Sva upozorenja opisana u nastavku, koja se odnose na pojedinačne komponente, odnose se takođe na fiksnu kombinaciju leka Lisonorm.

Vezana za lizinopril

Simptomatska hipotenzija

Simptomatska hipotenzija se retko viđa kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kod hipertenzivnih pacijenata koji primaju lizinopril, veća je verovatnoća da će se hipotenzija javiti ako je kod pacijenata smanjen volumen krvi, usled npr. terapije diuretikom, režima ishrane sa smanjenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili ako imaju tešku renin-zavisnu hipertenziju (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa ili bez renalne insuficijencije, primećena je simptomatska hipotenzija. Ovo se najčešće javlja kod pacijenata koji imaju teži oblik srčane insuficijencije, koju odražava primena visokih doza diuretika Henleove petlje, hiponatremija ili funkcionalno renalno oštećenje. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, uvođenje terapije i prilagođavanje doze treba pažljivo da se prati. Slično se odnosi i na pacijente sa ishemijskim srčanim ili cerebrovaskularnim oboljenjem kod kojih prekomeran pad krvnog pritiska može da dovede do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.

Ako dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i, ako je neophodno, primeniti intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za naredne doze, koje se mogu dati uobičajeno, bez problema, kada se krvni pritisak poveća usled povećanja volumena krvi.

Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, može da se javi dodatno sniženje sistemskog krvnog pritiska pri primeni lizinoprila. Ovo dejstvo je očekivano i obično nije razlog da se prekine terapija. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti neophodno smanjenje doze lizinoprila ili prekid terapije.

Hipotenzija kod akutnog infarkta miokarda

Terapija lizinoprilom ne sme se započinjati kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda koji su u riziku od daljeg ozbiljnog hemodinamskog pogoršanja posle terapije vazodilatatorom. Ovo su pacijenti sa sistolnim krvnim pritiskom od 100 mm Hg ili nižim, ili oni u kardiogenom šoku. Tokom prva tri dana nakon infarkta, doza treba da se smanji ako je sistolni krvni pritisak 120 mm Hg ili niži. Doza održavanja treba da bude smanjena na 5 mg ili privremeno na 2,5 mg ako je sistolni krvni pritisak 100 mm Hg ili niži. Ako hipotenzija perzistira (sistolni krvni pritisak je manji od 90 mm Hg duže od 1 sata), onda terapiju lizinoprilom treba prekinuti.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, hipertrofična kardiomiopatija

Kao i druge ACE inhibitore, lizinopril treba oprezno davati pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaza leve komore kao što su aortna stenoza ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina <80 mL/min), početna doza lizinoprila treba da bude prilagođena prema klirensu kreatinina pacijenta i nakon toga u zavisnosti od pacijentovog odgovora na terapiju. Rutinsko praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina je deo uobičajene medicinske prakse za ove pacijente.

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, pojava hipotenzije nakon započinjanja terapije sa ACE inhibitorima može da dovede do daljeg oštećenja funkcije bubrega. Akutna bubrežna insuficijencija, obično reverzibilna, prijavljena je u ovakvim situacijama.

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije jedinog bubrega koji su bili na terapiji inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, uočeno je povećanje koncentracije uree u krvi i povećanje koncentracije kreatinina u serumu, koji su obično reverzibilni nakon prestanka terapije. Ovo je obično češće kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Ako je takođe prisutna i renovaskularna hipertenzija, postoji povećani rizik za nastanak teške hipotenzije i renalne insuficijencije. Kod ovih pacijenata, terapija treba da se započne pod strogim medicinskim nadzorom sa niskim dozama i pažljivom titracijom doze. Pošto terapija diureticima može da doprinese navedenom, treba ih obustaviti i renalnu funkciju treba pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije lizinoprilom.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez očigledne prethodno postojeće renalne vaskularne bolesti, javlja se obično malo i prolazno povećanje koncentracije uree u krvi i koncentracije kreatinina u serumu, posebno kada se lizinopril daje istovremeno sa diuretikom. Ovo se češće javlja kod pacijenata sa već postojećim renalnim oštećenjem. U tim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid terapije diuretikom i/ili lizinoprilom.

Kod akutnog infarkta miokarda, terapiju lizinoprilom ne treba započinjati kod pacijenata sa dokazanom renalnom disfunkcijom, definisanom koncentracijom kreatinina u serumu većom od 177 mikromola/L i/ili proteinurijom većom od 500 mg/24 sata. Ako se disfunkcija bubrega razvije za vreme terapije lizinoprilom (koncentracija kreatinina u serumu iznad 265 mikromola/L ili se dvostruko poveća u odnosu na vrednosti pre započinjanja terapije), lekar treba da razmotri prekid terapije lizinoprilom.

Preosetljivost, angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa, zabeležen je retko kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, uključujući lizinopril. Ovo može da se javi u bilo kom trenutku tokom terapije. U takvim slučajevima, terapiju lizinoprilom treba odmah obustaviti i sprovesti odgovarajuću terapiju i nadzor, kako biste osigurali potpuno povlačenje svih simptoma, pre otpuštanja pacijenta. Čak i u onim slučajevima gde se javlja oticanje samo jezika, bez respiratornog distresa, pacijentima može biti potrebna produžena opservacija, pošto terapija antihistaminicima i kortikosteroidima možda neće biti dovoljna.

Veoma retko, prijavljeni su i smrtni slučajevi usled angioedema udruženog sa edemom larinksa ili edemom jezika. Pacijenti kod kojih su zahvaćeni jezik, glotis ili larinks češće doživljavaju opstrukciju disajnih puteva, posebno oni sa operacijom disajnih puteva u anamnezi. U takvim slučajevima odmah treba primeniti hitnu terapiju. Ovo može da uključuje primenu adrenalina i/ili održavanje disajnih puteva prohodnim. Pacijenta treba držati pod strogim medicinskim nadzorom dok ne dođe do potpunog i održivog povlačenja simptoma. Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima češće izazivaju angioedem kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.

Pacijenti sa angioedemom u anamnezi, koji nije povezan sa terapijom ACE inhibitorima, mogu da budu pod povećanim rizikom za nastanak angioedema dok su na terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave angioedema. Terapija kombinacijom sakubitril/valsartana se ne sme započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze lizinoprila. Terapija lizinoprilom se ne sme započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanja rizika od pojave angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez pri započinjanju terapije racekadotrilom, mTOR inhibitorima i vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju neki ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije kod pacijenata na hemodijalizi

Zabeležene su anafilaktoidne reakcije kod pacijenata koji su na dijalizi high-flux membranama (membrane visoke propustljivosti, npr. AN 69) i istovremeno na terapiji nekim ACE inhibitorom. Kod ovih pacijenata treba razmotriti upotrebu drugog tipa membrane za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Anafilaktoidne reakcije u toku afereze lipoproteina male gustine (LDL)

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, retko se javljaju životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstran-sulfatom. Ove reakcije se izbegavaju privremenom obustavom ACE inhibitora pre svake afereze.

Desenzitizacija

Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima za vreme terapije desenzitizacije (npr. na otrov insekata iz reda opnokrilaca (lat. Hymnoptera)) imaju produžene anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata, takve reakcije se mogu izbeći privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima, ali su se ponovo javile nakon slučajnog ponovnog uzimanja leka.

Insuficijencija jetre

Veoma retko, ACE inhibitori su bili povezivani sa sindromom koji započinje holestatskom žuticom i progredira do fulminantne nekroze i (u nekim slučajevima) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Kod pacijenata na terapiji lizinoprilom kod kojih se razvije žutica ili značajno povećanje vrednosti hepatičkih enzima, treba prekinuti terapiju lizinoprilom i redovno ih kontrolisati.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su zabeležene kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih komplikujućih faktora, neutropenija se retko javlja. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne nakon obustave terapije ACE inhibitorima.

Lizinopril treba veoma oprezno primenjivati kod pacijenata sa kolagenskom vaskularnom bolešću, pacijenata na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom ili kod pacijenata sa kombinacijom ovih komplikujućih faktora, naročito ukoliko je prisutno i već postojeće oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvila se ozbiljna infekcija koja u pojedinim slučajevima nije odgovarala na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se lizinopril primenjuje kod takvih pacijenata, preporuka je da im se periodično kontroliše broj belih krvnih zrnaca a takođe ih treba savetovetovati da prijave svaki znak infekcije.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od nastanka hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada sistema RAAS usled kombinovane primene ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1). Ukoliko se smatra da je terapija dvostrukom blokadom sistema RAAS aposolutno neophodna, ona treba da se primeni samo pod nadzorom lekara specijaliste uz često, pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE-inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Rasa

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima češće izazivaju angioedeme kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.

Kao i drugi ACE inhibitori, lizinopril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa, verovatno zbog toga što je u populaciji pacijenata crne rase sa hipertenzijom veća prevalenca stanja niskih vrednosti renina.

Kašalj

Prijavljena je pojava kašlja prilikom primene ACE inhibitora. Karakteristično je da je kašalj neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon obustave terapije. Kašalj izazvan primenom ACE inhibitora treba razmotriti prilikom diferencijalne dijagnoze kašlja.

Hirurški zahvati/anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim zahvatima ili tokom opšte anestezije anesteticima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može da blokira stvaranje angiotenzina II, što je posledica kompenzatornog oslobađanja renina. Ako dođe do pojave hipotenzije, a smatra se da je posledica ovog mehanizma, ona se može korigovati povećanjem volumena tečnosti.

Hiperkalemija

ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, diabetes mellitus-om i/ili pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući i supstituciju soli), diuretike koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ili onih pacijenata koji uzimaju druge lekove koji mogu dovesti do porasta serumskog kalijuma (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe poznat kao kombinacija trimetoprim/sulfametoksazol), a naročito antagoniste aldosterona ili blokatore receptora za angiotenzin, može doći do hiperkalemije.

Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora za angiotenzin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore. Ukoliko je procenjeno da je istovremena primena gore pomenutih lekova prikladna, koncentracije kalijuma u serumu i funkciju bubrega treba pratiti (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa dijabetesom koji su na terapiji oralnim antidijabeticima ili insulinom, potrebno je pažljivo pratiti vrednosti glikemije tokom prvog meseca terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.5).

Litijum

Kombinacija litijuma i lizinoprila se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

Terapija ACE inhibitorima ne sme da se započinje za vreme trudnoće. Osim ukoliko se smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima od suštinskog značaja, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je to prikladno, započeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Vezana za amlodipin

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu ustanovljene.

Srčana insuficijencija

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom. U dugotrajnoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III i IV) incidenca prijavljenih slučajeva plućnog edema bila je veća u grupi koja je bila na terapiji amlodipinom nego u grupi koja je dobijala placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Oštećenje funkcije jetre

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo i vrednosti PIK su veće kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, a preporuke za doziranje nisu ustanovljene. Terapiju amlodipinom zbog toga treba započeti manjim dozama i uz oprez, kako kod uvođenja u terapiju, tako i kod povećanja doze. Sporo titriranje doze i pažljivi nadzor mogu biti potrebni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata povećanje doze treba vršiti pažljivo (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Može se primenjivati uobičajena doza amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Vezana za lek Lisonorm

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.