Lisonorm® 10mg+5mg tableta

Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih.

Lek Lisonorm je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je krvni pritisak adekvatno kontrolisan istovremenom primenom lizinoprila i amlodipina, datih u istim dozama kao u ovoj kombinaciji.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta na dan. Maksimalna dnevna doza je jedna tableta. Uopšteno, lekovi koji predstavljaju fiksne kombinacije nisu pogodni za inicijalnu terapiju.

Lek Lisonorm je indikovan samo kod pacijenata kod kojih je optimalna doza održavanja lizinoprilom i amlodipinom titrirana na 10 mg i 5 mg u slučaju primene leka Lisonorm jačine 10 mg/5 mg, i na 20 mg i 5 mg u slučaju primene leka Lisonorm jačine 20 mg/5 mg.

Ukoliko se ispostavi da je neophodno prilagođavanje doze, može se razmotriti titracija doze sa pojedinačnim komponentama.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kako bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kod tih pacijenata treba individualno titrirati dozu primenom pojedinačnih komponenata, tj. lizinoprila i amlodipina. Tokom terapije lekom Lisonorm potrebno je pratiti funkciju bubrega i koncentracije kalijuma i natrijuma u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega, treba obustaviti primenu leka Lisonorm i zameniti ga adekvatno prilagođenim dozama pojedinačnih komponenti. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Preporuke za doziranje nisu ustanovljene kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre; zato dozu treba titrirati sa oprezom i započeti doziranje manjom dozom (sa donje granice raspona doza) (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kako bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, kod tih pacijenata treba individualno titrirati dozu primenom pojedinačnih komponenata, tj. lizinoprila i amlodipina.

Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod teškog oštećenja funkcije jetre. Amlodipin treba uvesti u terapiju sa najmanjom dozom i sporo titrirati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija (< 18 godina)

Bezbednost i efikasnost primene leka Lisonorm kod dece i adolescenata uzrasta mlađi od 18 godina nisu ustanovljene.

Stariji pacijenti (> 65 godina)

Starije pacijente treba lečiti sa oprezom.

U kliničkim studijama nije zabeležena promena u efikasnosti i bezbednosnom profilu amlodipina ili lizinoprila povezana sa godinama starosti. Da bi se utvrdila optimalna doza održavanja kod starijih pacijenata, potrebno je individualno titrirati dozu primenom pojedinačnih komponenata, lizinoprila i amlodipina.

Način primene Oralna upotreba.

Budući da hrana ne utiče na njegovu resorpciju, lek Lisonorm se može uzimati nezavisno od obroka, tj. pre, posle ili za vreme jela.

Vezane za lizinopril:

• Preosetljivost na lizinopril ili na bilo koji drugi inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor),

• Angioedem u anamnezi, povezan sa prethodnom primenom ACE inhibitora,

• Nasledni ili idiopatski angioedem,

• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6),

• Istovremena primena leka Lisonorm sa lekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata koji imaju diabetes mellitus ili oštećenje funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1),

• Istovremena primena sa terapijskom kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija lekom Lisonorm se ne sme započeti pre isteka 36 sati od primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

  Vezane za amlodipin:

• Preosetljivost na amlodipin ili na bilo koji drugi derivat dihidropiridina,

• Teška hipotenzija,

• Šok (uključujući kardiogeni šok),

• Opstrukcija izlaznog trakta leve komore (aortna stenoza visokog stepena),

• Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

  Vezane za lek Lisonorm:

  Sve prethodno navedene kontraindikacije koje se odnose na pojedinačne komponente se takođe odnose i na fiksnu kombinaciju leka Lisonorm.

• Preosetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

Sva upozorenja opisana u nastavku, koja se odnose na pojedinačne komponente, odnose se takođe na fiksnu kombinaciju leka Lisonorm.

Vezana za lizinopril

Simptomatska hipotenzija

Simptomatska hipotenzija se retko viđa kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kod hipertenzivnih pacijenata koji su na terapiji lizinoprilom, veća je verovatnoća da će se hipotenzija javiti ako je kod pacijenata smanjen volumen krvi, usled npr. terapije diuretikom, režima ishrane sa smanjenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili ako imaju tešku renin-zavisnu hipertenziju (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa ili bez renalne insuficijencije, primećena je simptomatska hipotenzija. Ovo se najčešće javlja kod pacijenata koji imaju teži oblik srčane insuficijencije, koju odražava primena velikih doza diuretika Henleove petlje, hiponatremija ili funkcionalno oštećenje bubrega. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, uvođenje terapije i prilagođavanje doze treba pažljivo da se prati. Slično se odnosi i na pacijente sa ishemijskim srčanim ili cerebrovaskularnim oboljenjem kod kojih prekomeran pad krvnog pritiska može da dovede do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.

Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i ako je neophodno, primeniti intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za naredne doze, koje se mogu dati uobičajeno, bez problema, kada se krvni pritisak poveća usled povećanja volumena krvi.

Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, može da se javi dodatno sniženje sistemskog krvnog pritiska pri primeni lizinoprila. Ovo dejstvo je očekivano i obično nije razlog da se prekine terapija. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti neophodno smanjenje doze lizinoprila ili prekid terapije.

Hipotenzija kod akutnog infarkta miokarda

Terapija lizinoprilom ne sme se započinjati kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda koji su u riziku od daljeg ozbiljnog hemodinamskog pogoršanja posle terapije vazodilatatorom. Ovo su pacijenti sa sistolnim krvnim pritiskom od 100 mm Hg ili nižim, ili oni u kardiogenom šoku. Tokom prva tri dana nakon infarkta, doza treba da se smanji ako je sistolni krvni pritisak 120 mm Hg ili niži. Doza održavanja treba da bude smanjena na 5 mg ili privremeno na 2,5 mg ako je sistolni krvni pritisak 100 mm Hg ili niži. Ako hipotenzija perzistira (sistolni krvni pritisak je manji od 90 mm Hg duže od 1 sata), onda terapiju lizinoprilom treba prekinuti.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, hipertrofična kardiomiopatija

Kao i druge ACE inhibitore, lizinopril treba sa oprezom propisivati pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaza leve komore kao što su aortna stenoza ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina <80 mL/min), početna doza lizinoprila treba da bude prilagođena prema klirensu kreatinina pacijenta i nakon toga u zavisnosti od pacijentovog odgovora na terapiju. Rutinsko praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina je deo uobičajene medicinske prakse za ove pacijente.

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, pojava hipotenzije nakon započinjanja terapije sa ACE inhibitorima može da dovede do daljeg oštećenja funkcije bubrega. Akutna bubrežna insuficijencija, obično reverzibilna, prijavljena je u ovakvim situacijama.

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije jedinog preostalog bubrega koji su bili na terapiji inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, uočeno je povećanje koncentracije uree u krvi i povećanje koncentracije kreatinina u serumu, koji su obično reverzibilni nakon prestanka terapije. Ovo je obično češće kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Ako je takođe prisutna i renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik za nastanak teške hipotenzije i bubrežne insuficijencije.

Kod ovih pacijenata, terapija treba da se započne pod strogim medicinskim nadzorom sa malim dozama i pažljivom titracijom doze. S obzirom na to da terapija diureticima može da doprinese navedenom, treba ih obustaviti i renalnu funkciju treba pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije lizinoprilom.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez očigledne prethodno postojeće renalne vaskularne bolesti, javlja se obično malo i prolazno povećanje koncentracije uree u krvi i koncentracije kreatinina u serumu, posebno kada se lizinopril daje istovremeno sa diuretikom. Ovo se češće javlja kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega. U tim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid terapije diuretikom i/ili lizinoprilom.

Kod akutnog infarkta miokarda, terapiju lizinoprilom ne treba započinjati kod pacijenata sa dokazanom bubrežnom disfunkcijom, definisanom koncentracijom kreatinina u serumu većom od 177 mikromola/L i/ili proteinurijom većom od 500 mg/24 sata. Ako se disfunkcija bubrega razvije za vreme terapije lizinoprilom (koncentracija kreatinina u serumu iznad 265 mikromola/L ili se dvostruko poveća u odnosu na vrednosti pre započinjanja terapije), lekar treba da razmotri prekid terapije lizinoprilom.

Preosetljivost, angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa, zabeležen je „retko“ kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, uključujući lizinopril. Ovo može da se javi u bilo kom trenutku tokom terapije. U takvim slučajevima, terapiju lizinoprilom treba odmah obustaviti i sprovesti odgovarajuću terapiju i nadzor, kako biste osigurali potpuno povlačenje svih simptoma, pre otpuštanja pacijenta. Čak i u onim slučajevima gde se javlja samo oticanje jezika, bez respiratornog distresa, pacijentima može biti potrebna produžena opservacija, s obzirom na to da terapija antihistaminicima i kortikosteroidima možda neće biti dovoljna.

Veoma retko, prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodom usled angioedema udruženog sa edemom larinksa ili edemom jezika. Pacijenti kod kojih su zahvaćeni jezik, glotis ili larinks češće doživljavaju opstrukciju disajnih puteva, posebno oni sa hirurškom intervencijom disajnih puteva u anamnezi. U takvim slučajevima odmah treba primeniti hitnu terapiju. Ovo može da uključuje primenu adrenalina i/ili održavanje disajnih puteva prohodnim. Pacijenta treba držati pod strogim medicinskim nadzorom dok ne dođe do potpunog i održivog povlačenja simptoma.

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima češće izazivaju angioedem kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.

Pacijenti sa angioedemom u anamnezi, koji nije povezan sa terapijom ACE inhibitorima, mogu da budu pod povećanim rizikom za nastanak angioedema dok su na terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena ACE inhibitora i kombinacije sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave angioedema. Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne sme započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze lizinoprila. Terapija lizinoprilom se ne sme započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR (engl. Mammalian Target of Rapamycin inhibitor) inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanja rizika od pojave angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5).

Potreban je oprez pri započinjanju terapije racekadotrilom, mTOR inhibitorima (sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji su već na terapiji ACE inhibitorom.

Anafilaktoidne reakcije kod pacijenata na hemodijalizi

Zabeležene su anafilaktoidne reakcije kod pacijenata koji su na dijalizi high-flux membranama (membrane visoke propustljivosti, npr. AN 69) i istovremeno na terapiji nekim ACE inhibitorom. Kod ovih pacijenata treba razmotriti upotrebu drugog tipa membrane za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Anafilaktoidne reakcije u toku afereze lipoproteina male gustine (LDL)

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, retko se javljaju životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstran-sulfatom. Ove reakcije se izbegavaju privremenom obustavom ACE inhibitora pre svake afereze.

Desenzitizacija

Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima za vreme terapije desenzitizacije (npr. na otrov insekata iz reda opnokrilaca (Hymenoptera venom) imaju produžene anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata, takve reakcije se mogu izbeći privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima, ali se ponovo javljaju nakon slučajnog ponovnog uzimanja leka.

Insuficijencija jetre

Veoma retko, ACE inhibitori su bili povezivani sa sindromom koji započinje holestatskom žuticom i progredira do fulminantne nekroze i (u nekim slučajevima) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Kod pacijenata na terapiji lizinoprilom kod kojih se razvije žutica ili značajno povećanje vrednosti hepatičkih enzima, treba prekinuti terapiju lizinoprilom i redovno ih kontrolisati.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su zabeležene kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih komplikujućih faktora, neutropenija se retko javlja. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne nakon obustave terapije ACE inhibitorima.

Lizinopril treba veoma oprezno primenjivati kod pacijenata sa kolagenskom vaskularnom bolešću, pacijenata na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom ili kod pacijenata sa kombinacijom ovih komplikujućih faktora, naročito ukoliko je prisutno i već postojeće oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvila se ozbiljna infekcija koja u pojedinim slučajevima nije odgovarala na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se lizinopril primenjuje kod takvih pacijenata, preporuka je da im se periodično kontroliše broj belih krvnih zrnaca a takođe ih treba savetovati da prijave svaki znak infekcije.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od nastanka hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada sistema RAAS usled kombinovane primene ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1). Ukoliko se smatra da je terapija dvostrukom blokadom sistema RAAS aposolutno neophodna, ona treba da se primeni samo pod nadzorom lekara specijaliste uz često, pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE-inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Rasna pripadnost

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima češće izazivaju angioedeme kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.

Kao i drugi ACE inhibitori, lizinopril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa, verovatno zbog toga što je u populaciji pacijenata crne rase sa hipertenzijom veća prevalenca stanja niskih vrednosti renina.

Kašalj

Prijavljena je pojava kašlja prilikom primene ACE inhibitora. Karakteristično je da je kašalj neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon obustave terapije. Kašalj izazvan primenom ACE inhibitora treba razmotriti prilikom diferencijalne dijagnoze kašlja.

Hirurški zahvati/anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim zahvatima ili tokom opšte anestezije anesteticima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može da blokira stvaranje angiotenzina II, što je posledica kompenzatornog oslobađanja renina. Ako dođe do pojave hipotenzije, a smatra se da je posledica ovog mehanizma, ona se može korigovati povećanjem volumena tečnosti.

Hiperkalemija

ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, diabetes mellitus-om i/ili pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući i supstituciju soli), diuretike koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ili onih pacijenata koji uzimaju druge lekove koji mogu dovesti do porasta serumskog kalijuma (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe poznat kao kombinacija trimetoprim/sulfametoksazol) a posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora.

Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora treba uzimati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima i preporučuje se redovno praćenje koncentracije kalijuma u krvi i funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetes melitusom

Kod pacijenata sa dijabetesom koji su na terapiji oralnim antidijabeticima ili insulinom, koncentraciju glukoze je potrebno pažljivo pratiti tokom prvog meseca terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.5).

Litijum

Kombinacija litijuma i lizinoprila se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

Terapija ACE inhibitorima ne sme da se započinje tokom trudnoće. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu odgovarajuću antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće, osim ukoliko se smatra da je neophodno nastaviti terapiju.

Nakon što se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno započeti drugu adekvatnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Vezana za amlodipin

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu ustanovljene.

Srčana insuficijencija

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom. U dugotrajnoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III i IV) incidenca prijavljenih slučajeva plućnog edema bila je veća u grupi koja je bila na terapiji amlodipinom nego u grupi koja je dobijala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Oštećenje funkcije jetre

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo i vrednosti PIK-a su veće kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, a preporuke za doziranje nisu ustanovljene. Terapiju amlodipinom zbog toga treba započeti manjim dozama i uz oprez, kako kod uvođenja u terapiju, tako i kod povećanja doze. Sporo titriranje doze i pažljivi nadzor mogu biti potrebni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata povećanje doze treba vršiti pažljivo (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Može se primenjivati uobičajena doza amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Lek Lisonorm sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Interakcije povezane sa lizinoprilom

Antihipertenzivni lekovi

Kada se lizinopril primenjuje u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima (npr. gliceriltrinitratom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima), može doći do aditivnog dejstva na sniženje krvnog pritiska.

Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), usled kombinovane primene ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja, kao što su hipotenzija, hiperkalemija i oslabljena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od pojave angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana jer povećava rizik od pojave angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa inhibitorima ciljnog molekula za rapamicin kod sisara (engl. mamalian Target of Rapamycin) - mTOR (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus) ili inhibitorima neutralne endopeptidaze - NEP (npr. racekadotril) ili aktivatorom tkivnog plazminogena ili vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od pojave angioedema (videti odeljak 4.4).

Diuretici

Kada se diuretik doda terapiji kod pacijenta koji već prima lizinopril, obično dolazi do aditivnog antihipertenzivnog dejstva. Pacijenti koji su već na terapiji diureticima, a naročito oni kojima je nedavno uvedena terapija diureticima, mogu povremeno da osete značajno smanjenje krvnog pritiska nakon uvođenja lizinoprila. Mogućnost simptomatske hipotenzije pri primeni lizinoprila može da bude minimizirana prekidom terapije diuretikom pre uvođenja terapije lizinoprilom (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Suplementi kalijuma, diuretici koji štede kalijum ili zamene za so koje sadrže kalijum i drugi lekovi koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u serumu

Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u granicama referentnih vrednosti, kod nekih pacijenata koji su na terapiji lizinoprilom može se javiti hiperkalemija. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog porasta koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Potrebno je voditi računa i kada se lizinopril primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), iz razloga što trimetoprim može delovati poput diuretika koji štedi kalijum, kao što je amilorid. Zbog toga, se kombinacija lizinoprila sa gore navedenim lekovima ne preporučuje. Ukoliko je istovremena primena ovih lekova indikovana, treba ih primenjivati sa oprezom i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin: Prilikom istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina može doći do hiperkalemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin: Prilikom istovremene primene ACE inhibitora i heparina može doći do hiperkalemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Ukoliko se lizinopril primenjuje istovremeno sa diuretikom koji ne štedi kalijum, hipokalemija koja je izazvana diureticima se može ublažiti.

Litijum

Reverzibilno povećanje koncentracija litijuma u serumu i pojava toksičnosti, prijavljeni su tokom istovremene primene litijuma sa ACE inhibitorima. Istovremena primena tiazidnih diuretika može da poveća rizik od toksičnosti litijuma i pojača već povećanu toksičnost litijuma sa ACE inhibitorima. Primena lizinoprila sa litijumom se ne preporučuje, ali ako se pokaže da je kombinacija neophodna, treba da se sprovodi pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilnu kiselinu u dozi ≥ 3 g/dan

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (kao što su acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanja rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i do povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već oslabljenom funkcijom bubrega. Ovi efekti su obično reverzibilni. Ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom, naročito kod starijih pacijenata. Pacijenti treba da budu adekvatno hidrirani i treba razmotriti praćenje funkcije bubrega nakon započinjanja istovremene terapije i periodično tokom terapije.

Zlato

Nitritoidne reakcije (simptomi vazodilatacije uključujući crvenilo, mučninu, vrtoglavicu i hipotenziju, koji mogu biti veoma teški) nakon primene zlata u injekcionom obliku (npr. natrijum aurotiomalat) prijavljivane su češće kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji ACE inhibitorima.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Istovremena primena nekih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može dovesti do dodatnog smanjenja krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Antidijabetici

Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može izazvati povećano dejstvo na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od nastanka hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja u toku prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta-blokatori, nitrati

Lizinopril može da se primenjuje istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (u dozama koje imaju kardiološko dejstvo), tromboliticima, beta blokatorima i/ili nitratima.

Interakcije povezane sa amlodipinom

Dejstva drugih lekova na amlodipin

Inhibitori CYP3A4

Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do

značajnog povećanja izloženosti amlodipinu što za posledicu ima povećanje rizika od nastanka hipotenzije. Kliničke manifestacije ovih farmakokinetičkih (FK) promena mogu biti izraženije kod starijih osoba. Zbog toga se preporučuje kliničko praćenje, pri čemu može biti potrebno i prilagođavanje doze.

Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od nastanka hipotenzije kod pacijenata koji uzimaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin uzima istovremeno sa klaritromicinom.

Induktori CYP3A4

Nakon istovremene primene sa poznatim induktorima CYP3A4, može se izmeniti koncentracija amlodipina u plazmi. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti korigovanje doze kako tokom, tako i nakon istovremenog lečenja, posebno sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum)).

Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, jer kod nekih pacijenata može da dođe do povećanja bioraspoloživosti amlodipina što može da pojača dejstvo na sniženje krvnog pritiska.

Dantrolen (infuzija)

Kod životinja, uočeni su letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps udruženi sa hiperkalemijom, posle primene verapamila i intravenske primene dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalemije preporučuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin, kod pacijenata podložnih pojavi maligne hipertermije i u toku terapije maligne hipertermije.

Dejstva amlodipina na druge lekove

Pri primeni amlodipina i nekog drugog leka sa antihipertenzivnim osobinama, dolazi do aditivnog dejstva na sniženje krvnog pritiska.

Takrolimus

Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se primeni istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Kako bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenta koji je na terapiji takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i po potrebi, prilagođavanje doze takrolimusa.

Inhibitori ciljnog molekula za rapamicin kod sisara - mTOR (engl.Mammalian Target of Rapamycin) inhibitori

mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su supstrati CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Prilikom istovremene primene, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa ciklosporinom i amlodipinom na zdravim ispitanicima ili drugim populacijama, izuzev na pacijentima sa transplantiranim bubregom, kod kojih su uočena varijabilna povećanja koncentracije (u proseku 0-40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina kod pacijenata sa transplantiranim bubregom koji su na terapiji amlodipinom, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.

Simvastatin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu od 77% u odnosu na pojedinačnu primenu simvastatina. Potrebno je da se doza simvastatina kod pacijenata koji primaju amlodipin ograniči na 20 mg dnevno.

U kliničkim ispitivanjima interakcija amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Trudnoća

Nema dostupnog iskustva iz adekvatno kontrolisanih kliničkih studija vezano za primenu lizinoprila i amlodipina kod trudnica. Ipak, primena obe aktivne supstance za vreme trudnoće ili se ne preporučuje ili je kontraindikovana (za detalje vezane za specifičnu supstancu, videti tekst u nastavku).

Kada je trudnoća ustanovljena, terapija lekom Lisonorm treba odmah da bude prekinuta i, ukoliko je neophodno, treba započeti drugu terapiju (videti odeljak 4.4).

Lek Lisonorm ne treba uvoditi tokom trudnoće. Osim ukoliko se smatra da je kontinuirana terapija lekom Lisonorm neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće.

Vezano za lizinopril

Epidemiološki podaci vezani za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nisu dovoljni za donošenje zaključaka, međutim, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba započeti sa alternativnom terapijom.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće kod ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega, oligohidroamnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko je do izloženosti ACE inhibitorima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučna provera funkcije bubrega i lobanje fetusa. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore tokom trudnoće potrebno je pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Vezano za amlodipin

Bezbednost primene amlodipina u trudnoći kod ljudi nije ustanovljena.

U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je primećena pri velikim dozama (videti odeljak 5.3). Primena tokom trudnoće se preporučuje jedino kada ne postoji bezbednija alternativa i kada oboljenje samo po sebi nosi veći rizik po majku i fetus.

Dojenje

Nema dostupnih podataka vezano za uzimanje lizinoprila tokom dojenja. Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo majčine doze leka koju novorođenče primi je procenjen sa interkvartilnim rasponom od 3-7%, ali ne više od 15%. Efekti amlodipina na novorođenče nisu poznati.

Lek Lisonorm se ne preporučuje tokom dojenja, a prednost ima primena alternativne terapije sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom za primenu tokom dojenja, posebno za vreme dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođenog deteta.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz adekvatno kontrolisanih kliničkih studija vezano za dejstvo lizinoprila i amlodipina na plodnost.

Vezano za amlodipin

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalni uticaj amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima zabeležena su neželjena dejstva na plodnost kod muških jedinki (videti odeljak 5.3).

Vezano za lizinopril

Kada se upravlja vozilima ili rukuje mašinama potrebno je uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili umor.

Vezano za amlodipin

Amlodipin može da ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko se kod pacijenata koji uzimaju amlodipin javi vrtoglavica, glavobolja, umor ili mučnina, njihova sposobnost reagovanja može biti narušena. Preporučuje se oprez, posebno na početku terapije.

Prema navedenom, lek Lisonorm može da utiče na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama (posebno tokom inicijalne faze terapije).

Incidenca pojave neželjenih reakcija tokom kontrolisane kliničke studije (n=195) nije bila veća kod ispitanika koji su istovremeno primali obe aktivne supstance u odnosu na pacijente na monoterapiji. Neželjene reakcije su bile u skladu sa onim, ranije prijavljenim pri primeni amlodipina i/ili lizinoprila. Neželjene reakcije su obično bile blage, prolazne i retko su iziskivale obustavu terapije. Najčešće neželjene reakcije pri primeni ove kombinacije bile su: glavobolja (8%), kašalj (5%) i vrtoglavica (3%).

Učestalost neželjenih reakcija je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U sklopu svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem redosledu ozbiljnosti.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene u toku terapije lizinoprilom i amlodipinom, ponaosob:

* Prijavljen je kompleks simptoma koji mogu da obuhvate jedan ili više sledećih simptoma: povišenu telesnu temperaturu, vaskulitis, mijalgiju, artralgiju/artritis, pozitivan test na antinuklearna antitela (ANA), povećanu vrednost sedimentacije eritrocita, eozinofiliju i leukocitozu, mogu se javiti osip, fotosenzitivnost ili druge dermatološke manifestacije.

**Uglavnom povezano sa holestazom

Podaci o bezbednosti iz kliničkih studija ukazuju da hipertenzivni pedijatrijski pacijenti generalno dobro podnose lizinopril i da je bezbednosni profil u ovoj starosnoj grupi sličan sa onim kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema dostupnih podataka o predoziranju lekom Lisonorm kod ljudi.

Predoziranje povezano sa lizinoprilom

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju lizinoprilom kod ljudi. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati: hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Preporučena terapija predoziranja podrazumeva intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Ako se javi hipotenzija, pacijent treba da bude postavljen u šok poziciju. Ako je dostupno, takođe treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravensku primenu kateholamina. Ukoliko se ingestija skoro desila, potrebno je preduzeti mere da se eliminiše lizinopril (npr. povraćanjem, gastričnom lavažom, primenom adsorbenasa i natrijum-sulfata). Lizinopril se može ukloniti iz opšte cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Pejsmejker terapija je indikovana za bradikardiju koja je rezistentna na terapiju. Vitalni znaci, elektroliti i koncentracije kreatinina u serumu treba da se prate što češće.

Predoziranje povezano sa amlodipinom

Kod ljudi, iskustva sa namernim predoziranjem su ograničena.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju da predoziranje može da rezultira prekomernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom tahikardijom. Prijavljena je izražena i moguće produžena sistemska hipotenzija do šoka, uključujući i šok sa fatalnim ishodom.

Nekardiogeni plućni edem, koji može da se manifestuje sa odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i koji može zahtevati respiratornu podršku, retko je prijavljen kao posledica predoziranja amlodipinom. Rano uvedene mere reanimacije (uključujući i preopterećenje tečnošću) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca, mogu predstavljati precipitirajući faktor.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu potporu kardiovaskularne funkcije, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i obraćanje pažnje na volumen cirkulišuće tečnosti i izlučivanje urina.

Vazokonstriktor može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da ne postoje kontraindikacije za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može da bude koristan u poništavanju dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Pokazano je da upotreba aktivnog uglja do 2 sata posle primene 10 mg amlodipina kod zdravih ispitanika dovodi do smanjenja stepena resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da bi dijaliza bila od koristi.

Predoziranje lekom Lisonorm može da dovede do povećane periferne vazodilatacije sa izraženom hipotenzijom, cirkulatornim šokom, poremećajem elektrolita, bubrežnom insuficijencijom, hiperventilacijom, tahikardijom, palpitacijama, bradikardijom, vrtoglavicom, anksioznošću i kašljem. Preporučuje se simptomatska terapija (postavljanje pacijenta u ležeći položaj, praćenje i kada je to neophodno, potpora srčane i respiratorne funkcije, krvnog pritiska, balansa tečnosti i elektrolita i koncentracije kreatinina). U slučajevima ozbiljne hipotenzije, donje ekstremitete treba podići, a kada intravensko davanje tečnosti ne dovede do adekvatnog odgovora, može biti neophodna potporna terapija kao dodatak terapiji davanjem perifernih vazopresornih lekova, osim ako to nije kontraindikovano. Treba razmotriti, ukoliko je dostupno, i terapiju sa infuzijom angiotenzina II. Intravenska primena kalcijum-glukonata može biti korisna, jer se njome poništavaju dejstva blokade kalcijumskih kanala. Lizinopril se iz sistemske cirkulacije može ukloniti hemodijalizom. Primenu high-flux poliakrilonitrilnih membrana tokom dijalize treba izbegavati.