Lek EUbor, kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u lipozome ili deksametazonom, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze ili ne ispunjavaju uslove za takvu terapiju.

Lek EUbor, u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a koji ne ispunjavaju uslove za primenu velikih doza hemioterapije uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.

Lek EUbor, u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom, indikovan je za indukcionu početnu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za primenu velikih doza hemioterapije uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.

Lek EUbor, u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija matičnih ćelija hematopoeze.

Lečenje bortezomibom se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste koji je iskusan u lečenju pacijenata sa kancerom, međutim lek može primeniti i zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemioterapije. Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lek EUbor (videti odeljak 6.6).

Doziranje_tokom_lečenja_progresivnog_multiplog_mijeloma_(odnosi_se_na_pacijente koji_su_prethodno dobili_bar_jedan terapijski_ciklus).

Monoterapija

Lek EUbor, 2,5 mg i 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju se primenjuje kao intravenska ili supkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m² telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u jednom terapijskom ciklusu lečenja, koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od ukupno tri nedelje se smatra jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti kod kojih je postignuta kompletna remisija, nakon postignutog odgovora, prime još dva dodatna terapijska ciklusa leka EUbor. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 ciklusa terapije bortezomibom. Između dve uzastopne doze leka EUbor mora da prođe najmanje 72 sata.

Preporučeno prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog započinjanja monoterapije

Terapiju bortezomibom treba prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kako je opisano u daljem tekstu (videti odeljak 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti,terapija bortezomibom može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m² smanjeno na 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² smanjeno na 0,7 mg/m²). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo pojave pri najmanjoj dozi, treba razmotriti prekid terapije bortezomibom, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je bortezomib izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti kako je prikazano u Tabeli 1 (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti bortezomibom samo posle pažljive procene odnosa koristi i rizika lečenja.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije izazvane bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doze u ispitivanjima lečenja multiplog mijeloma u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma kao i prilikom postmarketinškog praćenja.

Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima Toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI

Common Toxicity Criteria CTCAE v 4,0)

** Dnevne aktivnosti u svakodnevnom životu (ADL): odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, upotrebu telefona, rukovanje novcem, itd.

*** Aktivnosti brige o samom sebi u svakodnevnom životu (ADL): odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje,

samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u lipozome

Lek EUbor, 2,5 mg i 3,5 mg, se primenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m² telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj tronedeljni period se smatra jednim terapijskim ciklusom. Između dve uzastopne doze bortezomiba mora da prođe najmanje 72 sata.

Pegilovani doksorubicin inkorporiran u lipozome se primenjuje u dozi od 30 mg/m² 4. dana terapijskog ciklusa lekom EUbor, putem intravenske infuzije u trajanju od 1 sata nakon primenjene injekcije bortezomiba.

Moguće je primeniti 8 ovakvih terapijskih ciklusa sve dok pacijenti podnose terapiju i dok ne dođe do progresije bolesti. Pacijenti koji postignu potpuni odgovor mogu nastaviti sa terapijom u najmanje dva ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, čak i ukoliko to zahteva terapiju u više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih koncentracije paraproteina nastavljaju da se smanjuju i nakon 8 terapijskih ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok ga podnose i dok je prisutan odgovor na lečenje.

Za dodatne informacije koje se tiču pegilovanog doksorubicina inkorporiranog u lipozome, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lek EUbor, 2,5 mg i 3,5 mg, se primenjuje putem intravenske ili supkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m² telesne površine dva puta nedeljno u toku dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Ovaj period od tri nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom lečenja. Između dve uzastopne doze bortezomiba, potrebno je da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg, 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana u terapijskom ciklusu bortezomibom.

Pacijenti kod kojih je postignut odgovor na lečenje ili je bolest stabilizovana nakon 4 terapijska ciklusa ovog kombinovanog lečenja, mogu nastaviti primenu iste kombinovane terapije tokom najviše 4 dodatna ciklusa.Za dodatne informacije koje se tiču deksametazona, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doze u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doze bortezomiba u kombinovanoj terapiji treba pratiti smernice o izmeni doze opisane u delu o monoterapiji.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju kriterijume za transplantaciju_matičnih_ćelija_hematopoeze

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lek EUbor, 2,5 mg i 3,5 mg, se primenjuje intravenskim putem ili supkutano u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. Tokom 1. -

1. ciklusa, bortezomib se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U periodu 5. - 9. ciklusa, bortezomib se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana. Između dve uzastopne doze bortezomiba treba da prođe najmanje 72 sata. Melfalan i prednizon treba primeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje svakog terapijskog ciklusa sa bortezomibom. Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa sa ovom kombinacijom lekova.

   Tabela 2: Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

   Bortezomib dva puta nedeljno (1.-4. ciklus)

   Nedelja

   1

   2

   3

   4

   5

   6

   B (1,3 mg/m2)

   Dan 1

   --

   -- Dan 4

   Dan 8

   Dan 11

   pauza

   Dan 22

   Dan 25

   Dan 29

   Dan 32

   pauza

   M (9 mg/m2)P (60 mg/m2)

   Dan 1

   Dan 2

   Dan 3

   Dan 4

   pauza

   pauza

   Bortezomib jednom nedeljno (5.-9. ciklus)

   Nedelja	1				2	3	4	5	6
   B (1,3 mg/m2)	Dan 1	--	--	--	Dan 8	pauza	Dan 22	Dan 29	pauza
   M (9 mg/m2)P (60 mg/m2)	Dan 1	Dan 2	Dan 3	Dan 4		pauza			pauza

   B = bortezomib , M = melfalan, P= prednizon

   Preporuka za podešavanje doza prilikom terapije i ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

   Pre početka novog terapijskog ciklusa lečenja:

   • Broj trombocita treba da bude ≥ 70 x 10⁹/L, a apsolutni broj neutrofila treba da bude ≥1,0 x 10⁹/L

   • Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa

     Tabela 3: Prilagođavanje doze u toku narednih ciklusa bortezomibom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

     Toksičnost	Podešavanje doze ili odlaganje
     Hematološka toksičnost u toku ciklusa	Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sledećem ciklusu.
     broj neutrofila (ANC) ≤0,75 x 109/L na dan primene bortezomiba (izuzev dana 1)	Terapiju bortezomibom treba obustaviti.
     ciklusu nije primenjeno (≥ 3 doze u toku dvonedeljne primene ili ≥ 2 doze u toku jednonedeljne primene)	Dozu bortezomiba treba smanjiti za 1 dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2)
     Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti	Terapiju bortezomibom treba obustaviti sve dok se simptomi toksičnosti ne svedu do 1. stepena ili osnovnog nivoa. Nakon čega se terapija bortezomibom može ponovo započeti sa dozom smanjenom za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). U slučaju neuropatskog bola izazvanog bortezomibom i/ili periferne neuropatije, pričekati sa primenom i/ili prilagođavati dozu bortezomiba kako je navedeno u Tabeli 1.

     • Ukoliko je u toku prethodnog ciklusa zapažena produžena neutropenija 4. stepena ili trombocitopenija, ili trombocitopenija sa krvarenjem.

     • Ukoliko je broj trombocita ≤30 x 10⁹/L ili apsolutni

     • Ukoliko više doza bortezomiba u

     Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu konsultovati Sažetak karakteristika leka koji je odobren nosiocu dozvole za stavljanje leka u promet.

     Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze (indukciona terapija)

     Kombinovana terapija sa deksametazonom

     Lek EUbor, 2,5 mg i 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m² telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan) tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Između dveju uzastopnih doza bortezomiba mora da prođe najmanje 72 sata.

     Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa bortezomibom.

     Primenjuju se četiri terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

     Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

     Lek EUbor, 2,5 mg i 3,5 mg, se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m² telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana tokom terapijskog ciklusa koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje (28 dana) smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dveju uzastopnih doza bortezomiba mora da prođe najmanje 72 sata.

     Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg, 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa bortezomibom.

     Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno od 1. do 14. dana i ukoliko se doza dobro podnosi, nakon toga se može povećati na 100 mg od 15. do 28. dana, i nakon toga se može dalje povećati na 200 mg dnevno

     počev od drugog ciklusa (videti Tabelu 4).

     Primenjuju se 4 terapijska ciklusa sa ovom kombinacijom lekova. Preporučuje se da pacijenti koji su dostigli najmanje parcijalan odgovor prime dodatna 2 ciklusa.

     Tabela 4: Doziranje bortezomiba kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

     B + Dx	1. do 4. ciklus
     	Nedelja	1		2	3
     	B (1,3 mg/m2)	Dan 1, 4		Dan 8, 11	pauza
     	Dx 40 mg	Dan 1, 2, 3, 4		Dan 8, 9, 10, 11
     B + Dx+T	1. ciklus
     	Nedelja	1	2	3	4
     	B (1,3 mg/m2)	Dan 1, 4	Dan 8, 11	pauza	pauza
     	T 50 mg	Dnevno	Dnevno
     	T 100 mga			Dnevno	Dnevno
     	Dx 40 mg	Dan 1, 2, 3, 4	Dan 8, 9, 10, 11
     	2. do 4.b ciklus
     	B (1,3 mg/m2)	Dan 1, 4	Dan 8, 11	pauza	pauza
     	T 200 mga	Dnevno	Dnevno	Dnevno	Dnevno
     	Dx 40 mg	Dan 1, 2, 3, 4	Dan 8, 9, 10, 11
     B=bortezomib ;

     Dx=deksametazon; T=talidomid

     a Doza talidomida se može povećati na 100 mg od 3. nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se dobro podnosi doza 50 mg i na 200 mg počev od 2. ciklusa ako se 100 mg dobro podnosi. b Pacijenti koji nakon 4. ciklusa postignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa.

     Prilagođavanje doze kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju

     Za prilagođavanje doziranja bortezomiba potrebno je slediti smernice za promenu doze opisane u delu ”Monoterapija”.

     Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima,treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama

     iz Sažetka karakteristika leka.

     Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (engl. mantle cell lymphoma, MCL)

     Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP)

     Lek EUbor, 2,5 mg i 3,5 mg , se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m² telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, a zatim sledi 10-dnevni period bez primene leka (od 12-21. dana). Ovaj period od 3 nedelje (21 dan) se smatra jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se davanje bortezomiba u 6 ciklusa, iako se kod pacijenata čiji je prvi terapijski odgovor dokumentovan tek u 6. ciklusu, mogu primeniti dva dodatna terapijska ciklusa bortezomiba. Između dve uzastopne doze bortezomiba mora proteći najmanje 72 sata.

     Sledeći lekovi se mogu primenjivati 1. dana svakog tronedeljnog terapijskog ciklusa kao intravenska infuzija: rituksimab u dozi od 375 mg/m², ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m² i doksorubicin u dozi od 50 mg/m².

     Prednizon se primenjuje oralno u dozi od 100 mg/m², 1., 2., 3., 4. i 5. dana svakog terapijskog ciklusa sa bortezomibom.

     Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

     Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

   • Broj trombocita treba da bude ≥ 100000 ćelija/mikrolitru, a apsolutni broj neutrofila treba da bude ≥1500 ćelija/mikrolitru

   • Broj trombocita treba da bude ≥ 75000 ćelija /mikrolitru, kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sekvestriranom slezinom

   • Hemoglobin mora biti u vrednostima ≥ 8 g/dL

   • Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Terapija bortezomibom se mora obustaviti u slučaju pojave nehematološke toksičnosti povezane sa bortezomibom, stepena ≥ 3 (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti stepena ≥ 3 (videti takođe odeljak 4.4). Za prilagođavanje doze, pogledati Tabelu 5 u daljem tekstu.

Faktori stimulacije kolonija granulocita se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti, u skladu sa standardnom lokalnom praksom. Profilaktičku primenu faktora stimulacije granulocitnih kolonija treba razmotriti u slučaju ponavljanog kašnjenja u primeni ciklične terapije. Transfuziju trombocita za lečenje trombocitopenije, treba razmotriti kada je to klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

• Neutropenija stepena ≥ 3 sa povišenom telesnom temperaturom, neutropenija 4. stepena u trajanju dužem od 7 dana, broj trombocita < 10000 ćelija/mikrolitru

• Ukoliko se nakon obustave terapije bortezomibom, toksičnost ne povuče do gore definisanih vrednosti, terapija bortezomibom se mora potpuno obustaviti.

• Ukoliko se toksičnost povuče, tj. kod pacijenta se dostignu vrednosti apsolutnog broja neutrofila (ANC ) ≥ 750

• Ukoliko je broj trombocita < 25000 ćelija/mikrolitru ili je vrednost apsolutnog broja neutrofila (ANC)

Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba

razmotriti odgovarajuće smanjenje doze imajući u vidu rizik od toksičnosti, u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka drugih primenjenih lekova.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je prilagođavanje doze neophodno kod pacijenta starijih od 65 godina, sa multiplim mijelomom ili limfomom mantle ćelija.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju uslove za primenu velikih doza hemioterapije uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze, stoga se ne mogu dati preporuke o doziranju u ovoj populaciji.

U studiji sa pacijentima prethodno nelečenim od limfoma mantle ćelija, 42,9% pacijenata koji su dobijali bortezomib je bilo staro između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenata bilo starije od 75 godina. Kod pacijenata starijih od 75 godina, oba terapijska režima (BR-CAP), kao i R-CHOP, su bila slabije tolerisana (videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre terapiju treba započeti sa

manjom dozom bortezomiba koja iznosi 0,7 mg/m² po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m² ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m², na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Preporučena korekcija početne doze bortezomiba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Skraćenice:

SGOT - (engl. serum glutamic oxaloacetic transaminase) serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza AST (engl. aspartate aminotransferase) aspartat aminotransferaza

ULN - (engl. upper limit of the normal range) gornja granica normalnog opsega

* Zasnovano na klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za kancer za hemioterapiju oštećenja funkcije jetre (blago, umereno, teško)

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina (CLcr > 20 mL/min/1,73 m²)); stoga, kod ovih pacijenata, nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr< 20 mL/min/1,73 m²), koji nisu na dijalizi. S obzirom na to da se koncentracija bortezomiba može smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon završene dijalize (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost bortezomiba kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljeni (videti odeljke 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Eubor, 2,5 mg, prašak za rastvor za injekciju i lek Eubor, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju su namenjeni isključivo za intravensku ili supkutanu primenu. Lek EUbor ne treba primenjivati na drugi način. Intratekalna primena bortezomiba je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Rekonstituisani rastvor praška leka EUbor, 2,5 mg i leka EUbor, 3,5 mg se primenjuju kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter mora isprati 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Između dve uzastopne doze leka EUbor mora da prođe najmanje 72 sata.

Supkutana injekcija

Rekonstituisani rastvor praška leka EUbor, 2,5 mg i leka EUbor, 3,5 mg se primenjuju supkutano, u butinu (levu ili desnu) ili abdomen (sa leve ili desne strane). Rastvor treba injektovati supkutano, pod uglom od 45 - 90°. Mesto injektovanja treba sukcesivno rotirati pri svakoj narednoj primeni leka.

Ukoliko dođe do pojave reakcije na mestu primene tokom supkutane primene rastvora leka EUbor, preporučuje se da se smanji koncentracija leka EUbor u rastvoru prilikom davanja leka supkutano (lek EUbor 2,5 mg i lek EUbor 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje prelazak na intravensku primenu.

Kada se lek EUbor primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potražite odgovarajuće informacije u Sažetku karakteristika tih lekova.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se bortezomib daje u kombinaciji sa nekim drugim lekovima, za dodatne kontraindikacije treba konsultovati

Sažetke karakteristika tih lekova.

Kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je pročitati Sažetke karakteristika tih lekova pre započinjanja terapije bortezomibom. Kada se primenjuje talidomid, posebno treba obratiti pažnju na rano utvrđivanje trudnoće, kao i na prevenciju trudnoće (videti odeljak 4.6).

Intratekalna primena

Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon akcidentalne intratekalne primene bortezomiba. Lek Eubor, 2,5 mg, prašak za rastvor za injekciju i lek Eubor, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju su namenjeni isključivo za intravensku ili supkutanu primenu.

Ovaj lek se ne sme primenjivati intratekalno. Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i konstipaciju, vrlo često se javlja tokom terapije bortezomibom. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak 4.8), i zbog toga, pacijente kod kojih se javi konstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom je vrlo često povezana sa pojavom hematološke toksičnosti (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma koji su lečeni bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL) lečenih bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), najčešća hematološka toksičnost je bila prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog ciklusa lečenja bortezomibom sa tipičnim povratkom na fiziološke vrednosti do narednog ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniži izmereni prosečan broj trombocita iznosio je približno 40% od početne vrednosti u studiji kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih jednim lekom i 50% u studiji sa pacijentima obolelim od MCL. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom težina trombocitopenije je bila povezana sa brojem trombocita pre započinjanja terapije: kod početnog broja trombocita < 75000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikrolitru tokom studije, uključujući 14% < 10000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita > 75000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikrolitru tokom studije.

Kod pacijenata obolelih od MCL (studija LYM-3002), zabeležena je veća incidenca (56,7% prema 5,8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u terapijskoj grupi sa bortezomibom (BR-CAP), u poređenju sa terapijskom grupom koja nije primala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R- CHOP]). U ove dve grupe su dobijeni uporedivi rezultati u pogledu ukupne incidence krvarenja bilo kog obima (6,3% u BR-CAP grupi i 5% u R-CHOP grupi), kao i krvarenja klase 3 ili više (BR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U BR-CAP grupi, 22,5% pacijenata je dobilo transfuziju trombocita u poređenju sa 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalne i intracerebralne hemoragije su bile prijavljivane tokom terapije bortezomibom. Stoga, treba

pratiti broj trombocita pre svake doze bortezomiba. Terapiju bortezomibom treba obustaviti ako je broj trombocita < 25000/ mikrolitru, ili, u slučaju primene kombinovane terapije sa melfalanom i predizonom, kada je broj trombocita ≤ 30000/ mikrolitru (videti odeljak 4.2). Treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika od terapije, naročito u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktorima rizika od krvarenja.

Za vreme terapije bortezomibom potrebno je često sprovoditi kompletne analize krvne slike sa diferencijalnom krvnom slikom, uključujući i ukupan broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocitima, kada je to klinički opravdano (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (MCL), zapažena je prolazna neutropenija, koja bi se normalizovala između ciklusa, bez pokazatelja kumulativne neutropenije. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog terapijskog ciklusa bortezomibom i tipično se vraćala na početne vrednosti do započinjanja sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, primenjeni su faktori stimulacije kolonija kod 78% pacijenata u grupi sa BR-CAP protokolom, i 61% pacijenata u grupi sa R-CHOP protokolom. S obzirom na to da pacijenti sa neutropenijom imaju povećani rizik od razvoja infekcija, potrebno je njihovo praćenje u cilju prevencije i pravilnog lečenja infekcije ukoliko do nje dođe. Faktori stimulacije granulocitnih kolonija se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti u skladu sa standardnom lokalnom praksom. Profilaktička primena faktora stimulacije granulocitnih kolonija se može razmotriti u slučaju ponavljanih kašnjenja u primeni terapijskih ciklusa (videti odeljak 4.2).

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se antivirusna profilaksa kod pacijenata lečenih bortezomibom.

U studiji faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata lečenih kombinacijom bortezomib i melfalan i prednizon (14%), u poređenju sa grupom melfalan i prednizon (4%).

Kod pacijenata obolelih od MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u grupi pacijenata lečenih BR-CAP protokolom, i 1,2% u grupi lečenoj R-CHOP protokolom (videti odeljak 4.8).

Reaktivacija i infekcija hepatitis B virusom (HBV)

Kada se u kombinaciji sa bortezomibom primenjuje rituksimab, najpre se mora obaviti skrining kod pacijenata sa rizikom od HBV infekcije. Nosioci hepatitis B virusa i pacijenti sa infekcijom ovim virusom u anamnezi se moraju pažljivo pratiti radi detekcije kliničkih i laboratorijskih znakova aktivne HBV infekcije za vreme i nakon primene rituksimaba u kombinaciji sa bortezomibom. Treba razmotriti primenu antivirusne profilakse. Više informacija potražiti u Sažetku karakteristika leka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata lečenih bortezomibom prijavljivani su veoma retki slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije, nepoznate uzročnosti, što je za posledicu imalo PML i smrtni ishod. Pacijenti kojima je dijagnostikovana PML primali su imunosupresivnu terapiju ranije, ili istovremeno. Najveći broj slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 meseci od prve doze bortezomiba. Pacijente treba redovno pratiti kako bi se uočio svaki novi neurološki simptom, ili pogoršanje postojećih, odnosno svaki znak koji može ukazivati na PML kao deo diferencijalne dijagnoze oboljenja CNS. Ukoliko se posumnja na dijagnozu PML, pacijente treba uputiti kod odgovarajućih specijalista i treba započeti odgovarajuće dijagnostičke procedure za PML. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ovog oboljenja, bortezomib treba isključiti iz terapije.

Periferna neuropatija

Terapija bortezomibom veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da bi se ustanovilo da li imaju simptome neuropatije, kao što su osećaj žarenja,hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U fazi III studije koja je poredila intravensku i supkutanu primenu bortezomiba, incidenca periferne neuropatije stepena ≥ 2 je bila 24% u grupi koja je injekciju dobijala supkutano, i 41% u grupi koja je dobijala intravensku injekciju (p=0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se javila kod 6% pacijenata u grupi koja je dobijala terapiju supkutano, u odnosu na 16% u grupi koja je terapiju dobijala intravenskim putem (p=0,0264). Incidenca periferne neuropatije svih stepeni težine je u ranijim studijama sa bortezomibom bila niža u odnosu na studiju MMY-3021 prilikom intravenske primene.

Pacijente kod kojih se javi ili se pogorša već postojeća periferna neuropatija treba podvrgnuti neurološkom pregledu i kod njih može biti neophodna promena doze, režima ili načina primene, u supkutani način primene bortezomiba (videti odeljak 4.2). Neuropatija je lečena suportivnim merama i drugim terapijskim metodama.

Treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom evaluacijom kod pacijenata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je poznato da su povezani sa neuropatijom (na primer talidomid) i takođe treba razmotriti smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Epileptični napadi

Epileptični napadi su povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodne istorije epileptičnih napada ili epilepsije. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenta sa bilo kojim faktorima rizika za epileptične napade.

Hipotenzija

Terapija bortezomibom je često povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva, neželjena dejstva su po svojoj prirodi blaga do umerena i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom upotrebe bortezomiba (primenjenog intravenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Kod malog broja pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom javile su se sinkope.

Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno povezana sa bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko postojeće stanje, kao što je dijabetička ili amiloidna neuropatija. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Kod ortostatske/posturalne hipotenzije može se prilagoditi doza antihipertenziva, rehidrirati pacijent ili primeniti mineralokortikosteroid i/ili simpatomimetici. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili periode nesvestice.

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES)

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) je prijavljen kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je retko, često rezervibilno neurološko stanje koje se brzo razvija, a simptomi oboljenja uključuju napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Snimanje mozga, naročito MRI (magnetna rezonanca) se koristi za potvrđivanje dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvije sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES), terapiju bortezomibom treba prekinuti.

Srčana insuficijencija

Tokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za dobijanje srčanog oboljenja ili već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG

Zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim studijama, ali uzročno-posledična veza nije potvrđena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su retki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (engl. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (videti odeljak 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužila kao osnov za praćenje eventualnih postterapijskih promena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih simptoma (npr. kašalj, dispneja) neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju i pacijente treba odgovarajuće lečiti. Pre nastavljanja terapije bortezomibom treba dobro razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod dva pacijenta koji su dobijali velike doze citarabina (2 g/m² dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsne akutne mijelocitne leukemije, oba su umrla usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u ranim fazama terapije i studija je prekinuta. Zbog toga se ovaj režim, sa istovremenom primenom velikih doza citarabina (2 g/m² dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenta sa multiplim mijelomom. Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija posredstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umereno ili teško oštećenom funkcijom jetre; ove pacijente treba lečiti smanjenim dozama bortezomiba i pažljivo pratiti znake toksičnosti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Retki slučajevi insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata koji istovremeno primaju bortezomib i druge lekove i koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Zabeleženi su i porast vrednosti enzima jetre, hiperbilirubinemija i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan lek koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije u vidu sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa velikom tumorskom masom pre lečenja postoji rizik od pojave sindroma lize tumora. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Mere opreza kod istovremene primene drugih lekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 izoenzima (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te pacijente pažljivo pratiti (videti odeljak 4.5).

Potencijalne reakcije izazvane imunskim kompleksima

Povremeno su prijavljene potencijalne reakcije izazvane imunskim kompleksima, kao što su serumska bolest,

poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Ispitivanja in vitro ukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog metabolizera CYP2D6 uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski, i rezultati su pokazali povećanje srednje vrednosti PIK-a bortezomiba od 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima za 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorom CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima za 17 pacijenata.

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazalo se da dolazi do srednjeg smanjenja vrednosti PIK-a bortezomiba od 45%, bazirano na podacima kod 6 pacijenata. Prema tome, istovremena primena bortezomiba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital i kantarion (Hypericum perforatum)) se ne preporučuje, jer efikasnost leka može biti oslabljena.

U istoj studiji interakcije „lek-lek“ procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima kod 7 pacijenata.

Studija interakcije „lek-lek“ procenjivala je efekat interakcije melfalan-prednizon na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), a rezultati su ukazivali da se srednja vrednost PIK-a bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile prijavljivane kao česte i povremene kod pacijenata sa dijabetesom koji primenjuju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata koji su na terapiji oralnim antidijabeticima koji primaju bortezomib trebalo bi pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Kontracepcija kod žena i muškaraca

Žene i muškarci u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja i tokom perioda od 3 meseca nakon prestanka terapije.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića, pri najvećim dozama koje su ženke mogle podneti. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat leka na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Bortezomib se ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim u slučajevima kada kliničko stanje žene zahteva terapiju bortezomibom. Ukoliko se bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok primenjuje ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po plod.

Poznato je da aktivna supstanca talidomid ima teratogeno dejstvo kod ljudi i izaziva teška životno ugrožavajuća oštećenja ploda. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi talidomidskog programa prevencije trudnoće. Pacijentkinje koje primaju bortezomib u kombinaciji sa talidomidom treba da se pridržavaju programa prevencije trudnoće za talidomid. Za dodatne

informacije, pogledati Sažetak karakteristika leka za talidomid.

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u majčino mleko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih dejstava bortezomiba na odojče, žene ne treba da doje dok primaju bortezomib.

Plodnost

Studije o uticaju bortezomiba na plodnost nisu sprovedene (videti odeljak 5.3).

Bortezomib može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Bortezomib može izazvati zamor (veoma često), vrtoglavicu (često), sinkopu (povremeno), ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid (često). Stoga pacijenti na terapiji bortezomibom, moraju biti oprezni pri upravljanju vozilima i ili rukovanju mašinama i potrebno ih je savetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ukoliko im se jave navedeni simptomi (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Ozbiljna neželjena dejstva prijavljivana tokom primene bortezomiba sa povremenom učestalošću uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i retko, autonomnu neuropatiju.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, konstipacija, povraćanje, zamor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući i senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Multipli mijelom

Neželjena dejstva navedena u Tabeli 7 su od strane istraživača procenjena kao verovatno povezana ili u mogućoj vezi sa primenom bortezomiba. Ova neželjena dejstva se baziraju na integrisanim podacima prikupljenim od 5476 pacijenata od kojih je 3996 dobijalo bortezomib u dozi od 1,3 mg/m². i uvrštena su u Tabelu 7. Sveukupno, bortezomib je primenjivan kod 3974 pacijenta u terapiji multiplog mijeloma. Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do <1/1000); veoma retko (< 1/10000), i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljena primenom verzije 14.1 MedDRA.U tabelu su takođe uključeni postmarketinški podaci koji nisu uočeni u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma lečenih bortezomibom u kliničkim studijama i sve postmarketinške neželjene reakcije bez obzira na indikacije^#

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često Neuropatija*, periferna senzorna neuropatija, dizestezija*, neuralgija*

Često Motorna neuropatija*, gubitak svesti (uključujući sinkopu), vrtoglavica*, disgeuzija*, letargija, glavobolja*

Povremeno Tremor, periferna senzomotorna neuropatija, diskinezija*, cerebelarni poremećaji koordinacije i poremećaj ravnoteže*, gubitak memorije (isključujući demenciju)*, encefalopatija*, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije^#, neurotoksičnost, pojava konvulzija*, postherpetična neuralgija, poremećaji govora*, sindrom nemirnih nogu, migrena, ishijalgija, poremećaj pažnje, abnormalni refleksi*, parosmija

Retko

Poremećaji oka

Cerebralna hemoragija*, intrakranijalna hemoragija (uključujući subarahnoidalnu)*, otok mozga, tranzitorni ishemijski atak, koma, disbalans autonomnog nervnog sistema, autonomna neuropatija, paraliza kranijalnog nerva*, paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom moždanog stabla, cerebrovaskularni poremećaji, lezije korena nerva, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija spinalnih živaca, nespecifični kognitivni poremećaji, motorna disfunkcija,

nespecifični poremećaji nervnog sistema, radikulitis, balavljenje, hipotonija, Guillain-Barre-ov sindrom^#; Demijelinizirajuća polineuropatija^#.

Često Pojava otoka u predelu oka*, poremećaj vida*, konjunktivitis*

Povremeno Hemoragija u oku*, infekcija očnih kapaka*, halacion^#, blefaritis^#, zapaljenje oka*, diplopija, suvo oko*, iritacija oka*, bol u predelu oka, pojačana lakrimacija, sekret iz očiju,

^Retko Kornealne lezije*, egzoftalmus, retinitis, skotom, nespecifični poremećaji u predelu oka (uključujući i očne kapke), stečeni dakrioadenitis, fotofobija, fotopsija, optička neuropatija^#, različit stepen oštećenja vida (do slepila)*

Poremećaji uha i labirinta Često Vertigo*

Povremeno Disakuzija (uključujući tinitus)*, oštećenje sluha (do gluvoće, uključujući i gluvoću), neprijatnost u uhu*

Retko

Krvarenje iz uha, Vestibularni neuronitis, nespecifični poremećaj uha

Kardiološki poremećaji

Povremeno Tamponada srca#, kardiopulmonalni zastoj*, fibrilacija srca (uključujući atrijalnu fibrilaciju), srčana insuficijencija (uključujući levu i desnu komoru)*, aritmija*, tahikardija*, palpitacije, angina pektoris, perikarditis (uključujući perikardijalni izliv)*, kardiomiopatija*, disfunkcija komora*, bradikardija

* označava grupisanje više od jednog simptoma, prema MedDRA terminologiji

# iz postmarketinške upotrebe leka

Limfom Mantle ćelija (MCL)

Bezbednosni profil bortezomiba je ispitivan kod 240 pacijenata obolelih od MCL lečenih bortezomibom u

dozi od 1,3 mg/m² u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP) u odnosu na 242 pacijenta lečena rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] i pokazao je relativnu konzistentnost sa onim zapaženim kod pacijenata sa multiplim mijelomom, a ključne razlike su prikazane u daljem tekstu. Dodatna identifikovana neželjena dejstva povezana sa primenom kombinovane terapije (BR-CAP) su bila hepatitis B infekcija (< 1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obe ispitivane grupe ukazuje da pojava ovih neželjenih reakcija ne može da se pripiše isključivo dejstvu bortezomiba. Primetne razlike u populaciji pacijenata obolelih od MCL u poređenju sa pacijentima u grupi obolelih od multiplog mijeloma bile su: ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih dejstava (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.

Neželjene reakcije na lek identifikovane sa ≥ 1% učestalosti, slične ili veće incidence u BR-CAP grupi i sa najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa lekovima u okviru BR-CAP grupe, navedene su u Tabeli 8. Uključene su i neželjene reakcije identifikovane u BR-CAP grupi koje su istraživači smatrali za najmanje moguće ili verovatno uzročno povezane sa primenom bortezomiba, na bazi prethodnih podataka iz studija kod multiplog mijeloma.

Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 8 je kreirana primenom Verzije 16 MedDRA.

Tabela 8: Neželjene reakcije u grupi pacijenata obolelih od limfoma Mantle ćelija, lečenih BR-CAP režimom:

* označava grupisanje više od jednog simptoma, prema MedDRA terminologiji

Opis odabranih neželjenih reakcija Reaktivacija herpes zoster virusa Multipli mijelom

Antivirusna profilaksa primenjena je kod 26 % pacijenata u grupi koja je primala B+M+P. Incidenca herpes zoster virusa u grupi pacijenata koja je primala B+M+P bila je 17 % kod onih koji nisu dobijali antivirusnu profilaksu, u poređenju sa 3 % pacijenata koji su dobili antivirusnu profilaksu.

Limfom Mantle ćelija

Antivirusna profilaksa je sprovedena kod 137 od 240 pacijenata (57%) u grupi BR-CAP. Incidenca herpes zoster virusa među pacijentima u BR-CAP grupi je iznosila 10,7% za pacijente kod kojih nije primenjena antivirusna profilaksa, u poređenju sa 3,6% kod pacijenata kod kojih je sprovedena antivirusna profilaksa (videti odeljak 4.4).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) i infekcija Limfom Mantle ćelija

HBV infekcija sa smrtnim ishodom zabeležena je kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije dobijala bortezomib (tj. u R-CHOP grupi: rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon) i 0,4% (n=1) kod pacijenata koji su dobijali bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije je bila slična kod pacijenata koji su dobijali BR-CAP režim ili R-CHOP režim (0,8% prema 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanom terapijskom režimu

Multipli mijelom

U studijama u kojima je bortezomib primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom (studija IFM-2005-01), ili deksametazonom i talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanom režimu je prikazana u Tabeli 9.

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom primene indukcione terapije usled toksičnosti, i obustave terapije usled periferne neuropatije

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx (N=239)

BDx (N=239)

TDx (N=126)

BTDx (N=130)

Prekid primene

usled PN (%) <1 2 1 5

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: pod perifernom neuropatijom podrazumevaju se sledeći entiteti: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

Limfom Mantle ćelija

U studiji LYM-3002 u kojoj je bortezomib primenjivan sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanom režimu je predstavljena u Tabeli 10:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u studiji LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije usled periferne neuropatije

Incidencija periferne neuropatije (%)

BR-CAP (N=240)

R-CHOP (N=242)

PNsvih gradusa 30 29

PNgradusa ≥ 2 18 9

PN gradusa ≥ 3 8 4

Prekid primene usled pojave PN (%) 2 <1 BR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Napomena: pod perifernom neuropatijom podrazumevaju se sledeći entiteti: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija,

Stariji pacijenti sa limfomom Mantle ćelija

42,9% pacijenata u grupi BR-CAP je bilo u starosnom rasponu od 65-74 godina, i 10,4% pacijenata je bilo starosti ≥ 75 godina. Iako su kod pacijenata starosti ≥ 75 godina i BR-CAP i R-CHOP terapijski režimi bili slabije podnošeni, incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava u BR-CAP grupi je iznosila 68% u poređenju sa 42% u R-CHOP grupi.

Značajne razlike u pogledu bezbednosnog profila bortezomiba u monoterapiji, primenjenog supkutano u odnosu na intravensku primenu u monoterapiji

U studiji faze III pacijenti koji su supkutano dobijali bortezomib su u poređenju sa pacijentima iz grupe intravenske primene bortezomiba imali 13% manju ukupnu incidencu neželjenih dejstava stepena toksičnosti 3 ili više, kao i 5% manju incidencu obustave terapije bortezomibom. Ukupna incidenca dijareje, gastrointestinalnog i abdominalnog bola, astenije, infekcija gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatije je bila 12%-15% manja u grupi koja je lek primala supkutano. Dodatno, incidenca periferne neuropatije stepena toksičnosti 3 i više je bila 10% manja, a prekid primene usled periferne neuropatije 8% manji u grupi sa supkutanom u odnosu na intravensku primenu leka.

Kod 6% pacijenata je došlo do ispoljavanja neželjenih reakcija lokalnog karaktera nakon supkutane primene leka, i to uglavnom u vidu crvenila. Ove reakcije su se uglavnom povlačile tokom 6 dana, dok je modifikacija doze bila neophodna kod dva pacijenta. Dvoje (1%) pacijenata je ispoljilo ozbiljne reakcije: pruritus u jednom slučaju i crvenilo u drugom.

Incidenca smrtnog ishoda tokom terapije je iznosila 5% u grupi koja je lek dobijala supkutano, i 7% kada je lek primenjivan intravenski. Incidenca smrtnog ishoda zbog „progresije bolesti“ je bila 18% u supkutanoj grupi i 9% u grupi koja je lek dobijala intravenskim putem.

Ponovno otpočinjanje terapije kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U studiji u kojoj je otpočeta ponovna primena bortezomiba kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma, koji su prethodno bar delimično odgovorili na režim koji je sadržao bortezomib, najčešća neželjena dejstva (svih stepeni), koja su se javljala kod najmanje 25% pacijenata, bila su: trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%),

dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih gradusa je zapažena kod 40%, a periferna neuropatija gradusa ≥3 kod 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Kod pacijenta je prekomerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa mogućim smrtnim ishodom.

Za pretklinička farmakološka ispitivanja kardiovaskularne bezbednosti videti odeljak 5.3.

Ne postoji nijedan poznat specifičan antidot za bortezomib. U slučaju predoziranja bortezomibom, treba pratiti vitalne reakcije pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (na primer, nadoknada tečnosti, primeniti vazokontriktore i/ili inotropnih lekova) i telesna temperatura (videti odeljke 4.2 i 4.4).