevno, 5 dana nedeljno, uz 2 dana pauze od uzimanja leka, tokom 2 nedelje, iza kojih sledi pauza od uzimanja leka od 14 dana, a zatim se ceo ovaj ciklus ponavlja svake 4 nedelje), površina ispod krive koncentracija-vreme trifluridina, od početnog vremena (0) do vremena poslednje merljive koncentracije (PIK0-poslednje), bila je oko 3 puta veća, a maksimalna koncentracija (Cmax) bila je oko 2 puta veća nakon davanja više doza (dvanaesti dan prvog ciklusa) leka Lonsurf, u poređenju sa vrednostima nakon davanja pojedinačne doze leka (prvi dan prvog ciklusa).
Međutim, nakon sledećih ciklusa davanja leka Lonsurf (dvanaesti dan drugog i trećeg ciklusa), nije došlo do akumulacije tipiracil-hidrohlorida, niti do dalje akumulacije trifluridina. Nakon davanja višestrukih doza leka Lonsurf (35 mg/m2/doza, dva puta dnevno) kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, srednje vreme postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (tmax) za trifluridin bilo je oko 2 sata, a za tipiracil- hidrohlorid oko 3 sata.
Doprinos tipiracil-hidrohlorida
Primena pojedinačne doze leka Lonsurf (35 mg/m2/doza) dovela je do 37-strukog povećanja srednje vrednosti površine ispod krive (PIK0-poslednje) trifluridina, 22-strukog povećanja Cmax trifluridina, uz smanjenu varijabilnost u poređenju sa davanjem samog trifluridina (35 mg/m2/doza).
Uticaj hrane
Kada je lek Lonsurf, u dozi od 35 mg/m2/doza, primenjen kod 14 pacijenata sa solidnim tumorima nakon uzimanja standardizovanog obroka sa visokim sadržajem masnoće i kalorija, nije došlo do promena u vrednostima površine ispod krive koncentracija-vreme trifluridina (PIK), ali je uočeno smanjenje vrednosti Cmax trifluridina i vrednosti Cmax i PIK tipiracil-hidrohlorida za oko 40% u poređenju sa njihovim vrednostima kada je lek primenjivan našte. U kliničkim ispitivanjima lek Lonsurf je primenjivan u vremenu od jednog sata nakon konzumiranja jutarnjeg i večernjeg obroka (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Vezivanje trifluridina za proteine plazme kod ljudi iznosilo je preko 96%, a trifluridin se uglavnom vezivao za serumski albumin. Vezivanje tipiracil-hidrohlorida za proteine plazme bilo je manje od 8%. Nakon primene pojedinačne doze leka Lonsurf (35 mg/m2) kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, prividni volumen distribucije (Vd/F) trifluridina bio je 21 L, a tipiracil-hidrohlorida 333 L.
Biotransformacija
Trifluridin se uglavnom metaboliše preko TPaze i obrazuje neaktivni metabolit, FTY. Resorbovani trifluridin se metaboliše i izlučuje u urinu u obliku FTY i izomera trifluridin-glukuronida. Uočeni su i ostali, manje značajni metaboliti, 5-karboksiuracil i 5-karboksi-2’- deoksiuridin, ali njihove koncentracije u plazmi i urinu bile su niske, ili u tragovima.
Tipiracil-hidrohlorid se nije metabolisao u ljudskom homogenatu jetre (S9 frakcija), niti u krioprezerviranim humanim hepatocitima. Tipiracil-hidrohlorid je bio glavna komponenta, a 6-hidroksimetiluracil glavni metabolit konzistentno prisutan u plazmi, urinu i fecesu kod čoveka.
Eliminacija
Nakon primene više doza leka Lonsurf u preporučenim dozama i režimu doziranja, srednje poluvreme eliminacije (t1/2) trifluridina bilo je 1,4 sata prvog dana prvog ciklusa, a 2,1 sat dvanaestog dana prvog ciklusa. Srednje poluvreme eliminacije (t1/2) tipiracil-hidrohlorida bilo je 2,1 sat prvog dana prvog ciklusa, a 2,4 sata dvanaestog dana prvog ciklusa.
Nakon davanja pojedinačne doze leka Lonsurf (35 mg/m2) kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, oralni klirens (CL/F) trifluridina bio je 10,5 L/sat, a tipiracil-hidrohlorida 109 L/sat. Nakon oralne primene pojedinačne doze leka Lonsurf sa radioaktivno označenim [14C]-trifluridinom, ukupno kumulativno izlučivanje radioaktivnosti bilo je 60% od unete doze. Veći deo radioaktivnosti eliminiše se preko urina (55% unete doze) tokom 24 sata, a manje od po 3% se eliminiše preko fecesa i izdahnutog vazduha. Nakon oralne primene pojedinačne doze leka Lonsurf sa radioaktivno označenim [14C]-tipiracil-hidrohloridom, izlučena radioaktivnost je iznosila 77% unete doze, od čega je 27% izlučeno urinom, a 50% fecesom.
Linearnost/nelinearnost:
U jednoj studiji određivanja doze (15 do 30 mg/m2, dva puta dnevno), PIK od 0 do 10 sati (PIK0-10) trifluridina imala je veću tendenciju porasta od one koja se očekivala na osnovu povećanja doze. Međutim, vrednosti oralnog klirensa (CL/F) i prividnog volumena distribucije (Vd/F) trifluridina bile su uglavnom konstantne pri rasponu doza od 20 do 35 mg/m2. Kao što je to slučaj kod ostalih parametara izloženosti trifluridinu i tipiracil-hidrohloridu, izgleda da su i ovi parametri bili proporcionalni primenjenoj dozi leka.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata
Starost, pol i rasa
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nije uočen klinički značajan uticaj godina starosti, pola ili rase na farmakokinetiku trifluridina ili tipiracil-hidrohlorida.
Oštećenje funkcije bubrega
Od 533 pacijenta koji su, u RECOURSE studiji, primali lek Lonsurf, njih 306 (57%) su imali normalnu funkciju bubrega (CLCR ≥ 90 mL/min), 178 (33%) pacijenata su imali blago (CLCR = 60 - 89 mL/min), a 47 (9%) umereno oštećenje funkcije bubrega (CLCR = 30 - 59 mL/min). Nedostajali su podaci za 2 pacijenta. U ovu studiju nisu bili uključeni pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izloženost leku Lonsurf kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR = 60 - 89 mL/min) bila je slična onoj kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (CLCR ≥ 90 mL/min). Povećana izloženost leku Lonsurf uočena je kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR = 30 - 59 mL/min). Procenjena vrednost klirensa kreatinina (CLCR) bila je značajna kovarijansa za CL/F u finalnim modelima i trifluridina, i tipiracil-hidrohlorida. Srednji relativni odnos vrednosti PIK za trifluridin kod pacijenata sa blagim (n=38) oštećenjem funkcije bubrega bio je 1,31, a 1,43 kod pacijenata sa umerenim (n=16) oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom (n=84), a za tipiracil-hidrohlorid 1,34, odnosno 1,65.
U posebnom istraživanju procenjena je farmakokinetika trifluridina i tipiracil-hidrohlorida kod pacijenta koji boluju od karcinoma sa normalnom funkcijom bubrega (CLCR ≥ 90 mL/min, N=12), blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR = 60 do 89 mL/min, N=12) umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR = 30 do 59 mL/min, N=11) ili teško oštećenom funkcijom bubrega (CLCR = 15 do 29 mL/min, N = 8). Pacijenti sa teškim oštećenjem fukcije bubrega primali su prilagođenu početnu dozu od 20 mg/m2 primenjenu dva puta dnevno (smanjenu na 15 mg/m2 primenjenu dva puta dnevno na osnovu individualne bezbednosti i
podnošljivosti). Učinak oštećenja funkcije bubrega nakon ponovljene primene je bio 1,6 i 1,4 puta povećanje ukupne izloženosti trifluridinu kod pacijenata sa umerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega; Cmax je ostao sličan. Ukupna izloženost tipiracil- hidrohloridu kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem fukcije bubrega nakon ponovljene primene je bila 2,3 odnosno 4,1 puta veća, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega; ovo je povezano sa smanjenim klirensom sa povećanjem oštećenja funkcije bubrega.
Farmakokinetika trifluridina i tipiracil-hidrohlorida nije ispitivana sa terminalnim stadijumom oštećenja funkcije bubrega (CLCR manji od 15 mL/min ili neophodna dijaliza) (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, parametri funkcije jetre, uključujući alkalnu fosfatazu (ALP, 36-2322 U/L), aspartat-aminotransferazu (AST, 11-197 U/L), alanin-aminotransferazu (ALT, 5-182 U/L) i ukupni bilirubin (0,17-3,20 mg/dL), nisu bili značajne kovarijanse za farmakokinetičke parametre trifluridina ili tipiracil-hidrohlorida. Uočeno je da serumski albumin ima značajan uticaj na klirens trifluridina, sa negativnom korelacijom. Za niske vrednosti albumina u rasponu od 2,2 do 3,5 g/dL, odgovarajuće vrednosti klirensa trifluridina kreću se u rasponu od 4,2 do 3,1 L/sat.
Izvedena je studija posvećena ispitivanju farmakokinetike trifluridina i tipiracil-hidrohlorida kod pacijenata obolelih od raka sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (odnosno grupama B i C po kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI]) kao i kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Na osnovu ograničenih podataka sa značajnom varijabilnošću, nije primećena statistički značajna razlika u farmakokinetici kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre u odnosu na pacijente sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nije primećena korelacija za trifluridin, kao ni za tipiracil-hidrohlorid između farmakokinetičkih parametara i aspartat aminotransferaze (AST) i/ili ukupnog serumskog bilirubina. Poluvreme eliminacije (t1/2) i odnos akumulacije trifluridina i tipiracil-hidrohlorida je sličan između pacijenata sa umerenim i blagim oštećenjem funkcije jetre i pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Ne postoji potreba za podešavanjem početne doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).
Gastrektomija
Nije bilo moguće da se, u populacionim farmakokinetičkim analizama, ispita uticaj gastrektomije na farmakokinetičke parametre zato što je u ispitivanju učestvovalo samo nekoliko pacijenata kod kojih je urađena gastrektomija (1% od ukupnog broja pacijenata).
In vitro ispitivanja interakcija
Trifluridin je supstrat TPaze, ali se ne metaboliše posredstvom citohroma P450 (CYP). Tipiracil-hidrohlorid se ne metaboliše u ljudskom homogenatu jetre (S9 frakcija), niti u krioprezerviranim humanim hepatocitima.
In vitro studije ukazuju da trifluridin, tipiracil-hidrohlorid, i FTY (inaktivni metabolit trifluridina) nisu inhibirali ispitivane CYP izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). In vitro procena ukazuje da trifluridin, tipiracil-hidrohlorid i FTY nisu ispoljili induktivno dejstvo na humane CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4/5. Stoga se ne očekuje da bi trifluridin i tipiracil-hidrohlorid mogli da uzrokuju ili da budu podložni, značajnim interakcijama među lekovima koje se odigravaju posredstvom CYP.
In vitro ispitivanje trifluridina i tipiracil-hidrohlorida je sprovedeno korišćenjem humanih transportera za preuzimanje i efluks transportera (trifluridin sa MDR1, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP; tipiracil-hidrohlorid sa OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 i BCRP). Na osnovu in vitro studija, ni trifluridin, niti tipiracil- hidrohlorid, nisu bili inhibitori ili supstrati humanih transportera za preuzimanje i efluks transportera, osim transportera OCT2 i MATE1. Tipiracil-hidrohlorid je bio inhibitor OCT2 i MATE1 in vitro, ali u koncentracijama koje su bile značajno veće od maksimalnih koncentracija (Cmax) u plazmi čoveka u stanju dinamičke ravnoteže. Stoga je mala verovatnoća da bi, kada se primenjuje u preporučenim dozama, mogao da stupi u interakciju sa drugim lekovima zbog inhibicije OCT2 i MATE1. Istovremena primena leka
Lonsurf sa inhibitorima OCT2 i MATE1 može da utiče na transport tipiracil-hidrohlorida preko OCT2 i MATE1.
Odnos između farmakokinetike i farmakodinamike
Efikasnost i bezbednost leka Lonsurf kod metastatskog kolorektalnog karcinoma upoređivane su između grupe pacijenata sa visokom izloženošću leku (> medijane) i grupe sa niskom izloženošću leku (≤ medijane), a na osnovu medijane vrednosti PIK trifluridina. Izgleda da je ukupno preživljavanje bilo povoljnije u grupi pacijenata sa visokom izloženošću, u poređenju sa pacijentima sa niskom izloženošću leku (medijana vrednosti ukupnog preživljavanja je bila 9,3 meseca u poređenju sa 8,1 mesec). Tokom celog perioda praćenja nakon završetka ispitivanja, za sve vrednosti PIK u obe grupe uočena je bolja performansa nego kod pacijenata koji su primali placebo. Incidenca netropenije Gradusa ≥ 3 bila je veća u grupi pacijenata koji su imali visoku izloženost trifluridinu (47,8%), u poređenju sa grupom sa niskom izloženošću leku (30,4%).
Farmaceutski podaci - Lonsurf 15mg+6.14mg
Lonsurf ,15 mg/6,14 mg, film tablete
Jezgro tablete:
Laktoza, monohidrat;
Skrob, kukuruzni, preželatinizovan; Stearinska kiselina.
Film (obloga) tablete:
Hipromeloza;
Makrogol 8000;
Titan-dioksid (E171);
Magnezijum-stearat.
Mastilo za štampu:
Šelak;
Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); Titan-dioksid (E171);
Boja indigo carmine aluminium lake (E132); Karnauba vosak;
Talk.
Lonsurf, 20 mg/8,19 mg, film tablete
Jezgro tablete:
Laktoza, monohidrat;
Skrob, kukuruzni, preželatinizovan; Stearinska kiselina.
Film (obloga) tablete:
Hipromeloza;
Makrogol 8000;
Titan-dioksid (E171);
Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); Magnezijum-stearat.
Mastilo za štampu:
Šelak;
Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); Titan-dioksid (E171);
Boja indigo carmine aluminium lake (E132); Karnauba vosak;
Talk.
Unutrašnje pakovanje je aluminijum/aluminijumski blister (Al/Al) sa laminiranim desikantom (kalcijum- oksid) koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 20 film tableta) ili 6 blistera (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.
PDF dokumenti
Pakovanje i cena
Lista RFZO
DDD
JKL
- Institut za onkologiju i radiologiju Srbije,
- Klinika za gastroenterologiju UKC Srbije,
- KBC Bežanijska Kosa,
- Institut za onkologiju Vojvodine,
- Klinika za onkologiju UKC Niš,
- UKC Kragujevac,
- Vojnomedicinska akademija,
- KBC Zemun.