Irinotekan QILU 100mg/5mL koncentrat za rastvor za infuziju

Irinotekan QILU je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju za uznapredovalu bolest;

• u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspešno lečeni standardnim terapijskim protokolom sa 5-fluorouracilom.

  U kombinaciji sa cetuksimabom, Irinotekan QILU je indikovan za lečenje pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS wild tipa, koji eksprimira receptore za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptors – EGFR), a koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest ili su neuspešno lečeni citotoksičnom terapijom koja je uključivala i irinotekan (videti odeljak 5.1).

  U kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i bevacizumabom, Irinotekan QILU je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

  U kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba, Irinotekan QILU je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Doziranje

Primenjuje se isključivo kod odraslih. Irinotekan QILU rastvor za infuziju treba ubrizgavati u perifernu ili centralnu venu.

Preporučeno doziranje

U monoterapiji (za pacijente koji su već prethodno lečeni):

Preporučena doza leka Irinotekan QILU je 350 mg/m², primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30- 90 min, jednom u tri nedelje (videti odeljke 4.4 i 6.6).

U kombinaciji sa drugim lekovima (za pacijente koji nisu prethodno lečeni):

Bezbednost i efikasnost leka Irinotekan QILU u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (engl. folinic acid – FA) ispitani su prema sledećem protokolu (videti odeljak 5.1):

• Irinotekan QILU plus 5FU/FA jednom u dve nedelje.

  Preporučena doza leka Irinotekan QILU je 180 mg/m², primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30- 90 min, jednom u dve nedelje, posle koje slede infuzije folinske kiseline i 5-fluorouracila.

  Za doziranje i način primene cetuksimaba, kada se cetuksimab primenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, treba konsultovati odgovarajuću prateću dokumentaciju za ovaj lek.

  Uobičajeno je da doze irinotekana budu iste kao i u poslednjim ciklusima prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Irinotekan se ne sme primeniti pre nego što prođe bar jedan sat od završetka infuzije cetuksimaba.

  Kada su u pitanju doziranje i način primene bevacizumaba, treba pogledati sažetak karakteristika leka za bevacizumab.

  Za doziranje i način primene u kombinaciji sa kapecitabinom videti odeljak 5.1 i sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

  Prilagođavanje doziranja:

  Irinotekan QILU treba primenjivati tek posle odgovarajućeg oporavka, odnosno posle svođenja intenziteta neželjenih događaja na gradus 0 ili 1, prema NCI-CTC kriterijumima (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), kao i posle potpunog prestanka dijareje izazvane terapijom.

  Kada se započinje sa sledećom infuzijom, doza leka Irinotekan QILU, kao i 5FU (ukoliko se i on koristi u lečenju), treba da se smanji u skladu sa najtežim gradusom neželjenih događaja koji su registrovani tokom

  prethodne infuzije. Lečenje treba da se odloži za 1-2 nedelje da bi se omogućio oporavak od neželjenih događaja izazvanih terapijom.

  Pri pojavi sledećih neželjenih događaja, doze lekova (Irinotekan QILU, kao i 5FU, ukoliko se koristi) treba smanjiti za 15-20%:

• hematološka toksičnost (neutropenija gradusa 4, febrilna neutropenija (neutropenija gradusa 3-4 i povišena temperatura gradusa 2-4), trombocitopenija i leukopenija (gradusa 4)).

• nehematološka toksičnost (gradusa 3-4).

Preporuke za promenu doze cetuksimaba, kada se daje u kombinaciji sa irinotekanom, treba da budu u skladu sa informacijama o ovom leku.

Kada se Irinotekan QILU primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenata starosti 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m² dva puta dnevno prema sažetku karakteristika leka za kapecitabin. Kod primene kombinacije ovih lekova pogledati preporuke za prilagođavanje doze date u sažetku karakteristika leka za kapecitabin.

Trajanje terapije

Lečenje lekom Irinotekan QILU treba nastaviti sve dok ne dođe do objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

U monoterapiji: Početnu dozu leka Irinotekan QILU treba odrediti na osnovu koncentracije bilirubina u krvi (do 3 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti) kod pacijenata sa performans statusom ≤ 2. Kod takvih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (videti odeljak 5.2), a rizik od hepatotoksičnosti je povećan. Stoga, kod takvih pacijenata treba svake nedelje redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku.

1 Kod pacijenata sa koncentracijom bilirubina koja je do 1,5 puta veća od gornje granice referentnih koncentracija, preporučena doza leka Irinotekan QILU je 350 mg/m².

1 Kod pacijenata sa koncentracijom bilirubina koja je 1,5-3 puta veća od gornje granice referentnih koncentracija, preporučena doza leka Irinotekan QILU je 200 mg/m².

1 Pacijenti čija koncentracija bilirubina prelazi više od 3 puta gornju granicu referentnih koncentracija ne bi trebalo lečiti lekom Irinotekan QILU (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Nema podataka o lečenju pacijenata sa insuficijencijom jetre lekom Irinotekan QILU u kombinaciji sa drugim lekovima.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Primena leka Irinotekan QILU se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, pošto nisu sprovedene studije sa ovom populacijom pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti

Posebne farmakokinetičke studije kod starijih pacijenata nisu sprovedene. Međutim, treba pažljivo odabrati dozu kada je ova populacija u pitanju, zbog toga što su kod starijih u većoj meri smanjene biološke funkcije. Ova grupa pacijenata zahteva intenzivniji nadzor (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Irinotekan QILU kod dece još uvek nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Potreban je oprez pri rukovanju i primeni leka.

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.

• Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva (videti odeljak 4.4).

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

• Dojenje (videti odeljak 4.6).

• Bilirubin povećan više od 3 puta u odnosu na gornju granicu referentne koncentracije (videti odeljak 4.4).

• Teško oštećenje koštane srži.

• Performans status (prema skali Svetske zdravstvene organizacije) > 2.

• Istovremena primena sa preparatima koji sadrže kantarion (videti odeljak 4.5).

• Primena živih atenuisanih vakcina (videti odeljak 4.5).

  Za druge kontraindikacije koje se odnose na cetuksimab, bevacizumab ili kapecitabin treba pogledati prateću dokumentaciju za ove lekove.

Upotrebu leka Irinotekan QILU treba ograničiti na jedinice specijalizovane za primenu citotoksičnih lekova, a Irinotekan QILU treba primenjivati samo pod nadzorom lekara posebno obučenih za hemioterapiju kod onkoloških pacijenata.

Uzimajući u obzir prirodu i učestalost neželjenih događaja, Irinotekan QILU treba propisati u sledećim slučajevima samo posle odmeravanja odnosa očekivane koristi i mogućih terapijskih rizika:

1 kod pacijenata sa prisutnim faktorom rizika, posebno kod onih sa performans statusom koji je jednak 2 (skala Svetske zdravstvene organizacije).

1 u određenim, retkim slučajevima gde se smatra malo verovatnim da se pacijenti pridržavaju preporuka koje se odnose na zbrinjavanje neželjenih događaja (u slučaju pojave odložene dijareje, kada terapija dijareje treba da počne odmah, traje dovoljno dugo i da uključuje veliku količinu tečnosti). Kod takvih pacijenata neophodan je striktni intrahospitalni nadzor.

Kada se Irinotekan QILU koristi u monoterapiji, obično se propisuje tronedeljni režim (davanje leka jednom u tri nedelje). Međutim, treba uzeti u obzir i primenu leka svake nedelje (videti odeljak 5) kod pacijenata koji zahtevaju intenzivniji nadzor ili kod kojih postoji poseban rizik od teške neutropenije.

Odložena dijareja

Pacijente treba upoznati sa rizikom od pojave odložene dijareje do koje dolazi više od 24 h posle primene leka Irinotekan QILU i u bilo kom momentu pre sledećeg ciklusa. U monoterapiji, prva tečna stolica se javljala s medijanom od 5 dana posle infuzije leka Irinotekan QILU. Pacijenti treba smesta da obaveste lekara o pojavi ove dijareje i da odmah započnu sa odgovarajućom terapijom.

Pacijenti sa povećanim rizikom od pojave dijareje su oni koji su već bili podvrgnuti radioterapiji abdomena i male karlice, oni sa hiperleukocitozom na početku lečenja, zatim pacijenti sa performans statusom ≥ 2, kao i osobe ženskog pola. Ako se ne sprovede odgovarajuća terapija, dijareja može biti opasna po život, posebno kod pacijenata koji istovremeno imaju i neutropeniju.

Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijent treba da počne da pije velike količine tečnosti (napitaka) sa elektrolitima i smesta započne sa odgovarajućom terapijom dijareje. Terapiju dijareje propisuje odeljenje na kome je primenjen lek Irinotekan QILU. Posle otpusta iz bolnice, pacijent treba da se snabde propisanim lekom, tako da može da započne lečenje dijareje čim se ona pojavi. Osim toga, pacijenti treba da izveste o pojavi dijareje svog lekara ili odeljenje gde se lek Irinotekan QILU primenjuje.

Prema aktuelnim preporukama, terapija dijareje sastoji se od visokih doza loperamida (4 mg u prvoj dozi, a zatim po 2 mg na dva sata). U neizmenjenom obliku, ova terapija treba da traje 12 h nakon poslednje tečne stolice. Ni u kom slučaju ove doze loperamida ne treba davati duže od 48 h bez prekida zbog rizika od pojave paralitičkog ileusa, niti terapija loperamidom treba da traje kraće od 12 h.

Terapiju dijareje treba dopuniti profilaktičkom primenom antibiotika širokog spektra kod pacijenata koji istovremeno imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500 ćelija/mm³).

Osim antibiotske terapije, u lečenju dijareje preporučuje se i hospitalizacija u sledećim slučajevima:

• dijareja udružena sa groznicom;

• teška dijareja (koja zahteva intravensku rehidrataciju);

• dijareja koja traje duže od 48 h posle započinjanja terapije visokim dozama loperamida.

Loperamid ne treba davati u profilaktičke svrhe, čak ni kod pacijenata koji su već imali odloženu dijareju tokom prethodnih ciklusa.

Kod pacijenata koji su imali tešku dijareju, preporučuje se smanjenje doze za naredne cikluse (videti odeljak 4.2).

Hematologija

U kliničkim studijama, učestalost neutropenije gradusa 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijumima bila je značajno veća kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena u odnosu na pacijente koji nisu bili na radioterapiji. Verovatnoća pojave neutropenije gradusa 3 i 4 tokom prvog ciklusa kod pacijenata sa ukupnim bilirubinom u serumu od 1,0 mg/dL ili više na početku lečenja takođe je značajno veća nego kod pacijenata sa vrednostima bilirubina manjim od 1,0 mg/dL.

Svake nedelje treba redovno kontrolisati celokupnu krvnu sliku tokom lečenja lekom Irinotekan QILU. Pacijenti treba da budu upoznati sa rizikom od pojave neutropenije i značajem pojave groznice. Febrilnu neutropeniju (temperatura > 38 ^oC i broj neutrofila ≤ 1000 ćelija/mm³) treba odmah lečiti intrahospitalno antibioticima širokog spektra za intravensku primenu.

Kod pacijenata koji su imali teške hematološke događaje, preporučuje se smanjenje doze za sledeći ciklus davanja leka (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa teškom dijarejom, povećan je rizik od infekcija i hematotoksičnosti. Potrebna je kontrola celokupne krvne slike kod pacijenata sa teškom dijarejom.

Pacijenti sa smanjenom aktivnošću UGT1A1

Pacijenti koji imaju slab metabolizam UGT1A1, kao što su pacijenti sa Gilbertovim sindromom (npr. homozigoti za UGT1A1*28 ili *6 varijante) imaju povećan rizik od teške neutropenije i dijareje nakon terapije irinotekanom. Ovaj rizik se povećava sa nivoom doze irinotekana.

Iako precizno smanjenje doze u početnoj dozi nije utvrđeno, treba razmotriti smanjenu početnu dozu irinotekana za pacijente koji su slabi metabolizatori UGT1A1, posebno kod pacijenata kojima se daju doze > 180 mg/mL ili kod slabih pacijenata. Treba uzeti u obzir primenljive kliničke smernice za preporuke o dozi kod ove populacije pacijenata. Naredne doze se mogu povećati na osnovu individualne tolerancije pacijenta na lečenje.

Genotipizacija UGT1A1 se može koristiti za identifikaciju pacijenata sa povećanim rizikom od teške neutropenije i dijareje, međutim klinička korisnost genotipizacije pre tretmana je neizvesna, pošto polimorfizam UGT1A1 ne uzima u obzir svu toksičnost uočenu tokom terapije irinotekanom (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Parametre praćenja funkcije jetre treba testirati na početku lečenja i pre svakog ciklusa.

Celokupnu krvnu sliku treba kontrolisati jednom nedeljno kod pacijenata sa koncentracijama bilirubina koje su 1,5-3 puta veće od gornje granice referentnih koncentracija, zbog smanjenog klirensa irinotekana i povećanog rizika od hematotoksičnosti kod tih pacijenata (videti odeljak 5.2). Za pacijente sa koncentracijom bilirubina koji su > 3 puta povećani u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti, videti odeljak 4.3.

Mučnina i povraćanje

Preporučuje se profilaktička primena antiemetika pre svakog ciklusa primene leka Irinotekan QILU. Mučnina i povraćanje su često prijavljivani. Pacijente sa povraćanjem udruženim sa odloženom dijarejom treba što pre hospitalizovati u cilju lečenja.

Akutni holinergički sindrom

Ukoliko dođe do akutnog holinergičkog sindroma (definiše se kao pojava rane dijareje, uz brojne druge znake i simptome kao što su znojenje, grčevi u trbuhu, mioza i salivacija), potrebno je primeniti atropin- sulfat (0,25 mg, supkutano) osim ako nije kontraindikovan (videti odeljak 4.8).

Ovi simptomi se mogu uočiti tokom ili odmah nakon primene infuzije irinotekana, a smatra se da su povezani sa antiholinesteraznom aktivnošću nepromenjenog leka i da se češće javljaju pri primeni većih doza irinotekana.

Potrebna je i opreznost kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata koji su imali akutnu i tešku formu holinergičkog sindroma preporučuje se profilaktička primena atropin-sulfata uz naredne doze leka Irinotekan QILU.

Respiratorni poremećaji

Povremeno, tokom lečenja irinotekanom može doći do pojave intersticijalne bolesti pluća koja se manifestuje plućnim infiltratima. Intersticijalna bolest pluća može biti smrtonosna. Faktori rizika koji su verovatno

povezani sa razvojem intersticijalne bolesti pluća uključuju korišćenje pneumotoksičnih lekova, radioterapiju i primenu faktora stimulacije kolonija. Potrebno je intenzivno praćenje respiratornih simptoma kod pacijenata sa faktorima rizika pre i tokom lečenja irinotekanom.

Ekstravazacija

Iako irinotekan nije poznat kao vezikant, primenu leka treba sprovoditi sa oprezom kako ne bi došlo do ekstravazacije, a mesto primene infuzije treba pratiti kako bi se uočili znaci inflamacije. Ukoliko se pojavi ekstravazacija, preporučuje se ispiranje i stavljanje leda na mesto primene.

Stariji pacijenti

Zbog češće pojave slabljenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, potrebna je opreznost pri izboru doza leka Irinotekan QILU kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.2).

Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva

Pacijenti ne smeju primati lek Irinotekan QILU sve dok traje opstrukcija creva (videti odeljak 4.3). Funkcija bubrega

Zabeleženo je povećanje vrednosti kreatinina u serumu ili azota u krvi poreklom iz uree. Zabeleženi su i slučajevi akutne bubrežne insuficijencije. Ovi događaji su generalno pripisivani komplikacijama usled infekcije ili dehidrataciji izazvanoj mučninom, povraćanjem ili dijarejom. Takođe su prijavljeni i retki slučajevi poremećaja funkcije bubrega usled sindroma lize tumora.

Radioterapija

Kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena postoji povećan rizik od mijelosupresije nakon primene irinotekana. Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata koji su prethodno primali radioterapiju u velikim dozama (npr. >25% ozračene koštane srži tokom 6 nedelja pre započinjanja terapije irinotekanom). Kod ove populacije može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Kardiološki poremećaji

Nakon terapije irinotekanom zabeleženi su događaji povezani sa ishemijom miokarda, predominantno kod pacijenata koji imaju kardiološka oboljenja, druge poznate faktore rizika za kardiološka oboljenja ili su prethodno primali citotoksičnu terapiju (videti odeljak 4.8).

Iz tog razloga, pacijente sa poznatim faktorima rizika potrebno je intezivno pratiti i preduzeti mere u cilju smanjivanja svih faktora rizika koji se mogu modifikovati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Vaskularni poremećaji

Primena irinotekana retko može biti povezana sa tromboembolijskim događajima (plućna embolija, tromboza vena i tromboembolija arterija) kod pacijenata koji pored postojeće neoplazme imaju višestruke faktore rizika.

Ostalo

Istovremena primena irinotekana sa jakim inhibitorom (npr. ketokonazol) ili induktorom CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin) može izmeniti metabolizam irinotekana i treba je izbegavati (videti odeljak 4.5).

Retki slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog šoka zapaženi su kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije izazvane dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsu.

Kontracepcija kod žena u reproduktivnom periodu / muškaraca:

Zbog moguće genotoksičnosti, savetovati pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom da koriste visokoefikasnu kontracepciju tokom lečenja i 6 meseci nakon poslednje doze irinotekana.

Zbog potencijalne genotoksičnosti, savetovati muške pacijente sa ženskim partnerkama sa reproduktivnim potencijalom da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja i 3 meseca nakon poslednje doze irinotekana (videti odeljak 4.6).

Dojenje

Zbog mogućnosti neželjenih reakcija kod dojenčadi, dojenje treba prekinuti tokom trajanja terapije Irinotekan QILU (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Ovaj lek sadrži sorbitol (videti odeljak 2). Sorbitol je izvor fruktoze. Pacijentima sa naslednom intolerancijom na fruktozu (HFI) se ne sme davati ovaj lek osim ako je to strogo neophodno.

Bebama i maloj deci (ispod 2 godine) možda još uvek nije dijagnostikovan HFI. Lekovi (koji sadrže fruktozu) koji se daju intravenozno mogu imati po život opasne efekte kod osoba sa HFI i ne bi ih trebalo primenjivati u ovoj populaciji osim ako postoji ogromna klinička potreba i ne postoje alternative.

Detaljna anamneza u vezi sa simptomima HFI mora se uzeti od svakog pacijenta pre nego što mu se da ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači da je u suštini „bez natrijuma“.

Istovremena primena lekova koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Vakcina protiv žute groznice: Rizik od generalizovane reakcije na vakcinu sa smrtnim ishodom.

Kantarion: Kantarion smanjuje koncentraciju aktivnog metabolita irinotekana, SN-38, u plazmi. U maloj farmakokinetičkoj studiji (n = 5), u kojoj je irinotekan u dozi od 350 mg/m² bio primenjen u kombinaciji sa kantarionom (Hypericum perforatum) u dozi od 900 mg, došlo je do smanjenja koncentracija u plazmi SN-38 (aktivnog metabolita irinotekana) za 42%. Zbog toga se kantarion ne sme primenjivati sa irinotekanom.

Žive atenuisane vakcine: Rizik od generalizovane reakcije na vakcine, moguće sa smrtnim ishodom. Istovremena primena je kontraindikovana tokom terapije irinotekanom i 6 meseci nakon završetka hemioterapije. Mrtve ili inaktivirane vakcine mogu se primeniti, ali odgovor na njih može biti oslabljen.

Istovremena primena lekova koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4)

Istovremena primena irinotekana sa snažnim inhibitorima ili induktorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do promene u metabolizmu irinotekana i treba je izbegavati (videti odeljak 4.4).

Snažni induktori CYP3A4 i/ili UGT1A1 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital ili fenitoin): Rizik od smanjene izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjenja farmakodinamskog dejstva.

Nekoliko studija pokazalo je da istovremena primena CYP3A-induktora iz grupe antikonvulziva može dovesti do smanjenja izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjiti njihovo farmakodinamsko dejstvo. Dejstva ovih antikonvulzivnih lekova ispoljavala su se smanjenjem PIK vrednosti za SN-38 i SN-38 glukuronid za 50% i više. Osim indukcije CYP3A4 enzima, u smanjenju izloženosti irinotekanu i njegovim metabolitima ulogu ima i pojačana glukuronidacija, kao i povećana bilijarna ekskrecija. Dodatno kod fenitoina: Rizik od egzacerbacije konvulzija usled smanjene resorpcije fenitoina u crevima uzrokovane primenom citotoksičnih lekova.

Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori proteaza, klaritromicin, eritromicin, telitromicin):

Jedna studija je pokazala da istovremena primena ketokonazola dovodi do smanjenja PIK vrednosti za metabolit APC za 87% i do povećanja PIK vrednosti za SN-38 za 109% u poređenju sa monoterapijom irinotekanom.

UGT1A1 inhibitori (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib): Rizik od povećane sistemske izloženosti aktivnom metabolitu irinotekana, SN-38. Lekari moraju ovo uzeti u obzir ukoliko se istovremena primena ova dva leka ne može izbeći.

Drugi CYP3A4 inhibitori (npr. krizotinib, idelalisib): Rizik od povećane toksičnosti irinotekana, zbog smanjenog metabolizma irinotekana izazvanog krizotinibom ili idelalisibom.

Mere opreza

Antagonisti vitamina K: Povećani rizik od hemoragije i trombotičnih događaja kod pacijenata sa tumorima. Ukoliko su indikovani antagonisti vitamina K, potrebno je češće praćenje vrednosti INR (engl. International Normalized Ratio).

Istovremena primena koju je potrebno razmotriti

Imunosupresivni lekovi (npr. ciklosporin, takrolimus): Povećana imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.

Neuromuskularni blokatori: Ne mogu se isključiti interakcije između irinotekana i neuromuskularnih blokatora. Lekovi sa antiholinesteraznom aktivnošću kao što je Irinotekan QILU mogu produžiti trajanje neuromišićne blokade izazvane suksametonijumom i antagonizovati neuromišićnu blokadu izazvanu nedepolarizirajućim miorelaksansima.

Druge kombinacije

5-fluorouracil/folinska kiselina: Istovremena primena kombinacije 5-fluorouracil/folinska kiselina u kombinovanom režimu ne menja farmakokinetiku irinotekana.

Bevacizumab: Rezultati studije interakcija između lekova nisu pokazali značajan efekat bevacizumaba na farmakokinetiku irinotekana i njegovog aktivnog metabolita SN-38. Ipak, ovo ne isključuje povećanje toksičnosti usled njihovih farmakoloških dejstava.

Cetuksimab: Nema dokaza da se bezbednosni profil irinotekana menja pod uticajem cetuksimaba i obrnuto.

Antineoplastični agensi (uključujući flucitozin kao prolek za 5-fluorouracil): Neželjeni efekti irinotekana, kao što je mijelosupresija, mogu biti pogoršani drugim antineoplastičnim agensima koji imaju sličan profil neželjenih efekata.

Kontracepcija

Zbog potencijalne genotoksičnosti, savetujte pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom da koriste visoko efikasnu kontracepciju tokom lečenja i 6 meseci nakon poslednje doze irinotekana (videti odeljak 4.4).

Zbog potencijalne genotoksičnosti, savetujte muške pacijente sa ženskim partnerkama sa reproduktivnim potencijalom da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja i 3 meseca nakon poslednje doze irinotekana (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi irinotekana kod trudnica. Za irinotekan je pokazano da je embriotoksičan i teratogen kod životinja. Prema tome, na osnovu rezultata studija na životinjama i mehanizma dejstva irinotekana, Irinotekan QILU se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ukoliko je to neophodno.

Dojenje

Kod ženki pacova u fazi dojenja, dokazano je prisustvo ¹⁴C- obeleženog irinotekana u mleku. Nije poznato da li se irinotekan izlučuje u majčino mleko. Uzimajući to u obzir, kao i potencijal za izazivanje neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje se mora prekinuti tokom lečenja lekom Irinotekan QILU (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nema podataka o efektu irinotekana na plodnost kod ljudi. Kod životinja su pokazana neželjena dejstva irinotekana na plodnost mladunaca (videti odeljak 5.3).

Lek Irinotekan QILU ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na mogućnost pojave vrtoglavice ili poremećaja vida u periodu od 24 sata posle primene leka Irinotekan QILU i savetovati ih da ne upravljaju vozilima ni rukuju mašinama ako do ovih simptoma dođe.

KLINIČKE STUDIJE

Podaci o neželjenim reakcijama su intenzivno prikupljani tokom kliničkih studija kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, a učestalost je prikazana u nastavku teksta. Očekuje se da je učestalost neželjenih reakcija kod drugih indikacija slična kao kod kolorektalnog karcinoma.

Najčešće (≥1/10) neželjene reakcije koje ograničavaju povećanje doze su odložena dijareja (koja se pojavljuje više od 24 h posle primene leka) i poremećaji krvi uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju.

Neutropenija je toksični efekat koji ograničava povećanje doze. Neutropenija je bila reverzibilna i nije imala kumulativni karakter; medijana pojave najmanjeg broja neutrofila iznosila je 8 dana, bez obzira da li je lek bio korišćen u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji.

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera zabeležen je veoma često.

Glavni simptomi definisani su kao rana dijareja i različiti drugi simptomi, kao što su bolovi u trbuhu, znojenje, mioza i pojačana salivacija, koji se javljaju tokom prvih 24 sata od primene infuzije leka Irinotekan QILU i povlače se nakon primene atropina (videti odeljak 4.4).

MONOTERAPIJA

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa primenom leka Irinotekan QILU prijavljene su kod 765 pacijenata koji su lek dobijali u dozi od 350 mg/m² u monoterapiji. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000) i veoma retko (<1/10000).

Opis odabranih neželjenih reakcija (monoterapija)

Teška dijareja zabeležena je kod 20% pacijenata koji su sledili preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 14% je imalo tešku dijareju. Medijana pojave prve tečne stolice bila je pet dana posle infuzije leka Irinotekan QILU.

Teška mučnina i povraćanje zabeleženi su kod 10% pacijenata lečenih antiemeticima. Zabeležena je pojava konstipacije kod manje od 10% pacijenata.

Neutropenija je zapažena kod 78,7% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila <500 ćelija/mm³) kod 22,6% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 18% je imalo broj neutrofila manji od 1000 ćelija/mm³, uključujući i 7,6% sa brojem neutrofila koji je bio manji od 500 ćelija/mm³.

Potpuni oporavak obično se postiže do 22. dana.

Povišena temperatura sa teškom neutropenijom opisana je kod 6,2% pacijenata i u 1,7% ciklusa. Infektivne epizode dešavale su se kod približno 10,3% pacijenata (2,5% ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 5,3% pacijenata (1,1% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u 2 slučaja. Anemija je opisana kod 58,7% pacijenata (8% sa hemoglobinom <8 g/dL i 0,9% sa hemoglobinom <6,5 g/dL).

Trombocitopenija (<100000 ćelija/mm³) opisana je kod 7,4% pacijenata i u 1,8% ciklusa, sa 0,9% pacijenata čiji je broj trombocita bio1150000 ćelija/mm³ i 0,2% ciklusa.

Kod skoro svih pacijenata do 22. dana je došlo do oporavka.

Akutni holinergički sindrom

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera opisan je kod 9% pacijenata lečenih u monoterapiji.

Astenija je bila teška kod manje od 10% pacijenata na monoterapiji. Uzročna veza sa lekom Irinotekan QILU nije bila jasno utvrđena.

Povišena temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije opisana je kod 12% pacijenata lečenih u monoterapiji.

Ispitivanja

U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, opisan je blag ili umereni prolazni porast koncentracije transaminaza (kod 9,2% pacijenata), alkalne fosfataze (8,1%) ili bilirubina (1,8%).

Blag ili umereni prolazni porast koncentracije kreatinina u serumu, opisan je kod 7,3% pacijenata.

KOMBINOVANA TERAPIJA

Neželjene reakcije koje su navedene u ovom odeljku odnose se na irinotekan.

Nema dokaza da na bezbednosni profil irinotekana utiče cetuksimab i obrnuto. U kombinaciji sa cetuksimabom, dodatni registrovani neželjeni efekti bili su očekivani za cetuksimab (npr. akne i formni osip - 88%). Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa cetuksimabom treba pogledati odgovarajući sažetak karakteristika leka.

Neželjene reakcije na lek zabeležene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom, pored onih zabeleženih pri monoterapiji kapecitabinom ili onih koje se pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primeni od onih koje se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom, uključuju: Veoma česte neželjene reakcije svih gradusa: tromboza/embolizam; Česte neželjene reakcije svih gradusa: reakcija preosetljivosti, ishemija srca/infarkt miokarda; Česte neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4: febrilna neutropenija. Za potpune podatke o neželjenim reakcijama kapecitabina treba konsultovati Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4 zabeležene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom pored onih zabeleženih pri monoterapiji kapecitabinom ili koje se pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primeni od onih koje se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom uključuju: Česte neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4: neutropenija, tromboza/embolizam, hipertenzija i ishemija srca/infarkt miokarda. Za potpune podatke o neželjenim reakcijama kapecitabina i bevacizumaba treba pogledati odgovarajuće Sažetke karakteristika leka kapecitabina i bevacizumaba.

Razvoj hipertenzije gradusa 3 predstavlja najznačajniji rizik za dodavanje bevacizumaba bolus terapiji Irinotekan QILU/5-FU/FA. Pored toga, kod pacijenata na ovom režimu hemioterapije zabeležen je manji porast neželjenih događaja gradusa 3 i 4 kao što su dijareja i leukopenija u odnosu na pacijente na bolus

terapiji Irinotekan QILU/5-FU/FA. Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa bevacizumabom treba pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka bevacizumab.

Primena leka Irinotekan QILU je ispitivana u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma u kombinaciji sa 5-FU i FA.

Bezbednosni podaci o neželjenim reakcijama iz kliničkih studija pokazuju veoma često zabeležene neželjene događaje gradusa 3 ili 4 prema NCI kriterijumima koji su moguće ili verovatno povezani sa primenom leka u okviru poremećaja krvi i limfnog sistema, gastrointestinalnih poremećaja i poremećaja kože i potkožnog tkiva, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa.

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa primenom leka Irinotekan QILU prijavljene su kod 145 pacijenata koji su dobijali Irinotekan QILU u kombinaciji sa 5 FU/FA svake dve nedelje u preporučenoj dozi od 180 mg/m².

Opis odabranih neželjenih reakcija (kombinovana terapija)

Teška dijareja zabeležena je kod 13,1% pacijenata koji su sledili preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 3,9% je imalo tešku dijareju.

Zabeležena je manja incidencija teške mučnine (2,1% pacijenata) i povraćanja (2,8% pacijenata). Zabeležena je pojava konstipacije koja se odnosi na Irinotekan QILU i/ili loperamid kod 3,4% pacijenata. Neutropenija je opisana kod 82,5% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila <500 ćelija/mm³) kod 9,8% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, broj neutrofila kod 67,3% bio je manji od 1000 ćelija/mm³, među kojima je i 2,7% sa brojem neutrofila koji je manji od 500 ćelija/mm³. Do potpunog oporavka dolazilo je tokom 7-8 dana.

Povišena temperatura sa teškom neutropenijom opisana je kod 3,4% pacijenata i u 0,9% ciklusa.

Infektivne epizode dešavale su se kod približno 2% pacijenata (0,5% ciklusa), bile su udružene sa teškom

neutropenijom kod oko 2,1% pacijenata (0,5% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u jednom slučaju.

Anemija je opisana kod 97,2% pacijenata (2,1% sa hemoglobinom <8 g/dL).

Trombocitopenija (<100000 ćelija/mm³) opisana je kod 32,6% pacijenata i u 21,8% ciklusa. Nije bilo slučajeva teške trombocitopenije (<50000 ćelija/mm³).

Akutni holinergički sindrom

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera opisan je kod 1,4% pacijenata na kombinovanoj terapiji.

Astenija je bila teška kod 6,2% pacijenata lečenih kombinovanom terapijom. Uzročna veza sa lekom Irinotekan QILU nije bila jasno utvrđena.

Povišena temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije opisana je kod 6,2% pacijenata sa kombinovanom terapijom.

Ispitivanja

U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, opisane su prolazne serumske vrednosti (gradus 1 i gradus 2) ALT (kod 15% pacijenata), AST (11%), alkalne fosfataze (11%) i bilirubina (10%). Prolazni porast istih vrednosti gradusa 3 zabeležen je, redom, u 0%, 0%, 0% i 1% slučajeva, dok porasta ovih vrednosti gradusa 4 nije bilo. Porast nivoa amilaze i/ili lipaze opisan je veoma retko.

Opisani su i retki slučajevi hipokalemije i hiponatremije, uglavnom u vezi sa dijarejom i povraćanjem.

DRUGE NEŽELJENE REAKCIJE ZABELEŽENE U KLINIČKIM STUDIJAMA PRILIKOM PRIMENE LEKA IRINOTEKAN QILU JEDNOM NEDELJNO

Sledeći neželjeni događaji povezani sa lekom prijavljeni su tokom kliničkih studija sa irinotekanom: bol, sepsa, poremećaj rektuma, gastrointestinalna kandidijaza, hipomagnezemija, osip, kožni simptomi, poremećaj hoda, konfuzija, glavobolja, sinkopa, naleti crvenila, bradikardija, infekcije urinarnog trakta, bol u dojkama, povećanje GGTP, ekstravazacija, sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris, srčani zastoj, infarkt miokada, ishemija miokarda, periferna vaskularna bolest, vaskularna bolest) i tromboembolijski događaji (tromboza arterija, moždani udar, cerebrovaskularni događaj, duboki tromboflebitis, embolija donjih ekstremiteta, embolija pluća, tromboflebitis, tromboza i iznenadna smrt) (videti odeljak 4.4).

POSTMARKETINŠKO PRAĆENJE

Učestalost iz postmarketinškog praćenja je nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

• Pseudomembranozni kolitis, od kojih je jedan slučaj bio

• Sepsa

• Gljivične infekcije^*

• Virusne infekcije^†

• Trombocitopenija sa pojavom antitrombocitnih antitela

• Reakcije preosetljivosti

• Anafilaktička reakcija

• Dehidratacija (usled dijareje i povraćanja)

• Hipovolemija

• Poremećaji govora, obično prolazni, a u pojedinim

• Parestezija

• Nevoljne kontrakcije mišića

• Hipertenzija (tokom ili nakon infuzije)

• Kardiocirkulatorni šok^‡

• Hipotenzija^‡

• Intersticijska bolest pluća sa plućnim infiltratima javlja

• Dispneja (videti odeljak 4.4)

• Štucanje

• Opstrukcija creva

• Ileus: prijavljeni su slučajevi ileusa bez prethodnog kolitisa

• Megakolon

• Gastrointestinalno krvarenje

• Kolitis; U pojedinim slučajevima sa komplikacijama kao što su ulceracije, krvarenje, ileus ili infekcija

• Tiflitis

• Ishemijski kolitis

• Ulcerativni kolitis

• Simptomatsko ili asimptomatsko povećanje koncentracije enzima pankreasa

• Perforacija creva

• Steatohepatitis

• Hepatička steatoza

• Kožne reakcije

• Kontrakcije i grčevi mišića

• Oštećenje funkcije bubrega i akutna bubrežna

• Bubrežna insuficijencija^‡

• Reakcije na mestu primene infuzije

• Povećanje koncentracije amilaze u krvi

• Povećanje koncentracije lipaze

• Hipokalemija

• Hiponatremija, uglavnom povezana sa dijarejom i povraćanjem

• Povećanje koncentracije transaminaza u serumu (AST i ALT) odsustvo progresivnih metastaza u jetri, opisano

* npr. pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonarna aspergiloza, sistemska kandidijaza.

† npr. Herpes zoster, influenca, reaktivacija hepatitisa B, kolitis izazvan citomegalovirusom.

‡ Sporadični slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili kardiocirkulatornog šoka opisani su kod

pacijenata koji su imali epizode dehidratacije udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Postoje izveštaji o predoziranju, u dozama koje su približno dva puta veće od preporučenih terapijskih doza, što može biti smrtonosno. Najznačajnije prijavljene neželjene reakcije bile su teška neutropenija i teška dijareja.

Terapija

Nema poznatog antidota za Irinotekan QILU. Treba maksimalno primeniti mere suportivne terapije da bi se sprečila pojava dehidratacije usled dijareje i u cilju lečenja bilo koje infektivne komplikacije.