Vorikonazol PharmaS 200mg prašak za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Vorikonazol 200mg
Vorikonazol, derivat triazola, je antigljivični lek širokog spektra dejstva i indikovan je za primenu kod odraslih i dece uzrasta od 2 godine i starije za:
-
Terapiju invazivne asperigiloze.
-
Terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije.
-
Terapiju flukonazol-rezistentnih, teških, invazivnih Candida infekcija (uključujući i C. krusei).
-
Terapiju ozbiljnih gljivičnih infekcija uzrokovanih sa Scedosporium spp. i Fusarium spp.
Lek Vorikonazol PharmaS treba primenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim gljivičnim infekcijama koje mogu da ugroze život.
Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primaoca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (engl. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).
Doziranje
Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ako je potrebno, pre započinjanja i tokom primene terapije vorikonazolom (videti odeljak 4.4).
Preporučuje se da se lek Vorikonazol PharmaS primenjuje maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, tokom 1 do 3 sata.
Lek Vorikonazol PharmaS je u Republici Srbiji registrovan kao prašak za rastvor za infuziju, 200 mg. U slučaju potrebe za oralnom primenom vorikonazola, koristiti odgovarajući lek dostupan na tržištu Republike Srbije.
Terapija
Odrasli
Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i kod oralne primene vorikonazola, da bi se već prvog dana postigle koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju. Zbog visoke bioraspoloživosti nakon oralne primene (96%; videti odeljak 5.2), moguć je prelazak sa intravenske na oralnu primenu i obrnuto, kada je klinički indikovan.
Detaljne informacije o preporučenom doziranju se nalaze u sledećoj tabeli:
| Intravenska primena | Oralna primena | ||
| Pacijenti telesne mase ≥ 40 kg* | Pacijenti telesne mase< 40 kg* | ||
| Udarna doza (u prva 24sata) | 6 mg/kg svakih 12 sati | 400 mg svakih 12 sati | 200 mg svakih 12 sati |
| Doza održavanja (posle prva 24 sata) | 4 mg/kg dva puta dnevno | 200 mg dva puta dnevno | 100 mg dva puta dnevno |
*Ovo se odnosi i na pacijente uzrasta 15 godina i starije
Trajanje terapije
Trajanje terapije treba da bude što je kraće moguće, u zavisnosti od kliničkog odgovora i odgovora pacijenta na terapiju mikoza. Dugotrajna izloženost vorikonazolu, duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu koristi i rizika (videti odeljke 4.4 i 5.1). Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenske primene hidroksipropilbetadeksa pri dugotrajnoj izloženosti su ograničeni (videti odeljak 5.2).
Prilagođavanje doze (odrasli)
Ukoliko pacijent ne može da podnese intravensku terapiju leka u dozi od 4mg/kg dva puta dnevno, dozu je potrebno smanjiti na 3 mg/kg dva puta dnevno.
Ako odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, doza održavanja se može povećati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primene. Za pacijente sa telesnom masom < 40 kg, oralna doza može da se poveća na 150 mg dva puta dnevno.
Ako pacijent ne podnosi terapiju većim dozama, oralnu dozu održavanja treba postepeno smanjivati za po 50 mg do 200 mg, dva puta dnevno (ili 100 mg dva puta dnevno, za pacijente sa telesnom masom < 40 kg).
U slučaju primene leka kao profilakse, pogledajte tekst u nastavku.
Deca (uzrasta od 2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom (uzrasta od 12 do 14 godina i < 50 kg telesne mase)
Vorikonazol treba dozirati kao kod dece jer je metabolizam vorikonazola kod ovih mlađih adolescenata sličniji metabolizmu kod dece nego kod odraslih.
Preporučeni režim doziranja je sledeći:
| Intravenska primena | Oralna primena | |
| Udarna doza (u prva 24 sata) | 9 mg/kg svakih 12 sati | Ne preporučuje se |
| Doza održavanja (posle prva 24 sata) | 8 mg/kg dva puta dnevno | 9 mg/kg dva puta dnevno (maksimalna doza je 350 mg dva putadnevno) |
Napomena: Zasnovano na populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17 godina.
Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu primenu treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.
Ostali adolescenti (uzrasta od 12 do 14 godina i ≥ 50 kg telesne mase; uzrasta od 15 do 17 godina bez obzira na telesnu masu)
Vorikonazol treba dozirati kao kod odraslih.
Prilagođavanje doze (deca (uzrasta od 2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom (uzrasta od 12 do 14 godina i < 50kg))
Ukoliko odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, intravenska doza se može povećavati postepeno za po 1 mg/kg. Ukoliko pacijent ne podnosi terapiju, intravensku dozu treba postepeno smanjivati za po 1 mg/kg.
Nije ispitivana primena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa insuficijencijom jetre ili bubrega (videti odeljke 4.8 i 5.2).
Profilaksa kod odraslih i dece
Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može da se primenjuje najduže 100 dana. Profilaksa treba da traje što je kraće moguće, u zavisnosti od rizika za razvoj invazivne gljivične infekcije (engl. invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili imunosupresijom. Primena se može nastaviti najduže 180 dana nakon transplantacije u slučaju kontinuirane imunosupresije ili reakcije organizma na graft (engl. graft versus host disease, GvHD) (videti odeljak 5.1).
Doziranje
Preporučeni režim doziranja za profilaksu je isti kao i za lečenje kod odgovarajućih starosnih grupa. Pogledajte tabele za preporučeno doziranje u tekstu iznad.
Trajanje profilakse
Bezbednost i efikasnost primene vorikonazola u periodu dužem od 180 dana nije adekvatno ispitana u kliničkim ispitivanjima.
Primena vorikonazola u profilaksi u periodu dužem od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa korist/rizik (videti odeljke 4.4 i 5.1). Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenske primene hidroksipropilbetadeksa pri dugotrajnoj izloženosti su ograničeni (videti odeljak 5.2).
Sledeće informacije se odnose i na terapiju i na profilaksu
Prilagođavanje doze
Pri primeni u profilaksi, prilagođavanje doze se ne preporučuje u slučaju izostanka efikasnosti ili pojave neželjenih događaja povezanih sa lečenjem. U slučaju da se jave neželjeni događaji povezani sa lečenjem, mora se razmotriti prekid terapije vorikonazolom i primena alternativnih antimikotika (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primene
Rifabutin ili fenitoin se mogu istovremeno primeniti sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dva puta dnevno (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Efavirenz se može primeniti u isto vreme sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jednom dnevno. Kada se terapija vorikonazolom prekine, inicijalnu dozu efavirenza treba ponovo uvesti (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min) dolazi do akumulacije vehikuluma iz intravenske formulacije, hidroksipropilbetadeksa. Kod tih pacijenata vorikonazol treba primenjivati oralnim putem, osim ukoliko se nakon procene rizika/koristi ne utvrdi da je opravdano primeniti intravensku formulaciju. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti vrednosti kreatinina u serumu, i ukoliko dođe do njegovog porasta, treba razmotriti prelazak na oralnu primenu vorikonazola (videti odeljak 5.2). Primena kod pacijenata koji nisu na hemodijalizi se ne preporučuje.
Vorikonazol podleže hemodijalizi sa klirensom od 121 mL/min. Tokom četvoročasovne hemodijalize se ne uklanja dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze.
Vehikulum u intravenskoj formulaciji, hidroksipropilbetadeks, podleže hemodijalizi sa klirensom od 37,5 ± 24 mL/min.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) preporučuje se primena standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze održavanja treba da budu upola manje kod ove populacije pacijenata (videti odeljak 5.2).
Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom jetre (Child-Pugh C).
Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene vorikonazola kod pacijenata sa izmenjenim vrednostima testova funkcije jetre (aspartat-transaminaza [AST], alanin-transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ili ukupan bilirubin > 5 puta od gornje granice normalne vrednosti).
Primena vorikonazola je udružena sa porastom vrednosti funkcionalnih testova jetre i kliničkim znacima oštećenja funkcije jetre, kao što je žutica, tako da se ovaj lek sme primeniti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, samo ako se proceni da će korist za pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti leka (videti odeljak 4.8).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene vorikonazola nije utvrđena kod dece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8 i 5.1, ali se konkretne preporuke o doziranju ne mogu dati.
Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti ili intravenske primene hidroksipropilbetadeksa kod pedijatrijske populacije su ograničeni.
Način primene
Lek Vorikonazol PharmaS se mora rekonstituisati i razblažiti (videti odeljak 6.6) pre primene intravenske infuzije.
Lek nije namenjen za primenu u obliku bolus injekcije.
Za uputstva o rekonstituciji i razblaženju ovog leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Istovremena primena sa CYP3A4 supstratima, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, hinidinom ili ivabradinom je kontraindikovana zato što porast koncentracije ovih lekova u plazmi može da dovede do produženja QTc intervala, a retko i do pojave torsades de pointes (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena sa rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i kantarionom je kontraindikovana zato što ovi lekovi verovatno značajno snižavaju koncentracije vorikonazola u plazmi (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena standardnih doza vorikonazola sa dozama efavirenza od 400 mg ili većim jednom dnevno je kontraindikovana, zato što efavirenz u ovim dozama značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca. Takođe, vorikonazol značajno povećava koncentracije efavirenza u plazmi (videti odeljak 4.5; za manje doze videti odeljak 4.4).
Istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (400 mg i više dva puta na dan) je kontraindikovana, zato što ritonavir u ovoj dozi značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 4.5; za manje doze videti odeljak 4.4).
Istovremena primena sa ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin), koji su CYP3A4 supstrati, je kontraindikovana, zato što povećanje koncentracije ovih lekova u plazmi može prouzrokovati ergotizam (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena sa sirolimusom je kontraindikovana, zato što vorikonazol verovatno značajno povećava koncentracije sirolimusa u plazmi (videti odeljak 4.5).
Kontraindikovana je istovremena primena vorikonazola i naloksegola, supstat CYP3A4, jer se očekuje da će vorikonazol značajno povećati koncentracije naloksegola, što dovodi do sindroma obustave od opioida (videti odeljak 4.5).
Kontraindikovana je istovremena primena vorikonazola i tolvaptana, jer se očekuje da će vorikonazol kao jak CYP3A4 inhibitor značajno povećati koncentracije tolvaptana u plazmi (videti odeljak 4.5).
Kontrindikovana je istovremena primena vorikonazola sa lurazidonom, jer značajno povećanje izloženosti lurazidonu može značajno pojačati ozbiljne neželjene reakcije.
Istovremena primena sa venetoklaksom na početku lečenja i tokom faze titracije doze venetoklaksa je kontraindikovana, jer će vorikonazol verovatno dovesti do značajnog povećanja koncentracije venetoklaksa u plazmi i povećati rizik od sindroma lize tumora (videti odeljak 4.5).
Preosetljivost
Potreban je oprez kada se lek Vorikonazol PharmaS propisuje pacijentima koji su preosetljivi na druge azole (videti odeljak 4.8).
Trajanje terapije
Trajanje terapije intravenskim oblikom leka ne treba da traje duže od 6 meseci (videti odeljak 5.3).
Kardiovaskularne reakcije
Primena vorikonazola je povezana sa produženjem QTc intervala. Postoje retki slučajevi pojave torsades de pointes kod pacijenata koji uzimaju vorikonazol, a imaju i faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična hemioterapija, kardiomiopatija, hipokalemija i istovremena primena lekova koji mogu doprineti pojavi ovog
poremećaja. Vorikonazol treba primeniti sa oprezom kod pacijenata koji imaju potencijalna proaritmijska stanja, kao što su:
-
Kongenitalni ili stečeni produženi QTc interval.
-
Kardiomiopatija, a posebno ako je prisutna srčana insuficijencija.
-
Sinusna bradikardija.
-
Postojeće simptomatske aritmije.
-
Istovremena primena lekova za koje se zna da produžavaju QTc interval. Elektrolitne poremećaje, kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ukoliko je to potrebno, pre početka i za vreme terapije vorikonazolom (videti odeljak 4.2). U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca ispitivao se efekat na QTc interval uz primenu pojedinačnih doza vorikonazola i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Ni jedan ispitanik nije imao produženje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granične vrednosti od 500 milisekundi (videti odeljak 5.1).
Reakcije povezane sa primenom infuzije
Tokom primene intravenskog oblika vorikonazola, primećene su reakcije povezane sa primenom infuzije, pretežno napadi crvenila praćeni osećajem vrućine i mučnina. Zavisno od težine simptoma, treba razmotriti prekid terapije (videti odeljak 4.8).
Hepatotoksičnost
U kliničkim ispitivanjima, opisani su povremeni slučajevi ozbiljnih hepatičnih reakcija za vreme terapije vorikonazolom (uključujući bolnički hepatitis, holestazu i fulminantnu insuficijenciju jetre, uključujući i smrtne ishode). Primećeno je da su se slučajevi hepatotoksičnih reakcija javljali uglavnom kod pacijenata u teškom opštem stanju (prvenstveno hematološki maligniteti). Prolazne hepatične reakcije, uključujući hepatitis i žuticu, javljale su se kod pacijenata bez drugih poznatih faktora rizika. Poremećaj funkcije jetre je obično bio reverzibilan nakon prekida terapije (videti odeljak 4.8).
Praćenje funkcije jetre
Pacijenti koji primaju lek Vorikonazol PharmaS moraju se pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znaci hepatotoksičnosti. Kliničko praćenje treba da obuhvata laboratorijsku procenu funkcije jetre (posebno AST i ALT) na samom početku lečenja lekom Vorikonazol PharmaS i najmanje jednom nedeljno tokom prvog meseca lečenja. Trajanje terapije treba da traje što je kraće moguće, međutim, ako se na osnovu procene odnosa korist/rizik terapija nastavi (videti odeljak 4.2), učestalost praćenja se može smanjiti na jednom mesečno ukoliko nije bilo promena u testovima funkcije jetre.
Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povišeni, treba prekinuti terapiju lekom Vorikonazol PharmaS, osim ukoliko medicinska procena rizika i koristi lečenja za pacijenta opravdava nastavak terapije.
Laboratorijsko praćenje funkcije jetre treba sprovoditi i kod dece i kod odraslih.
Ozbiljne neželjene reakcije na koži
-
Fototoksičnost
Dodatno je primećena veza između terapije vorikonazolom i pojave fototoksičnosti, uključujući reakcije kao što su pege, lentigo, aktinična keratoza i pseudoporfirija. Preporučuje se da svi pacijenti tokom terapije lekom Vorikonazol PharmaS, uključujući i decu, izbegavaju izlaganje direktnoj sunčevoj svetlosti, kao i da koriste mere prevencije kao što su zaštitna odeća i kreme za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (engl. sun protection factor, SPF).
-
Karcinom skvamoznih ćelija kože (engl. squamous cell carcinoma, SCC)
Karcinom skvamoznih ćelija kože (uključujući kožni SCC in situ ili Bowen-ovu bolest) zabeležen je kod pacijenata od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ukoliko se kod pacijenta pojavi fototoksična reakcija, treba zatražiti savet multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid primene leka Vorikonazol PharmaS, kao i primenu alternativnog antimikotika i pacijenta uputiti dermatologu. Ukoliko se
primena leka Vorikonazol PharmaS ipak nastavi, dermatološku procenu treba sprovoditi sistematično i redovno, kako bi se omogućilo rano otkrivanje i lečenje premalignih lezija. Terapiju lekom Vorikonazol PharmaS treba prekinuti ako se identifikuju premaligne lezije kože ili karcinom skvamoznih ćelija (videti podnaslov „Dugotrajna terapija“u nastavku).
-
Teške neželjene reakcije na koži
Za vreme primene vorikonazola zabeležene su teške neželjene reakcije na koži koje mogu biti životnougrožavajuće ili sa smrtnim ishodom, kao što su Stevens Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza TEN i DRESS sindrom (reakcija na lek praćena eozinofilijom i sistemskim simptomima). U slučaju pojave osipa pacijente treba pažljivo pratiti i ukoliko dođe do progresije lezija, terapiju lekom Vorikonazol PharmaS treba prekinuti.
Neželjeni događaji povezani sa nadbubrežnom žlezdom
Prijavljeni su reverzibilni slučajevi insuficijencije nadbubrežne žlezde kod pacijenata koji su primali azole, uključujući vorikonazol. Prijavljena je insuficijencija nadbubrežne žlezde kod pacijenata koji su primali azole sa ili bez istovremene primene kortikosteroida. Kod pacijenata koji su bili na terapiji azolima bez istovremene primene kortikosteroida, insuficijencija nadbubrežne žlezde je uzrokovana azolima koji su inhibirali steroidogenezu. Kod pacijenata na terapiji kortikosteroidima, vorikonazol kao CYP3A4 inhibitor dovešće do smanjenja njihovog metabolizma, povećane koncentracije i adrenalne supresije (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata na istovremenoj terapiji vorikonazolom i kortikosteroidima prijavljeni su sličajevi Cushingov-og sindroma sa ili bez povremene insuficijencije nadbubrežne žlezde.
Treba pažljivo pratiti pacijente koji se dugotrajno leče vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacionu primenu, npr. budesonid i intranazalnu primenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubrežne žlezde, pratiti ih i tokom lečenja i kada se prestane sa primenom vorikonazola (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da u slučaju pojave znakova ili simptoma Cushing-ovog sindroma ili insuficijencije nadbubrežne žlezde odmah zatraže medicinsku pomoć.
Dugotrajna terapija
Dugotrajna izloženost (terapija ili profilaksa) duža od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa korist/rizik i iz tog razloga lekari treba da razmotre potrebu da se izloženost vorikonazolu ograniči (videti odeljke 4.2 i 5.1).
Karcinom skvamoznih ćelija kože (engl. squamous cell carcinoma, SCC ili Bowen-ova bolest) je prijavljen u vezi sa dugotrajnom primenom vorikonazola.
Neinfektivni periositis sa povišenim koncentracijama fluoride i alkalne fofataze je prijavljen kod pacijenata kod kojih je izvršena transplatacija. Ukoliko se kod pacijenata javi bol u kostima i radiološki nalazi upućuju na periositis, nakon multidisciplinarnog savetovanja, treba razmotriti prekid terapije lekom Vorikonazol PharmaS.
Neželjene reakcije vezane za čulo vida
Postoje izveštaji o produženim neželjenim reakcijama vezanim za čulo vida, uključujući zamućen vid, optički neuritis i edem papile (videti odeljak 4.8).
Neželjene reakcije na bubrege
Akutna bubrežna insuficijencija je zapažena kod pacijenata sa teškim oboljenjima koji su primali vorikonazol. Pacijenti koji primaju vorikonazol često istovremeno primaju nefrotoksične lekove i imaju druga pridružena stanja koja mogu da rezultiraju smanjenjem bubrežne funkcije (videti odeljak 4.8).
Praćenje funkcije bubrega
Pacijente treba pratiti da bi se uočila eventualna pojava izmenjene bubrežne funkcije. Praćenje uključuje laboratorijska ispitivanja, posebno određivanje vrednosti kreatinina u serumu.
Praćenje funkcije pankreasa
Pacijente, posebno decu, koji imaju faktore rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna hemioterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija) treba intenzivno pratiti za vreme terapije lekom Vorikonazol PharmaS. U ovim kliničkim situacijama može se razmotriti praćenje vrednosti amilaze ili lipaze u serumu.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efektivnost primene ovog leka kod pedijatrijskih ispitanika mlađih od 2 godine nije utvrđena (videti odeljke 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine ili starijih. Primećena je veća učestalost povišenih vrednosti enzima jetre u krvi kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.8). Funkciju jetre treba pratiti i kod dece i kod odraslih. Bioraspoloživost vorikonazola nakon oralne primene može biti ograničena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 12 godina sa malapsorpcionim sindromom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola.
- Ozbiljne neželjene reakcije na koži (uključujući SCC)
Učestalost fototoksičnih reakcija je veća kod pedijatrijske populacije. Budući da je prijavljen razvoj SCC-a, obavezne su stroge mere fotozaštite kod ove populacije pacijenata. Kod dece sa promenama fotostarenja na koži, kao što su lentigo ili pege, preporučuje se izbegavanje izlaganja suncu i dermatološko praćenje, čak i nakon prekida terapije.
Profilaksa
U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem (hepatotoksičnost, teške kožne reakcije uključujući fototoksičnost i SCC, teški ili produženi poremećaji vida i periostitis), mora se razmotriti prekid terapije vorikonazolom i primena alternativnih antimikotika.
Fenitoin (CYP2C9 supstrat i snažan induktor CYP450)
Pažljivo praćenje koncentracije fenitoina se preporučuje kada se fenitoin istovremeno primenjuje sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i fenitoina, osim kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak 4.5).
Efavirenz (CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat)
Kada se vorikonazol primenjuje istovremeno sa efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza treba smanjiti na 300 mg svakih 24 sata (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).
Glasdegib (supstrat CYP3A4)
Očekuje se da će istovremena primena vorikonazola povećati koncentraciju glasdegiba u plazmi i povećati rizik od produženja QTc-intervala (videti odeljak 4.5). Ako se ne može izbeći istovremena primena, preporučuje se češća kontrola EKG-a.
Inhibitori tirozin kinase (supstrat CYP3A4)
Očekuje se da će istovremena primena vorikonazola sa inhibitorima tirozin kinase koji se metabolišu putem enzima CYP3A4 povećati koncentracije inhibitora tirozin kinase u plazmi i rizik od neželjenih reakcija. Ako se može izbeći istovremena primena, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinase i pažljivo kliničko praćenje (videti odeljak 4.5).
Rifabutin (snažan CYP450 induktor)
Pažljivo praćenje kompletne krvne slike i neželjenih reakcija na rifabutin (npr. uveitis) se preporučuje kada se rifabutin primenjuje istovremeno sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i rifabutina, osim kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak 4.5).
Ritonavir (snažan CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat)
Istovremenu primenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva puta dnevno) treba izbegavati, osim kada procena odnosa korist/rizik za pacijenta opravdava primenu vorikonazola (videti odeljke 4.3 i 4.5).
Everolimus (CYP3A4 supstat, P-gp supstrat)
Istovremena primena vorikonazola sa everolimusom se ne preporučuje zato što se očekuje da vorikonazol značajno povećava koncentracije everolimusa. Za sada nema dovoljno podataka koji bi omogućili davanje preporuka za doziranje u ovoj situaciji (videti odeljak 4.5).
Metadon (CYP3A4 supstrat)
Stalno praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti izazvanih metadonom, uključujući i produženje QTc intervala, se preporučuje kada se on primenjuje istovremeno sa vorikonazolom, zato što je tada koncentracija metadona u krvi veća. Možda će biti potrebno smanjenje doze metadona (videti odeljak 4.5).
Opijati kratkog dejstva (CYP3A4 supstrat)
Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog dejstva slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil), ako se primenjuju istovremeno sa vorikonazolom (videti odeljak 4.5). Pošto se poluvreme eliminacije alfentanila produžava četiri puta kada se alfentanil primenjuje istovremeno sa vorikonazolom i, s obzirom da je jedna nezavisna objavljena studija pokazala da istovremena primena vorikonazola sa fentanilom dovodi do povećanja prosečne vrednosti PIK0-∞ fentanila, može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima (uključujući praćenje respiratorne funkcije u dužem periodu).
Opijati dugog dejstva (CYP3A4 supstrat)
Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog dejstva koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa vorikonazolom. Može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima (videti odeljak 4.5).
Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor)
Istovremena oralna primena vorikonazola i flukonazola imala je za posledicu značajno povećanje Cmax i PIKτ vorikonazola kod zdravih ispitanika. Nije utvrđena manja doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat. Praćenje neželjenih reakcija povezanih sa vorikonazolom se preporučuje ako se vorikonazol primenjuje posle flukonazola (videti odeljak 4.5).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Natrijum
Jedna bočica leka Vorikonazol PharmaS sadrži 88,74 mg natrijuma, što odgovara 4,44 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu. Maksimalna dnevna doza ovog leka odgovara 26,6 % maksimalnog dnevnog unosa natrijuma prema preporukama SZO.
Savetuje se poseban oprez prilikom primene kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.
Hidroksipropilbetadeks
Kod dece mlađe od 2 godine, smanjena glomerularna funkcija može zaštititi od renalne toksičnosti, ali može
dovesti do većih koncentracija ciklodekstrina u krvi.
Kod pacijenata sa umerenom do teškom bubrežnom disfunkcijom može da dođe do akumulacije ciklodekstrina.
Vorikonazol se metaboliše putem citohrom P450 izoenzima CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, a takođe inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu da povećaju, a njihovi induktori smanje koncentracije vorikonazola u plazmi, kao što i vorikonazol ima potencijal da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP450 izoenzima, što se posebno odnosi na supstance koje se metabolišu putem CYP3A4, jer je vorikonazol snažan inhibitor CYP3A4 iako je povećanje površine ispod krive (PIK) zavisno od supstrata (videti tabelu u nastavku).
Ukoliko nije drugačije navedeno, studije interakcija lekova su sprovedene kod zdravih odraslih ispitanika muškog pola koji su oralno dobijali 200 mg vorikonazola, dva puta dnevno pri ponovljenom doziranju do postizanja stanja ravnoteže. Ovi rezultati su značajni i za druge populacije i načine primene.
Vorikonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove za koje se zna da produžavaju QTc interval. Kako vorikonazol može da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP3A4 izoenzima (neki antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid i ivabradin) njihova istovremena primena je kontraindikovana (videti tekst u nastavku i odeljak 4.3).
Tabela interakcija
Interakcije vorikonazola sa drugim lekovima su prikazane u tabeli u nastavku. Smer strelice za svaki farmakokinetički parametar se zasniva na 90%-tnom intervalu pouzdanosti geometrijske srednje vrednosti, gde je (↔) u okviru, (↓) ispod ili (↑) iznad raspona od 80-125%. Zvezdica (*) ukazuje na uzajamnu interakciju. PIKτ predstavlja površinu ispod krive u okviru doznog intervala, PIKt površinu ispod krive od nultog trenutka do trenutka detekcije i PIK0-∞ površinu ispod krive od nultog trenutka do beskonačnosti.
Interakcije su u tabeli prikazane sledećim redosledom: kontraindikacije, interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje i na kraju slučajevi kada nije utvrđena značajna farmakokinetička interakcija, ali mogu biti od kliničkog interesa u okviru terapijske oblasti.
| Lek[Mehanizam interakcije] | InterakcijaPromene geometrijske sredine (%) | Preporuke za istovremenu primenu |
| Astemizol, cisaprid, pimozid, | Iako nije ispitivano, povećane | Kontraindikovano (videti |
| hinidin, terfenadin i ivabradin | koncentracije ovih lekova u | odeljak 4.3) |
| [CYP3A4 supstrati] | plazmi mogu da prouzrokuju | |
| produženje QTc intervala i retku | ||
| pojavu torsades de pointes. | ||
| Karbamazepin i barbiturati dugog | Iako nije ispitivano, karbamazepin | Kontraindikovano (videti |
| dejstva (npr. fenobarbital, | i barbiturati dugog dejstva | odeljak 4.3) |
| mefobarbital) | verovatno značajno smanjuju | |
| [snažni CYP450 induktori] | koncentracije vorikonazola u | |
| plazmi. | ||
| Efavirenz (nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze)[CYP450 induktor; CYP3A4inhibitor i supstrat] | Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz PIKτ ↑ 44% Vorikonazol Cmax ↓ 61% Vorikonazol PIKτ ↓ 77% | Primena standardne doze vorikonazola sa dozom efavirenza od 400 mg jednom dnevno ili većom je kontraindikovana(videti odeljak 4.3). |
| Efavirenz 400 mg jednom dnevno istovremeno primenjen sa 200 mg vorikonazola dva putadnevno* |
| Efavirenz 300 mg jednom dnevno, istovremeno primenjensa 400 mg vorikonazola dva puta dnevno* | U poređenju sa efavirenzom 600 mg jednom dnevno,Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz PIKτ ↑ 17%U poređenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno, Vorikonazol Cmax ↑ 23%Vorikonazol PIKτ ↓ 7% | Vorikonazol se može primenjivati istovremeno sa efavirenzom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg dva puta dnevno i doza efavirenza smanji na 300 mg jednom dnevno. Kada se terapija vorikonazolom prekine, efavirenz treba vratiti napočetnu dozu (videti odeljke 4.2 i 4.4). |
| Ergot alkaloidi (npr. ergotamin i dihidroergotamin)[CYP3A4 supstrati] | Iako nije ispitivano, verovatno je da će vorikonazol povećati koncentracije ergot alkaloida uplazmi što prouzrokuje ergotizam. | Kontraindikovano (videti odeljak 4.3) |
| Lurasidon [supstrat CYP3A4] | Iako nije ispitivano, primena vorikonazola verojatno će značajno povećati koncentracije lurasidona u plazmi | Kontraindikovano (videti odeljak 4.3) |
| Naloksegol [supstrat CYP3A4] | Iako nije ispitivano, primena vorikonazola vjerojatno će značajno povećati koncentracije naloksegola u plazmi. | Kontraindikovano (videti odeljak 4.3) |
| Rifabutin[snažni CYP450 induktor] | Istovremenu primenu vorikonazola i rifabutina treba izbegavati, osim kada korist prevazilazi rizik.Doza održavanja vorikonazola se može povećati na 5 mg/kg intravenski, dva puta dnevno ili sa200 mg na 350 mg oralno, dva puta dnevno (odnosno 100 mg do 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata čija je telesna masa manja od 40 kg) (videti odeljak 4.2).Preporučuje se pažljivo praćenje kompletne krvne slike, kao i neželjenih reakcija na rifabutin (npr. uveitis) kada se rifabutin primenjuje istovremeno savorikonazolom. | |
| 300 mg jednom dnevno | Vorikonazol Cmax ↓ 69% Vorikonazol PIKτ ↓ 78% | |
| 300 mg jednom dnevno (istovremeno primenjen sa vorikonazolom 350 mg dva puta dnevno)* | U poređenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno, Vorikonazol Cmax ↓ 4% Vorikonazol PIKτ ↓ 32% | |
| 300 mg jednom dnevno (istovremeno primenjen sa vorikonazolom 400 mg dva puta dnevno)* | Rifabutin Cmax ↑ 195% Rifabutin PIKτ ↑ 331%U poređenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno, Vorikonazol Cmax ↑ 104% Vorikonazol PIKτ ↑ 87% | |
| Rifampicin (600 mg jednom dnevno)[snažni CYP450 induktor] | Vorikonazol Cmax ↓ 93% Vorikonazol PIKτ ↓ 96% | Kontraindikovano (videti odeljak 4.3) |
| Ritonavir (inhibitor proteaze) [snažni CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat]Velike doze (400 mg dva puta dnevno) | Ritonavir Cmax i PIKτ ↔Vorikonazol Cmax ↓ 66% Vorikonazol PIKτ ↓ 82% | Istovremena primena vorikonazola sa velikim dozama ritonavira (400 mg i više, dva puta dnevno) je kontraindikovana(videti odeljak 4.3). |
| Male doze (100 mg dva puta dnevno)* | Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir PIKτ ↓ 13% Vorikonazol Cmax ↓ 24% Vorikonazol PIKτ ↓ 39% | Istovremenu primenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva puta dnevno) treba izbegavati, osim kada procena odnosa korist/rizikza pacijenta opravdava primenu vorikonazola. |
| Kantarion[CYP450 induktor; P-gp induktor]300 mg tri puta dnevno (istovremeno primenjen sa vorikonazolom 400 mg u pojedinačoj dozi) | U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,Vorikonazol PIK0-∞ ↓ 59% | Kontraindikovano (videti odeljak 4.3) |
| Tolvaptan [supstrat CYP3A] | Iako nije ispitivano, primena vorikonazola vjerojatno ćeznačajno povećati koncentracije tolvaptana u plazmi | Kontraindikovano (videti odeljak 4.3) |
| Venetoklaks[CYP3A supstrat] | Iako nije ispitivano, verovatno je da će vorikonazol značajno povećati koncentracije venetoklaksa u plazmi. | Istovremena primena vorikonazola je kontraindikovana na početku lečenja i tokom faze titracije doze venetoklaksa (videti odeljak 4.3). Potrebno je smanjiti dozu venetoklaksa u skladu sa informacijama o leku za venetoklaks tokom stabilnog dnevnog doziranja; preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta zbogmoguće pojave znakova toksičnosti. |
| Flukonazol (200 mg jednom | Vorikonazol Cmax ↑ 57% | Nije utvrđena manja doza i/ili |
| dnevno) | Vorikonazol PIKτ ↑ 79% | učestalost primene vorikonazola i |
| [CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 | Flukonazol Cmax nije utvrđeno | flukonazola koja bi eliminisala |
| inhibitor] | Flukonazol PIKτ nije utvrđeno | ovaj efekat.Praćenje neželjenih reakcija |
| povezanih sa vorikonazolom se | ||
| preporučuje ako se vorikonazol | ||
| koristi posle flukonazola. | ||
| Fenitoin[CYP2C9 supstrat i snažni CYP450 induktor]300 mg jednom dnevno | Vorikonazol Cmax ↓ 49% Vorikonazol PIKτ ↓ 69% | Istovremenu primenu vorikonazola i fenitoina treba izbegavati, osim kada korist prevazilazi rizik.Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije fenitoina u plazmi. |
| 300 mg jednom dnevno (istovremeno primenjen sa vorikonazolom 400 mg dva puta dnevno)* | Fenitoin Cmax↑ 67% Fenitoin PIKτ ↑ 81%U poređenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno, Vorikonazol Cmax ↑ 34% Vorikonazol PIKτ ↑ 39% | Fenitoin može da se primeni istovremeno sa vorikonazolom, ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dva puta dnevno ili sa 200 mg na 400 mgoralno, dva puta dnevno (100 mg |
| do 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata čija je telesna masa manja od 40 kg)(videti odeljak 4.2). | ||
| Letermovir | Vorikonazol Cmax ↓ 39% | Ako se ne može izbeći |
| [CYP2C9 i CYP2C19 induktor] | Vorikonazol PIK0-12↓44% | istovremana primena |
| Vorikonazol C12 ↓ 51% | vorikonazola sa letermovirom,potrebno je praćenje zbog | |
| smanjenja dejstva vorikonazola. | ||
| Glasdegib | Iako nije ispitivano, vorikonazol | Ako se ne može izbjeći |
| [supstrat CYP3A4] | će vjerojatno povećati | istovremena primjena, |
| koncentracije glasdegiba u plazmi | preporučuje se učestalo praćenje | |
| i povećati rizik od produženja | EKG-a (videti odeljak 4.4) | |
| QTc-intervala. | ||
| Inhibitori tirozin kinaze (npr., | Iako nije ispitivano, vorikonazol | Ako se ne može izbjeći |
| aksitinib, bosutinib, | može povećati koncentracije | istovremena primjena, |
| kabozantinib, ceritinib, | inhibitora tirozin kinaze u plazmi | preporučuje se smanjenje doze |
| kobimetinib, dabrafenib, | koji se metabolišu putem | inhibitora tirozin kinaze (videti |
| dasatinib, nilotinib, sunitinib, | CYP3A4. | odeljak 4.4) |
| ibrutinib, ribociklib) | ||
| [supstrati CYP3A4] | ||
| AntikoagulansiVarfarin (30 mg pojedinačna doza, istovremeno primenjen sa 300 mg vorikonazola dva puta dnevno)[CYP2C9 supstrat]Ostali oralni kumarinski antikoagulansi (npr., fenprokumon, acenokumarol)[CYP2C9 i CYP3A4 supstrati] | Maksimalno povećanje vrednosti protrombinskog vremena je bilo približno dvostruko.Iako nije ispitivano, vorikonazol može povećati koncentracije kumarina u plazmi što može dovesti do povećanja vrednostiprotrombinskog vremena. | Preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti protrombinskog vremena ili nekog drugog odgovarajućeg antikoagulacionog testa, i prema tome prilagođavanje doze antikoagulansa. |
| Ivakaftor[CYP3A4 supstrat] | Iako nije ispitivano, vorikonazol će verovatno povećati koncentracije ivacaftora u plazmiuz rizik od povećanja neželjenih reakcija. | Preporučuje se smanjenje doze ivacaftora. |
| Benzodiazepini [CYP3A4 supstrati]Midazolam (jedna doza od 0,05 mg/kg intravenski) | U objavlejnom nezavisnom ispitivanju, | Treba razmotriti smanjenje doze benzodiazepina. |
| Midazolam (jedna doza od 7,5 mg oralno)Drugi benzodiazepine (npr. triazolam, alprazolam) | Midazolam PIK 0-∞ ↑ 3,7 puta U objavljenom nezavisnom ispitivanjuMidazolam Cmax ↑ 3,8 puta Midazolam PIK 0-∞ ↑ 10,3 puta Iako nije klinički ispitivano, verovatno je da će vorikonazol da poveća koncentracije benzodiazepina u plazmi koji se metabolišu putem CYP3A4 i dadovede do produženog sedativnog dejstva. | |
| Imunosupresivi |
| [CYP3A4 supstrati] | ||||
| Sirolimus (2 mg pojedinačna doza) | U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,Sirolimus Cmax ↑ 6,6 puta Sirolimus PIK0-∞↑ 11 puta | Istovremena primena vorikonazola i sirolimusa je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). | ||
| Everolimus[CYP3A4 supstrat, P-gP supstrat] | Iako nije ispitivano, verovatno je da će vorikonazol značajno povećati koncentracije everolimusa u plazmi. | Istovremena primena vorikonazola sa everolimusom se ne preporučuje zato što se očekuje da vorikonazol značajno poveća koncentracije everolimusa (videti odeljak 4.4). | ||
| Ciklosporin (kod primalaca presađenog bubrega stabilnog stanja koji primaju hroničnu terapiju ciklosporinom)Takrolimus (0,1 mg/kg pojedinačna doza) | Ciklosporin Cmax ↑ 13% Ciklosporin PIKτ ↑ 70%Takrolimus Cmax ↑ 117% Takrolimus PIKt ↑ 221% | Kada se počne terapija vorikonazolom kod pacijenata koji već primaju ciklosporin preporučuje se da se doza ciklosporina prepolovi, a koncentracija ciklosporina pažljivo prati. Povećane koncentracije ciklosporina povezuju se sa nefrotoksičnošću. Nakon prekida primene vorikonazola, koncentracije ciklosporina se moraju pažljivo pratiti i doza povećati ako je to potrebno. | ||
| Opijati dugog dejstva [CYP3A4 supstrati]Oksikodon (10 mg pojedinačna doza) | U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,Oksikodon Cmax ↑ 1,7 puta Oksikodon PIK0-∞ ↑ 3,6 puta | Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog dejstva koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon). Može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih saopijatima. | ||
| Metadon (32-100 dnevno)[CYP3A4 supstrat] | mg | jednom | R-metadon (aktivan) Cmax ↑ 31%R- metadon (aktivan) PIKτ ↑ 47%S- metadon Cmax ↑ 65% S- metadon PIKτ ↑ 103% | Preporučuje se često praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti koja je povezana sa metadonom, uključujući produženje QTc intervala. Može biti neophodnosmanjenje doze metadona. |
| Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL)[CYP2C9 supstrati]Ibuprofen (400 mg pojedinačna doza) | S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%S-Ibuprofen PIK0-∞ ↑ 100% | Preporučuje se često praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti koja je povezana sa primenom NSAIL. Može biti neophodno smanjenje doze NSAIL. | ||
| Diklofenak (50 mg pojedinačna doza) | Diklofenak Cmax ↑ 114% Diklofenak PIK0-∞ ↑ 78% | |||
| Omeprazol (40 mg jednom dnevno)*[CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 i | Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol PIKτ ↑ 280%Vorikonazol Cmax ↑ 15% | Ne preporučuje se prilagođavanje doze vorikonazola. | ||
| CYP3A4 supstrat] | Vorikonazol PIKτ ↑ 41%Vorikonazol može da inhibira i metabolizam drugih inhibitora protonske pumpe koji su supstrati CYP2C19, što može dovesti do povećanja koncentracije ovihlekova u plazmi. | Kada se započne terapija vorikonazolom kod pacijenata koji već primaju omeprazol u dozi od 40 mg ili većoj, preporučuje se da se prepolovi doza omeprazola. |
| Oralni kontraceptivi* [CYP3A4 supstrat; CYP2C19 inhibitor]Noretisteron/etinilestradiol(1 mg/0,035 mg jednom dnevno) | Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Etinilestradiol PIKτ ↑ 61%Noretisteron Cmax ↑ 15% Noretisteron PIKτ ↑ 53%Vorikonazol Cmax ↑ 14% Vorikonazol PIKτ ↑ 46% | Preporučuje se praćenje neželjenih reakcija povezanih sa oralnim kontraceptivima, koje mogu nastupiti uz one povezane sa primenom vorikonazola. |
| Opijati kratkog dejstva[CYP3A4 supstrati]Alfentanil (20 mikrograma/kg pojedinačna doza, istovremeno primenjen sa naloksonom)Fentanil (5 mikrograma/kg pojedinačna doza) | U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,Alfentanil PIK0-∞ ↑ 6 putaU jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,Fentanil PIK0-∞ ↑ 1,34 puta | Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog dejstva slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil).Preporučuje se detaljno i često praćenje u cilju otkrivanja respiratorne depresije i drugih neželjenih reakcija povezanih saopijatima. |
| Statini (npr. lovastatin)[CYP3A4 supstrati] | Iako nije klinički ispitivano, verovatno je da će vorikonazol povećati koncentracije statina u plazmi koji se metabolišu prekoCYP3A4 i može dovesti do rabdomiolize. | Treba razmotriti smanjenje doze statina. |
| Derivati sulfoniluree (npr. tolbutamid, glipizid, gliburid) [CYP2C9 supstrati] | Iako nije ispitivano, verovatno je da će vorikonazol povećati koncentracije derivata sulfoniluree u plazmi i izazvati hipoglikemiju. | Preporučuje se pažljivo praćenje nivoa glukoze u krvi. Treba razmotriti smanjenje doze derivata sulfoniluree. |
| Vinka alkaloidi (npr. vinkristin i vinblastin)[CYP3A4 supstrati] | Iako nije ispitivano, verovatno je da će vorikonazol povećati koncentracije vinka alkaloida uplazmi i dovesti do neurotoksičnosti. | Treba razmotriti smanjenje doze vinka alkaloida. |
| Drugi inhibitori HIV proteaze (npr. sakvinavir, amprenavir i nelfinavir)*[CYP3A4 supstrati i inhibitori] | Nije ispitivano klinički. In vitro studije ukazuju da vorikonazol može da inhibira metabolizam inhibitora HIV proteaze, kao i da metabolizam vorikonazola možebiti inhibiran inhibitorima HIV proteaze. | Pacijente treba pažljivo pratiti u pogledu pojave toksičnosti i/ili gubitka efikasnosti leka i eventualno prilagoditi dozu. |
| Ostali nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NNRTI) | Nije ispitivano klinički. In vitrostudije pokazuju da NNRTI moguda inhibiraju metabolizam vorikonazola, kao što i | Možda će biti potrebno pacijente pažljivo pratiti u pogledu pojavetoksičnosti i/ili gubitka efikasnosti leka i eventualno prilagoditi dozu. |
| (npr. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4 supstrati, inhibitori ili CYP450 induktori] | vorikonazol može da inhibira metabolizam NNRTI.Nalazi o dejstvu efavirenza na vorikonazol ukazuju na to da metabolizam vorikonazola možebiti indukovan primenom NNRTI. | |
| Tretinoin[supstrat CYP3A4] | Iako nije ispitivano, vorikonazol može povećati koncentracije tretinoina i povećati rizik od neželjenih reakcija (pseudotumor cerebri, hiperkalcemija) | Preporučuje se prilagodba doze tretinoina tokom lečenja vorikonazolom i nakon prekida uzimanja vorikonazola. |
| Cimetidin (400 mg dva puta dnevno)[nespecifični CYP450 inhibitor ipovećava pH u želucu] | Vorikonazol Cmax ↑ 18% Vorikonazol PIKτ ↑ 23% | Ne potrebno prilagođavanje doze |
| Digoksin (0,25 mg jednom dnevno)[P-gp supstrat] | Digoksin Cmax ↔ Digoksin PIKτ ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Indinavir (800 mg tri puta dnevno)[CYP3A4 inhibitor i supstrat] | Indinavir Cmax ↔ Indinavir PIKτ ↔ Vorikonazol Cmax ↔Vorikonazol PIKτ ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Makrolidni antibioticiEritromicin (1 g dva puta dnevno)[CYP3A4 inhibitor]Azitromicin (500 mg jednom dnevno) | Vorikonazol Cmax i PIKτ ↔Vorikonazol Cmax i PIKτ ↔Dejstvo vorikonazola na eritromicin kao i azitromicin nije poznat. | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Mikofenolna kiselina (1 g pojedinačna doza) [supstrat UDP-glukuroniltransferaze] | Mikofenolna kiselina Cmax ↔ Mikofenolna kiselina PIKt ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| KortikosteroidiPrednizolon (60 mg pojedinačna doza)[CYP3A4 supstrat] | Prednizolon Cmax ↑ 11% Prednizolon PIK0-∞ ↑ 34% | Nije potrebno prilagođavanje dozeTreba pažljivo pratiti bolesnike koji se dugotrajno leče vorikonazolom ikortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacionu primenu, npr. budesonid i intranazalnu primenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubrežne žlezde, pratiti ih i tokom lečenja i kada se prestane sa primenom vorikonazola (videti odeljak 4.4). |
| Ranitidin (150 mg dva putadnevno) | Vorikonazol Cmax i PIKτ ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| [povećava pH u želucu] |
Trudnoća
Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primeni vorikonazola kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.
Lek Vorikonazol PharmaS se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ako korist za majku jasno ne prevazilazi mogući rizik za fetus.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju uvek da primene efektivnu kontracepciju za vreme terapije.
Dojenje
Izlučivanje vorikonazola u majčino mleko nije ispitivano. Dojenje se mora prekinuti pre početka lečenja vorikonazolom.
Plodnost
U studiji na životinjama nije pokazano oštećenje plodnosti mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).
Lek Vorikonazol PharmaS ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Može prouzrokovati prolazne i reverzibilne promene vida, uključujući zamućenje vida, izmenjenu/pojačanu vizuelnu percepciju i/ili fotofobiju. Pacijenti moraju da izbegavaju potencijalno rizične situacije, kao što su upravljanje vozilima i rukovanja mašinama za vreme trajanja ovih simptoma.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednosni profil vorikonazola kod odraslih se bazira na objedinjenoj bazi podataka sa više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla pacijenta u terapijskim ispitivanjima) i dodatnih 270 odraslih pacijenata u ispitivanjima profilakse. Ona predstavlja heterogenu populaciju, koja sadrži pacijente sa hematološkim malignitetima, pacijente sa HIV infekcijom sa ezofagealnom kandidijazom i refrakternim gljivičnim infekcijama, pacijente bez neutropenije sa kandidemijom ili aspergilozom i zdrave dobrovoljce.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile oštećenje vida, povišena telesna temperatura, osip, povraćanje, mučnina, dijareja, glavobolja, periferni edem, izmenjene vrednosti testova funkcije jetre, repiratorni distres i bol u abdomenu.
Težina ovih neželjenih reakcija je uglavnom blaga do umerena. Nisu otkrivene klinički značajne razlike kada su se podaci o bezbednosti analizirali prema godinama, rasi ili polu.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
S obziom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa u sledećoj tabeli su navedene neželjene reakcije svih uzroka, kvalifikovane prema organskim sistemima i učestalosti kod 1873 odrasle osobe iz integrisanih terapijskih studija (1603) i studija profilakse (270).
Kategorije učestalosti su izražene kao: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), retke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retke (< 1/10000), nepoznate (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, redosled neželjenih dejstva je prikazan po opadajućoj ozbiljnosti. Neželjena dejstva prijavljena kod ispitanika koji su primali vorikonazol:
| Klasa sistema | Veoma | Česta (≥ 1/100 do | Povremena (≥ | Retka (≥ | Nepoznata | |
| organa | česta | (≥ | < 1/10) | 1/1000 do < | 1/10000 do < | učestalost (ne |
| 1/10) | 1/100) | 1/1000) | može se | |||
| proceniti na | ||||||
| osnovu | ||||||
| dostupnih | ||||||
| podataka) | ||||||
| Infekcije i infestacije | sinuzitis | pseudomembra nozni kolitis | ||||
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) | karcinom skvamoznih ćelija (uključujući kožni SCC in situ ili | |||||
| Bowen-ovu bolest)* | ||||||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | agranulocitoza1, pancitopenija,trombocitopenija2, leukopenija, | insuficijencija koštane srži, limfadenopatija, eozinofilija | diseminovana intravaskularna koagulacija | |||
| anemija | ||||||
| Poremećaji imunskogsistema | hipersenzitivno st | anafilaktoidna reakcija | ||||
| Endokrini poremećaji | insuficijencija nadbubrega,hipotireoidizam | hipertireoidiza m | ||||
| Poremećaji metabolizma iishrane | periferni edem | hipoglikemija, hipokalemija, hiponatremija | ||||
| Psihijatrijski | depresija, | |||||
| poremećaji | halucinacije, | |||||
| anksioznost, | ||||||
| nesanica, agitacija, | ||||||
| stanje konfuzije | ||||||
| Poremećaji nervnog sistema | glavobolja | konvulzije, sinkopa, tremor,hipertonija3, parestezija, | edem mozga, encefalopatija4,ekstrapiramidal ni poremećaj5, | hepatična encefalopatija,Guillain-Barre- ov sindrom, | ||
| somnolencija, | periferna | nistagmus | ||||
| vrtoglavica | neuropatija, | |||||
| ataksija, | ||||||
| hipoestezija, | ||||||
| disgeuzija | ||||||
| Poremećaji oka | oštećenje vida6 | krvarenje u retini | poremećaji optičkognerva7, | atrofija optičkog nerva,zamućenje | ||
| edem papile8, | kornee | |||||
| okulogirna kriza, diplopija, skleritis,blefaritis | |||||
| Poremećaji uha i labirinta | hipoakuzija, vertigo, tinitus | ||||
| Kardiološki poremećaji | supraventrikularna aritmija, tahikardija, bradikardija | ventrikularna fibrilacija, ventrikularne ekstrasistole, ventrikularna tahikardija, produžen QTinterval na EKG-u,supraventrikula rna tahikardija | torsades de pointes, kompletni atrioventrikular ni blok,blok grane Hisovog snopa, nodalni ritam | ||
| Vaskularni poremećaji | hipotenzija, flebitis | tromboflebitis, limfangitis | |||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji | respiratorni distres9 | akutni respiratorni distres sindrom, edem pluća | |||
| Gastrointestin alni poremećaji | dijareja, povraćanje, bol u abdomenu, mučnina | heilitis, dispepsija, konstipacija, gingivitis | peritonitis, pankreatitis, otečen jezik, duodenitis, gastroenteritis,glositis | ||
| Hepatobilijarn i poremećaji | izmenjene vrednosti testovafunkcije jetre | žutica, holestatska žutica, hepatitis10 | insuficijencija jetre, hepatomegalija,holecistitis, holelitijaza | ||
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | osip | eksfolijativni dermatitis, alopecija, makulopapularni osip, pruritus, eritem | Stevens- Johnson-ov sindrom8, fototoksičnost, purpura, urtikarija, alergijski dermatitis, papularni osip, makularni osip, ekcem | Toksična epidermalna nekroliza8, reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)8,angioedem, aktinična keratoza*, pseudoporfirija, erythema multiforme,psorijaza, erupcija na koži | kožni lupus erythematosus*,pege*, lentigo* |
| Poremećajimišićno- koštanog | bol u leđima | artritis | periostitis* |
| sistema i vezivnog tkiva | |||||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | akutna bubrežna insuficijencija, hematurija | renalna tubularna nekroza, proteinurija,nefritis | |||
| Opšti poremećaji ireakcije na mestu primene | pireksija | bol u grudima, edem lica11, astenija,jeza | reakcija na mestu primene infuzije,bolest slična gripu | ||
| Ispitivanja | povećane vrednostikreatinina u krvi | povećanevrednosti uree u krvi, povećane vrednosti holesterola ukrvi |
*Neželjene reakcije identifikovane nakon stavljanja leka u promet
1 Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju.
2 Uključuje imunsku trombocitopenijsku purpuru.
3 Uključuje potiljačnu ukočenost i tetaniju.
4 Uključuje hipoksijsko-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju.
5 Uključuje akatiziju i parkinsonizam.
6 Videti °“Oštećenje vida” u odeljku 4.8.
7 Produženi optički neuritis je prijavljen post-marketinški. Videti odeljak 4.4.
8 Videti odeljak 4.4.
9 Uključuje dispneu i dispneu pri naporu.
10 Uključuje oštećenje jetre izazvano lekom, toksični hepatitis, hepatocelularno oštećenje i hepatotoksičnost.
11 Uključuje periorbitalni edem, edem usana i edem usta. Opis odabranih neželjenih reakcija
Oštećenja vida
Oštećenja vida (uključujući zamućen vid, fotofobiju, hloropsiju, hromatopsiju, daltonizam, cijanopsiju, poremećaje oka, oreol oko slika koje vidimo, noćno slepilo, oscilopsiju, fotopsiju, svetlucajući skotom, smanjenu oštrinu vida, blještav vid, oštećenje vidnog polja, staklaste mrlje u vidnom polju i ksantopsiju) povezani sa primenom vorikonazola su veoma često zabeležena u kliničkim ispitivanjima. Ova oštećenja vida su bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina spontano prolazi u toku 60 minuta i nisu uočena klinička značajna dugotrajna oštećenja vida. Postoje dokazi da su pri ponovnoj primeni vorikonazola ovi poremećaji slabili. Oštećenja vida su uglavnom blaga, retko rezultiraju prekidom terapije i ne izazivaju dugotrajne posledice. Oštećenja vida mogu biti udružena sa većim koncentracijama u plazmi i/ili primenom većih doza.
Mehanizam dejstva je nepoznat, iako je mesto njihovog nastanka najverovatnije u retini. U studiji na zdravim dobrovoljcima kod kojih je ispitivan uticaj vorikonazola na funkciju retine, vorikonazol je prouzrokovao smanjenje amplitude talasa na elektroretinogramu (ERG). ERG služi za merenje električne sprovodljivosti retine. ERG promene nisu progredirale tokom 29 dana od početka terapije i bile su u potpunosti reverzibilne po prekidu terapije vorikonazolom.
Postoje postmarketinški izveštaji o produženim neželjenim događajima na čulo vida (videti odeljak 4.4).
Kožne reakcije
Kožne reakcije su bile veoma česte kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima sa vorikonazolom, ali ovi pacijenti su imali druge ozbiljne osnovne bolesti i primali su istovremeno više lekova. Većina osipa koji su se javili su uglavnom bili blage do umerene težine. Kod pacijenata su se javljale ozbiljne kožne reakcije, uključujuću Stevens-Johnson–ov sindrom (povremeno), toksičnu epidermalnu nekrolizu (retko) i erythema multiforme (retko) za vreme terapije vorikonazolom.
Pacijenta kod koga se javi osip treba pažljivo pratiti, a primenu vorikonazola obustaviti u slučaju progresije lezija. Prijavljene su i fotosenzitivne reakcije, kao što su pege, lentigo i aktinična keratoza, naročito za vreme dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).
Prijavljeni su i slučajevi karcinoma skvamoznih ćelija kože (uključujući kožni SCC in situ ili Bowenovu bolest) kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji vorikonazolom; mehanizam još uvek nije utvrđen (videti odeljak 4.4).
Funkcionalni testovi jetre
Ukupna incidencija povećanja vrednosti transaminaza u > 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti (ne mora se obavezno smatrati neželjenim događajem) u kliničkim ispitivanjima vorikonazola iznosi 18% (319/1768) kod odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih ispitanika koji su primali vorikonazol u terapiji i profilaksi. Izmenjene vrednosti testova za procenu funkcije jetre su bile povezane sa većim koncentracijama u plazmi i/ili većim dozama. Većina odstupanja od normalnih vrednosti funkcionalnih testova jetre su ili prolazila za vreme terapije bez prilagođavanja doze ili posle prilagođavanja doze, uključujući prekid terapije.
Primena vorikonazola je bila udružena sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti kod pacijenata sa drugim ozbiljnim osnovnim oboljenjima. Ovo uključuje slučajeve žutice, hepatitisa i hepatične insuficijencije koja može imati smrtni ishod (videti odeljak 4.4).
Reakcije povezane sa primenom infuzije
Kod zdravih ispitanika je za vreme intravenske infuzije vorikonazola nastupila pojava anafilaktoidnih reakcija, uključujući napade crvenila praćene osećajem vrućine, groznicu, znojenje, tahikardiju, stezanje u grudima, dispneu, nesvesticu, mučninu, svrab i osip. Simptomi su se pojavili odmah po započinjanju infuzije (videti odeljak 4.4).
Profilaksa
U otvorenom, komparativnom, multicentričnom ispitivanju, u kojem su upoređivani vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa kod odraslih i adolescenata primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija, bez prethodne dokazane ili verovatne invazivne gljivične infekcije, prijavljen je trajni prekid lečenja vorikonazolom zbog neželjenih događaja kod 39,3% ispitanika u odnosu na 39,6% ispitanika u grupi koja je primala itrakonazol. Neželjeni događaji na jetri izazvani lečenjem su rezultirali trajnim prekidom primene ispitivanog leka kod 50 ispitanika (21,4%) lečenih vorikonazolom i 18 ispitanika (7,1%) lečenih itrakonazolom.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost vorikonazola je ispitivana kod 288 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 2 do < 12 godina (169) i uzrasta od 12 do <18 godina (119) koji su primali vorikonazol u profilaktičke svrhe (183) i terapijske svrhe
(105) u kliničkim ispitivanjima. Bezbednost primene vorikonazola je ispitivana i kod 158 dodatnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina u okviru compassionate use programa. Uopšteno bezbednosni profil vorikonazola kod pedijatrijske populacije je bio sličan kao kod odraslih. Međutim, trend veće učestalosti prijavljivanja neželjenih događaja povećanja vrednosti enzima jetre u krvi, tokom kliničkih ispitivanja, primećen je kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle (14,2% porast vrednosti transaminaza kod pedijatrijske populacije u poređenju sa 5,3% kod odraslih). Postmarketinški podaci pokazuju da se reakcije na koži (naročito eritem) mogu javiti češće u pedijatrijskoj populaciji nego kod odraslih. Kod 22 pacijenta mlađa od 2 godine koji su primili vorikonazol u okviru compassionate use
programa, prijavljene su sledeće neželjene reakcije (za koje povezanost sa vorikonazolom ne može biti isključena): fotosenzitivna reakcija (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povećanje vrednosti bilirubina u krvi (1), povišene vrednosti enzima jetre (1), osip (1) i edem papile (1). U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pedijatrijskih pacijenata.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U kliničkim ispitivanjima su opisana 3 slučajna predoziranja. Sva su zabeležena kod pedijatrijskih pacijenata, koja su primila do pet puta veću dozu vorikonazola od preporučene intravenske doze. Prijavljena je samo jedna neželjena reakcija fotofobije u trajanju od 10 minuta.
Antidot za vorikonazol nije poznat.
Vorikonazol se uklanja hemodijalizom sa klirensom od 121 mL/min. Vehikulum u intravenskoj formulaciji, hidroksipropilbetadeks, se uklanja hemodijalizom sa klirensom od 37,5 ± 24 mL/min. Kod predoziranja, hemodijaliza može pomoći za uklanjanje vorikonazola i hidroksipropilbetadeksa iz organizma.
Farmakološki podaci - Vorikonazol 200mg
Farmakoterapijska grupa: antimikotici za sistemsku primenu; derivati triazola
ATC šifra: J02AC03 Mehanizam dejstva
Vorikonazol je triazolski antimikotik. Primarni mehanizam dejstva vorikonazola je inhibicija citohrom P- 450-zavisne demetilacije 14 alfa-lanosterola gljivica, što predstavlja ključni korak u biosintezi ergosterola gljivica. Akumulacija 14 alfa-metilsterola je u korelaciji sa posledičnim gubitkom ergosterola iz ćelijske membrane gljivica i može biti odgovorna za antigljivičnu aktivnost vorikonazola. Pokazano je da je vorikonazol selektivniji za citohrom P-450 enzime gljivica nego za različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.
Odnos farmakokinetike/farmakodinamike
U 10 terapijskih studija, medijana prosečnih koncentracija u plazmi pojedinačnih ispitanika u okviru studija je bila 2425 nanograma/mL (interkvartilni opseg od 1193 do 4380 nanograma/mL), dok je medijana
maksimalnih koncentracija u plazmi iznosila 3742 nanograma/mL (interkvartilni opseg od 2027 do 6302 nanograma/mL). Pozitivna korelacija između srednje, maksimalne ili minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i efikasnosti u terapijskim studijama nije utvrđena i ova korelacija nije ispitivana u studijama profilakse.
Farmakokinetičko-farmakodinamske analize podataka iz kliničkog ispitivanja otkrile su pozitivnu korelaciju između koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja vrednosti funkcionalnih testova jetre, kao i poremećaja vida. Nije istraženo prilagođavanje doze u studijama profilakse.
Klinička efikasnost i bezbednost
Vorikonazol pokazuje širok spektar antigljivične aktivnosti in vitro, sa snažnim delovanjem protiv vrsta iz roda Candida (uključujući flukonazol-rezistentnu C. krusei i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) i fungicidnu aktivnost protiv svih ispitanih vrsta iz roda Aspergillus. Dodatno, vorikonazol pokazuje in vitro fungicidnu aktivnost protiv novijih vrsta gljivičnih patogena, uključujući i one poput Scedosporium ili Fusarium koje pokazuju ograničenu osetljivost na postojeće antimikotike.
Klinička efikasnost, definisana kao parcijalni ili potpuni odgovor, je dokazana za vrste iz roda Aspergillus uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; vrste iz roda Candida uključujući C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis i ograničeni broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, vrste iz roda Scedosporium uključujući S. apiospermum, S. prolificans i vrste iz roda Fusarium.
Druge lečene gljivične infekcije (često sa bilo parcijalnim bilo potpunim odgovorom) uključuju izolovane slučajeve infekcija uzrokovanih vrstama iz roda Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, vrste iz roda Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, vrste iz roda Penicillium uključujući P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i vrste iz roda Trichosporon, uključujući T. Beigelii infekcije.
In vitro aktivnost protiv kliničkih izolata uočena je za vrste iz rodova Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum, gde je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 mikrograma/mL.
In vitro aktivnost pokazana je i protiv sledećih patogena iz rodova Curvularia i Sporothrix, ali klinički značaj ovih podataka nije poznat.
Granične vrednosti
Uzorke za gljivične kulture i druga značajna laboratorijska ispitivanja (serologija, histopatologija) treba uzeti pre početka terapije, kako bi se izolovali i identifikovali uzročnici. Terapija se može započeti i pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati; međutim, kada ti rezultati budu poznati, treba prilagoditi antiinfektivnu terapiju na osnovu njih.
Vrste koje su najčešći uzročnici infekcija kod ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, i za sve njih minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) vorikonazola obično su manje od 1 mg/L.
Međutim, in vitro aktivnost vorikonazola protiv vrsta iz roda Candida nije ujednačena. Konkretno kod C. glabrata, vrednosti MIK-a vorikonazola za flukonazol rezistentne izolate proporcionalno su veće od onih za flukonazol osetljive izolate. Zbog toga, treba učiniti sve da se identifikuje vrsta iz roda Candida. Ukoliko je dostupno ispitivanje osetljivosti na antimikotike, rezultati MIK-a mogu se interpretirati pomoću kriterijuma
graničnih vrednosti koje je ustanovila Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).
EUCAST granične vrednosti
| Vrste iz roda Candida iAspergillus | Granična vrednost minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) (mg/L) | |
| ≤ S (osetljiv) | > R (rezistentan) | |
| Candida albicans1 | 0,06 | 0,25 |
| Candida dubliniensis1 | 0,06 | 0,25 |
| Candida glabrata | Nedovoljno dokaza (ND) | ND |
| Candida krusei | ND | ND |
| Candida parapsilosis1 | 0,125 | 0,25 |
| Candida tropicalis1 | 0,125 | 0,25 |
| Candida guilliermondii2 | ND | ND |
| Granične vrednosti nevezane zavrstu Candida3 | ND | ND |
| Aspergillus fumigatus4 | 1 | 1 |
| Aspergillus nidulans4 | 1 | 1 |
| Aspergillus flavus | ND5 | ND5 |
| Aspergillus niger | ND5 | ND5 |
| Aspergillus terreus | ND5 | ND5 |
| Granične vrednosti nevezane zavrstu 6 | ND | ND |
| 1Sojevi kod kojih su vrednosti MIK iznad granične vrednosti osetljiv/intermedijeran (S/I) su retki ili jošnisu prijavljeni. Identifikacija i ispitivanje antigljivične osetljivosti ovakvih izolata se mora ponoviti i ako se rezultati potvrde, izolat treba poslati u referentnu laboratoriju. Sve dok nema dokaza vezanih za klinički odgovor za potvrđene izolate sa MIK vrednostima iznad važeće granične vrednosti rezistencije potrebno ih je prijaviti kao rezistentne. Klinički odgovor od 76% postignut je kod infekcija uzrokovanih vrstama navedenim u nastavku, kada su MIK vrednosti bile niže ili jednake epidemiološkim graničnim vrednostima. Zbog toga se populacije divljeg tipa vrsta C.albicans, C.dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis smatraju osetljivim.2Epidemiološke granične vrednosti za ove vrste su generalno veće nego one za C. albicans.3Granične vrednosti nevezane za vrstu utvrđene su uglavnom na osnovu farmakokinetičkih/farmakodinamskih podataka i ne zavise od distribucija MIK vrednosti određenih vrsta iz roda Candida.One se primenjuju samo kod organizama koji nemaju određene granične vrednosti.4Područje tehničke nesigurnosti iznosi 2. Prijavljuje se kao R uz sledeći komentar: “Vorikonazol se može primenjivati u nekim kliničkim sitacijama (neinvazivni oblici infekcija) ako je osigurana dovoljna izloženost”.5Epidemiološke granične vrednosti za ove vrste su generalno za jedno dvostruko razređivanje veće nego one zabeležene kod A.fumigatus.6Nisu utvrđene granične vrednosti nevezano za vrstu. | ||
Kliničko iskustvo
Uspešan ishod u ovom odeljku je definisan kao potpuni ili parcijalni odgovor.
Infekcije uzročnikom Aspergillus – efikasnost kod pacijenata sa aspergilozom sa lošom prognozom
Vorikonazol in vitro deluje fungicidno protiv vrsta iz roda Aspergillus. Efikasnost i korist vorikonazola s obzirom na preživljavanje, u odnosu na konvencionalnu terapiju amfotericinom B u primarnoj terapiji akutne invazivne aspergiloze, pokazani su u otvorenom, randomizovanom, multicentričnom ispitivanju na 277 imunokompromitovanih pacijenata, lečenih tokom 12 nedelja. Vorikonazol se primenjivao intravenski u
udarnoj dozi od 6 mg/kg na 12 sati tokom prva 24 sata, posle čega je usledila doza održavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati tokom najmanje 7 dana. Posle toga se moglo preći na oralni oblik leka u dozi od 200 mg svakih 12 sati. Medijana trajanja intravenske terapije vorikonazolom je bila 10 dana (raspon 2-85 dana). Nakon intravenske terapije vorikonazolom, medijana trajanja terapije oralnim oblikom vorikonazola je iznosila 76 dana (raspon 2-232 dana).
Zadovoljavajući opšti odgovor (potpuno ili parcijalno povlačenje svih simptoma, znakova, radiografskih/bronhoskopskih promena prisutnih na početku) je uočen kod 53% pacijenata lečenih vorikonazolom, u odnosu na 31% pacijenata lečenih komparatorom. Stopa 84-dnevnog preživljavanja je bila statistički značajno veća kod primene vorikonazola u odnosu na komparator i klinički i statistički značajna korist pokazana je kod vorikonazola s obzirom na vreme do nastupa smrti i vreme do prekida terapije zbog pojave toksičnosti.
Ova studija je potvrdila nalaze jedne ranije sprovedene, prospektivno dizajnirane studije gde je dobijen pozitivan ishod kod ispitanika sa faktorima rizika za lošu prognozu, uključujući reakciju organizma na graft (engl. graft versus host disease, GvHD), a naročito cerebralne infekcije (obično udružene sa skoro 100%- tnom smrtnošću).
U studijama su bili uključeni pacijenti koji su imali transplataciju koštane srži i solidnih organa, sa hematološkim malignitetima, kancerom i AIDS-om, a koji su imali cerebralnu, sinusnu, plućnu i diseminovanu aspergilozu.
Kandidemija kod pacijenata bez neutropenije
U otvorenoj, komparativnoj studiji je dokazana efikasnost vorikonazola u poređenju sa terapijskim režimom amfotericinom B nakon koga se davao flukonazol, u primarnoj terapiji kandidemije. 370 pacijenata bez neutropenije (uzrasta preko 12 godina) sa dokumentovanom kandidemijom je bilo uključeno u studiju, od kojih je 248 lečeno sa vorikonazolom. 9 ispitanika u vorkonazol grupi i 5 u grupi na amfotericinu B nakon koga sledi flukonazol su takođe imali mikološki dokazanu infekciju dubokih tkiva. Pacijenti sa insuficijencijom bubrega su bili isključeni iz studije. Medijana trajanja terapije je iznosila 15 dana u obe terapijske grupe. U primarnoj analizi, uspešan odgovor je procenjen od strane nezavisne Komisije za procenu podataka (engl. Data Review Committee, DRC) i bio definisan kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije sa eradikacijom Candida-e iz krvi i sa mesta infekcije u dubokim tkivima, 12 nedelja posle završetka terapije. Pacijenti kod kojih nije urađena procena 12 nedelja posle završetka terapije su smatrani terapijskim neuspehom. U ovoj analizi uspešan odgovor je viđen kod 41% pacijenata u obe terapijske grupe.
U sekundarnoj analizi, koja je izvršena na osnovu procene DRC-a u poslednjoj ocenjivanoj vremenskoj tački (kraj terapije, odnosno 2, 6 ili 12 nedelja posle kraja terapije), stopa uspešnog odgovora postignuta je kod 65% pacijenata u grupi na vorikonazolu i kod 71% pacijenata u grupi na režimu amfotericinom B nakon koga sledi flukonazol.
Procena istraživača o uspešnosti ishoda terapije u svakoj od navedenih vremenskih tačaka je prikazana u sledećoj tabeli.
| Vremenska tačka | Vorikonazol(N=248) | Amfotericin B→flukonazol(N=122) |
| Kraj terapije | 178 (72%) | 88 (72%) |
| 2 nedelje posle kraja terapije | 125 (50%) | 62 (51%) |
| 6 nedelja posle kraja | 104 (42%) | 55 (45%) |
| 12 nedelja posle kraja terapije | 104 (42%) | 51 (42%) |
Ozbiljne refrakterne infekcije gljivicom Candida
Studija je obuhvatila 55 pacijenata sa ozbiljnim refrakternim sistemskim infekcijama čiji je uzročnik bila Candida (uključujući kandidemiju, diseminovanu i druge invazivne kandidijaze) kod kojih je prethodno lečenje drugim antimikoticima, pre svega sa flukonazolom, bilo bez efekta. Uspešan odgovor je postignut kod 24 pacijenta (15 potpunih, 9 parcijalnih odgovora). Kod infekcija uzrokovanih drugim vrstama kandide osim C. albicans rezistentnima na flukonazol, uspešan ishod je dobijen kod 3/3 slučaja za C. krusei (potpun odgovor) i 6/8 slučajeva za C. glabrata (5 potpunih, 1 parcijalni odgovor). Podaci o kliničkoj efikasnosti su bili podržani ograničenim podacima o osetljivosti.
Infekcije izazvane gljivicama Scedosporium i Fusarium
Pokazano je da je vorikonazol efektivan protiv sledećih retkih gljivičnih patogena:
Vrste iz roda Scedosporium: Uspešan odgovor na terapiju vorikonazolom je postignut kod 16 (6 potpunih, 10 parcijalnih odgovora) od 28 pacijenata sa infekcijom uzrokovanom S. apiospermum i 2 (oba parcijalna odgovora) od 7 pacijenata sa infekcijom uzrokovanom S. prolificans. Dodatno, uspešan odgovor je postignut kod 1 od 3 pacijenta sa infekcijama prouzrokovanim sa više od jednog uzročnika, uključujući i neke iz roda Scedosporium.
Vrste iz roda Fusarium: Sedam (3 potpuna, 4 parcijalna odgovora) od 17 pacijenata je bilo uspešno lečeno sa vorikonazolom. Od ovih 7 pacijenata, 3 su imala infekciju oka, 1 sinusa, a 3 diseminovanu infekciju. Četiri dodatna pacijenta sa fuzariozom su imali infekciju prouzrokovanu sa nekoliko mikroorganizama; dvoje od njih je imalo uspešan ishod.
Većina pacijenata koji su primali terapiju vorikonazolom za gore pomenute retke infekcije, prethodno lečenje antimikoticima nije bilo uspešno ili ih nisu podnosili.
Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija (engl. invasive fungal infections, IFI) - efikasnost kod primalaca transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) bez prethodno dokazane ili verovatne IFI
Vorikonazol je poređen sa itrakonazolom kao primarna profilaksa u otvorenoj, komparativnoj, multicentričnoj studiji kod odraslih i adolescenata primalaca alogene HSCT, bez prethodno dokazanih ili verovatnih invazivnih gljivičnih infekcija. Uspeh je definisan kao mogućnost nastavka profilakse ispitivanim lekom tokom 100 dana nakon HSCT-a (bez prestanka > 14 dana) i preživljavanja bez pojave dokazane ili verovatne IFI u periodu 180 dana nakon HSCT-a. Modifikovana intent-to-treat (engl. Modified intent-to- treat, MITT) grupa je uključivala 465 primalaca alogenog HSCT, od kojih je 45% pacijenata imalo akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). Od svih pacijenata, 58% je podvrgnuto mijeloablativnom postupku. Profilaksa sa ispitivanim lekom je započeta odmah nakon HSCT-a: 224 ispitanika je primilo vorikonazol, a 241 je primilo itrakonazol. Medijana trajanja profilakse ispitivanim lekom je bila 96 dana za vorikonazol i 68 dana za itrakonazol u MITT grupi.
Stope uspeha i drugi sekundarni parametric praćenja efikasnosti su predstavljeni u sledećoj tabeli:
| Parametri praćenja efikasnosti ispitivanja | Vorikonazol N=224 | Itrakonazol N=241 | Razlike u proporcijamai 95%-tni interval pouzdanosti (CI) | P-vrednost |
| Uspeh 180. dana⃰ | 109 (48,7%) | 80 (33,2%) | 16,4% (7,7%, 25,1%)⃰⃰ | 0,0002⃰ ⃰ |
| Uspeh 100. dana | 121 (54,0%) | 96 (39,8%) | 15,4% (6,6%, | 0,0006⃰ ⃰ |
| 24,2%)⃰ ⃰ | ||||
| Završeno najmanje 100 dana profilakse ispitivanim lekom | 120 (53,6%) | 94 (39,0%) | 14, 6% (5,6%,23,5%) | 0,0015 |
| Preživljavanje do180. dana | 184 (82,1%) | 197 (81,7%) | 0,4% (-6,6%, 7,4%) | 0,9107 |
| Razvijena dokazana iliverovatna IFI do180. dana | 3 (1,3%) | 5 (2,1%) | -0,7% (-3,1%, 1,6%) | 0,5390 |
| Razvijena dokazana ili verovatna IFI do100. dana | 2 (0,9%) | 4 (1,7%) | -0,8% (-2,8%, 1,3%) | 0,4589 |
| Razvijena dokazana ili verovatna IFI u toku primene ispitivanog leka | 0 | 3 (1,2%) | -1,2% (-2,6%, 0,2%) | 0,0813 |
*Primarni parametar praćenja efikasnosti ispitivanja
⃰ ⃰ Razlike u proporcijama, 95%-tni CI i p-vrednosti postignute nakon prilagođavanja za randomizaciju
Stopa pojave IFI do 180. dana i primarni parametar praćenja efikasnosti ispitivanja, tj. uspeh 180. dana, za pacijente sa AML, odnosno pacijente podvrgnute mijeloablativnom postupku je predstavljeno u tabelama u nastavku:
AML
| Parametri praćenja efikasnosti ispitivanja | Vorikonazol (N=98) | Itrakonazol (N=109) | Razlike u proporcijama i 95%- tni interval pouzdanosti (CI) |
| Pojava IFI -180. dan | 1 (1,0%) | 2 (1,8%) | -0,8% (-4,0%, 2,4%) ⃰ ⃰ |
| Uspeh 180. dana⃰ | 55 (56,1%) | 45 (41,3%) | 14,7% (1,7%, 27,7%)⃰ ⃰ ⃰ |
⃰ Primarni parametar praćenja efikasnosti ispitivanja
⃰ ⃰ Uz primenu granice od 5%, demonstrirana je neinferiornost
⃰ ⃰ ⃰ Razlike u proporcijama, 95%-tni CI je postignut nakon prilagođavanja za randomizaciju
Mijeloablativni postupci lečenja
| Parametri efikasnosti ispitivanja | Vorikonazol (N=125) | Itrakonazol (N=143) | Razlike u proporcijamai 95%-tni interval pouzdanosti (CI) |
| 2 (1,6%) | 3 (2,1%) | -0,5% (-3,7%, 2,7%)⃰ ⃰ |
| Pojava IFI -180. dan | |||
| Uspeh 180. dana⃰ | 70 (56,0%) | 53 (37,1%) | 20,1% (8,5%, 31,7%)⃰ ⃰ ⃰ |
⃰ Primarni parametar praćenja efikasnosti ispitivanja
⃰ ⃰ Uz primenu granice od 5%, demonstrirana je neinferiornost
⃰ ⃰ ⃰ Razlike u proporcijama, 95%-tni CI je postignut nakon prilagođavanja za randomizaciju
Sekundarna profilaksa IFI - efikasnost kod primalaca HSCT sa prethodno dokazanom ili verovatnom IFI
Vorikonazol je ispitan kao sekundarna profilaksa u otvorenoj, nekomparativnoj, multicentričnoj studiji kod odraslih primalaca sa alogenom HSCT sa prethodno dokazanom ili verovatnom IFI. Primarni parametar efikasnosti ispitivanja je bio stopa pojave dokazane i verovatne IFI tokom prve godine nakon HSCT-a. MITT grupa je uključivala 40 pacijenata sa prethodnom IFI, uključujući 31 sa aspergilozom, 5 sa kandidijazom i 4 sa drugom IFI. Medijana trajanja profilakse ispitivanim lekom je bila 95,5 dana u MITT grupi.
Dokazana ili verovatna IFI se razvila kod 7,5% (3/40) pacijenata u toku prve godine nakon HSCT, uključujući jedan slučaj kandidemije, jedan slučaj scedosporioze (oba slučaja su bili relapsi prethodne IFI) i jedan slučaj zigomikoze. Stopa preživljavanja 180. dana je bila 80,0% (32/40), a u 1. godini 70,0% (28/40).
Trajanje terapije
U kliničkim ispitivanjima, 705 pacijenata je primalo vorikonazol duže od 12 nedelja, a 164 pacijenta je primalo vorikonazol duže od 6 meseci.
Pedijatrijska populacija
Pedeset tri pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2 do < 18 godina je lečeno vorikonazolom u dva prospektivna, otvorena, nekomparativna, multicentrična klinička ispitivanja. Jedna studija je uključila 31 pacijenta sa mogućom, dokazanom ili verovatnom invazivnom aspergilozom (IA), od kojih je 14 pacijenata imalo dokazanu ili verovatnu IA i bilo je uključeno u MITT analizu efikasnosti. Druga studija je uključila 22 pacijenta sa invazivnom kandidijazom uključujući i kandidemiju (ICC) i ezofagealnu kandidijazu (EC) koje su zahtevale ili primarnu ili salvage terapiju (terapija koja se primenjuje kada pacijent ne odgovori na primarnu terapiju), od kojih je 17 pacijenata bilo uključeno u MITT analizu efikasnosti. Kod pacijenata sa IA, ukupna stopa globalnog odgovora na terapiju u 6. nedelji je iznosila 64,3% (9/14), globalna stopa odgovora za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina je iznosila 40% (2/5), a 77,8% (7/9) za pacijente uzrasta od 12 do < 18 godina. Za pacijente sa ICC, globalna stopa odgovora na kraju terapije je iznosila 85,7% (6/7), a za pacijente sa EC globalna stopa odgovora na kraju terapije je iznosila 70% (7/10). Ukupna stopa odgovora (ICC i EC kombinovano), iznosila je 88,9% (8/9) za uzrast od 2 do < 12 godina i 62,5% (5/8) za uzrast od 12 do < 18 godina.
Kliničke studije u kojima je ispitivan QTc interval
U placebo-kontrolisanoj, randomizovanoj, ukrštenoj studiji sa pojedinačnom dozom, na zdravim dobrovoljcima, procenjivano je dejstvo tri oralne doze vorikonazola i ketokonazola na QTc interval. Placebo korigovano prosečno maksimalno produženje QTc intervala u odnosu na početne vrednosti je iznosilo 5,1 milisekunde kod primene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 milisekundi kod primene doze od 1200 mg i 8,2 milisekunde kod primene doze od 1600 mg, dok je kod primene ketokonazola u dozi od 800 mg produženje iznosilo 7,0 milisekundi. Nijedan ispitanik u obe grupe nije imao produženje QTc ≥ 60 milisekundi u odnosu na početne vrednosti. Ni kod jednog ispitanika nije primećeno produženje intervala preko potencijalno klinički značajnog praga od 500 milisekundi.
Opšte farmakokinetičke osobine
Farmakonetika vorikonazola je definisana kod zdravih ispitanika, kod posebnih populacija i kod pacijenata. Posmatrani farmakokinetički parametri koji pokazuju brzu i stabilnu resorpciju, akumulaciju i nelinearnu farmakokinetiku, dobijeni pri oralnoj primeni 200 mg ili 300 mg vorikonazola, dva puta dnevno, tokom 14 dana, na pacijentima sa rizikom od aspergiloze (uglavnom pacijenti sa malignim neoplazmama limfatičnog ili hematopoetskog tkiva) u saglasnosti su sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika.
Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog saturacije njegovog metabolizma. Sa povećanjem doze dolazi do više nego proporcionalnog povećanja izloženosti leku. Procenjuje se da, u proseku, povećanje oralne doze sa 200 mg dva puta dnevno na 300 mg dva puta dnevno, dovodi do 2,5 puta veće izloženosti (PIKτ). Primenom oralne doze održavanja od 200 mg (ili 100 mg za pacijente sa telesnom masom manjom od 40 kg) obezbeđuje se izloženost vorikonazolu slična onoj koja se dobija posle primene intravenske doze od 3 mg/kg. Oralnom dozom održavanja od 300 mg (ili 150 mg za pacijente sa telesnom masom manjom od 40 kg) obezbeđuje se izloženost slična onoj koja se dobija posle primene intravenske doze od 4 mg/kg. Kada se primeni preporučeni intravenski ili oralni udarni režim doziranja, koncentracije u plazmi približne ravnotežnim se postižu u okviru prvih 24 sata od doziranja. Bez primene udarne doze, pri višestrukoj primeni dva puta dnevno, do akumulacije sa ravnotežnim koncentracijama vorikonazola u plazmi, dolazi, kod većine ispitanika, do šestog dana.
Bezbednost dugotrajne primene hidroksipropilbetadeksa kod ljudi je ograničena na 21 dan (250 mg/kg/dan). Resorpcija
Vorikonazol se brzo i skoro u potpunosti resorbuje nakon oralne primene, sa maksimalnim koncentracijama u plazmi (Cmax) postignutim 1 - 2 sata nakon primene. Procenjuje se da apsolutna bioraspoloživost vorikonazola posle oralne primene iznosi 96%. Kada se višestruke doze vorikonazola primene sa hranom koja je bogata mastima, Cmax i PIKτ se smanjuju za 34%, odnosno 24%. Na resorpciju vorikonazola ne utiču promene pH u želucu.
Distribucija
Volumen distribucije vorikonazola u ravnotežnom stanju procenjuje se na 4,6 L/kg, što ukazuje na obimnu distribuciju u tkiva. Procenjuje se da je vezivanje za proteine plazme 58%.
U svim uzorcima cerebrospinalne tečnosti kod osam pacijenata, koji su učestvovali u compassionate use
programu otkrivene su merljive koncentracije vorikonazola. Biotransformacija
U in vitro studijama pokazano je da se vorikonazol metaboliše putem citohrom P450 izoenzima jetre CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.
Postoje velike interindividualne razlike u farmakokinetici vorikonazola.
In vivo studije su ukazale da je CYP2C19 značajno uključen u metabolizam vorikonazola. Ovaj enzim pokazuje genetski polimorfizam. Na primer, za 15-20% azijske populacije se može očekivati da su spori metabolizeri. Za populaciju bele i crne rase prevalencija sporih metabolizera je 3-5%. Studije sprovedene na populaciji zdravih ispitanika bele rase i Japanaca pokazale su da spori metabolizeri imaju u proseku 4- puta veću izloženost (PIKτ) vorikonazolu nego odgovarajući homozigotni brzi metabolizeri. Ispitanici koji su
heterozigotni brzi metabolizeri imaju u proseku 2-puta veću izloženost vorikonazolu u odnosu na odgovarajuće homozigotne brze metabolizere.
Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, koji čini 72% cirkulišućih, radioaktivno obeleženih metabolita u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalnu antimikotičnu aktivnost i ne doprinosi ukupnoj efikasnosti vorikonazola.
Eliminacija
Vorikonazol se eliminiše putem metabolizma u jetri, a manje od 2% doze izlučuje se nepromenjeno urinom.
Nakon primene doze radioaktivno obeleženog vorikonazola, približno 80% radioaktivnosti se pojavljuje u urinu posle višestruke primene intravenske doze i 83% posle višestruke primene oralne doze. Većina (> 94%) ukupne radioaktivnosti se izlučuje urinom u toku prvih 96 sati i posle oralne i posle intravenske primene.
Terminalno poluvreme eliminacije vorikonazola zavisi od doze i iznosi približno 6 sati za dozu od 200 mg (oralna primena). Zbog nelinearne farmakokinetike, terminalno poluvreme eliminacije nije dobar parametar za predikciju akumulacije, ni eliminacije vorikonazola.
Farmakokinetika u posebnim populacijama pacijenata
Pol
U jednoj studiji višestrukih oralnih doza, Cmax i PIKτ kod zdravih mlađih žena su bili 83%, odnosno 113% veći nego kod zdravih mlađih muškaraca (18-45 godina). U istoj studiji, nije bilo značajnih razlika u vrednostima Cmax i PIKτ između zdravih starijih muškaraca i zdravih starijih žena (≥ 65 godina).
U kliničkom programu, nije bilo prilagođavanja doze u odnosu na pol. Posmatrani bezbednosni profil i koncentracije u plazmi su bili slični kod pacijenata muškog i ženskog pola. Zbog toga, nije neophodno prilagođavanje doze u zavisnosti od pola.
Stariji pacijenti
U studiji višestrukih oralnih doza Cmax i PIKτ kod zdravih starijih muškaraca (≥ 65 godina) su bile 61%, odnosno 86% veće, nego kod mlađih zdravih muškaraca (18-45 godina). Nisu zabeležene značajne razlike u vrednostima Cmax i PIKτ kod zdravih starijih osoba ženskog pola (≥ 65 godina) i zdravih mlađih osoba ženskog pola (18-45 godina).
U terapijskim studijama nije vršeno prilagođavanje doze u zavisnosti od godina starosti. Uočena je povezanost između koncentracija u plazmi i godina starosti. Bezbednosni profil vorikonazola kod mlađih i starijih pacijenata je bio sličan, tako da nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih osoba (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Preporučene doze kod dece i adolescenata se zasnivaju na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka prikupljenih kod 112 imunokompromitovana pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovana adolescenta uzrasta od 12 do < 17 godina. U 3 pedijatrijske farmakokinetičke studije je procenjena primena višestrukih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg, dva puta dnevno i višestrukih oralnih doza (koristeći prašak za oralnu suspenziju) od 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg, dva puta dnevno. U jednoj farmakokinetičkoj studiji na adolescentima procenjena je primena intravenskih udarnih
doza od 6 mg/kg, dva puta dnevno prvog dana posle kojih je usledila intravenska doza od 4 mg/kg, dva puta dnevno i upotreba tableta od 300 mg, dva puta dnevno. Uočena je veća interindividualna varijabilnost kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim osobama.
Poređenje farmakokinetičkih podataka dobijenih na populaciji pedijatrijskih i odraslih pacijenata ukazuje da je očekivana ukupna izloženost (PIKτ) kod dece posle primene intravenske udarne doze od 9 mg/kg bila uporediva sa onom kod odraslih posle intravenske udarne doze od 6 mg/kg. Predviđena ukupna izloženost kod dece posle primene intravenskih doza održavanja od 4 i 8 mg/kg, dva puta dnevno, bila je uporediva sa onom koja je dobijena kod odraslih posle intravenskih doza od 3 i 4 mg/kg, dva puta dnevno. Predviđena ukupna izloženost kod dece posle primene oralne doze održavanja od 9 mg/kg (maksimalno 350 mg), dva puta dnevno, bila je uporediva sa onom kod odraslih posle primene oralne doze od 200 mg, dva puta dnevno. Sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobija se izloženost vorikonazolu približno 2 puta veća od one koja se dobija sa oralnom dozom od 9 mg/kg.
Veća intravenska doza održavanja kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle ukazuje da pedijatrijski pacijenti raspolažu većim kapacitetima za eliminaciju zbog većeg odnosa mase jetre i telesne mase. Međutim, kod pedijatrijskih pacijenata sa malapsorpcijom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast, oralna bioraspoloživost može biti ograničena. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola.
Izloženost vorikonazolu kod većine adolescenata je bila uporediva sa onom kod odraslih koji su primali isti režim doziranja. Međutim, uočena je manja izloženost vorikonazolu kod nekih mlađih adolescenata sa malom telesnom masom u poređenju sa odraslima. Postoji verovatnoća da je metabolizam vorikonazola kod ovih ispitanika sličniji metabolizmu kod dece nego kod adolescenata/odraslih. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa telesnom masom manjom od 50 kg treba da primaju doze za decu (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, farmakokinetički profil hidroksipropilbetadeksa, pomoćne supstance u intravenskoj formulaciji vorikonazola, ima kratko poluvreme eliminacije od 1 do 2 sata i ne pokazuje akumulaciju nakon sukcesivnih dnevnih doza. Kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa blagom do teškom insuficijencijom bubrega, najveći deo (> 85%) doze od 8 g hidroksipropilbetadeksa se eliminiše putem urina. Kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, vrednosti poluvremena eliminacije su približno dva, četiri i šest puta povećane u odnosu na normalne vrednosti. Kod ovih pacijenata, sukcesivne infuzije mogu da dovedu do akumulacije hidroksipropilbetadeksa do postizanja stanja dinamičke ravnoteže. Hidroksipropilbetadeks se uklanja hemodijalizom, sa klirensom od 37,5 ± 24 mL/min.
Oštećenje funkcije jetre
Posle pojedinačne oralne doze (200 mg), PIK je bio 233% veći kod ispitanika sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klase A i B) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Oštećenje funkcije jetre nije uticalo na vezivanje vorikonazola za proteine plazme.
U jednoj studiji višestrukih oralnih doza, PIKτ je bio sličan kod ispitanika sa umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klasa B) koji su primali dozu održavanja od 100 mg, dva puta dnevno i ispitanika sa normalnom funkcijom jetre koji su primali dozu od 200 mg, dva puta dnevno. Farmakokinetički podaci za pacijente sa teškom cirozom jetre (Child-Pugh klasa C) nisu dostupni (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Farmaceutski podaci - Vorikonazol 200mg
hidroksipropilbetadeks, natrijum-hlorid,
hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH)
Infuzija leka Vorikonazol PharmaS ne sme da se daje preko iste linije ili kanile zajedno sa drugim intravenskim lekovima. Kada se infuzija leka Vorikonazol PharmaS završi, ta linija može da se koristi za primenu drugih intravenskih lekova.
Lekovi iz krvi i kratkotrajna infuzija koncentrovanih rastvora elektrolita:
Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba korigovati pre početka terapije vorikonazolom (videti odeljke 4.2 i 4.4). Lek Vorikonazol PharmaS se ne sme primenjivati istovremeno sa bilo kojim lekom iz krvi ili bilo kojom kratkotrajnom infuzijom koncentrovanih rastvora elektrolita, čak iako se dve infuzije daju preko odvojenih linija.
Totalna parenteralna ishrana:
Totalna parenteralna ishrana (TPI) ne mora da se prekida u slučaju istovremene primene sa lekom Vorikonazol PharmaS, ali je potrebno da se za njenu infuziju koristi odvojena linija. Ako se primenjuje kroz kateter sa višestrukim lumenom, za primenu TPI treba da se koristi odvojeni ulaz od onog koji se koristi za lek Vorikonazol PharmaS. Lek Vorikonazol PharmaS se ne sme razblaživati sa infuzijom 4,2% natrijum- bikarbonata. Kompatibilnost sa drugim koncentracijama je nepoznata.
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Rok upotrebe pre prvog otvaranja: 2 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaživanja:
Sa mikrobiološke tačke gledišta, jednom pripremljen, ovaj lek mora da se iskoristi odmah nakon rekonstitucije. Ako se lek ne iskoristi odmah, isključiva odgovornost korisnika su rok upotrebe leka i uslovi koji su ostvareni pre primene leka, a normalno ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C (u frižideru), osim ako se rekonstitucija ne odvija u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Hemijska i fizička stabilnost pokazane su u trajanju od 72 sata na sobnoj temperaturi i na temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Uslovi čuvanja pre otvaranja:
ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje leka je providna staklena bočica tip I hidrolitičke otpornosti, zapremine 25 mL. Bočica je zapečaćena hlorobutil gumenim čepom sive boje i zatopljena sa aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem crvene boje.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Prašak se rekonstituiše sa 19 mL vode za injekcije ili 19 mL 9 mg/mL (0,9%) rastvorom za infuziju natrijum- hlorida da bi se dobila ekstraktabilna zapremina od 20 mL bistrog koncentrovanog rastvora koji sadrži 10 mg/mL vorikonazola. Ne treba koristiti lek Vorikonazol PharmaS, ako vakum ne dozvoljava da se rastvarač ubrizga u bočicu. Preporučuje se da se koriste standardni špricevi od 20 mL (neautomatski) da bi bili sigurni da je ubrizgano tačno 19 mL vode za injekcije ili 9 mg/mL (0,9%) rastvora za infuziju natrijum-hlorida. Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu upotrebu i neiskorišćeni rastvor treba odbaciti. Samo bistar rastvor, bez čestica može da se koristi.
Za primenu, potrebne zapremine rekonstituisanog koncentrovanog rastvora se dodaju u preporučene kompatibilne rastvore za infuziju (detaljnije su navedeni u nastavku) da bi se pripremila finalna koncentracija vorikonazola u rastvoru od 0,5 do 5 mg/mL.
Potrebne zapremine koncentrovanog rastvora leka Vorikonazol PharmaS od 10 mg/mL
| Telesna masa (kg) | Zapremina koncentrovanog rastvora Vorikonazol PharmaS (10 mg/mL) potrebnaza: | ||||
| dozu od 3 mg/kg(broj bočica) | dozu od 4 mg/kg(broj bočica) | dozu od 6 mg/kg(broj bočica) | dozu od 8 mg/kg(broj bočica) | dozu od 9 mg/kg(broj bočica) | |
| 10 | - | 4,0 mL (1) | - | 8,0 mL (1) | 9,0 mL (1) |
| 15 | - | 6,0 mL (1) | - | 12,0 mL (1) | 13,5 mL (1) |
| 20 | - | 8,0 mL (1) | - | 16,0 mL (1) | 18,0 mL (1) |
| 25 | - | 10,0 mL (1) | - | 20,0 mL (1) | 22,5 mL (2) |
| 30 | 9,0 mL (1) | 12,0 mL (1) | 18,0 mL (1) | 24,0 mL (2) | 27,0 mL (2) |
| 35 | 10,5 mL (1) | 14,0 mL (1) | 21,0 mL (2) | 28,0 mL (2) | 31,5 mL (2) |
| 40 | 12,0 mL (1) | 16,0 mL (1) | 24,0 mL (2) | 32,0 mL (2) | 36,0 mL (2) |
| 45 | 13,5 mL (1) | 18,0 mL (1) | 27,0 mL (2) | 36,0 mL (2) | 40,5 mL (3) |
| 50 | 15,0 mL (1) | 20,0 mL (1) | 30,0 mL (2) | 40,0 mL (2) | 45,0 mL (3) |
| 55 | 16,5 mL (1) | 22,0 mL (2) | 33,0 mL (2) | 44,0 mL (3) | 49,5 mL (3) |
| 60 | 18,0 mL (1) | 24,0 mL (2) | 36,0 mL (2) | 48,0 mL (3) | 54,0 mL (3) |
| 65 | 19,5 mL (1) | 26,0 mL (2) | 39,0 mL (2) | 52,0 mL (3) | 58,5 mL (3) |
| 70 | 21,0 mL (2) | 28,0 mL (2) | 42,0 mL (3) | - | - |
| 75 | 22,5 mL (2) | 30,0 mL (2) | 45,0 mL (3) | - | - |
| 80 | 24,0 mL (2) | 32,0 mL (2) | 48,0 mL (3) | - | - |
| 85 | 25,5 mL (2) | 34,0 mL (2) | 51,0 mL (3) | - | - |
| 90 | 27,0 mL (2) | 36,0 mL (2) | 54,0 mL (3) | - | - |
| 95 | 28,5 mL (2) | 38,0 mL (2) | 57,0 mL (3) | - | - |
| 100 | 30,0 mL (2) | 40,0 mL (2) | 60,0 mL (3) | - | - |
Rekonstituisani rastvor može da se razblaži sa:
0,9% (9 mg/mL) natrijum-hlorid, rastvor za injekciju
Compound natrijum-laktat, rastvor za intravensku infuziju
5% glukoza, rastvor za intravensku infuziju i Ringerov rastvor sa laktatom za intravensku infuziju 5% glukoza, rastvor za intravensku infuziju i 0,45% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju 5% glukoza, rasvor za intravensku infuziju
5% glukoza u 20 mEq kalijum-hloridu, rastvor za intravensku infuziju 0,45% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju
5% glukoza i 0,9% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju
Kompatibilnost vorikonazola sa drugim rastvaračima koji nisu opisani iznad ili u odeljku 6.2 je nepoznata.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.