Flunirin® 20mg kapsula, tvrda

Odrasli:

Epizode velike depresije. Opsesivno-kompulzivni poremećaj.

Bulimia nervosa: Lek Flunirin je indikovan kao dopuna psihoterapiji u cilju smanjenja prekomernog unošenja i namerno izazvanog izbacivanja hrane.

Adolescenti i deca uzrasta 8 godina i starija:

Umerena do teška epizoda velike depresije, ukoliko pacijent ne reaguje na psihoterapiju posle 4-6 seansi. Antidepresivi se mogu primenjivati kod dece i adolescenata sa umerenom do teškom depresijom samo u kombinaciji sa psihoterapijom.

Doziranje

Odrasli

Epizode velike depresije

Odrasli i starije osobe: Preporučena dnevna doza iznosi 20 mg. Dozu treba proceniti i prilagoditi ukoliko je neophodno, u toku 3 do 4 nedelje od početka terapije i kasnije, ukoliko je klinički opravdano. Kod nekih pacijenata se primenom doze od 20 mg, ni posle dve nedelje ne postiže odgovarajući terapijski odgovor. U tom slučaju se doza može postepeno povećavati do maksimalno 60 mg, iako je veća mogućnost nastanka neželjenih dejstava u toku primene većih doza (videti odeljak 5.1). Prilagođavanje doze treba vršiti pažljivo, za svakog pacijenta posebno, u cilju određivanja najmanje efektivne doze za svakog pacijenta.

Pacijente sa depresijom treba lečiti dovoljno dugo, najmanje 6 meseci, kako bi se obezbedilo povlačenje svih simptoma.

Opsesivno - kompulzivni poremećaj

Odrasli i starije osobe: Preporučena dnevna doza iznosi 20 mg dnevno. Kod nekih pacijenata se primenom doze od 20 mg ni posle dve nedelje ne postiže odgovarajući terapijski odgovor. U tom slučaju se doza može

postepeno povećavati do maksimalno 60 mg, iako je veća mogućnost nastanka neželjenih dejstava u toku primene većih doza.

Ukoliko nema poboljšanja u toku 10 nedelja, neophodno je ponovo razmotriti primenu fluoksetina. Ukoliko je postignut dobar terapijski odgovor, lečenje se može nastaviti dozom koja je prilagođena za svakog pacijenta posebno. S obzirom na to da ne postoje sistematske studije o trajanju terapije fluoksetinom, a opsesivno-kompulzivni poremećaj predstavlja hronično oboljenje, racionalno je razmotriti nastavak lečenja i posle 10 nedelja kod pacijenata kod kojih je postignut dobar terapijski odgovor. Prilagođavanje doze treba vršiti pažljivo, za svakog pacijenta posebno, u cilju određivanja najmanje efektivne doze za svakog pacijenta. Neophodna je periodična procena opravdanosti terapije. Neki kliničari predlažu istovremeno uvođenje bihejvioralne psihoterapije kod pacijenata kod kojih farmakoterapija ima uspeha.

Dugotrajna efikasnost (duže od 24 nedelje) nije pokazana u terapiji opsesivno-kompulzivnih poremećaja.

Bulimia nervoza

Odrasli i starije osobe: Preporučena dnevna doza iznosi 60 mg dnevno. Dugotrajna efikasnost (duže od 3 meseca) nije pokazana u terapiji bulimije nervoze.

Sve indikacije

Preporučena doza se može povećavati ili smanjivati. Doze veće od 80 mg/dan nisu sistematski procenjivane.

Adolescenti i deca uzrasta 8 godina i starija (umerena do teška epizoda velike depresije)

Početak i sam tok terapije moraju biti pod nadzorom lekara specijaliste. Početna doza iznosi 10 mg dnevno u vidu odgovarajućeg farmaceutskog oblika. Prilagođavanje doze treba vršiti pažljivo, za svakog pacijenta posebno, u cilju određivanja najmanje efektivne doze za svakog pacijenta.

Nakon 1 do 2 nedelje lečenja, doza se može povećati na 20 mg dnevno. Postoje minimalna iskustva iz kliničkih studija u kojima su primenjivane doze veće od 20 mg dnevno. Podaci o trajanju lečenja od preko 9 nedelja su ograničeni.

Deca sa malom telesnom masom: kod dece sa malom telesnom masom se dostižu veće koncentacije leka u plazmi, tako da se terapijski efekat može postići sa manjim dozama (videti odeljak 5.2).

Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je postignut odgovarajući terapijski odgovor, neophodno je razmotriti potrebu za kontinuiranom terapijom dužom od 6 meseci. Ukoliko se ne postigne kliničko poboljšanje u toku 9 nedelja, neophodna je ponovna procena opravdanosti lečenja.

Starije osobe

Preporučuje se oprez u toku povećanja doze; uopšteno, dnevna doza ne treba da bude veća od 40 mg dnevno. Maksimalna preporučena doza iznosi 60 mg dnevno.

Oštećenje funkcije jetre

Manja doza ili ređa primena leka (npr. 20 mg svaki drugi dan) se mora razmotriti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2) ili kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji potencijalno mogu stupiti u interakcije sa fluoksetinom (videti odeljak 4.5).

Simptomi obustave nakon prekida primene fluoksetina

Nagli prekid lečenja treba izbegavati. U toku prekida lečenja, dozu treba postepeno smanjivati u periodu od najmanje 1-2 nedelje, da bi se smanjio rizik od nastanka simptoma obustave leka (videti odeljak 4.4 i 4.8). Ukoliko se pojave teško podnošljivi simptomi u toku smanjenja doze ili po prestanku terapije, može se razmotriti primena prethodno propisane doze. Nakon toga lekar može nastaviti sa smanjenjem doze, ali postepenije nego u prethodnom periodu.

Način primene

Za oralnu primenu.

Fluoksetin se može primeniti u pojedinačnoj ili podeljenim dozama, za vreme ili između obroka.

Nakon prestanka terapije, aktivna supstanca leka se zadržava u organizmu nedeljama. Ovo treba uzeti u obzir pri započinjanju ili prekidu terapije.

Primena fluoksetina u dozama manjim od 20 mg nije moguća sa lekom Flunirin, 20 mg, kapsule. Koristiti dostupne lekove odgovarajuće jačine.

Preosetljivost na fluoksetin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kontraindikovana je istovremena primena fluoksetina i ireverzibilnih, neselektivnih inhibitora MAO (npr. fenelzid) (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Kontraindikovana je istovremena primena fluoksetina i metoprolola (u terapiji srčane insuficijencije) (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija - deca i adolescenti mlađi od 18 godina

U toku kliničkih ispitivanja je zabeležena češća pojava suicidalnog ponašanja (pokušaj suicida i suicidalne misli) i neprijateljskog ponašanja (predominantno agresija, protivljenje i bes) kod dece i adolescenata koji su primali antidepresive u odnosu na one koji su primali placebo. Fluoksetin treba primenjivati kod dece i adolescenata uzrasta 8 do 18 godina samo u terapiji umerenih do teških velikih depresivnih epizoda i ne treba da se primenjuje u drugim indikacijama. Ukoliko je, prema kliničkim potrebama, ipak doneta odluka o lečenju fluoksetinom, pacijent se mora pažljivo pratiti zbog moguće pojave suicidnih simptoma.

Pored toga, dostupne su samo ograničene informacije koje se odnose na dugoročnu bezbednost primene fluoksetina kod dece i adolescenata, uključujući dejstva na rast, polno sazrevanje, kognitivni, emotivni i bihejvioralni razvoj (videti odeljak 5.3).

U toku jednog kliničkog ispitivanja koje je trajalo 19 nedelja, kod dece i adolescenata lečenih fluoksetinom primećen je usporen rast i dobijanje u telesnoj masi (videti odeljak 5.1). Nije ustanovljeno da li postoji uticaj na dostizanje normalne visine u odraslom dobu. Mogućnost odloženog puberteta se ne može isključiti (videti odeljke 5.3 i 4.8). Rast i razvoj u pubertetu (visina, telesna masa, razvoj po Tanner skali) treba pratiti u toku i nakon lečenja fluoksetinom. Ukoliko dođe do zastoja u bilo kojoj od navedenih kategorija, neophodna je konsultacija sa pedijatrom.

U toku kliničkih ispitivanja kod dece, često su prijavljivane manija i hipomanija (videti odeljak 4.8). Zbog mogućnosti nastanka ovih stanja preporučuje se redovno praćenje. Neophodan je prekid terapije fluoksetinom kod svakog pacijenta kod kog se jave rani simptomi manije.

Važno je da lekar koji propisuje lek pažljivo prodiskutuje o odnosu koristi i rizika lečenja sa detetom/mladom osobom i/ili njegovim roditeljima.

Suicid/suicidalne ideje ili kliničko pogoršanje

Depresija je udružena sa povećanim rizikom od suicidalnih misli, samopovređivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Rizik je prisutan sve do značajne remisije bolesti. S obzirom da u prvih nekoliko nedelja terapije, ili duže, ne mora doći do poboljšanja, pacijenti moraju biti pod strogim nadzorom sve do poboljšanja stanja. Opšte kliničko iskustvo je da rizik od suicida može biti povećan u ranom stadijumu oporavka. Druga psihijatrijska stanja za koje je indikovan fluoksetin takođe mogu biti udružena sa povećanim rizikom od nastanka događaja povezanih sa suicidom. Pored toga, ova stanja mogu da se jave istovremeno sa epizodom velikem depresije. Mere opreza koje se primenjuju u lečenju pacijenata sa epizdama velikem depresije treba primeniti i u toku lečenja pacijenata sa drugim psihijatrijskim poremećajima.

Poznato je da su pacijenti koji u anamnezi imaju događaje vezane za suicid i pacijenti koji imaju značajan stepen suicidalnih ideacija pre početka terapije u povećanom riziku od razvoja suicidalnih misli i pokušaja samoubistva i moraju biti pod strogim nadzorom tokom terapije. Meta-analiza placebo kontrolisanih kliničkih studija primene antidepresivnih lekova kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima pokazala je da postoji povećan rizik od razvoja suicidalnog ponašanja kod pacijenata mlađih od 25 godina koji su primali antidepresive, u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

Pažljivo praćenje pacijenata, posebno onih sa povećanim rizikom, neophodno je u toku lečenja, naročito na početku terapije i posle promene doze leka. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da obrate pažnju na

svako kliničko pogoršanje bolesti, pojavu suicidalnog ponašanja ili misli i neuobičajeno ponašanje, kao i da, koliko se pojave ovi simptomi, odmah potraže lekarsku pomoć.

Kardiovaskularni efekti

U toku postmarketinškog praćenja leka prijavljeni su slučajevi produženja QT intervala i ventrikularne aritmije uključujući torsade de pointes (videti odeljke 4.5, 4.8 i 4.9).

Fluoksetin treba oprezo primenjivati kod pacijenata sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala, kod pacijenata sa porodičnom istorijom produženog QT intevala, zatim kod pacijenata sa drugim kliničkim stanjima koja mogu predisponirati nastanak aritmija (npr. hipokalemija, hipomagnezemija, bradikardija, akutni infarkt miokarda ili dekompenzovana srčana insuficijencija) ili kod povećane izloženosti fluoksetinu (npr. insuficijencija jetre), kao i kod istovremene primene sa drugim lekovima za koje je poznato da mogu dovesti do produženja QT intervala i/ili torsades de pointes (videti odeljak 4.5).

Ako se leče pacijenti sa stabilnom srčanom bolešću, EKG pregled treba uzeti u obzir pre nego što se započne terapija. Ako se pojave znaci srčanih aritmija tokom terapije fluoksetinom, terapiju treba obustaviti i uraditi EKG pregled.

Ireverzibilni, neselektivni inhibitori monoaminooksidaze (npr. fenelzin)

Prijavljeni su slučajevi teških reakcija, ponekad i sa smrtnim ishodom, kod pacijenata koji su istovremeno uzimali SSRI (selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina) i ireverzibilne, neselektivne inhibitore MAO.

Ovi slučajevi su se manifestovali simptomima sličnim serotoninskom sindromu (koji može da liči ili da bude dijagnostikovan kao neuroleptički maligni sindrom). Ciproheptadin ili dantrolen mogu biti od koristi kod pacijenata sa ovakvim reakcijama. Simptomi interakcije sa inhibitorima MAO uključuju: hipertermiju, rigiditet, mioklonus, poremećaje autonomnog nervnog sistema sa mogućim brzim promenama vitalnih znakova, promene mentalnog statusa uključujući konfuziju, razdražljivost i ekstremnu agitaciju, koje mogu napredovati do delirijuma i kome.

Zbog toga je kontraindikovana istovremena primena fluoksetina i ireverzibilnih, neselektivnih inhibitora MAO (videti odeljak 4.3.). S obzirom na to da dejstvo inhibitora MAO može trajati i do dve nedelje nakon prekida primene, lečenje fluoksetinom se sme započeti tek dve nedelje nakon prekida primene ireverzibilnog, neselektivnog inhibitora MAO. Slično tome, mora proći najmanje 5 nedelja nakon završetka terapije fluoksetinom pre nego što se može započeti terapija ireverzibilnim, neselektivnim inhibitorima MAO.

Serotoninski sindrom ili događaji slični neuroleptičkom malignom sindromu

U retkim slučajevima, kod pacijenata lečenih fluoksetinom je zabeležen serotoninski sindrom ili događaji slični neuroleptičkom malignom sindromu, posebno kada se fluoksetin primjenjivao istovremeno sa drugim serotonergičkim (između ostalih i sa L-triptofanom) i/ili neuroleptičkim lekovima (videti odeljak 4.5.). S obzirom na to da ta stanja mogu ugroziti život pacijenta, terapija fluoksetinom se mora odmah prekinuti i započeti simptomatsko lečenje ako se primete karakteristični simptomi i znaci kao što su hipertermija, promene mentalnog statusa uključujući konfuziju, razdražljivost i izrazitu agitaciju, koje mogu napredovati do delirijuma i kome.

Manija

Antidepresive treba pažljivo primenjivati kod pacijenata sa manijom/hipomanijom u anamnezi. Primenu fluoksetina, kao i drugih antidepresiva, treba prekinuti ukoliko pacijent uđe u maničnu fazu.

Krvarenje

Pri primeni SSRI prijavljeni su slučajevi krvarenja na koži, kao što su ekhimoze i purpura. Ekhimoze su prijavljene kao povremena neželjena dejstva u toku terapije fluoksetinom. Druge hemoragijske manifestacije (npr. ginekološke hemoragije, gastrointestinalna i druga krvarenja na koži i sluzokožama) su retko prijavljivane. SSRI i SNRI (inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina) mogu povećati rizik od nastanka postporođajne hemoragije (videti odeljke 4.6 i 4.8). Neophodan je oprez kod pacijenata koji uzimaju SSRI, posebno ukoliko istovremeno primenjuju i oralne antikoagulanse, lekove koji utiču na funkciju trombocita (npr. atipični antipsihotici, kao što su klozapin, fenotiazini, većina tricikličnih

antidepresiva, aspirin, nesteroidni antiinflamatorni lekovi) ili druge lekove koji mogu povećati rizik od krvarenja, kao i kod pacijenata sa poremećajima krvarenja u anamnezi (videti odeljak 4.5).

Epileptični napadi

Tokom primene antidepresiva, postoji rizik od pojave epileptičnih napada. Zbog toga, kao i u slučaju drugih antidepresiva, fluoksetin treba pažljivo uvoditi u terapiju kod pacijenata sa epileptičnim napadima u anamnezi. Terapiju treba prekinuti kod svakog pacijenta kod koga se pojave epileptični napadi ili ukoliko dođe do njihove veće učestalosti. Primenu fluoksetina treba izbegavati kod pacijenata sa konvulzivnim poremećajem/nestabilnom epilepsijom, a pacijente sa kontrolisanom epilepsijom treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.5).

Elektrokonvulzivna terapija (EKT)

Savetuje se oprez kod pacijenata koji primaju fluoksetin i elektrokonvulzivnu terapiju, jer postoje retke prijave o produženju konvulzija.

Tamoksifen

Fluoksetin, kao snažan inhibitor CYP2D6, može smanjiti koncentraciju endoksifena, jednog od najvažnijih aktivnih metabolita tamoksifena. Zbog toga, kad god je moguće, treba izbegavati primenu fluoksetina u toku terapije tamoksifenom (videti odeljak 4.5).

Akatizija/psihomotorni nemir

Primena fluoksetina je povezana sa razvojem akatizije, koju karakteriše subjektivno neprijatan ili mučan nemir i potreba za kretanjem, često praćena nesposobnošću da se sedi ili stoji mirno. Najčešće se javlja u toku prvih nekoliko nedelja terapije. Povećanje doze pacijentima kod kojih se jave ovi simptomi može biti štetno.

Dijabetes

Kod pacijenata sa dijabetesom, lečenje sa SSRI može uticati na kontrolu glikemije.

Tokom terapije fluoksetinom može doći do pojave hipoglikemije, a po prestanku terapije do hiperglikemije. Može biti neophodno prilagođavanje doze insulina i/ili oralnih antidijabetika.

Funkcija jetre/bubrega

Fluoksetin se u velikom obimu metaboliše u jetri i izlučuje putem bubrega. Kod pacijenata sa značajnim oštećenjem funkcije jetre se preporučuje primena manje doze (npr. primena leka svakog drugog dana). Prilikom primene fluoksetina u dozi od 20 mg/dan tokom 2 meseca, kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (GFR < 10 mL/min) koji su na dijalizi, nije bilo razlike u koncentraciji fluoksetina ili norfluoksetina u plazmi, u odnosu na kontrolnu grupu pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega.

Osip i alergijske reakcije

Prijavljeni su osip, anafilaktoidne reakcije i progresivne sistemske reakcije, ponekad ozbiljne (koje mogu zahvatiti kožu, bubrege, jetru ili pluća). Nakon pojave osipa ili drugih alergijskih reakcija koje se ne mogu objasniti nekim drugim uzrokom, primenu fluoksetina treba prekinuti.

Gubitak telesne mase

U toku primene fluoksetina, može doći do gubitka telesne mase, koji je obično srazmeran početnoj telesnoj masi.

Simptomi obustave primene inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina

Simptomi obustave nakon prekida lečenja su česti, naročito u slučaju naglog prekida terapije (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama, neželjena dejstva nakon prekida terapije su se javila kod približno 60% pacijenata, u grupi koja je primala fluoksetin i grupi koja je primala placebo. Ova neželjena dejstva su se javila u težem obliku kod 17% pacijenata u grupi koja je primala fluoksetin, odnosno 12 % pacijenata u grupi koja je primala placebo.

Rizik od nastanka simptoma obustave leka zavisi od nekoliko faktora, uključujući trajanje terapije i terapijsku dozu, kao i brzinu smanjenja doze. Najčešće su prijavljene sledeće reakcije: vrtoglavica, senzorni

poremećaji (uključujući paresteziju), poremećaji spavanja (uključujući insomniju i intenzivne snove), astenija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor i glavobolja. Ovi simptomi su uglavnom blagog do umerenog intenziteta, ali kod nekih pacijenata mogu da budu ozbiljni. Obično se javljaju u toku prvih nekoliko dana nakon prestanka lečenja. Obično prestaju sami od sebe u toku 2 nedelje, iako kod nekih pacijenata mogu trajati duže (2-3 meseca ili duže). Zbog toga se preporučuje postepeno isključivanje leka iz terapije u toku najmanje 1 do 2 nedelje, u skladu sa potrebama pacijenta (videti odeljak 4.2, deo Simptomi obustave nakon prekida primene fluoksetina).

Midrijaza

Midrijaza je prijavljena kod primene fluoksetina, samim tim, oprez je potreban kada se fluoksetin daje pacijentima sa povišenim intraokularnim pritiskom ili pacijentima sa rizikom od pojave glaukoma uskog ugla.

Poremećaj seksualne funkcije

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) mogu dovesti do pojave simptoma poremećaja seksualne funkcije (videti odeljak 4.8). Prijavljeni su slučajevi dugotrajnog poremećaja seksualne funkcije, gde su se simptomi nastavili uprkos prekidu primene SSRI.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Poluvreme eliminacije

Fluoksetin i norfluoksetin imaju dugo poluvreme eliminacije (videti odeljak 5.2), što treba imati u vidu kada se razmatraju farmakodinamičke i farmakokinetičke interakcije (npr. kada se umesto fluoksetina uvodi neki drugi antidepresiv).

Kontraindikovane kombinacije

Ireverzibilni, neselektivni inhibitori monoaminooksidaze (npr. fenelzin)

Prijavljeni su slučajevi teških reakcija, ponekad sa smrtnim ishodom, kod pacijenata koji su istovremeno uzimali SSRI i ireverzibilne, neselektivne inhibitore monoaminooksidaze (MAO).

Ovi slučajevi su se manifestovali simptomima sličnim serotoninskom sindromu (koji može da liči ili da bude dijagnostikovan kao neuroleptički maligni sindrom). Ciproheptadin ili dantrolen mogu biti od koristi kod pacijenata sa ovakvim reakcijama. Simptomi interakcije sa inhibitorima MAO uključuju: hipertermiju, rigiditet, mioklonus, poremećaje autonomnog nervnog sistema sa mogućim brzim promenama vitalnih znakova, promene mentalnog statusa uključujući konfuziju, razdražljivost i ekstremnu agitiranost, koji mogu napredovati do delirijuma i kome.

Zbog toga je kontraindikovana istovremena primena fluoksetina i ireverzibilnih, neselektivnih inhibitora MAO (videti odeljak 4.3). S obzirom na to da dejstvo inhibitora MAO može trajati i dve nedelje nakon prekida primene, lečenje fluoksetinom se sme započeti tek dve nedelje nakon prekida primene ireverzibilnog, neselektivnog inhibitora MAO. Takođe, mora proći najmanje 5 nedelja nakon završetka lečenja fluoksetinom pre započinjanja terapije ireverzibilnim, neselektivnim inhibitorima MAO.

Metoprolol kod srčane insuficijencije

Može biti povećan rizik od neželjenih dejstava metoprolola, uključujući izraženu bradikardiju, jer fluoksetin može inhibirati njegov metabolizam (videti odeljak 4.3).

Kombinacije koje se ne preporučuju Tamoksifen

U literaturi su zabeleženi slučajevi farmakokinetičkih interakcija između CYP2D6 inhibitora i tamoksifena, kod kojih je koncentracija jednog od najaktivnijih metabolita tamoksifena, endoksifena, u plazmi bila smanjena 65-75%. U nekim studijama je pokazana smanjena efikasnost tamoksifena, tokom istovremene primene sa antidepresivima iz grupe SSRI. S obzirom da se smanjenje efikasnosti tamoksifena ne može

isključiti, istovremenu primenu snažnih CYP2D6 inhibitora (uključujući i fluoksetin) treba izbegavati kad god je to moguće (videti odeljak 4.4).

Alkohol

U standardnim testovima, fluoksetin nije doveo do povećanja koncentracije alkohola u krvi niti do pojačanja efekata alkohola. Međutim, istovremena primena SSRI i alkohola se ne preporučuje.

MAO-A inhibitori uključujući linezolid i metiltioninijum hlorid (metilensko plavo)

Rizik od serotoninskog sindroma, uključujući dijareju, tahikardiju, znojenje, tremor, konfuziju ili komu. Ako se istovremena primena ovih aktivnih supstanci sa fluoksetinom ne može izbeći, potrebno je kliničko praćenje pacijenta, a ove lekove istovremeno treba uvesti u terapiju u najmanjoj preporučenoj dozi (videti odeljak 4.4).

Mekvitazin

Rizik od neželjenih dejstava mekvitazina (kao što je produženje QT intervala) može biti povećan, jer fluoksetin može inhibirati njegov metabolizam.

Kombinacije koje zahtevaju oprez u toku primene Fenitoin

Zabeležene su promene u koncentracijama fenitoina u krvi tokom istovremene primene sa fluoksetinom. U nekim slučajevima su se javili simptomi toksičnosti. Neophodno je razmotriti konzervativnu šemu titriranja leka koji se istovremeno primenjuje i pratiti kliničko stanje pacijenta.

Serotonergički lekovi (litijum, tramadol, triptani, triptofan, selegilin (MAO-B inhibitori), kantarion (Hypericum perforatum))

Zabeleženi su slučajevi blažeg oblika serotoninskog sindroma kada su se SSRI primenjivali sa lekovima koji takođe imaju serotonergičko dejstvo. Zbog toga ove lekove sa fluoksetinom treba primjenjivati uz oprez i pažljivo i učestalo kliničko praćenje (videti odeljak 4.4).

Produženje QT intervala

Nisu sprovedena farmakokinetička i farmakodinamička ispitivanja interakcija fluoksetina i drugih lekova koji produžavaju QT interval. Ne može se isključiti kumulativni efekat fluoksetina i tih lekova. Zato je potreban oprez pri istovremenoj primeni fluoksetina sa lekovima koji produžavaju QT interval, kao što su antiaritmici klase IA i III, antipsihotici (npr. derivati fenotiazina, pimozid, haloperidol), triciklički antidepresivi, određeni antimikrobni lekovi (npr. sparfloksacin, moksifloksacin, eritromicin IV, pentamidin), antimalarici, naročito halofantrin i određeni antihistaminici (astemizol, mizolastin) (videti odeljke 4.4, 4.8 i 4.9).

Lekovi koji utiču na hemostazu (oralni antikoagulansi, bez obzira na njihov mehanizam, inhibitori agregacije trombocita, uključujući acetilsalicilnu kiselinu i nesteroidne antiinflamatorne lekove)

Rizik od pojačanog krvarenja. Potrebno je kliničko praćenje pacijenta i često merenje INR-a tokom primene oralnih antikoagulanasa. Može biti potrebno prilagoditi dozu ovih lekova tokom lečenja fluoksetinom, kao i nakon prekida njegove primene (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ciproheptadin

Zabeleženi su pojedinačni slučajevi smanjenog antidepresivnog dejstva fluoksetina tokom primene u kombinaciji sa ciproheptadinom.

Lekovi koji uzrokuju hiponatrijemiju

Hiponatremija je neželjeno dejstvo fluoksetina. Primena u kombinaciji sa drugim lekovima koji uzrokuju hiponatremiju (npr. diuretici, dezmopresin, karbamazepin i okskarbazepin) može dovesti do povećanog rizika (videti odeljak 4.8).

Lekovi koji smanjuju prag za nastanak epileptičnih napada

Epileptični napadi su neželjeno dejstvo fluoksetina. Primena fluoksetina u kombinaciji sa drugim lekovima koji smanjuju prag za nastanak epileptičnih napada (npr. triciklički antidepresivi, SSRI, fenotiazini, butirofenoni, meflokin, hlorokin, bupropion, tramadol) može dovesti do povećanog rizika.

Ostali lekovi koji se metabolišu putem CYP2D6 izoenzima

Fluoksetin je snažan inhibitor izoenzima CYP2D6, tako da istovremena primena fluoksetina sa drugim lekovima koji se metabolišu posredstvom ovog sistema enzima, naročito onih koji imaju uzak terapijski indeks (kao što su flekainid, propafenon i nebivolol) i onih koji se titriraju, ali i sa lekovima kao što su atomoksetin, triciklični antidepresivi i risperidon, može dovesti do interakcija. Primenu ovih lekova treba započeti ili prilagoditi na najmanju efektivnu dozu. Ovo se takođe odnosi i ukoliko je fluoksetin primenjen u toku prethodnih 5 nedelja.

Trudnoća

Neke epidemiološke studije ukazuju na povećan rizik od kardiovaskularnih malformacija povezanih sa primenom fluoksetina tokom prvog trimestra trudnoće. Nije poznat mehanizam njihovog nastanka. Svi dostupni podaci ukazuju da rizik od nastanka kardiovaskularnih anomalija kod novorođenčadi majki izloženih fluoksetinu, iznosi približno 2/100 (2%), u poređenju sa očekivanim rizikom pojave ovog defekta u opštoj populaciji koji iznosi približno 1/100.

Epidemiološki podaci ukazuju da primena SSRI u trudnoći, naročito u kasnoj trudnoći, može povećati rizik od razvoja perzistentne plućne hipertenzije kod novorođenčadi (engl. Persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN). Zabeleženi rizik iznosi približno 5 slučajeva na 1000 trudnoća. U opštoj populaciji, ovaj rizik iznosi 1 do 2 slučaja PPHN na 1000 trudnoća.

Podaci iz opservacionih studija ukazuju na povećan rizik (manje od 2 puta) od postporođajne hemoragije nakon izlaganja lekovima iz grupe SSRI/SNRI unutar mesec dana do porođaja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Fluoksetin ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene to zahteva i opravdava potencijalni rizik za fetus. Tokom trudnoće treba izbegavati nagli prekid terapije (videti odeljak 4.2). Ako se fluoksetin primenjuje tokom trudnoće, to treba činiti uz mere opreza, posebno u toku kasne trudnoće i neposredno pred početak porođaja, s obzirom na to da su prijavljeni sledeći neželjenih dejstava kod novorođenčadi: iritabilnost, tremor, hipotonija, dugotrajan plač, teškoće pri sisanju i uspavljivanju. Ovi simptomi mogu nastati zbog serotonergičkih dejstava ili sindroma obustave leka. Vreme nastanka i trajanje ovih simptoma mogu biti povezani sa dugim poluvremenom eliminacije fluoksetina (4-6 dana) i njegovog aktivnog metabolita, norfluoksetina (4-16 dana).

Dojenje

Fluoksetin i njegov metabolit, norfluoksetin, izlučuju se u majčino mleko. Prijavljeni su neželjeni događaji kod odojčadi. Ukoliko je lečenje fluoksetinom neophodno, treba razmotriti prekid dojenja. Međutim, ukoliko se nastavi s dojenjem, treba propisati najmanju efektivnu dozu fluoksetina.

Plodnost

Podaci iz eksperimenata na životinjama ukazuju da fluoksetin može uticati na kvalitet sperme (videti odeljak 5.3).

Prijavljeni slučajevi kod ljudi pokazuju da je efekat SSRI na kvalitet sperme reverzibilan. Do sada nije pokazan uticaj na plodnost kod ljudi.

Fluoksetin nema nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Iako je pokazano da fluoksetin ne deluje na psihomotorne sposobnosti kod zdravih dobrovoljaca, svaka psihoaktivna supstanca može smanjiti sposobnost rasuđivanja ili veštinu upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Pacijente treba savetovati da izbegavaju upravljanje vozilom ili rukovanje opasnim mašinama sve dok se u potpunosti ne uvere da primena fluoksetina nema uticaja na ove sposobnosti.

1. Sažetak bezbednosnog profila

   Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata lečenih fluoksetinom su glavobolja, mučnina, nesanica, umor i dijareja. Intezitet i učestalost neželjenih dejstava se mogu smanjiti u toku kontinuirane primene fluoksetina i njihova pojava generalno nije razlog za prekid terapije.

2. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

   U tabeli u nastavku teksta su prikazana neželjena dejstva zabeležena pri primeni fluoksetina kod odraslih i dece. Neka od ovih neželjenih dejstava su zajednička za sve SSRI.

   Navedene učestalosti pojave neželjenih dejstava dobijene su iz kliničkih studija kod odraslih (n=9297), kao i na osnovu spontanih prijava.

   Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

   Veoma često	Često	Povremeno	Retko	Nepoznato
   Poremećaji krvi i limfnog sistema
   			Trombocitopenija Neutropenija Leukocitopenija
   Poremećaji imunskog sistema
   			Anafilaktička reakcija Serumska bolest
   Endokrini poremećaji
   			Neodgovarajuća sekrecija antidiuretskog hormona
   Poremećaji metabolizma i ishrane
   	Smanjen apetit1		Hiponatremija
   Psihijatrijski poremećaji
   Nesanica2	Anksioznost Nervoza Nemir NapetostSmanjen libido3 Poremećaj spavanja Neuobičajeni snovi4	Depersonalizacija Pojačano raspoloženje Euforično raspoloženje Neuobičajene misli Poremećaji orgazma5 BruksizamSuicidalne ideje i ponašanje6	Hipomanija Manija Halucinacije Agitiranost Panični napadi Konfuzija Mucanje Agresivnost
   Poremećaji nervnog sistema
   Glavobolja	Poremećaj pažnje Vrtoglavica Dizgeuzija Letargija Pospanost7	Psihomotorna hiperaktivnost Diskinezija AtaksijaPoremećaj ravnoteže	Konvulzije Akatizija Bukoglosalni sindromSerotoninski sindrom

   	Tremor	Mioklonus Poremećaj pamćenja
   Poremećaji oka
   	Zamagljen vid	Midrijaza
   Poremećaji uha i labirinta
   		Tinitus
   Kardiološki poremećaji
   	PalpitacijeProduženje QT intervala na EKG-u (QTcF ≥ 450 msec)8		Ventrikularne aritmije, uključujući torsades de pointes
   Vaskularni poremećaji
   	Naleti crvenila9	Hipotenzija	Vaskulitis Vazodilatacija
   Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
   	Zevanje	Dispneja Epistaksa	Faringitis Pulmonalni poremećaji (inflamatorni procesi različite histopatologije i/ili fibroza)10
   Gastrointestinalni poremećaji
   Dijareja Mučnina	Povraćanje Dispepsija Suva usta	Disfagija Gastrointestinalno krvarenje11	Bol u jednjaku
   Hepatobilijarni poremećaji
   			Idiosinkratski hepatitis
   Poremećaji kože i potkožnog tkiva
   	Osip12 Urtikarija Pruritus Hiperhidroza	AlopecijaPovećana sklonost ka nastanku modrica Hladan znoj	Angioedem Ekhimoza Fotosenzitivna reakcija PurpuraErythema multiforme Stevens-Johnson-ov sindromToksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom)
   Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
   	Artralgija	Grčevi mišića	Mialgija
   Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
   	Učestalo mokrenje13	Dizurija	Retencija urina Poremećaj mokrenja
   Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

   	Ginekološko krvarenje14 Poremećaj erektilne funkcijePoremećaj ejakulacije15	Poremećaj seksualne funkcije16	Galaktoreja Hiperprolaktinemija Prijapizam	Postpartalno krvarenje17
   Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
   Umor18	Osećaj nervoze Jeza	Malaksalost Neuobičajen osećaj Osećaj hladnoće Osećaj toplote	Krvarenje iz sluzokože
   Ispitivanja
   	Smanjenje telesne mase	Povećane vrednosti transaminazaPovećane vrednosti gama- glutamiltransferaze

   1 uključujući anoreksiju

   2 uključujući rano jutarnje buđenje, početnu nesanicu, nesanicu tokom noći

   3 uključujući gubitak libida

   4 uključujući noćne more

   5 uključujući anorgazmiju

   6 uključujući suicid, suicidalnu depresiju, namerno samopovređivanje, razmišljanje o samopovređivanju, suicidalno ponašanje, suicidalne ideje, pokušaj suicida, morbidne misli, samopovređivačko ponašanje. Ovi simptomi mogu postojati zbog postojeće bolesti

   7 uključujući hipersomniju, sedaciju

   8 na osnovu merenja EKG-a u kliničkim ispitivanjima

   9 uključujući nalete vrućine

   10 uključujući atelektazu, intersticijalnu bolest pluća, pneumoniju

   11 najčešće uključuje krvarenje gingive, hematemezu, hematoheziju, krvarenje iz rektuma, hemoragičnu dijareju, melenu i krvarenje iz ulkusa želuca

   12 uključujući eritem, eksfolijativni osip, toplotni osip, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulopapularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pruritički osip, vezikularni osip, umbilikalni eritematozni osip

   13 uključujući polakiuriju

   14 uključujući cervikalnu hemoragiju, poremećaj funkcije materice, krvarenje iz materice, genitalno krvarenje, menometroragiju, menoragiju, metroragiju, polimenoreju, postmenopauzalno krvarenje, krvarenje iz uterusa, krvarenje iz vagine

   15 uključujući izostanak ejakulacije, poremećaj ejakulacije, prevremenu ejakulaciju, odloženu ejakulaciju, retrogradnu ejakulaciju

   16 ponekad može perzistirati nakon prekida terapije

   17 ova neželjena reakcija je prijavljena za SSRI i SNRI (videti odeljke 4.4 i 4.6)

   18uključujući asteniju

3. Opis odabranih neželjenih reakcija

   Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje: Prijavljeni su slučajevi suicidalnih ideja ili suicidalnog ponašanja tokom lečenja fluoksetinom ili neposredno nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4).

   Prelomi kostiju: rezultati epidemioloških studija, koje su sprovedene kod pacijenata od 50 godina ili starijih, su ukazali na povećan rizik od preloma kostiju kod pacijenata lečenih SSRI i tricikličnim antidepresivima. Nije poznat mehanizam koji dovodi do ovog rizika.

   Simptomi obustave nakon prekida lečenja fluoksetinom: Prekid primene fluoksetina često dovodi do nastanka simptoma obustave leka. Najčešće prijavljene reakcije su: vrtoglavica, senzorni poremećaji (uključujući paresteziju), poremećaji spavanja (uključujući insomniju i intenzivne snove), astenija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor i glavobolja. Ovi simptomi su uglavnom blagog do umerenog intenziteta i prolaze sami od sebe, ali kod nekih pacijenata mogu biti teški i/ili produženog trajanja (videti odeljak 4.4). Zbog toga se preporučuje postepeno smanjenje doze leka, kada lečenje fluoksetinom više nije potrebno (videti odeljke 4.2 i 4.4).

4. Pedijatrijska populacija (videti odeljke 4.4 i 5.1)

Neželjena dejstva zabežena specifično u ovoj populaciji ili sa drugačijom učestalošću nego kod odraslih opisana su u nastavku teksta. Učestalost ovih događaja se bazira na podacima iz kliničkih ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji (n=610).

U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima često je zabeleženo suicidalno ponašanje (pokušaj suicida i suicidalne misli), neprijateljsko ponašanje (bes, razdražljivost, agresija, agitiranost, preterana aktivnost), manične reakcije, uključujući maniju i hipomaniju (bez prethodno zabeleženih epizoda kod tih pacijenata) i epistaksa, i bilo je češće kod dece i adolescenata koji su primali antidepresive u poređenju sa onima koji su primali placebo.

Izolovani slučajevi usporenog rasta su takođe prijavljeni u kliničkim studijama (videti odeljak 5.1).

U pedijatrijskim kliničkim studijama, lečenje fluoksetinom je bilo povezano sa smanjenjem koncentracije alkalne fosfataze.

Izolovani slučajevi neželjenih događaja koji ukazuju na potencijalno odlaganje seksualnog sazrevanja ili poremećaja seksualne funkcije su prijavljeni tokom primene ovog leka u pedijatrijskoj populaciji (videti odeljak 5.3).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Slučajevi predoziranja fluoksetinom obično imaju blag tok. Simptomi predoziranja uključuju mučninu, povraćanje, epileptične napade, kardiovaskularne poremećaje od asimptomatskih aritmija (uključujući nodalni ritam i ventrikularne aritmije) ili promena na EKG-u koje pokazuju produženje QT intervala do srčanog zastoja (uključujući veoma retke slučajeve torsades de pointes), poremećaj funkcije pluća i poremećaje CNS-a od uznemirenosti do kome. Smrtni slučajevi usled predoziranja fluoksetinom su izuzetno retki.

Terapija

Preporučuje se praćenje srčane funkcije i vitalnih znakova, zajedno sa opštim simptomatskim i potpornim merama. Specifični antidot ne postoji.

Forsirana diureza, dijaliza, hemoperfuzija i promena krvi transfuzijom najčešće ne dovode do željenih rezultata. Aktivni ugalj, koji se može primeniti sa sorbitolom, može biti jednako ili više efikasan od forsiranog povraćanja ili lavaže želuca. Tokom terapije predoziranja, neophodno je razmotriti mogućnost istovremenog predoziranja sa više lekova. Produženo lekarsko praćenje može biti neophodno kod pacijenata koji su uzeli veće količine tricikličnih antidepresiva, a istovremeno primaju ili su nedavno primili fluoksetin.