ALOPURINOL Belupo 100mg tableta

Osnovne informacije

A - Lekovi koji se propisuju i izdaju na obrascu lekarskog recepta
Р -
Nema podataka.
tableta
BELUPO, LIJEKOVI I KOZMETIKA D.D.
PREDSTAVNIŠTVO BELUPO, LIJEKOVI I KOZMETIKA D.D., BEOGRAD (VOŽDOVAC)

Pakovanja

tableta; 100mg; bočica plastična, 1x100kom
A
316,13 DIN
50,00 DIN
Lista RFZO
Cena*
Doplata
0,4 g
1168051
DDD
JKL
* Prikazana cena je izračunata tako što je ceni na veliko sa RFZO dodato 12% marže i 10% poreza. Cena je samo procena i može da varira.

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Alopurinol se koristi za smanjenje stvaranja urata i mokraćne kiseline u stanjima u kojima već postoje depoziti urata i mokraćne kiseline (giht, nefrolitijaza) ili postoji rizik od stvaranja ovih depozita (terapija maligniteta koja potencijalno može prouzrokovati akutnu urikozuričnu nefropatiju).

Klinička stanja u kojima može doći do stvaranja depozita urata i mokraćne kiseline su:

  • idiopatski giht;

  • urolitijaza;

  • akutna urikozurična nefropatija;

  • neoplazija i mijeloproliferativna oboljenja sa intenzivnim ćelijskim metaboličkim obrtom, u kojima visoki nivoi urata nastaju spontano ili posle citotoksične terapije;

  • izvesni enzimski poremećaji koji dovode do povećane produkcije urata (poremećaj hipoksantin- guanin fosforiboziltransferaze, uključujući Lesch-Nyhan sindrom;

  • poremećaj glukozo-6-fosfataze uključujući poremećaj nagomilavanja glikogena;

  • poremećaj fosforibozilpirofosfat sintetaze;

  • poremećaj fosforibozilpirofosfat amidotransferaze;

  • poremećaj adenin fosforiboziltransferaze.

    Alopurinol se koristi za lečenje 2,8-dihidroksiadenin (2,8-DHA) renalnih kalkuloza koje nastaju usled smanjene aktivnosti adenin fosforiboziltransferaze.

    Alopurinol se koristi za lečenje ponovne mešovite oksalatne renalne kalkuloze u prisustvu hiperurikozurije u slučajevima u kojima dijetetska ishrana, povećani unos tečnosti i slične mere nemaju efekta.

Doziranje i način primene

Odrasli

Terapiju treba započeti nižom dozom od 100mg dnevno kako bi se smanjio rizik od neželjenih dejstava i povećati je jedino u slučaju kada se ne postigne odgovarajući efekat na serumske urate.

Savetuje se poseban oprez kod bubrežne insuficijencije (videti odeljak 4.2 doziranje kod Oštećenja funkcije bubrega).

Preporučuju se sledeće šeme doziranja:

  • 100 do 200 mg dnevno kod blažih slučajeva;

  • 300 do 600 mg dnevno kod umereno teških stanja;

  • 700 do 900 mg kod teških stanja.

    Dozu veću od 300 mg treba dati u podeljenim dozama, tako da nijedna pojedinačna doza ne prelazi 300 mg. Ukoliko je potrebno doziranje prema telesnoj masi, preporučuje se doza od 2-10 mg/kg dnevno.

    Pedijatrijska populacija

    Deca uzrasta do 15 godina: 10 – 20 mg/kg dnevno do maksimalnih 400 mg dnevno. Retka je upotreba alopurinola kod dece, sem u slučaju malignih oboljenja (naročito leukemije) i određenih enzimskih poremećaja kao što je Lesch-Nyhan sindrom.

    Starije osobe

    U nedostatku konkretnih podataka, treba koristiti najmanju dozu koja daje potrebno sniženje koncentracije urata. Posebnu pažnju treba obratiti na doziranje kod bubrežne insuficijencije(videti odeljak

    4.4 doziranje kod Oštećenja funkcije bubregai).

    Oštećenje funkcije bubrega

    S obzirom na to da se alopurinol i njegovi metaboliti izlučuju putem bubrega, bubrežna insuficijencija može dovesti do retencije leka i/ili njegovih metabolita sa posledičnim produženjem poluvremena eliminacije iz plazme. Kod teške bubrežne insuficijencije, savetuje se doza manja od 100 mg dnevno ili pojedinačna doza od 100 mg na duži vremenski period od 24 sata.

    Ukoliko je dostupna oprema za praćenje koncentracije oksipurinola u plazmi, doza alopurinola se može prilagoditi održavanju koncentracije oksipurinola ispod 100 mikromol/L (15,2 mg/L).

    Alopurinol i njegovi metaboliti se uklanjaju dijalizom. Ukoliko je dijaliza potrebna dva do tri puta nedeljno, treba razmotriti primenu drugog režima doziranja od 300-400 mg alopurinola neposredno posle svake dijalize, bez primene leka u međuvremenu između dve dijalize.

    Oštećenje funkcije jetre

    Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre trebalo bi koristiti niže doze alopurinola. Tokom ranih faza terapije preporučuje se periodična biohemijska kontrola funkcije jetre.

    Terapija stanja sa intenzivnim ćelijskim metaboličkim obrtom povećanog stvaranja urata (neoplazma, Lesch-Nyhan sindrom)

    Pre započinjanja citotoksične terapije, preporučuje se primena alopurinola za korekciju postojeće hiperurikemije i/ili hiperurikozurije. Važno je obezbediti odgovarajuću hidrataciju kako bi se održala optimalna diureza i pokušati alkalinizaciju urina u cilju povećanja rastvorljivosti urata i mokraćne kiseline u urinu. Doza alopurinola mora biti na donjoj granici preporučenog režima doziranja.

    U slučaju da su uratna nefropatija ili druga patološka stanja ugrozila funkciju bubrega, treba se pridržavati saveta datih u odeljku 4.2. doziranje kod Oštećene funkcje bubrega.

    Ovi postupci mogu smanjiti rizik od komplikovanja kliničke slike taloženjem ksantina i/ili oksipurinola. Takođe videti odeljke 4.5 i 4.8.

    Monitoring

    Na osnovu praćenja koncentracija urata u serumu i koncentracija urata i mokraćne kiseline u urinu u odgovarajućim intervalima potrebno je vršiti prilagođavanje doze.

    Način primene

    Lek ALOPURINOL Belupo se uzima oralno, jednom dnevno, nakon obroka. Veoma dobro se toleriše, naročito posle hrane. Ukoliko je preporučena doza viša od 300 mg ili postoji gastrointestinalna intolerancija, lek se primenjuje u podeljenim dozama

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Posebna upozorenja

Hipersenzitivni sindrom (DRESS), Stevens-Jonhson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN)

Reakcije preosetljivosti na alopurinol mogu se manifestovati na različite načine uključujući makulopapularni egzantem, sindrom preosetljivosti (takođe poznat kao reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima – DRESS), Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS)/ toksična epidermalna nekroliza (TEN).

Ove reakcije su ujedno i kliničke dijagnoze, tako da njihova pojava zahteva preispitivanje odluke o nastavku terapije. Terapiju alopurinolom treba odmah prekinuti ukoliko se pojavi osip na koži ili drugi znaci preosetljivosti koji mogu prerasti u znatno ozbiljnije hipersenzitivne reakcije (uključujući SJS i TEN). Alopurinol se ne sme ponovo uvoditi u terapiju kod pacijenata kod kojih se razvio hipersenzitivni sindrom, SJS i TEN. Primena kortikosteroida može biti korisna u prevazilaženju kožnih reakcija preosetljivosti (videti odeljak 4.8 Neželjena dejstva - poremećaji imunskog sistema i poremećaji kože i potkožnog tkiva).

HLA-B*5801 antigen

Pokazano je da je prisustvo HLA-B*5801 alela povezano sa rizikom od razvoja hipersenzitivnog sindroma, SJS i TEN-a prilikom primene alopurinola. Učestalost antitela HLA-B*5801 značajno varira kod različitih etničkih populacija: javljaju se do 20 % kod Han Kineske populacije, 8-15% pojedinaca Tajlandske populacije, oko 12% pojedinaca Korejske populacije i svega 1 - 2% nosioca ovog antigena iz Japana i Evrope. Pre početka lečenja alopurinolom u populacijskim podgrupama za koje je poznata visoka prevalencija ovog alela treba da se razmotri skrining na HLA-B*5801. Hronična bolest bubrega može dodatno povećati rizik kod ovih pacijenata. U slučaju da genotipizacija HLA-B*5801 nije dostupna za pacijente kineskog (Han Kinezi), tajlandskog ili korejskog porekla, koristi terapije se moraju temeljno proceniti i razmotriti da li korist primene leka prevazilazi rizik, pre početka terapije. Međutim, primena genotipizacije kao skrining metode radi donošenja odluke oko terapije alopurinolom za druge populacije pacijenata, još uvek nije potvrđjena. Za pacijenate za koje se zna da su nosioci HLA-B*5801 alela (posebno pacijenata koji su kineskog (Han Kinezi), tajlandskog ili korejskog porekla), ne sme se započeti sa primenom alopurinola, osim ako ne postoje druge razumne opcije lečenja, a opravdana je samo ako korist primene leka prevazilazi rizik od nastanka neželjenih dejstava. Potreban je dodatan oprez pri praćenju pojave znakova sindroma preosetljivosti ili SJS/TEN. Pacijente treba upozoriti o neophodnosti momentalnog prekida terapije kod pojave prvih simptoma.

Kod pacijenata koji su negativni na HLA-B*5801 antigen, bez obzira na etničko poreklo i dalje se može javiti SJS/TEN.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega potrebno je smanjiti dozu leka. Pacijenti koji se leče od hipertenzije i srčane insuficijencije, a u terapiji koriste npr. diuretike ili ACE-inhibitore, mogu imati istovremeno i oštećenje funkcije bubrega, pa se zbog toga, kod ove grupe pacijenata, preporučuje poseban oprez pri davanju alopurinola.

Hronična bubrežna insuficijencija, uz istovremenu primenu diuretika, a posebno tiazida, dovođena je u vezu sa povećanim rizikom od alopurinolom izazvanih SJS/TEN i drugih teških reakcija preosetljivosti.

Asimptomatska hiperurikemija

Asimptomatska hiperurikemija sama za sebe ne predstavlja indikaciju za alopurinol. Odgovarajuća dijeta i odgovarajući unos tečnosti, uz zbrinjavanje osnovnog uzroka ovog poremećaja, su najčešće dovoljni za njenu adekvatnu korekciju.

Akutni napad gihta

Terapiju alopurinolom ne bi trebalo započinjati pre nego što se akutni napad gihta u potpunosti ne smiri, jer to može isprovocirati nastanak novih napada.

U početnoj fazi terapije alopurinolom, kao i urikozuričnim lekovima, može doći do pojave akutnog napada uričkog artritisa. Zbog toga se predlaže profilaktička primena odgovarajućeg antiinflamatornog leka ili kolhicina u trajanju od najmanje jednog meseca. Treba konsultovati literaturu radi odgovarajućeg doziranja i mera opreza i upozorenja.

Ukoliko se akutni napad razvije kod pacijenata koji već uzimaju alopurinol, terapiju treba nastaviti sa istim dozama ovog leka uz istovremeni tretman akutnog napada sa odgovarajućim antiinflamatornim agensom.

Taloženje ksantina

U stanjima u kojima je nivo urata značajno povećan (npr. maligne bolesti i njihov tretman, Lesch-Nyhan sindrom) apsolutna koncentracija ksantina u urinu, u retkim slučajevima, može postati dovoljna da izazove njegovo taloženje u urinarnom traktu. Uz adekvatnu hidrataciju i postizanje optimalnog razređenja urina, rizik od taloženja ksantina se može smanjiti.

Impakcija (zaglavljivanje) uratnih bubrežnih kalkulusa

Adekvatna terapija sa alopurinolom može dovesti do rastvaranja velikih uratnih bubrežnih kalkulusa u bubrežnoj karlici, sa veoma malom verovatnoćom zaglavljivanja u ureteru.

Poremećaji štitaste žlezde

Kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji alopurinolom (5,8%) u dugoročnom otvorenom nastavku ispitivanja primećene su povećane vrednosti TSH-a (>5,5 μIU/mL). Potreban je oprez prilikom primene alopurinola kod pacijenata koji imaju promene u funkcionisanju štitaste žlezde.

Laktoza

ALOPURINOL, Belupo tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Interakcije

6-merkaptopurin i azatioprin

Azatioprin se metaboliše do 6-merkaptopurina koji je inhibiran dejstvom ksantin oksidaze. Kada se 6- merkaptopurin ili azatioprin primenjuju istovremeno sa alopurinolom, treba dati samo četvrtinu doze 6- merkaptopurina ili azatioprina, jer inhibicija ksantin-oksidaze produžava njihovu aktivnost.

Vidarabin (Adenin Arabinozid)

Poluvreme eliminacije vidarabina iz plazme može biti produženo pod dejstvom alopurinola. Pri istovremenom doziranju alopurinola i vidarabina, mogu se javiti toksični efekti i zbog toga se savetuje dodatna pažnja kako bi se na vreme prepoznali i izbegli toksični efekti.

Salicilati i urikozurici

Alopurinol i njegov glavni metabolit oksipurinol imaju isti put ekskrecije putem bubrega. Međutim, lekovi sa urikozuričnim dejstvom kao što je probenecid ili visoke doze salicilata mogu ubrzati eliminaciju oksipurinola. To može dovesti do oslabljenog terapijskog odgovora alopurinola, što je potrebno proceniti individualno kod svakog pacijenta.

Hlorpropamid

U slučaju kada se alopurinol primenjuje istovremeno sa hlorpropamidom kod oslabljene funkcije bubrega, postoji povećan rizik od dugotrajnog hipoglikemijskog dejstva jer dolazi do konkurencije između alopurinola i hlorpropamida u pogledu ekskrecije u renalnim tubulima.

Antikoagulansi tipa kumarina

Alopurinol pojačava dejstvo varfarina i drugih antikoagulanasa tipa kumarina, zbog toga se savetuje monitoring svih pacijenata na antikoagulantnoj terapiji.

Fenitoin

Alopurinol može da inhibira hepatičnu oksidaciju fenitoina u jetri, ali klinički značaj još uvek nije potvrđen.

Teofilin

Alopurinol može da inhibira metabolizam teofilina. Mehanizam interakcije se može objasniti učestvovanjem ksantinoksidaze u biotransformaciji teofilina kod ljudi. Nivo teofilina bi trebalo pratiti kod pacijenata koji počinju ili povećavaju terapiju alopurinolom.

Ampicilin/amoksicilin

Povećana učestalost kožnog osipa je zabeležena kod pacijenata na kombinovanoj terapiji ampicilinom ili amoksicilinom istovremeno sa alopurinolom u odnosu na pacijente na monoterapiji. Razlog ovih reakcija još uvek nije objašnjen. Preporučuje se da se kod pacijenata koji su na terapiji alopurinolom, dodatna terapija ampicilinom ili amoksicilinom koristi samo kada je to klinički opravdano.

Citostatici

Prilikom primene alopurinola i citostatika (npr. ciklofosfamida, doksorubicina, bleomicina, prokarbazina, alkil-halogenida), veća je učestalost krvnih diskrazija nego kad se ove aktivne supstance primenjuju same.

Zbog toga se praćenje krvne slike mora raditi u redovnim intervalima.

Ciklosporin

Koncentracija ciklosporina u plazmi može biti povećana za vreme istovremene terapije sa alopurinolom. Ako se ova dva leka koriste istovremeno, treba imati u vidu mogućnost povećane toksičnosti ciklosporina.

Didanozin

Kod zdravih dobrovoljaca i HIV pacijenta koji su primali didanozin, Cmax i PIK didanozina su približno udvostručene za vreme istovremenog doziranja alopurinolom od 300 mg dnevno, a bez uticaja na terminalno poluvreme eliminacije. Ne preporučuje se istovremena primena ova dva leka. Ukoliko je ona neophodna, neophodno je stalno praćenje pacijenata kao i smanjivanje doze didanozina.

Diuretici

Postoje podaci o interakciji između alopurinola i furosemida, koja dovodi do povećanja koncentracije urata u serumu i oksipurinola u plazmi. Zabeležen je i povećani rizik od pojave preosetljivosti kada je

alopurinol primenjen sa diureticima, naročito sa tiazidima, a što je posebno izraženo kod oštećenja funkcije bubrega.

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori)

Kod istovremene primene alopurinola i ACE inhibitora, pogotovu u slučaju postojanja oštećenja funkcije bubrega, prijavljen je povećani rizik od pojave preosetljivosti.

Aluminijum hidroksid

Ako se istovremeno uzima aluminijum hidroksid, dejstvo alopurinola može biti oslabljeno. Neophodan je interval od najmanje 3 sata između uzimanja ova dva leka.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o bezbednosti primene alopurinola u trudnoći, iako je ovaj lek u širokoj primeni već dugi niz godina (videti odeljak 5.3).

Njegova upotreba u trudnoći dozvoljena je samo ako ne postoji bezbedna alternativa ovom leku i ukoliko bolest sama po sebi predstavlja rizik po majku ili plod.

Dojenje

Alopurinol i njegov metabolit oksipurinol se izlučuju u majčino mleko. Kod dojilja koje su uzimale alopurinol u dozi od 300 mg na dan, pronađena je koncentracija 1,4 mg/L alopurinola i 53,7 mg/L oksipurinola u mleku. Međutim, ne postoje podaci koji se odnose na efekte alopurinola ili njegovih metabolita na odojče. Ne preporučuje se primena alopurinola za vreme dojenja.

Upravljanje vozilom

S obzirom na to da se može javiti somnolencija, vertigo i ataksija za vreme terapije alopurinolom, savetuje se oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama ili učestvovanja u opasnim aktivnostima, sve dok pacijenti ne budu sasvim sigurni da alopurinol neće ometati izvođenje ovakvih aktivnosti.

Neželjena dejstva

Za ovaj lek ne postoji novija klinička dokumentacija koja bi se mogla iskoristiti za utvrđivanje učestalosti neželjenih dejstava. Neželjena dejstva mogu da variraju, a to zavisi od doze i kombinacije lekova koje pacijent još uzima.

Dole navedena frekvenca učestalosti nastanka neželjenih dejstava je očekivana. Za mnoga neželjena dejstva, nemoguće je izračunati učestalost. Postmarketinška ispitivanja su pokazala retku ili veoma retku učestalost.

Neželjena dejstva rangirana prema organskom sistemu i učestalosti javljanja mogu biti: veoma česta (>1/10), česta (>1/100 do <1/10), povremena (>1/1000 do <1/100), retka (>1/10000 do <1/1000) i veoma retka (<1/10000), uključujući i izolovane slučajeve.

Neželjena dejstva na alopurinol su retka i uglavnom su po prirodi blažeg karaktera. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega, njihova učestalost raste.

Klasa sistema organa Učestalost Neželjeno dejstvo
Infekcije i infestacije Veoma retka Furunkuloza
Poremećaji krvi i limfnog sistema Veoma retka Agranulocitoza1 Aplastična anemija1 Trombocitopenija1
Poremećaji imunskog sistema Povremena Hipersenzitivne reakcije2
Veoma retka Angioimunoblastni limfom T ćelija3 Anafilaktička reakcija
Poremećaji metabolizma i ishrane Veoma retka Dijabetes melitus Hiperlipidemija
Psihijatrijski poremećaji Veoma retka Depresija
Poremećaji nervnog sistema Veoma retka Koma Paraliza Ataksija Periferna neuropatija Parestezija Somnolencija Glavobolja Disgeuzija
Poremećaji oka Veoma retka Katarakta Poremećaji vida Makularne promene
Poremećaji uha i labirinta Veoma retka Vertigo
Kardiološki poremećaji Veoma retka Angina pektoris Bradikardija
Vaskularni poremećaji Veoma retka Hipertenzija
Gastrointestinalni poremećaji Povremena Povraćanje4 Nauzeja4
Veoma retka Hematemeza Steatoreja Stomatitis Poremećaj peristaltike creva
Hepatobilijarni poremećaji Povremena Asimptomatsko povećanje vrednosti funkcionalnih testova jetre5
Retka Hepatitis (uključujući hepatičnu nekrozu i granulomatozni hepatitis) 5
Poremećaji kože i potkožnog tkiva Česta Osip
Retka Stivens-Jonhson -ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza6
Veoma retka Angioedem7 Medikamentozni egzantem Alopecija Promena boje kose
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Veoma retka Hematurija Uremija
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Veoma retka Sterilitet kod muškaraca Erektilna disfunkcija Ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Veoma retka Edem Opšta slabost Astenija Pireksija8
Ispitivanja Česta povećanje tireostimulirajućeg hormona u krvi9

1Veoma retko su zabeleženi slučajevi trombocitopenije, agranulocitoze i aplastične anemije, naročito kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega i/ili jetre, što pojačava potrebu za posebnom pažnjom kod ove grupe pacijenata.

2Poremećaj odložene multiorganske preosetljivosti (poznat kao sindrom preosetljivosti ili DRESS) može se manifestovati različitom kombinacijom simptoma i to: pireksijom groznicom, osipom, vaskulitisom, limfadenopatijom, pseudolimfomom, artralgijom, leukopenijom, eozinofilijom, hepatosplenomegalijom, poremećajem funkcije jetre i jetrinih enzima i sindrom nestanka žučnih kanala (destrukcija i nestanak intrahepatičnih žučnih kanala). Drugi organi takođe mogu biti zahvaćeni (jetra, pluća, bubrezi, pankreas, miokard i kolon). Do pojave ovih simptoma može doći u bilo kom trenutku tokom terapije i tada je neophodno ODMAH i TRAJNO obustaviti primenu alopurinola.

Alopurinol se ne sme ponovo uvoditi u terapiju kod pacijenata sa sindromom preosetljivosti i SJS/TEN. Primena kortikosteroida može biti korisna u prevazilaženju kožnih reakcija preosetljivosti. Kada su se javljale generalizovane alergijske reakcije, obično su bili prisutni poremećaji bubrega i/ili jetre, naročito u slučajevima sa smrtnim ishodom.

3Angioimunoblastni limfom T ćelija zabeležen je veoma retko nakon biopsije kod generalizovane limfadenopatije, a po svemu sudeći, sa prestankom primene alopurinola dolazi do njegovog povlačenja. 4U ranoj fazi kliničkih studija su zabeleženi nauzeja i povraćanje. Novija istraživanja ukazuju da ove reakcije ne predstavljaju značajniji problem i da se mogu izbeći uzimanjem alopurinola nakon obroka.

5Hepatična disfunkcija je zabeležena bez očiglednog dokaza generalizovane hipersenzitivnosti.

6Kožne reakcije su najčešće neželjene reakcije i mogu se javiti u bilo koje vreme terapije. Mogu se javiti u vidu pruritusa, makulopapuloznog osipa, perutanja kože ponekad u vidu purpure i retko u vidu eksfolijativne reakcije kao što je Stivens-Jonhson -ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (SJS/TEN).

U slučaju pojave ovih reakcija, terapija alopurinolom se mora ODMAH prekinuti. Najveći rizik za pojavu SJS i TEN-a, ili drugih ozbiljnih reakcija preosetljivosti, prisutan je tokom prvih nedelja primene terapije. Najbolji rezultati u lečenju tih reakcija postižu se ranom dijagnozom i hitnom obustavom primene bilo kog leka za koga se sumnja da je njihov uzrok. Nakon oporavka od blažih neželjenih reakcija, alopurinol se može, ukoliko je to potrebno, ponovo uvesti u terapiju -početi sa manjim dozama (npr. 50 mg/dan), a potom se doze mogu postepeno povećavati. Treba razmotriti i skrining na prisustvo HLA-B*58:01 alela pre ponovnog uvođenja alopurinola. Ako se osip, ponovo javi, alopurinol treba TRAJNO isključiti iz terapije, zbog mogućnosti razvoja težih oblika reakcija preosetljivosti (videti odeljak 4.8 „Poremećaji imunskog sistema“).Ukoliko se ne može isključiti mogućnost pojave SJS/TEN-a ili drugih teških reakcija preosetljivosti, alopurinol NE TREBA ponovo uvoditi u terapiju zbog opasnosti od pojave teških neželjenih reakcija ili čak neželjenih reakcija sa smrtnim ishodom. Klinička dijagnoza SJS/TEN ili drugih ozbiljnih reakcija preosetljivosti i dalje predstavlja osnovu za donošenje odluka u pogledu terapije.

7Zabeleženi su slučajevi angioedema sa ili bez znakova i simptoma generalizovanih hipersenzitivnih reakcija.

8Groznica se može javiti sa i bez znakova i simptoma generalizovane hipersenzitivne reakcije usled primene alopurinola (videti odeljak 4.8 „Poremećaje imunskog sistema“).

9Pojava povećanja tireostimulirajućeg hormona (TSH) u relevantnim studijama nije pokazala bilo kakav uticaj na nivo slobodnog T4, niti je nivo TSH-a ukazivao na subklinički hipotireoidizam.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Simptomi i znaci

Zabeležen je slučaj gde nakon unosa 22,5 g alopurinola nije došlo do pojave neželjenih dejstava. Kod pacijenata koji su uzimali 20 g alopurinola zabeleženi su simptomi i znaci poput mučnine, povraćanja, dijareje i vrtoglavice. Oporavak podrazumeva opšte suportivne mere.

Lečenje

Resorpcija većih doza alopurinola dovela bi do jake inhibicije aktivnosti ksantin-oksidaze što ne bi trebalo da izazove neželjena dejstva, osim ako su istovremeno primenjivani 6-merkaptopurin, adenin arabinozid i/ili azatioprin. Ako dođe do predoziranja, treba primeniti odgovarajuću hidrataciju za održavanje optimalne diureze, koja olakšava izlučivanje alopurinola i njegovih metabolita. Ukoliko je potrebno, može se primeniti i hemodijaliza.

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: preparati za lečenje gihta; inhibitori sinteze mokraćne kiseline ATC šifra: M04AA01 Mehanizam dejstva

Alopurinol je inhibitor ksantin-oksidaze. Alopurinol i njegov glavni metabolit, oksipurinol, snižavaju nivo mokraćne kiseline u plazmi i urinu, inhibicijom ksantin-oksidaze, enzima koji katalizuje oksidaciju hipoksantina u ksantin i ksantina u mokraćnu kiselinu.

Farmakodinamska dejstva

Osim inhibicije razgradnje purina, kod nekih, ali ne svih pacijenata sa hiperurikemijom, ponovna biosinteza purina se smanjuje mehanizmom negativne povratne sprege, inhibicijom enzima hipoksantinguanin-fosforiboziltransferaze. Drugi metaboliti alopurinola su alopurinol-ribozid i oksipurinol-7-ribozid.

Farmakokinetika

Resorpcija

Alopurinol postiže aktivnost nakon oralne primene i brzo se resorbuje iz gornjih delova gastrointestinalnog trakta. Alopurinol se detektuje u krvi 30-60 minuta nakon doziranja. Procenjena bioraspoloživost varira između 67% i 90%.

Maksimalna koncentracija alopurinola u plazmi se postiže posle 1,5 sati, ali brzo opada i postaje jedva uočljiva nakon 6 sati. Maksimalna koncentracija oksipurinola se postiže 3-5 sati nakon oralnog unosa alopurinola i znatno duže se održava.

Distribucija

Alopurinol se zanemarljivo vezuje za proteine plazme zbog čega ovo vezivanje značajnije ne ubrzava klirens alopurinola. Prividni volumen distribucije alopurinola je oko 1,6 L/kg, što ukazuje na relativno veliko preuzimanje ovog leka od strane tkiva. Nema podataka o koncentracijama alopurinola u tkivima, i verovatno je da su alopurinol i oksipurinol prisutni u najvećim koncentracijama u jetri i crevnoj sluzokoži, gde je aktivnost ksantin oksidaze visoka.

Biotransformacija

Glavni metabolit alopurinola je oksipurinol. Ostali metaboliti uključuju alopurinol-ribozid i oksipurinol- 7-ribozid.

Eliminacija

Oko 20% alopurinola se eliminiše putem fecesa. Eliminacija alopurinola se uglavnom odvija konverzijom u oksipurinol pod dejstvom ksantin-oksidaze i aldehid-oksidaze, sa manje od 10% nepromenjenog leka koji se izlučuje urinom. Alopurinol ima poluvreme eliminacije od 0,5-1,5 sati.

Oksipurinol je slabiji inhibitor ksantin-oksidaze od alopurinola, ali je poluvreme eliminacije oksipurinola znatno duže i kod ljudi se procenjuje na 13 do 30 sati. Nakon pojedinačne dnevne doze alopurinola, inhibicija ksantin-oksidaze se održava 24 sata. Pacijenti sa očuvanom renalnom funkcijom će postepeno akumulirati oksipurinol sve dok se ne postigne ravnotežno stanje koncentracije oksipurinola u plazmi. Kod ovih pacijenata će nakon dnevnog unosa alopurinola u dozi od 300 mg, plazma koncentracija oksipurinola iznositi 5-10 mg/L.

Oksipurinol se nepromenjen izlučuje putem urina ali ima dugo poluvreme eliminacije, zato što podleže tubularnoj resorpciji. Poluvreme eliminacije varira između 13,6 i 29 sati. Velika neslaganja u ovim vrednostima nastaju usled promenljivih parametara u samoj studiji i/ili razlike u klirensu kreatinina kod pacijenata.

Farmakokinetika kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Klirens alopurinola i oksipurinola je značajno snižen kod pacijenata sa oslabljenom bubrežnom funkcijom što rezultira visokim nivoom u plazmi kod dugotrajne terapije. Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom, gde vrednosti klirensa variraju između 10 i 20 mL/min, plazma koncentracija oksipurinola iznosi oko 30 mg/L nakon produžene terapije alopurinolom u dozi od 300 mg dnevno. Ovo je otprilike koncentracija koja bi se postigla dozom od 600 mg dnevno kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Zbog toga je kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom potrebno smanjenje doze.

Farmakokinetika kod starijih pacijenata

Farmakokinetika alopurinola se ne razlikuje bitnije kod starijih osoba za razliku od pacijenata sa renalnom insuficijencijom (videti odeljak 5.2 „Farmakokinetika kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega“).


Paralele