Darunavir Krka 800mg film tableta

Lek Darunavir Krka, primenjen zajedno sa malom dozom ritonavira indikovan je u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima za lečenje pacijenata sa infekcijom izazvanom virusom humane imunodeficijencije (HIV-1).

Lek Darunavir Krka 800 mg tablete može se koristiti da bi se obezbedili odgovarajući režimi doziranja u terapiji HIV-1 infekcije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 godine i najmanje 40 kg telesne mase i to:

• pacijenti koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju (ART naïve) (videti odeljak 4.2).

• pacijenti koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART pacijenti) kod kojih ne postoje mutacije povezane sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs) i koji u plazmi imaju HIV-1 RNA <

  100.000 kopija/mL i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 10⁶/L. Prilikom odlučivanja o započinjanju terapije kod pacijenata koji su prethodno bili na ART terapiji, testiranje na genotip mora prethoditi primeni leka darunavir (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Lečenje mora da započne lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Kada se započne terapija darunavirom, pacijente treba savetovati da ne menjaju dozu, oblik doze i da ne prekidaju terapiju bez konsultovanja sa lekarom.

Profil interakcija darunavira zavisi od toga da li se ritonavir koristi kao se farmakokinetički pojačivač. Zbog toga lek Darunavir Krka može da ima različite kontraindikacije i preporuke za lekove koji se primenjuju istovremeno, u zavisnosti od toga da li je dejstvo ovog leka pojačano ritonavirom (videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.5).

Doziranje

Lek Darunavir Krka se uvek mora davati oralno sa niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Mora se, po potrebi, proučiti sažetak karakteristika leka za ritonavir pre uvođenja terapije darunavirom.

Ovaj lek je dostupan samo u obliku film tableta i stoga nije pogodan za pacijente koji ne mogu da progutaju cele tablete, npr. za mlađu decu. Za upotrebu kod ovih pacijenata, treba proveriti dostupnost odgovarajućih formulacija koje sadrže darunavir.

Odrasli pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART naïve pacijenti)

Preporučeni režim doziranja je 800 mg jednom dnevno uz ritonavir 100 mg, jednom dnevno, uz obrok.

Odrasli pacijenti koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART pacijenti)

Preporučeni režimi doziranja su sledeći:

• Kod ART pacijenata bez mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs)* i koji u plazmi imaju HIV-1 RNA < 100.000 kopija/mL i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 10⁶/L (videti tačku 4.1) može se koristiti režim sa 800 mg jednom dnevno sa ritonavirom od 100 mg jednom dnevno, uz obrok.

• Kod svih drugih ART pacijenta ili ako nije dostupno testiranje na HIV-1 genotip, preporučeni režim doziranja je 600 mg dva puta dnevno, zajedno sa 100 mg ritonavira dva puta dnevno, uz obrok.

  Pogledajte Sažetak karakteristika leka Darunavir Krka 600 mg tablete.

  * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

  Pedijatrijski pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART naïve pedijatrijski pacijenti) (od 3 do 17 godina, telesne mase najmanje 40 kg)

  Preporučeni režim doziranja je 800 mg jednom dnevno uz 100 mg ritonavira, jednom dnevno, uz obrok.

  Pedijatrijski pacijenti koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART pedijatrijski pacijenti) (od 3 do 17 godina, telesne mase najmanje 40 kg)

  Preporučeni režimi doziranja su sledeći:

• Kod ART pacijenata bez DRV-RAMs* i koji u plazmi imaju HIV-1 RNA < 100.000 kopija/mL i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 10⁶/L (videti odeljak 4.1) može se koristiti režim sa 800 mg jednom dnevno sa ritonavirom od 100 mg jednom dnevno, uz obrok. Doza drugog farmakokinetičkog pojačivača koji bi mogao da se koristi sa darunavirom kod dece mlađe od 12 godina nije utvrđena.

• Kod svih drugih ART pacijenta ili ako nije dostupno testiranje na HIV-1 genotip, preporučeni režim doziranja je opisan u Sažetku karakteristika leka Darunavir Krka 600 mg tablete.

  * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

  Savet u slučaju propuštanja doze

  U slučaju da pacijent ne uzme dozu darunavira i/ili ritonavira ili drugog farmakokinetičkog pojačivača u režimu jednom dnevno, a prošlo je manje od 12 sati od trenutka kada je obično uzima, pacijenta treba uputiti da propisanu dozu darunavira i ritonavira ili drugog farmakokinetičkog pojačivača uzme što je pre moguće, uz hranu. Ako je prošlo više od 12 sati od trenutka kada se obično uzima lek, propuštenu dozu ne treba uzimati i pacijent treba da nastavi po uobičajenom rasporedu doziranja.

  Ove smernice su zasnovane na poluživotu darunavira u prisustvu ritonavira i preporučenom intervalu doziranja od približno 24 sata.

  Ako pacijent povrati unutar 4 sata nakon uzimanja leka, potrebno je što pre uzeti još jednu dozu leka darunavir sa ritonavirom sa hranom. Ako pacijent povrati nakon više od 4 sata posle uzimanja leka, ne treba uzimati drugu dozu leka darunavir sa ritonavirom do sledeće primene, prema uobičajenom rasporedu.

  Posebne populacije

  Starije osobe

  Za ovu populaciju su dostupni ograničeni podaci, zbog toga bi trebalo darunavir oprezno koristiti u ovoj starosnoj grupi (videti odeljke 4.4 i 5.2).

  Poremećaj funkcije jetre

  Darunavir se metaboliše u hepatičkom sistemu. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim

  (Child-Pugh klasa A) ili umerenim (Child-Pugh klasa B) oštećenjem funkcije jetre, međutim, potreban je oprez prilikom primene leka darunavir kod ovih pacijenata. Nisu dostupni farmakokinetički podaci kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem jetre. Ozbiljno oštećenje jetre može da dovede do povećanja izloženosti darunaviru i pogoršanja njegovog bezbednosnog profila. Zato se darunavir ne sme koristiti kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

  Poremećaj funkcije bubrega

  Nije potrebno prilagođavanje doze darunavira/ritonavira kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

  Pedijatrijska populacija

  Darunavir se ne sme primenjivati kod dece:

• mlađe od 3 godine, iz bezbednosnih razloga (videti odeljke 4.4 i 5.3), ili,

• telesne mase manje od 15 kg, jer doza za ovu populaciju nije ustanovljena na dovoljnom broju pacijenata (videti deo 5.1).

Preporuke za doziranje kod dece pogledajte u Sažetku karakteristika leka Darunavir Krka 600 mg tablete.

Trudnoća i postporođajni period

Nije neophodno prilagođavanje doze darunavira/ritonavira tokom trudnoće i nakon porođaja. Darunavir/ritonavir se tokom trudnoće sme koristiti samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik (videti odeljke 4.4, 4.6 i 5.2).

Terapija kombinacijom darunavir/kobicistat 800 mg/150 mg u periodu trudnoće dovodi do izloženosti niskim koncentracijama darunavira (videti odeljke 4.4 i 5.2). Zato se terapija kombinacijom darunavir/kobicistat ne sme započesti u periodu trudnoće, i žene koje zatrudne tokom primene terapije darunavir/kobicistat treba prebaciti na alternativnu terapijuu (videti odeljke 4.4 i 4.6). Kombinacija darunavir/ritonavir može razmotriti kao alternativna terapija.

Način primene

Pacijente treba uputiti da uzimaju darunavir sa malom dozom ritonavira u roku od 30 minuta nakon završetka obroka. Vrsta hrane ne utiče na izloženost darunaviru (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci (videti odeljak 6.1). Pacijenati sa teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).

Istovremena primena sa bilo kojim od sledećih lekova, uzimajući u obzir očekivano smanjenje koncentracije u plazmi i mogući gubitak terapijskog dejstva darunavira, ritonavira i kobicistatat (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Odnosi se na darunavir pojačan ili ritonavirom ili kobicistatom:

• kombinovani lek lopinavir/ritonavir (videti odeljak 4.5).

• jaki induktori enzima CYP3A, rifampicin i biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum). Očekuje se da njihova istovremena primena smanji koncentracije darunavira, ritonavira i kobicistata u plazmi, što može dovesti do gubitka terapijskog efekta i mogućeg razvoja rezistencije (videti odeljke 4.4 i 4.5).

  Odnosi se na darunavir pojačan sa kobicistatom, kada nije pojačan ritonavirom:

• darunavir pojačan sa kobicistatom osetljiviji je na indukciju CYP3A nego darunavir pojačan ritonavirom. Istovremena primena sa jakim induktorima enzima CYP3A je kontraindikovana, zato što oni mogu da smanje izloženost kobicistatu i darunaviru što dovodi do gubitka terapijskog dejstva. U jake induktore CYP3A spadaju npr. karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (videti odeljke 4.4 i 4.5).

  Darunavir pojačan ili ritonavirom ili kobicistatom inhibira eliminaciju aktivnih supstanci koja u velikom

  meri zavisi od CYP3A, što dovodi do povećane izloženosti istovremeno primenjenom leku. Zbog toga je kontraindikovana istovremena primena sa lekovima čije je povećanje koncentracije u plazmi povezano sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim događajima (odnosi se na darunavir pojačan bilo ritonavirom bilo kobicistatom). Ove aktivne supstance su, na primer:

• alfuzosin

• amjodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, hinidin, ranolazin

• astemizol, terfenadin

• kolhicin kada se primenjuje kod pacijenata sa umanjenom funkcijom bubrega i/ili jetre (videti odeljak 4.5)

• ergot derivati (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)

• elbasvir/grazoprevir

• cisaprid

• dapoksetin

• domperidon

• naloksegol

• lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (videti odeljak 4.5)

• triazolam, midazolam za oralnu upotrebu (za mere opreza pri parenteralnoj upotrebi midazolama pogledajte odeljak 4.5)

• sildenafil kada se koristi za lečenje pulmonalne arterijske hipertenzije, avanafil

• simvastatin, lovastatin i lomitapid (videti odeljak 4.5)

• tikagrelor (videti odeljak 4.5).

Savetuje se redovna procena virusološkog odgovora na primenjenu terapiju. U slučaju nedostatka ili gubitka virusološkog odgovora, potrebno je sprovesti ispitivanje na rezistenciju.

Darunavir se uvek daje oralno sa kobicistatom ili niskim dozama ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima (videti odeljak 5.2). Mora se, po potrebi, proučiti sažetak karakteristika leka za kobicistat ili ritonavir pre uvođenja terapije darunavirom.

Povećanje doze ritonavira u odnosu na dozu preporučenu u odeljku 4.2 ne utiče značajnije na koncentraciju darunavira. Ne preporučuje se promena doze ritonavira ili drugog farmakokinetičkog pojačivača.

Darunavir se predominantno vezuje za α1 kiseli glikoprotein. Ovo vezivanje za proteine plazme zavisi od koncentracije, što ukazuje na mogućnost zasićenja vezivanja. Zbog toga se i međusobno istiskivanje (kompeticija) lekova koji se visokim afinitetom vezuju za α1 kiseli glikoprotein, ne može isključiti (videti odeljak 4.5)

Pacijenti koji su prethodno bili na ART terapiji – doziranje jednom dnevno

Darunavir korišćen sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira jednom dnevno ne treba primenjivati kod pacijenata koji su prethodno primali ART terapiju, sa jednom ili više mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs) ili sa HIV-1 RNA ≥ 100,000 kopija/mL ili brojem ćelija CD4+ < 100 ćelija x 10⁶/L (videti tačku 4.2). Kombinacije sa optimizovanim osnovnim režimom (OOR) osim ≥ 2 NRTIs nisu proučavane u ovoj populaciji. Dostupni su samo ograničeni podaci kod pacijenata sa drugim podvrstama (kladama) virusa HIV-1 osim B (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Primena darunavira se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 godine i onih koji imaju manje od 15 kg telesne mase (videti odeljke 4.2 i 5.3).

Trudnoća

Darunavir/ritonavir se tokom trudnoće sme koristiti samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. Treba obratiti posebnu pažnju kod trudnica koje istovremeno dobijaju lekove koji mogu još više da smanje izloženost darunaviru (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Terapija kombinacijom darunavir/kobicistat, 800 mg/150 mg, jednom dnevno tokom drugog i trećeg trimestra dovela je do niske izloženosti darunaviru, uz redukovanu koncentraciju od oko 90% u C^min (videti odeljak 5.2). Koncentracija kobicistata se smanjuje i ne može postići dovoljnu jačinu. Značajno smanjenje izloženosti darunaviru može dovesti do virološkog neuspeha i povećanja rizika za prenos HIV infekcije sa majke na dete.

Starije osobe

Budući da su podaci o primeni darunavira kod pacijenata starosti 65 godina i starijih ograničeni, neophodan je oprez pri upotrebi darunavira kod starijih pacijenata, uzimajući u obzir povećanu učestalost oslabljene funkcije jetre, pratećih oboljenja ili uzimanja druge terapije u ovoj starosnoj grupi (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Ozbiljne reakcije na koži

Tokom programa kliničkog razvoja kombinacije darunavir/ritonavir (N=3.063) kod 0,4% pacijenata prijavljene su ozbiljne reakcije na koži koje mogu biti praćene povišenom telesnom temperaturom i/ili porastom koncentracije transaminaza. Sindrom DRESS (osip izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stivens-Džonsonov sindrom bili su retko zabeleženi (< 0,1%), a tokom postmarketinškog perioda zabeležena je toksična epidermalna nekroliza i akutni generalizovani pustulozni egzantem. Primenu darunavira treba odmah prekinuti ukoliko se razviju znaci ili simptomi ozbiljnih kožnih reakcija. Oni mogu da uključe (ali nisu ograničeni samo na navedene znake i simptome) ozbiljan kožni osip ili osip praćen povišenom telesnom temperaturom, opštom slabošću, umorom, bolovima u mišićima ili zglobovima, plikovima na koži, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom.

Osip se javljao znatno češće kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni režimom koji je uključivao kombinaciju darunavir/ritonavir + raltegravir u poređenju sa pacijentima koji su dobijali darunavir/ritonavir bez raltegravira ili raltegravir bez darunavira (videti odeljak 4.8).

Darunavir sadrži sulfonamidsku grupu. Darunavir treba koristiti oprezno kod pacijenata sa poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Prilikom primene darunavira zabeležen je hepatitis izazvan lekom (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis). Tokom kliničkog ispitivanja kombinacije darunavir/ritonavir (N=3.063), hepatitis je bio prijavljen kod 0,5% pacijenata koji su primali kombinovanu antiretrovirusnu terapiju darunavir/ritonavir. Kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući aktivni hronični hepatitis B ili C, postoji povećan rizik za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške ili potencijalno fatalne hepatičke neželjene reakcije U slučaju istovremene primene antivirusnih lekova za hepatitis B ili C, pogledajte relevantne podatke o ovim lekovima.

Odgovarajuća laboratorijska ispitivanja treba sprovesti pre započinjanja terapije darunavirom u kombinaciji sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira, a pacijente treba pratiti tokom lečenja.

Učestalije praćenje AST/ALT treba uzeti u obzir, posebno tokom prvih nekoliko meseci primene darunavira u kombinaciji sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira, kod pacijenata sa već postojećim hroničnim hepatitisom, cirozom jetre, ili povišenim koncentracijama transaminaza pre početka lečenja.

Ukoliko postoje dokazi o pojavi nove ili pogoršanju postojeće disfunkcije jetre (uključujući i klinički značajno povećanje koncentracije enzima jetre i/ili pojavu simptoma kao što su umor, anoreksija, mučnina, simptoma žutice: žuta obojenost kože i beonjača oka, taman urin, kao i osetljivost jetre i hepatomegalija) kod pacijenata koji primenjuju darunavir u kombinaciji sa malom dozom ritonavira ili drugog farmakokinetičkog pojačivača, treba odmah razmotriti prekid ili prestanak terapije.

Pacijenti sa pratećim oboljenjima

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost primene darunavira kod pacijenata koji imaju teško oštećenje jetre nije utvrđena i zato je primena darunavira kod ovih pacijenata kontraindikovana. Zbog povećanja koncentracije slobodnog (nevezanog) darunavira u plazmi, darunavir treba oprezno koristiti kod pacijenata sa blagim i umerenim

oštećenjem jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze, niti posebne mere opreza pri primeni kombinacije darunavir/ritonavir kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Budući da darunavir i ritonavir imaju visok afinitet vezivanja za proteine plazme, mala je verovatnoća da će u značajnoj meri biti eliminisani hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Zbog toga nije potreban poseban oprez ni prilagođavanje doze kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 5.2). Kobicistat nije ispitivan kod pacijenata na dijalizi i zbog toga se ne mogu dati preporuke za primenu kombinacije darunavir/kobicistat kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Kobicistat smanjuje procenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Ovo treba uzeti u obzir ukoliko se kombinacija darunavira sa kobicistatom primenjuje kod pacijenata kod kojih se procenjeni klirens kreatinina koristi za podešavanje doze istovremeno primenjenih lekova (vidi odeljak 4.2 i Sažetak karakteristika leka kobicistata).

Trenutno ne postoje odgovarajući podaci koji pokazuju da li je istovremena primena tenofovir-disoproksil i kobicistata povezana sa povišenim rizikom od pojave neželjenih reakcija na nivou bubrega, u poređenju sa režimom koji uključuje tenofovir-disoproksil bez kobicistata.

Pacijenti sa hemofilijom

Prijavljeni su slučajevi pojačanog krvarenja, uključujući i spontane hematome kože i hemartrozu kod pacijenata sa hemofilijom tipa A i B lečenih inhibitorima proteaze (PI). Kod pojedinih pacijenata je bio primenjen dodatni faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva, lečenje lekovima PI grupe je nastavljeno ili ponovo započeto, ako je prethodno bilo prekinuto. Dostupni podaci ukazuju na uzročno posledičnu vezu između primene inhibitora proteaze i pojave ovih neželjenih reakcija, iako njihov mehanizam dejstva još uvek nije razjašnjen. Zbog toga je potrebno upozoriti pacijente sa hemofilijom na mogućnost pojačanog krvarenja.

Telesna masa i metabolički parametri

Može se javiti povećanje telesne mase i koncentracije lipida i glukoze u krvi tokom antiretrovirusne terapije. Ove promene mogu delimično biti povezane sa kontrolom bolesti i načinom života. Kada su u pitanju lipidi, u nekim slučajevima postoje dokazi o dejstvu terapije, dok za povećanje telesne težine nema čvrstih dokaza koje ga povezuju sa bilo kojom specifičnom terapijom. Za praćenje lipida i glukoze u krvi postoje reference koje su korišćene za smernice u terapiji HIV infekcije. Poremećaje lipida treba tretirati kako je klinički indikovano.

Osteonekroza

Mada se smatra da je više faktora odgovorno za nastanak ovog poremećaja (npr. upotreba kortikosteroida, upotreba alkohola, ozbiljna imunosupresija, visok indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze posebno su primećeni kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugotrajnim lečenjem kombinovanom antiretrovirusnom terapijom (CART). Pacijentima treba savetovati da zatraže medicinsku pomoć u slučaju pojave nelagodnosti i bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanog kretanja.

Sindrom inflamatorne imunske rekonstitucije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom, u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije, koja može dovesti do teških kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije Obično se takve reakcije javljaju tokom prvih nedelja ili meseci od započinjanja CART terapije.

Značajni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i pneumonija izazvana Pneumocistis jirovecii (ranije poznata kao Pneumocistis carini). Svi simptomi zapaljenja se moraju pažljivo proceniti i započeti lečenje kada je to potrebno. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima kombinovane upotrebe darunavira sa malom dozom ritonavira, primećena je i reaktivacija infekcije izazvane virusima herpes simpleks i herpes zoster.

U sklopu sindroma imunske reaktivacije, prijavljeni su takođe i autoimuni poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis). Međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja

bilo je promenljivo i ovi događaji se mogu javiti čak i mnogo meseci nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.8).

Interakcije sa drugim lekovima

Nekoliko studija interakcije je urađeno sa darunavirom u koncentracijama nižim od preporučenih. Uticaji na istovremeno primenjene lekove mogu se loše proceniti, stoga je potrebno kliničko praćenje bezbednosti. Za potpune informacije o interakcijama sa drugim lekovima videti odeljak 4.5.

Farmakokinetički pojačivač i istovremeno primenjeni lekovi

Darunavir ima različite profile interakcija u zavisnosti od toga da li je pojačan ritonavirom i kobicistatom:

• Darunavir pojačan sa kobicistatom je osetljiviji na indukciju CYP3A: istovremena primena darunavira sa kobicistatom i jakim induktorima CYP3A je zbog toga kontraindikovana (videti odeljak 4.3), a istovremena primena sa slabim do umerenim induktorima CYP3A se ne preporučuje (videti odeljak 4.5). Istovremena primena kombinacije darunavir/ritonavir ili darunavir/kobicistat sa kombinacijom lopinavir/ritonavir, rifampicinom i biljnim preparatima koji sadrže kantarion, Hypericum perforatum, je kontraindikovana (videti odeljak 4.5).

• Za razliku od ritonavira, kobicistat nema indukujući efekat na enzime ili transportne proteine (videti odeljak 4.5). Ukoliko se prelazi sa ritonavira na drugi farmakokinetički pojačivač, potreban je oprez tokom prve dve nedelje terapije darunavirom u kombinaciji sa kobicistatom, posebno ukoliko su doze nekog istovremeno primenjenog leka titrirane ili podešavane za vreme primene ritonavira kao pojačivača. U ovim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze istovremeno primenjenog leka.

Efavirenz u kombinaciji sa pojačanim darunavirom, može dovesti do suboptimalne koncentracije (C^min) darunavira u plazmi. Ako se efavirenz mora koristiti u kombinaciji sa darunavirom, treba koristiti režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno. Pogledajte Sažetak karakteristika leka Darunavir Krka 600 mg tablete (videti odeljak 4.5).

Životno ugrožavajuće i fatalne interakcije lekova prijavljivane su kod pacijenata lečenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A enzima i P-glikoproteina (P-gp) (videti odeljak 4.3 i 4.5).

Profil interakcija darunavira može se razlikovati u zavisnosti od toga da li se ritonavit ili kobicistat koristi kao farmakokinetički pojačivač. Preporuke date za istovremenu primenu darunavira i drugih lekova mogu se, stoga, razlikovati u zavisnosti od toga da li je darunavir pojačan ritonavirom ili kobicistatom (videti odeljke 4.3 i 4.4), a ukoliko se prelazi sa farmakokinetičkog pojačivača ritonavira na drugi farmakokinetički pojačivač, takođe je neophodan oprez tokom prve primene kobicistata (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji utiču na izloženost darunaviru (ritonavir kao pojačivač)

Darunavir i ritonavir metabolišu se pomoću enzima CYP3A. Očekuje se da lekovi koji indukuju aktivnost enzima CYP3A, povećavaju eliminaciju (metabolizam) darunavira i ritonavira, i tako smanje njihovu koncentraciju u plazmi, dovodeći do gubitka terapijskog efekta darunavira i mogućeg razvoja rezistencije (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kontraindikovani induktori ezima CYP3A enzima obuhvataju rifampicin, kantarion i lopinavir.

Istovremena primena darunavira i ritonavira sa drugim lekovima koji inhibiraju CYP3A može smanjiti eliminaciju darunavira i ritonavira, što može da dovede do povećanih koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi. Ne preporučuje se istovremena primena sa snažnim inhibitorima CYP3A enzima i, ukoliko se istovremeno primenjuju, zahteva se poseban oprez Ove interakcije su opisane u tabeli interakcija ispod (npr. indinavir, antimikotici - azoli, poput klotrimazola).

Lekovi koji utiču na izloženost darunaviru (kobicistat kao farmakokinetički pojačivač)

Darunavir i kobicistat metabolišu se pomoću enzima CYP3A i istovremena primena sa induktorima enzima CYP3A enzima može dovesti do subterapijske izloženosti darunaviru u plazmi. Darunavir pojačan sa kobicistatom osetljiviji je na CYP3A indukciju nego darunavir pojačan ritonavirom. Kontraindikovana je istovremena primena kombinacije darunavir/kobicistat sa drugim lekovima koji su snažni induktori enzima

CYP3A (npr. kantarion, rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton i fenitoin (videti odeljak 4.3).

Ne preporučuje se istovremena primena darunavira pojačanog farmakokinetičkim pojačivačem kao što je kobicistat (ne važi za ritonavir) sa slabim do umerenim induktorima CYP3A kao što su efavirenz, etravirin, nevirapin, flutikazon i bosentan (videti tabelu interakcija ispod).

Za istovremenu primenu sa snažnim CYP3A inhibitorima važe iste preporuke bez obzira na to da li je darunavir pojačan ritonavirom ili kobicistatom (videti prethodni odeljak).

Lekovi na koje može uticati darunavir pojačan ritonavirom

Darunavir i ritonavir su inhibitori izoenzima CYP3A i CYP2D6 kao i P-glikoproteina. Istovremena upotreba kombinacije darunavir/ritonavir sa lekovima koji se primarno metabolišu preko CYP3A i/ili CYP2D6 sistema u jetri ili transportuju preko P-gp, može dovesti do povećanja njihove koncentracije u plazmi, što može dovesti do pojačanja ili do produženja njihovih terapijskih i neželjenih dejstava.

Darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira ne sme se primenjivati u kombinaciji sa lekovima čiji metabolizam i eliminacija veoma zavise od sistema CYP3A i čija je povećana sistemska izloženost (koncentracija u plazmi) povezana sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim neželjenim događajima, kao npr. lekovi koji imaju malu terapijsku širinu (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena darunavira pojačanog sa lekovima čiji aktivni metaboliti nastaju putem CYP3A može dovesti do smanjenih koncentracija tih aktivnih metabolita u plazmi, što potencijalno može dovesti do gubitka njihovog terapijskog dejstva (videti tabelu interakcija u nastavku).

Ukupni efekat farmakokinetičkog pojačanja ritonavirom omogućava 14 puta veću sistemsku izloženost darunaviru, kada se oralno primeni pojedinačna doza od 600 mg darunavira zajedno sa 100 mg ritonavira, dva puta dnevno. Stoga se darunavir mora koristiti samo u kombinaciji sa farmakokinetičkim pojačivačem (videti odeljke 4.4 i 5.2).

U kliničkom ispitivanju u kome je korišćen koktel lekova koji se metabolišu preko sistema citohroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, pokazano je povećanje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibicija aktivnosti CYP2D6 u prisustvu lekova darunavir/ritonavir, koja se može pripisati prisustvu male doze ritonavira. Istovremena primena darunavira i ritonavira sa lekovima koji se primarno metabolišu preko citohroma CYP2D6 (kao što su flekainid, propafenon, metoprolol) može dovesti do povećanja koncentracije ovih lekova u plazmi, što može pojačati ili produžiti njihova terapijska dejstva, kao i nastanak neželjenih dejstava. Istovremena primena darunavira i ritonavira sa lekovima koji se primarno metabolišu putem CYP2C9 (kao što je varfarin) i CYP2C19 (kao što je metadon), može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti ovim lekovima, što može smanjiti ili skratiti njihova terapijska dejstva.

Mada je uticaj na CYP2C8 ispitivan samo in vitro, istovremena primena darunavira i ritonavira i lekova koji se primarno metabolišu preko CYP2C8 (kao što je paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid) može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti ovim lekovima, što može smanjiti ili skratiti njihovo terapijsko dejstvo.

Ritonavir inhibira transportere poput P-glikoproteina, OATP1B1 i OATP1B3, pa istovremena primena sa supstratima ovih transportera može dovesti do povećanih koncentracija ovih supstanci u plazmi, kao što su dabigatran eteksilat, digoksin, statini i bosentan (videti tabelu interakcija ispod).

Lekovi na koje može uticati darunavir pojačan sa kobicistatom

Preporuke koje važe za darunavir pojačan ritonavirom odgovaraju i za darunavir pojačan sa kobicistatom, a odnose se na supstrate enzima CYP3A4, CYP2D6, P-glikoprotein, OATP1B1 i OATP1B3 (videti kontraindikacije i preporuke opisane u prethodnom tekstu). Kobicistat 150 mg primenjen zajedno sa 800 mg darunavira jednom dnevno, pojačava farmakokinetičke parametre darunavira na način koji je komparabilan sa ritonavirom (videti odeljak 5.2).

Za razliku od ritonavira, kobicistat ne indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1. Dodatne informacije o kobicistatu možete pronaći u Sažetku karakteristika leka kobicistat.

Tabela interakcija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo na odraslim pacijentima.

Nekoliko ispitivanja interakcija (obeležene oznakom # u tabeli ispod) sprovedene su sa dozama darunavira koje su niže od preporučenih ili sa različitim režimom doziranja (videti odeljak 4.2 Doziranje). Zbog toga je moguće da efekti istovremeno primenjenih lekova budu potcenjena i zbog toga je indikovano kliničko praćenje bezbednosti.

Profil interakcija darunavira zavisi od toga da li se ritonavir ili kobicistat koristi kao farmakokinetički pojačivač. Stoga darunavir može da ima različite preporuke za istovremeno primenjene lekove, u zavisnosti od toga da li je dejstvo ovog jedinjenja pojačano ritonavirom ili kobicistatom. Nijedna od studija interakcija koje su izložene u tabeli nije rađena sa darunavirom pojačanim kobicistatom. Važe iste preporuke, osim ako nisu posebno naznačene. Dodatne informacije o farmakokinetičkom pojačivaču možete pogledati u Sažetku karakteristika leka kobicistata.

Interakcije između darunavira/ritonavira i lekova iz grupe antiretrovirusnih i onih koji nisu antiretrovirusni lekovi navedene su u sledećoj tabeli. Smer strelice za farmakokinetički parametar zasnovan je na intervalu pouzdanosti od 90% za odnos geometrijske sredine koji je unutar (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) opsega 80- 125% (kada interakcija nije utvrđena stoji oznaka „NU“).

U sledećoj tabeli specifični farmakokinetički pojačivač naveden je kada se preporuke razlikuju.

Kada su preporuke iste za darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira ili kobicistata kao farmakokinetičkog pojačivača, korišćen je termin „pojačan darunavir“.

Sledeća tabela primera lek-lek interakcija nije sveobuhvatna i zato je neophodno proučiti informacije o leku, istovremeno primenjenog sa darunavirom, zbog podataka o načinu metabolizma, interakcijama, potencijalnom riziku i određenim aktivnostima koje treba preduzeti prilikom istovremene primene.

Tabela 1: Interakcije i preporučene doze sa drugim lekovima

# Ispitivanja su rađena pri nižim dozama darunavira ili sa promenjenim režimom doziranja (videti odeljak 4.2 Doziranje i način primene).

† Kod pacijenata obolelih od HIV-a nije utvrđena efikasnost i bezbednost primene darunavira sa 100 mg ritonavira i drugih lekova iz grupe inhibitora proteaze (HOV PI), npr. (fos)amprenavir i tipranavir. Prema trenutnim terapijskim smernicama, ne preporučuje se dvojna terapija sa inhibitorima proteaze.

‡ Ispitivanje je sprovedeno sa tenofovir-dizopiroksil fumaratom u dozi od 300 mg, jednom dnevno.

Trudnoća

Prilikom donošenja odluke o primeni antiretrovirusnih lekova za lečenje HIV infekcija kod trudnica, a posledično i smanjenje rizika od vertikalne transmisije HIV-a na novorođenče, po pravilu se uzimaju u obzir podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama i kliničko iskustvo o primeni terapije kod trudnica.

Ne postoje odgovarajuće, dobro kontrolisana ispitivanja o ishodu trudnoće prilikom upotrebe darunavira kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva vezana za trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Darunavir u kombinaciji sa niskom dozom ritonavira se sme primenjivati tokom trudnoće samo ako korist od lečenja prevazilazi potencijalni rizik.

Terapija kombinacijom darunavir/kobicistat, u dozi od 800/150 mg, u periodu trudnoće dovodi do smanjenja izloženosti darunaviru (videti odeljak 5.2), što može dovesti do povećanog rizika za terapijski neuspeh i rizika za prenošenje HIV infekcije na dete. Terapiju kombinacijom darunavir/kobicistat ne bi trebalo započeti tokom perioda trudnoće, i kod žena koje su zatrudnele tokom primene terapije darunavir/kobicistat trebalo bi prebaciti na alternativni režim (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se darunavir izlučuje u majčino mleko. Ispitivanja na pacovima ukazuju na to da se darunavir izlučuje u mleku i da u visokim koncentracijama (1000 mg/kg/dan) može da bude toksičan za potomstvo.

Zbog potencijalnih neželjenih dejstava koji se mogu javiti kod novorođenčadi, žene treba savetovati da ne doje bebe tokom primene darunavira.

Kako bi se izbeglo prenošenje virusa HIV na novorođenčad, preporučuje se da žene koje žive sa HIV virusom ne doje.

Plodnost

Ne postoje podaci o uticaju darunavira na plodnost kod ljudi. Nije primećen nikakav uticaj darunavira na parenje ili plodnost kod pacova (videti odeljak 5.3).

Darunavir u kombinaciji sa kobicistatom ili ritonavirom ne utiče ili zanemarljivo utiče na psihofizičke sposobnosti za upravljanje vozilom i rukovanje mašinama. Međutim, kod nekih pacijenata koji su lečeni režimom koji je sadržao darunavir sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira, prijavljena je pojava vrtoglavice, što treba uzeti u obzir kada se procenjuje psihofizička sposobnost pacijenata za upravljanje vozilom i rukovanje mašinama (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Tokom programa kliničkog razvoja (N=2613 prethodno lečenih ispitanika koji su započeli terapiju sa kombinacijom darunavir/ritonavir u dozi od 600/100 mg dva puta dnevno), kod 51,3% pacijenata došlo je do najmanje jedne neželjene reakcije. Ukupno srednje trajanje lečenja iznosilo je 95,3 nedelja. Najčešće

prijavljene neželjene reakcije u kliničkim studijama i u spontanom prijavljivanju bile su dijareja, mučnina, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su akutna renalna insuficijencija, infarkt miokarda, sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, dijareja, hepatitis i pireksija.

Tokom analize u trajanju od 96 nedelja, bezbednosni profil kombinacije darunavir/ritonavir primenjene u dozi od 800/100 mg jednom dnevno kod prethodno nelečenih pacijenata bio je sličan bezbednosnom profilu kombinacije darunavir/ritonavir primenjene u dozi od 600/100 mg dva puta dnevno kod prethodno lečenih pacijenata, sa izuzetkom mučnine koja se češće javljala kod prethodno nelečenih pacijenata. Mučnina koja se javljala bila je blagog intenziteta. U analizi nakon 192 nedelje terapije nije bilo novih bezbednosnih nalaza kod ispitanika koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnom terapijom, a kod kojih je srednje trajanje terapije kombinacijom darunavir/ritonavir od 800/100 mg jednom dnevno iznosilo 162,5 nedelje.

Tokom III faze kliničkog ispitivanja GS-US-216-130 sa kombinacijom darunavir/kobicistat (N=313 prethodno lečenih i nelečenih pacijenata), 66,5% pacijenata imalo je barem jednu neželjenu reakciju. Prosečno trajanje terapije bilo je 58,4 nedelje. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su dijareja (28%), mučnina (23%) i osip (16%). Ozbiljne neželjene reakcije bile su dijabetes melitus, preosetljivost (na lek), sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije, osip i povraćanje.

Informacije o kobicistatu možete pronaći u Sažetku karakteristika leka kobicistata. Tabelarni spisak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su prema sistemima organa i kategorijama učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Kategorije učestalost se definišu kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1.000 do <1/100), retko (≥1/10.000 do <1/1.000) i nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2. Neželjene reakcije primećene za darunavir/ritonavir u kliničkim studijama i u post- marketinškom periodu

§ Neželjena reakcija je utvrđena nakon puštanja leka u promet. Prema smernicama o Sažetku karakteristika leka (2. revizija, Septembar 2009), učestalost ove neželjene reakcije nakon puštanja leka u promet utvrđena je primenom „trojnog pravila“ (razmera).

Tabela 3. Neželjene reakcije primećene za kombinaciju darunavir/kobicistat kod odraslih pacijenata

* ove neželjene reakcije nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima kombinacije darunavir/kobicistat već su primećene tokom tretmana kombinacijom darunavir/ritonavir i mogu se očekivati i pri primeni u kombinaciji sa kobicistatom.

§ Neželjena reakcija je utvrđena nakon puštanja leka u promet. Prema smernicama o Sažetku karakteristika leka (2. revizija, Septembar 2009.), učestalost ove neželjene reakcije nakon puštanja leka u promet utvrđena je primenom „trojnog pravila“ (razmera).

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Osip

U kliničkim ispitivanjima, osip je najčešće bio blagog do umerenog intenziteta, obično se javljao u toku prve četiri nedelje lečenja i prolazio je sa nastavkom lečenja. U slučaju ozbiljnih kožnih reakcija, treba pogledati upozorenje u odeljku 4.4. U kliničkom ispitivanju jedna grupa pacijenata je dobijala darunavir 800 mg jednom dnevno u kombinaciji sa kobicistatom 150 mg jednom dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima, kod 2,2 % pacijenata obustavljen je tretman zbog pojave osipa.

Tokom programa kliničkog razvoja raltegravira kod prethodno lečenih pacijenata, osip se češće javljao kod režima koji sadrži kombinaciju darunavir/ritonavir i raltegravir, nego kod režima koji sadrži kombinaciju darunavir/ritonavir bez raltegravira ili samo raltegravir bez kombinacije darunavir/ritonavir (nezavisno od uzroka). Osip, koji je prema mišljenju istraživača bio povezan sa primenom leka, ispoljavao se sa sličnom učestalošću. Učestalost osipa prilagođena prema izloženosti (svi uzroci) iznosila je 10,9; 4,2 i 3,8 na 100 pacijent godina i za osip povezan sa lekom 2,4; 1,1 i 2,3 na 100 pacijent godina istim redosledom. Osip zabeležen u kliničkim ispitivanjima bio je blage do umerene težine i nije dovodio do prekida terapije (videti odeljak 4.4).

Metabolički parametri

Telesna masa i koncentracija lipida i glukoze u krvi mogu da se povećaju tokom antiretrovirusne terapije (videti odeljak 4.4).

Mišićnokoštani poremećaji

Povećana vrednost CPK, mijalgija, miozitis i u retkim slučajevima rabdomioliza primećeni su prilikom primene lekova iz grupe inhibitora proteaze (PI), posebno u kombinaciji sa lekovima NRTI grupe.

Prijavljeni su i slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika, odmaklom fazom HIV oboljenja ili kod onih koji su dugoročno izloženi kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART).

Učestalost ove pojave nije poznata (videti odeljak 4.4).

Sindrom inflamatorne imunske rekonstitucije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom, u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe su prijavljeni i autoimuni poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis), ali sa varijabilnim periodom od početka terapije do pojave poremećaja, te se ovi

događaji mogu javiti čak i mnogo meseci nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.4).

Krvarenje kod pacijenata sa hemofilijom

Prijavljeni su slučajevi pojačanog spontanog krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom koji su primili antiretrovirusne lekove iz grupe inhibitora proteaze (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procena bezbednosti primene darunavira u kombinaciji sa ritonavirom kod pedijatrijskih pacijenata zasniva se na analizi bezbednosnih podataka iz tri klinička ispitivanja faze II, u trajanju od 48 nedelja. Sledeće populacije pacijenata su procenjivane (videti odeljak 5.1):

• 80 pedijatrijskih pacijenata sa HIV-1 infekcijom prethodno lečenih ART-om, uzrasta 6-17 godina i telesne mase najmanje 20 kg, koji su dobijali tablete darunavira u kombinaciji sa niskom dozom ritonavira dva puta dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima.

• 21 pacijent sa HIV-1 infekcijom, prethodno lečen ART-om, uzrasta od 3 do <6 godina i telesne mase od 10 do < 20 kg (16 ispitanika od 15 do < 20 kg) koji su primali oralnu suspenziju u darunavira u kombinaciji sa malom dozom ritonavira dva puta dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima.

• 12 pacijenata sa HIV-1 infekcijom prethodno nelečenih ART-om, uzrasta 12-17 godina i telesne mase najmanje 40 kg, koji su dobijali tablete darunavira u kombinaciji sa malom dozom ritonavira jednom dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima (videti odeljak 5.1).

Uopšteno, bezbednosni profil leka kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom kod odrasle populacije. Druge posebne populacije

Pacijenti sa koinfekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Od 1968 pacijenata koji su primali darunavir u kombinaciji sa ritonavirom (600/100 mg dva puta dnevno), njih 236 imalo je koinfekciju virusom hepatitisa B ili C. Kod pacijenata sa ovom koinfekcijom, postojala je veća verovatnoća za bazalni i tretmanski porast transaminaza (pre početka i u toku tretmana), u odnosu na pacijente koji nemaju hronični virusni hepatitis (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ograničena su iskustva sa akutnim predoziranjem nastalim primenom darunavira u kombinaciji sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira kod ljudi. Pojedinačne doze do 3200 mg darunavira primenjene kao oralni rastvor i do 1600 mg primenjene u obliku tableta u kombinaciji sa ritonavirom, date su zdravim dobrovoljcima bez značajnih negativnih simptoma.

Za predoziranje darunavirom ne postoji specifičan antidot. Lečenje predoziranja nastalog primenom darunavira se sastoji od opštih suportivnih mera koje uključuju praćenje vitalnih pokazatelja i posmatranje kliničkog stanja pacijenta.

Budući da se darunavir u visokom procentu vezuje za proteine, dijaliza nejverovatnije neće biti od velike koristi pri otklanjanju aktivne supstance.