Xarelto® 2.5mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Xarelto 2.5mg
Lek Xarelto, primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom, je indikovan za prevenciju aterotrombotičkih događaja kod odraslih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) sa povećanim vrednostima srčanih biomarkera (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Lek Xarelto, primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK), je indikovan u prevenciji aterotrombotičkih događaja kod odraslih pacijenata koji imaju bolest koronarnih arterija (BKA) ili simptomatsku bolest perifernih arterija (BPA) sa velikim rizikom od ishemijskih događaja.
Doziranje
Preporučena doza je 2,5 mg dva puta dnevno.
-
Akutni koronarni sindrom (AKS)
Pacijenti koji uzimaju lek Xarelto u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno, takođe treba da uzimaju i ASK u dnevnoj dozi od 75-100 mg ili ASK u dnevnoj dozi od 75-100 mg uz dodatak klopidogrela u dozi od 75 mg jednom dnevno ili tiklopidina u standardnoj dnevnoj dozi.
Terapiju treba redovno procenjivati pojedinačno kod svakog pacijenta, uzimajući u obzir rizik za nastanak ishemijskih događaja u odnosu na rizik za nastanak krvarenja. Odluku o produžetku lečenja nakon perioda
od 12 meseci, treba doneti pojedinačno na osnovu procene stanja pacijenta, s obzirom da su iskustva u dužini primene do 24 meseca ograničena (videti odeljak 5.1).
Lečenje lekom Xarelto treba započeti što pre nakon stabilizacije AKS (uključujući i procedure revaskularizacije); najranije 24 sata nakon prijema u bolnicu i u vreme kada normalno treba da se prekine primena parenteralnih antikoagulanasa.
-
Bolest koronarnih arterija (BKA)/Bolest perifernih arterija (BPA)
Pacijenti koji uzimaju lek Xarelto u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno, treba takođe da uzimaju i ASK u dnevnoj dozi od 75-100 mg.
Kod pacijenata, nakon uspešne procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta (hirurški ili endovaskularno, uključujući i kombinovani postupak), zbog simptomatske BPA, lečenje se ne sme započeti dok se ne uspostavi hemostaza (videti odeljak 5.1).
Dužinu trajanja terapije treba odrediti na osnovu redovnih kontrola i uzimajući u obzir rizik od trombotičkih događaja u odnosu na rizike od krvarenja, kod svakog pacijenta pojedinačno.
-
AKS, BKA/BPA
Istovremena primena sa antitrombocitnom terapijom
Kod pacijenata sa akutnim trombotičkim događajem ili hirurškom intervencijom na krvnim sudovima, kod kojih postoji potreba za dvojnom antitrombocitnom terapijom, nastavak primene leka Xarelto u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno treba proceniti u odnosu na vrstu događaja ili procedure, kao i na osnovu režima antitrombocitne terapije.
Bezbednost i efikasnost leka Xarelto u dozi od 2,5 mg primenjenog dva puta dnevno u kombinaciji sa dvojnom antitrombocitnom terapijom, ispitivana kod pacijenata:
-
sa nedavnim akutnim koronarnim sindromom u kombinaciji sa ASK uz istovremenu primenu klopidogrela/ tiklopidina (videti odeljak 4.1)
-
nakon nedavno urađene procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA u kombinaciji sa ASK, i ako je primenljivo, kratkotrajnom upotrebom klopidogrela (videti odeljke 4.4. i 5.1).
Propuštena doza
Ako se propusti doza, pacijent treba da nastavi sa sledećom dozom po uobičajenom rasporedu doziranja. Ne treba uzimati duplu dozu da bi se nadoknadila propuštena doza.
Prelaz sa antagonista vitamina K ((engl. Vitamin K antagonists, VKA) na lek Xarelto
Prilikom prelaska pacijenata sa VKA na lek Xarelto vrednosti INR (engl. International Normalized Ratio, internacionalni normalizovani odnos) mogu biti lažno povećane nakon uzimanja leka. Vrednost INR nije validna za merenje antikoagulantne aktivnosti leka Xarelto i stoga se ne sme koristiti (videti odeljak 4.5).
Prelaz sa leka Xarelto na antagoniste vitamina K (VKA)
Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaza sa leka Xarelto na VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek Xarelto može doprineti povišenom INR.
Ako pacijenti prelaze sa leka Xarelto na VKA, oba leka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaza, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA vođeno testiranjem INR. Dok su pacijenti i na leku Xarelto i VKA, INR treba meriti posle ne manje od 24 sata nakon prethodne doze, ali pre sledeće doze leka Xarelto. Kada se primena leka Xarelto prekine, INR merenje se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Prelaz sa parenteralnih antikoagulanasa na lek Xarelto
Za pacijente koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, mora se prekinuti sa primenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primena leka Xarelto od 0 do 2 sata pre termina za sledeću primenu parenteralnog
leka (npr. niskomolekularnog heparina engl. low molecular weight heparins (LMWH)) po rasporedu ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).
Prelaz sa leka Xarelto na parenteralne antikoagulanse
Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba dati u vreme kada bi bilo potrebno uzeti sledeću dozu leka Xarelto.
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lek Xarelto treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Nije potrebno prilagođavati dozu leka kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lek Xarelto je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child Pugh stadijuma B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Rizik od krvarenja raste sa godinama starosti (videti odeljak 4.4).
Telesna masa
Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Xarelto 2,5 mg kod dece uzrasta 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. U skladu sa tim, ne preporučuje se primena leka Xarelto kod dece mlađe od 18 godina.
Način primene
Lek Xarelto je namenjen za oralnu upotrebu.
Tablete leka Xarelto 2,5 mg se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od obroka (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Usitnjavanje tableta
Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Xarelto može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno pre oralne primene leka.
Usitnjena tableta može se dati i kroz želudačnu sondu (videti odeljke 5.2 i 6.6).
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Klinički značajno aktivno krvarenje.
Lezije ili stanje, ukoliko se smatra da predstavljaju značajn rizik za pojavu većeg krvarenja. Ovo može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od
krvarenje, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, skorašnji hirurški zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, potvrđene ezofagealne varikozitete ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili velike intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.
Istovremena terapija nekim drugim antikoagulansom, na primer nefrakcionisanim heparinom (engl. Unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima prevođenja sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera. (videti odeljak 4.5).
Istovremena terapija akutnog koronarnog sindroma sa primenom antiagregacione terapije kod pacijenata koji su ranije imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA, engl. transient ischaemic attack) (videti odeljak 4.4).
Istovremena terapija BKA/BPA acetilsalicilnom kiselinom, kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom ili bilo kojim moždanim udarom u roku od mesec dana (videti odeljak 4.4).
Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak 5.2).
Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).
Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, efikasnost i bezbednost leka Xarelto u dozi od 2,5 mg primenjenog dva puta dnevno su ispitivane u kombinaciji sa antitrombocitnim lekovima: samo ASK ili ASK u kombinaciji sa klopidogrelom/tiklopidinom.
Kod pacijenata sa velikim rizikom od ishemijskih događaja sa BKA/BPA, efikasnost i bezbednost primene leka Xarelto u dozi od 2,5 mg, primenjenog dva puta dnevno, su ispitivane samo u kombinaciji sa ASK.
Kod pacijenata kod kojih je nedavno urađen postupak revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA, efikasnost i bezbednost primene leka Xarelto u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno, su ispitivane u kombinaciji sa antitrombocitnim lekovima: samo ASK ili ASK u kombinaciji sa kratkotrajnom terapijom klopidogrelom. Ako je neophodna, dvojna antitrombocitna terapija sa klopidogrelom treba da bude kratkotrajna; dugotrajnu dvojnu antitrombocitnu terapiju treba izbegavati (videti odeljak 5.1).
Lečenje u kombinaciji sa drugim antitrombocitnim lekovima, kao što su prasugrel ili tikagrelor, nije ispitano i ne preporučuje se.
Klinički nadzor se preporučuje tokom čitave terapije u skladu sa praksom tokom uzimanja antikoagulanasa. Rizik od hemoragije
Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji koriste
lek Xarelto. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od hemoragije. Primenu leka Xarelto treba prekinuti ako se pojavi ozbiljno krvarenje (videti odeljak 4.9).
U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna i genitourinarna uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom, kako uz pojedinačnu, tako i uz dvojnu antitrombocitnu terapiju. Zbog toga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivih krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.
Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Zbog toga primenu leka Xarelto, u kombinaciji sa dvostrukom antitrombocitnom terapijom kod
pacijenata sa poznatim povećanim rizikom za nastanak krvarenja, treba proceniti u odnosu na korist u smislu prevencije aterotrombotičkih događaja. Nakon započinjanja terapije ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi komplikacija usled krvarenja i anemije (videti odeljak 4.8).
Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju urgentnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (prosečno 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika za nastanak krvarenja. Lek Xarelto treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Lek Xarelto treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).
Interakcije sa drugim lekovima
Primena leka Xarelto se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te zbog toga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (videti odeljak 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK) i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija, potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljke 4.5 i 5.1).
Pacijenti koji su na terapiji lekom Xarelto i antitrombocitnim lekovima, istovremenu terapiju lekovima iz grupe NSAIL mogu da prime samo ako korist od terapije prevazilazi rizik za nastanak krvarenja.
Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja
Kao i drugi antikoagulansi, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećan rizik od krvarenja kao što su:
-
kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja;
-
nekontrolisana teška arterijska hipertenzija;
-
druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks);
-
vaskularna retinopatija;
-
bronhiektazije ili pulmonalno krvarenje u anamnezi.
Rivaroksaban treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom i BKA/BPA:
-
starosti 75 godina i više, ako se istovremeno primenjuje samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom. Odnos koristi i rizika treba redovno procenjivati kod svakog pacijenta pojedinačno.
-
sa manjom telesnom masom (< 60 kg), ukoliko se istovremeno primenjuje samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom.
-
kod pacijenata sa BKA i teškom simptomatskom srčanom insuficijencijom. Podaci iz ispitivanja pokazuju da takvi pacijenti mogu imati manje koristi od lečenja rivaroksabanom. (videti odeljak 5.1)
-
Pacijenti sa kancerom
Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno imati i povećan rizik od krvarenja i tromboze. Kod pacijenata sa aktivnim kancerom, korist antitrombocitne terapije u odnosu na rizik od krvarenja, treba razmotriti kod svakog pacijenta pojedinačno, zavisno od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori koji su lokalizovani u gastrointestinalnom ili urogenitalnom traktu, povezani su sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.
Kod pacijenata sa malignim neoplazmama koji su pod velikim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima
Rivaroksaban ne treba primenjivati za profilaksu tromboze kod pacijenata kod kojih je nedavno urađena intervencija transkateterske zamene aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost leka Xarelto nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; zbog toga nema podataka koji bi podržali da lek Xarelto obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom Xarelto se ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Primena direktnih oralnih antokoagulanasa (engl. Direct acting Oral Anticoagulants, DOACs), uključujući rivaroksaban, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuje kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri antifosfolipidna testa (lupus antikoagulantno antitelo, antikardiolipinsko antitelo i anti-beta 2 glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.
Pacijenti koji su imali moždani udar i/ili TIA
Pacijenti sa AKS
Lek Xarelto, u dozi od 2,5 mg, je kontraindikovan za terapiju akutnog koronarnog sindroma kod pacijenata koji su imali moždani udar ili TIA (videti odeljak 4.3). Mali broj pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji su ranije imali moždani udar ili TIA su ispitivani u studiji, ali su ograničeni podaci o efikasnosti ukazali da ovi pacijenti nisu imali koristi od lečenja.
Pacijenti sa BKA/BPA
Pacijenti sa BKA/BPA sa prethodnim hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom, ili ishemijskim, nelakunarnim moždanim udarom u toku prethodnih mesec dana nisu ispitivani. (videti odeljak 4.3).
Pacijenti kod kojih je nedavno urađena procedura revaskularizacije donjeg ektremiteta zbog simptomatske BPA sa prethodnim moždanim udarom ili TIA nisu bili deo ispitivanja. Kod ovih pacijenata, koji primaju dvojnu antitrombocitnu terapiju treba izbegavati primenu leka Xarelto u dozi od 2,5 mg.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaj funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse. Nema kliničkog iskustva sa
primenom leka Xarelto u dozi od 2,5 mg i antitrombocitnih lekova u ovim situacijama. Primenu lekova koji pripadaju grupi inhibitora agregacije trombocita treba prekinuti, kao što je navedeno u uputstvima za propisivanje leka koje daje proizvođač.
U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana mali (videti odeljak 5.2). Međutim, tačno vreme kada se postiže dovoljno mali antikoagulantni efekat kod svakog pacijenta nije poznato.
Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije
Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekom Xarelto u dozi od 2,5 mg treba prekinuti najmanje 12 sati pre intervencije, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procene lekara. Ukoliko pacijent treba da se podvrgne elektivnoj hirurškoj intervenciji, a antitrombocitno dejstvo nije poželjno, primenu inhibitora agregacije trombocita treba obustaviti prema uputstvu za propisivanje leka datom od strane proizvođača. Ako se procedura ne može odložiti, treba proceniti povećani rizik za nastanak krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Terapiju lekom Xarelto treba ponovo započeti što pre nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane lekara (videti odeljak 5.2).
Starija populacija
Sa povećanjem životne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljke 5.1 i 5.2). Dermatološke reakcije
U toku post-marketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, uključujući Stevens- Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, povezane sa primenom rivaroksabana (videti odeljak 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugog simptoma preosetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.
Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom
Lek Xarelto sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.
Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera
Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Zbog toga se uzimanje leka Xarelto ne preporučuje pacijentima koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umeren inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a vrednost Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem
funkcije bubrega videti odeljak 4.4).
Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i Cmax vrednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta Cmax vrednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritriomicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).
Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednju vrednost Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).
Uzimajući u obzir ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.
Antikoagulansi
Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji bilo kojim drugim antikoagulansima (videti odeljke 4.3 i 4.4).
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja nakon istovremene primene rivaroksabana (u dozi od 15 mg) i naproksena u dozi od 500 mg. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji.
Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 500 mg.
Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (u dozi od 15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.
Potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).
SSRI/SNRI
Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI ili SNRI zbog prijavljenih efekata ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećena je numerički veća stopa ozbiljnih ili klinički relevantnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna u svim terapijskim grupama.
Varfarin
Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonista vitamina K, varfarina (pri vrednostima INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (u dozi od 20 mg) ili sa rivaroksabana (u dozi od 20 mg) na varfarin (pri vrednostima INR 2,0
do 3,0) produženo je protrombinsko vreme/INR (neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i potencijal endogenog trombina bio aditivan.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana u periodu prevođenja terapije, mogu se koristiti aktivnosti anti-faktora Xa, PiCT i HepTest, jer varfarin nije imao uticaja na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) odražavali su samo dejstvo rivaroksabana.
Ukoliko je potrebno za ispitivanje farmakodinamskih dejstava varfarina u periodu prevođenja terapije, određivanje vrednosti INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (koncentracija leka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana), jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.
Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.
Interakcije sa ostalim lekovima
Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.
Nije bilo klinički značajnih interakcija sa hranom (videti odeljak 4.2).
Laboratorijski parametri
Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) se menjaju, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).
Trudnoća
Bezbednost i efikasnost leka Xarelto nisu ustanovljene kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, uzimanje leka Xarelto je kontraindikovano za primenu tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom terapije rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbednost i efikasnost leka Xarelto nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga je lek Xarelto kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora se doneti doluka da li prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu u terapiji.
Plodnost
Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi radi procene uticaja na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost kod mužjaka i ženki pacova nisu uočeni efekti (videti odeljak 5.3).
Lek Xarelto ima neznatan uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) su prijavljene (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest pivotalnih studija faze III (videti Tabelu 1).
Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i dve studije faze III primilo je rivaroksaban.
Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije kod odraslih i u pedijatrijskoj populaciji u studijama faze III
| Indikacija | Brojpacijenata* | Ukupna dnevna doza | Maksimalnotrajanje terapije |
| Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškojintervenciji zamene kuka ili kolena | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod hospitalizovanihhroničnih pacijenata | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| Terapija TDV, PE i prevencija njihovih recidiva | 6790 | Od 1. do 21. dana: 30 mg22. dan i dalje: 20 mgNakon najmanje 6meseci: 10 mg ili 20 mg | 21 mesec |
| Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod novorođenčadi rođene u terminu i dece uzrasta ispod 18 godina nakon uvođenja standardne antikoagulantne terapije | 329 | Doza prilagođena prema telesnoj masi da bi se postigla izloženost kao kod odraslih osoba koje su na terapiji TDV primenom rivaroksabana u dozi od20 mg jednom dnevno | 12 meseci |
| Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnomfibrilacijom | 7750 | 20 mg | 41 mesec |
| Prevencija aterotrombotičkih događaja kod pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) | 10225 | 5 mg ili 10 mg primenjeno ili samo uz acetilsalicilnu kiselinu ili uz acetilsalicilnu kiselinu i klopidogrelili tiklopidin | 31 mesec |
| Prevencija aterotrombotskih događaja kod pacijenata sa BKA/BPA | 18244 | Doza od 5 mg primenjena uz acetilsalicilnu kiselinu ili samo Xarelto u doziod 10 mg | 47 meseci |
| 3256** | 5 mg primenjenihistovremeno sa ASK | 42 meseca |
* Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana
** Podaci iz VOYAGER PAD studije
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (videti odeljak 4.4. i „Opis odabranih neželjenih reakcija” u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5 %) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8 %).
Tabela 2: Stope krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
| Indikacija | Krvarenje | Anemija | ||||
| Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata podvrgnutih elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena | 6,8% pacijenata | 5,9% pacijenata | ||||
| Prevencija venske tromboembolije kod hospitalizovanih hroničnih pacijenata | 12,6% pacijenata | 2,1% pacijenata | ||||
| Terapija TDV, PE i prevencija recidiva | 23% pacijenata | 1,6% pacijenata | ||||
| Terapija VTE i prevencija ponovne pojave VTE kod novorođenčadi rođene u terminu i dece uzrasta ispod 18 godina nakon uvođenja standardne antikoagulantne terapije | 39,5% pacijenata | 4,6% pacijenata | ||||
| Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom | 28 na 100 pacijent- godina | 2,5 na 100 pacijent-godina | ||||
| Prevencija aterotrombotskih pacijenata nakon AKS | događaja | kod | 22 na 100 pacijent- godina | 1,4 na 100 pacijent- godina | ||
| Prevencija aterotrombotskih pacijenata sa BKA/BPA | događaja | kod | 6,7 na 100 pacijent - godina | 0,15 na godina** | 100 | pacijent |
| 8,38 na 100pacijent-godina# | 0,74 na godina***# | 100 | pacijent- | |||
* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.
** U studiji COMPASS incidenca anemije je mala, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.
*** Primenjen je selektivni pristup u prikupljanju neželjenih događaja.
# Podaci iz VOYAGER PAD studije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenih reakcija na lek Xarelto prijavljenih kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata prikazana je u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA).
Učestalost je definisana na sledeći način: Veoma često: ≥ 1/10;
Često: ≥ 1/100 do < 1/10; Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100;
Retko: ≥ 1/10000 do < 1/1000; Veoma retko: < 1/10000;
Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* i u dve studije faze II i dve studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata
| Često | Povremeno | Retko | Veoma retko | Nepoznato |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | ||||
| Anemija (uključujući odgovarajuće laboratorijske parametre) | Trombocitoza (uključujući povećan broj trombocita)A,trombocitopenija | |||
| Poremećaji imunskog sistema | ||||
| Alergijske reakcije, alergijski dermatitis, angioedem i alergijski edem | Anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktičkišok | |||
| Poremećaji nervnog sistema | ||||
| Vrtoglavica, glavobolja | Cerebralno iintrakranijalno krvarenje, sinkopa | |||
| Poremećaji oka | ||||
| Krvarenje oka (uključujućikrvarenje konjunktive) | ||||
| Kardiološki poremećaji | ||||
| Tahikardija | ||||
| Vaskularni poremećaji | ||||
| Hipotenzija, hematomi | ||||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | ||||
| Epistaksa, hemoptizija | Eozinofilna pneumonija | |||
| Gastrointestinalni poremećaji | ||||
| Krvarenje desni, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (uključujući rektalno krvarenje), gastrointestinalni i abdominalni bolovi, dispepsija, mučnina,konstipacijaA, dijareja, povraćanjeA | Suva usta | |||
| Hepatobilijarni poremećaji | ||||
| Često | Povremeno | Retko | Veoma retko | Nepoznato |
| Povećane vrednosti transaminaza | Oštećenje funkcije jetre, povećana koncentracija bilirubina, povećana koncentracija alkalne fosfataze u krviA, povećana koncentracija GGTA | Žutica, povećana koncentracija konjugovanog bilirubina (sa ili bez istovremenog povećanja vrednosti ALT-a), holestaza, hepatitis (uključujući hepatocelularnooštećenje) | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||||
| Pruritus (uključujući povremene slučajeve generalizovanog pruritusa), osip, ekhimoza, kutano i subkutano krvarenje | Urtikarija | Stevens- Johnson-ov sindrom/ Toksična epidermalna nekroliza, DRESSsindrom | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | ||||
| Bol u ekstremitetimaA | Hemartroza | Krvarenje iz mišića | Kompartmentsindrom nakon krvarenja | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | ||||
| Krvarenje u urogenitalnom traktu (uključujući hematuriju i menoragijuB), oštećenje funkcije bubrega (uključujući povećanu koncentraciju kreatinina u krvi, povećanje koncentracije uree u krvi)A | Insuficijencija bubrega /akutna bubrežna insuficijencija nakon krvarenja koje je dovoljno da izazove hipoperfuziju, nefropatija povezana sa antikoagulantnomterapijom | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | ||||
| Povećana telesna temperaturaA, periferni edem, smanjena opšta snaga i energija (uključujući umor iasteniju) | Opšte loše stanje (uključujući slabost) | Lokalizovan edemA | ||
| Ispitivanja | ||||
| Povećana koncentracija LDHA, povećana koncentracija lipazeA, povećana koncentracijaamilazeA | ||||
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | ||||
| Postintervencijsko krvarenje (uključujući postoperativnuanemiju i krvarenje rana), kontuzija, sekrecija iz raneA | Vaskularna pseudoaneurizmaC | |||
A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena.
B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva, kao veoma često kod žena starosti < 55 godina.
C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije)
* U odabranim ispitivanjima faze III primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Nakon analize ovih ispitivanja, incidenca neželjenih reakcija nije se povećala, niti je identifikovana ni jedna nova neželjena reakcija.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena leka Xarelto može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, urogenitalno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljale tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko praćenje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja u odeljku” 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.
Kod uzimanja leka Xarelto prijavljene su poznate komplikacije nakon teškog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije, ili nefropatija povezana sa primenom antikoagulanasa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti radi uočavanja komplikacija usled krvarenja ili drugih neželjenih reakcija. (videti odeljak u nastavku
„Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.
Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivarokabana (za više detalja pogledati sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).
Može se razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.
Postupak lečenja u slučaju krvarenja
Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi krvarenje kao komplikacija, primenu sledeće doze rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi može se koristiti odgovarajuća simptomatska terapija, npr. mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), hirurška hemostaza sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknada tečnosti i hemodinamska suportivna terapija, primena derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim merama, treba razmotriti primenu ili specifičnog reverznog sredstva inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana ili primenu specifičnog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primene ovih proizvoda kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban veoma ograničeno. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).
Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustva kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskog hemostatika,dezmopresin, kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban. Ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati hemodijalizom, zbog toga što se u velikom stepenu vezuje za proteine plazme.
Farmakološki podaci - Xarelto 2.5mg
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa
ATC šifra: B01AF01 Mehanizam dejstva
Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene.
Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.
Farmakodinamski efekti
Kod ljudi, primećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time - PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (vrednost r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.
U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrednosti PT-a koristeći Neoplastin reagens za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa
smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (videti odeljak 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).
Klinička efikasnost i bezbednost
AKS
Kliničko ispitivanje rivaroksabana osmišljeno je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji kardiovaskularne (KV) smrti, infarkta miokarda (engl. myocardial infarction, MI) ili moždanog udara kod osoba sa nedavnim AKS (infarkt miokarda sa ST-elevacijom [engl. ST-elevation myocardial infarction, STEMI], infarkt miokarda bez ST-elevacije [engl. non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI] ili nestabilna angina pektoris [engl. unstable angina, UA]). U dvostruko slepom pivotalnom ispitivanju ATLAS ACS 2 TIMI 51, ukupno 15526 pacijenata bilo je randomizovano u odnosu 1:1:1 u jednu od tri terapijske grupe: u jednoj su pacijenti primali rivaroksaban u dozi od 2,5 mg oralno dva puta dnevno, u drugoj su primali dozu od 5 mg oralno dva puta dnevno i u trećoj su primali placebo dva puta dnevno uz istovremenu primenu samo ASK ili ASK u kombinaciji sa jednim tienopiridinom (klopidogrel ili tiklopidin). Pacijenti sa AKS mlađi od 55 godina morali su imati ili dijabetes melitus ili prethodni MI. Medijana trajanja terapije je bila 13 meseci, a ukupna dužina lečenja je bila skoro 3 godine. 93,2% pacijenata su istovremeno primali ASK uz terapiju tienopiridinima, a 6,8% su bili na terapiji samo sa ASK. Među pacijentima koji su primali dvojnu antitrombocitnu terapiju, 98,8% je primalo klopidogrel, 0,9% su primali tiklopidin, a 0,3% pacijenata je primalo prasugrel. Pacijenti su primili prvu dozu rivaroksabana u periodu od najmanje 24 sata, a najviše do 7 dana od dana prijema u bolnicu (srednja vrednost 4,7 dana), odnosno što je moguće ranije, a nakon stabilizacije događaja AKS, uključujući i procedure revaskularizacije i period kada obično treba obustaviti parenteralnu antikoagulantnu terapiju.
Oba režima doziranja, primena rivaroksabana u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i u dozi od 5 mg dva puta dnevno, uz standardnu antitrombocitnu zaštitu, bila su efikasna u daljem smanjenju incidence kardiovaskularnih događaja. Režim doziranja od 2,5 mg dva puta dnevno je smanjio mortalitet, i pružio dokaz da manja doza ima manji rizik za nastanak krvarenja, zbog toga se doza rivaroksabana od 2,5 mg dva puta dnevno, istovremeno primenjenog samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom, preporučuje za prevenciju aterotrombotičkih događaja kod odraslih pacijenata nakon AKS sa povećanim vrednostima srčanih biomarkera.
U odnosu na placebo, rivaroksaban značajno smanjuje primarni kompozitni ishod od kardiovaskularne (KV) smrti, infarkta miokarda (MI) ili moždanog udara. Korist se ispoljava rano u vidu smanjenja učestalosti KV smrti i MI i ima konstantan efekat tokom celog perioda primene terapije (videti Tabelu 4 i Sliku 1). Takođe, i prvi sekundarni parametar praćenja ishoda (smrt iz bilo kog razloga, MI ili moždani udar) je značajno smanjen. Dodatna retrospektivna analiza je pokazala nominalno značajno smanjenje incidence tromboze stenta u poređenju sa placebom (videti Tabelu 4). Incidenca za glavni ishod praćenja bezbednosti (nekoronarni arterijski bajpas graft ne-CABG TIMI događaji obilnog krvarenja) bila je veća kod pacijenata koji su primali rivaroksaban nego kod pacijenata koji su primali placebo (videti Tabelu 6). Međutim, incidenca za rivaroksaban i placebo je bila izjednačena za komponente krvarenja sa smrtnim ishodom,, hipotenziju koja zahteva terapiju intravenskim inotropnim agensima i hiruršku intervenciju za zaustavljanje krvarenja koje je u toku.
U Tabeli 5 su prikazani rezultati efikasnosti kod pacijenata koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI). Rezultati bezbednosti primene leka su u ovoj podgrupi pacijenata podvrgnutih PCI bili uporedivi sa ukupnim rezultatima bezbednosti primene.
Pacijenti sa povećanim vrednostima biomarkera (troponin ili CK-MB) i bez prethodnog moždanog udara/TIA činili su 80% populacije pacijenata u studiji. Rezultati za ovu populaciju pacijenata su takođe u skladu sa rezultatima ukupne efikasnosti i bezbednosti primene.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti u ispitivanju faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51
| Populacija u studiji | Pacijenti koji su nedavno imali akutni koronarni sindrom a) | |
| Primenjena doza | Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg, dva puta dnevno,N=5114 n (%)Odnos rizika (engl. Hazard Ratio, HR) (95 % CI) p-vrednostb) | Placebo N=5113 n (%) |
| Kardiovaskularna smrt, MI ili moždani udar | 313 (6,1 %)0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020* | 376 (7,4 %) |
| Smrt bilo kog uzroka, MI ili moždani udar | 320 (6,3 %)0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016* | 386 (7,5 %) |
| Kardiovaskularna smrt | 94 (1,8 %)0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002** | 143 (2,8 %) |
| Smrt bilo kog uzroka | 103 (2,0 %)0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002** | 153 (3,0 %) |
| MI (infarkt miokarda) | 205 (4,0 %)0.90 (0.75, 1.09) p = 0.270 | 229 (4,5 %) |
| Moždani udar | 46 (0,9 %)1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562 | 41 (0,8 %) |
| Tromboza stenta | 61 (1,2 %)0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033** | 87 (1,7 %) |
-
modifikovana analiza grupe pacijenata planiranih za terapiju (analiza ukupne grupe pacijenata planiranih za terapiju tromboze stenta)
-
u odnosu na placebo; Log-Rank p-vrednost
* statistički superiorno
**nominalno značajno
Tabela 5: Rezultati efikasnosti u ispitivanju faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 kod pacijenata podvrgnutih PCI
| Populacija u studiji | Pacijenti koji su nedavno imali akutni koronarni sindrom i podvrgnuti su PCIa) | |
| Primenjena doza | Rivaroksaban 2,5 mg, dva puta dnevno,N=3114 n (%)HR (95 % CI) p-vrednostb) | Placebo N=3096 n (%) |
| Kardiovaskularna smrt, MI ili moždani udar | 153 (4,9 %)0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572 | 165 (5,3 %) |
| Kardiovaskularna smrt | 24 (0,8 %)0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013** | 45 (1,5 %) |
| Smrt bilo kog uzroka | 31 (1,0 %)0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053 | 49 (1,6 %) |
| MI | 115 (3,7 %)1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829 | 113 (3,6 %) |
| Moždani udar | 27 (0,9 %)1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360 | 21 (0,7 %) |
| Tromboza stenta | 47 (1,5 %)0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026** | 71 (2,3 %) |
-
modifikovana analiza grupe pacijenata planiranih za terapiju (analiza ukupne grupe pacijenata planiranih za terapiju tromboze stenta)
-
u odnosu na placebo; Log-Rank p-vrednost
** nominalno značajno
Tabela 6: Rezultati bezbednosti u ispitivanju faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51
| Populacija u studiji | Pacijenti koji su nedavno imali akutni koronarni sindroma) | |
| Primenjena doza | Rivaroksaban 2,5 mg, dva puta dnevno, N=5115 n (%)HR (95 % CI) p-vrednost b) | Placebo N=5125 n (%) |
| Ne-CABG TIMI obilno krvarenje | 65 (1,3 %)3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001* | 19 (0,4 %) |
| Događaji krvarenja sa smrtnimishodom | 6 (0,1 %)0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450 | 9 (0,2 %) |
| Simptomatska intrakranijalnahemoragija | 14 (0,3 %)2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037 | 5 (0,1 %) |
| Hipotenzija koja zahteva terapijuintravenskim inotropnim agensima | 3 (0,1 %) | 3 (0,1 %) |
| Hirurška intervencija za zaustavljanjekrvarenja koje je u toku | 7 (0,1 %) | 9 (0,2 %) |
| Transfuzija 4 ili više jedinica krvitokom perioda od 48 sati | 19 (0,4 %) | 6 (0,1 %) |
-
populacija u kojoj je ispitivana bezbednost, na terapiji
Populacija u studiji Pacijenti koji su nedavno imali akutni koronarni sindroma) Primenjena doza Rivaroksaban 2,5 mg, dva puta dnevno, N=5115 n (%)HR (95 % CI) p-vrednost b) Placebo N=5125 n (%) -
u odnosu na placebo; Log-Rank p-vrednost
*statistički značajno
Slika 1: Vreme proteklo do prve pojave primarnog ishoda efikasnosti (KV smrt, MI ili moždani udar)
BKA/BPA
Ispitivanje faze III pod nazivom COMPASS (27395 pacijenata, 78,0% muškaraca, 22,0% žena) pokazalo je efikasnost i bezbednost rivaroksabana u prevenciji kompozitnog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, moždanog udara kod pacijenata sa BKA ili simptomatskom BPA sa velikim rizikom od ishemijskih događaja. Pacijenti su praćeni tokom medijane od 23 meseca, a maksimalno 3,9 godina.
Ispitanici kod kojih nije bila neophodna kontinuirana terapija inhibitorima protonske pumpe su randomizovani u grupu koja je primala pantoprazol i grupu koja je primala placebo. Svi pacijenti su nakon toga randomizovani u odnosu 1:1:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, zatim grupu koja je primala rivaroksaban u dozi od 5 mg dva puta dnevno i grupu koja je primala samo ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno i njima odgovarajuće grupe koje su primale placebo.
Pacijenti sa BKA imali su bolest koja je zahvatila više krvnih sudova i/ili prethodni infarkt miokarda. Zahtev za uključivanje u ispitivanje je takođe bio i da pacijenti ispod 65 godina starosti imaju aterosklerozom zahvaćena najmanje dva krvna suda ili još najmanje dva dodatna faktora rizika za kardiovaskularnu bolest.
Pacijenti sa BPA imali su prethodne intervencije kao što je ugradnja bajpasa ili perkutana transluminalna angioplastika ili amputaciju ekstremiteta ili stopala zbog arterijske vaskularne bolesti ili intermitentne klaudikacije sa odnosom krvnog pritiska na članku i nadlaktici < 0,90 i/ili značajnu stenozu periferne arterije ili prethodnu revaskularizaciju karotidne arterije ili asimptomatsku stenozu karotidne arterije ≥ 50%.
Kriterijumi za isključivanje obuhvatali su potrebu za dvojnom antitrombocitnom terapijom ili drugom antitrombocitnom terapijom koja nije ASK ili oralnom antikoagulantnom terapijom i pacijente sa velikim rizikom od krvarenja ili srčanom insuficijencijom sa ejekcionom frakcijom <30% ili kategorije III ili IV prema NYHA (engl. New York Heart Association) klasifikaciji, ili bilo kakvim ishemijskim, nelakunarnim moždanim udarom u prethodnih mesec dana ili hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom u anamnezi.
Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno bio je superioran u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, u pogledu smanjenja primarnog kompozitnog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (videti Tabelu 7 i Sliku 2).
Primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja prema modifikovanim kriterijumima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu, ISTH) bio je značajno povećan kod pacijenata lečenih lekom Xarelto u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno u poređenju sa pacijentima koji su primali ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno (videti Tabelu 8).
U pogledu primarnog ishoda efikasnosti, zapažena korist terapije rivaroksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno u poređenju sa primenom samo ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno imala je odnos rizika HR=0,89 (95%, CI 0,7-1,1) kod pacijenata starosti ≥ 75 godina (incidenca: 6,3% u odnosu na 7,0%), odnos rizika HR=0,70 (95% CI 0,6-0,8) kod pacijenata starosti
< 75 godina (3,6% u odnosu na 5,0%). Za obilno krvarenje prema modifikovanim kriterijumima ISTH-a zapaženo povećanje rizika bilo je odnos rizika HR=2,12 (95% CI 1,5-3,0) kod pacijenata starosti ≥ 75 godina (5,2% u odnosu na 2,5%) i odnos rizika HR=1,53 (95% CI 1,2-1,9) kod pacijenata starosti < 75 godina (2,6% u odnosu na 1,7%).
Upotreba pantoprazola u dozi od 40 mg jednom dnevno kao dodatak antitrombotičkom ispitivanom leku kod pacijenata kod kojih nije bilo kliničke potrebe za terapijom inhibitorima protonske pumpe, nije koristila u prevenciji događaja u gornjim delovima gastrointestinalnog trakta (npr. kompozitna krvarenja u gornjem delu gastrointestinalnog trakta, ulceracije gornjeg dela gastrointestinalnog trakta, ili opstrukcije ili perforacije gornjeg dela gastrointestinalnog trakta). Incidenca događaja u gornjim delovima gatrointestinalnog trakta bila je 0,39/100 pacijent godina u grupi koja je primala pantoprazol u dozi od 40 mg jednom dnevno i 0,44/100 pacijent/godina u grupi koja je primala placebo jednom dnevno.
Tabela 7: Rezultati efikasnosti u ispitivanju faze III COMPASS
| Ispitivana populacija | Pacijenti sa BKA/BPA a) | ||
| Terapijska doza | Rivaroksaban 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji | ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno | |
| sa ASK u dozi od 100mg jednom dnevnoN=9152 | N=9126 | |||||
| Pacijenti sa događajima | KM % | Pacijenti sa događajima | KM % | Odnosrizika (95% CI) | p- vrednostb) | |
| Moždani udar, | 379 (4,1 %) | 5,20 % | 496 (5,4 %) | 7,17 % | 0,76 | p=0,00004* |
| infarkt miokarda ili | (0,66; 0,86) | |||||
| kardiovaskularna | ||||||
| smrt | ||||||
| - moždani | 83 (0,9 %) | 1,17 % | 142 (1,6 %) | 2,23 % | 0,58 | p=0,00006 |
| udar | (0,44; 0,76) | |||||
| - infarkt | 178 (1,9 %) | 2,46 % | 205 (2,2 %) | 2,94 % | 0,86 | P=0,14458 |
| miokarda | (0,70; 1,05) | |||||
| - KV smrt | 160 (1,7 %) | 2,19 % | 203 (2,2 %) | 2,88 % | 0,78(0,64; 0,96) | P=0,02053 |
| Smrtnost svih | 313 (3,4 %) | 4,50 % | 378 (4,1 %) | 5,57 % | 0,82 | |
| uzroka | (0,71; 0,96) | |||||
| Akutna ishemija | 22 (0,2 %) | 0,27 % | 40 (0,4 %) | 0,60 % | 0,55 | |
| ekstremiteta | (0,32; 0,92) | |||||
-
analiza grupe pacijenata planirane za lečenje, primarne analize
-
u odnosu na ASK u dozi od 100 mg; Log-Rank p-vrednost
* Smanjenje primarnog ishoda efikasnosti bilo je statistički superiorno.
CI: interval pouzdanosti; KM %: Kaplan-Meierova procena rizika kumulativne incidence rizika izračunatog nakon 900 dana; KV: kardiovaskularni.
Tabela 8: Rezultati bezbednosti primene iz ispitivanja faze III COMPASS
| Ispitivana populacija | Pacijenti sa BKA/BPA a) | ||
| Terapijska doza | Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno uz ASK dozi od 100mg jednom dnevnoN=9152n (kum. rizik %) | ASK u dozi od 100 mg jednom dnevnoN=9126n (kum. rizik %) | Odnos rizika (95 % CI)p-vrednost b) |
| Veliko krvarenje prema modifikovanim kriterijumimaISTH-a | 288 (3,9 %) | 170 (2,5 %) | 1,70 (1,40; 2,05)p < 0,00001 |
| - Krvarenje sa smrtnimishodom | 15 (0,2 %) | 10 (0,2 %) | 1,49 (0,67; 3,33)p = 0,32164 |
| - Simptomatskokrvarenje u kritičnom organu (bez smrtnogishoda) | 63 (0,9 %) | 49 (0,7 %) | 1,28 (0,88; 1,86)p = 0,19679 |
| - Krvarenje na mestu hirurškog zahvata koje je zahtevalo ponovnu operaciju (bez smrtnogishoda, ne u kritični | 10 (0,1 %) | 8 (0,1 %) | 1,24 (0,49; 3,14)p = 0,65119 |
| organ) | |||
| - Krvarenje koje je dovelo dohospitalizacije (bez smrtnog ishoda, ne u kritični organ, nije zahtevalo ponovnuoperaciju) | 208 (2,9 %) | 109 (1,6 %) | 1,91 (1,51; 2,41)p < 0,00001 |
| - Uz noćenje u bolnici | 172 (2,3 %) | 90 (1,3 %) | 1,91 (1,48; 2,46)p < 0,00001 |
| - Bez noćenja u bolnici | 36 (0,5 %) | 21 (0,3 %) | 1,70 (0,99; 2,92)p = 0,04983 |
| Obilno gastrointestinalnokrvarenje | 140 (2,0 %) | 65 (1,1 %) | 2,15 (1,60; 2,89)p < 0,00001 |
| Obilno intrakranijalno krvarenje | 28 (0,4 %) | 24 (0,3 %) | 1,16 (0,67; 2,00)p = 0,59858 |
-
analiza grupe pacijenata planirane za lečenje, primarne anlize
-
u odnosu na ASK u dozi od 100 mg; Log-Rank p-vrednost
CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval); kum. rizik: rizik kumulativne incidence (Kaplan- Meierova procena) nakon 30 meseci; ISTH: međunarodno društvo za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Trombosis and Haemostasis)
Slika 2: Vreme do prve pojave primarnog ishoda efikasnosti (moždani udar, infarkt miokarda, kardiovaskularna smrt) u ispitivanju COMPASS
Bid: dva puta dnevno; od: jednom dnevno; CI: interval pouzdanosti
Pacijenti kod kojih je nedavno urađena procedura revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA
U pivotalnom dvostruko slepom ispitivanju faze III pod nazivom VOYAGER PAD, 6564 pacijenata kod kojih je nedavno uspešno urađena procedura revaskularizacije donjeg ekstremiteta (hirurškom ili
endovaskularnom procedurom, uključujući i kombinovanu proceduru) zbog simptomatske BPA, randomizovano u odnosu 1:1 u jednu od dve grupe koje su primale antitrombotsku terapiju: prvu grupu koja je primala rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno ili drugu grupu koja je primala ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno. Pacijentima je bilo dozvoljeno da dodatno primaju standardnu dozu klopidogrela jednom dnevno najduže 6 meseci. Cilj ispitivanja bio je da se dokaže efikasnost i bezbednost rivaroksabana u kombinaciji sa ASK u prevenciji infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, kardiovaskularne smrti, akutne ishemije ekstremiteta ili velike amputacije zbog vaskularne etiologije kod pacijenata kod kojih je nedavno uspešno urađena procedura revaskularizacije donjeg ektremiteta zbog simptomatske BPA. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti starosti ≥ 50 godina sa dokumentovanom umerenom ili teškom simptomatskom aterosklerotskom BPA donjeg ekstremiteta dokazanom na sledeće načine: klinički (tj. funkcionalna ograničenja), anatomski (tj. dokazi izvedeni snimanjem BPA distalno od spoljašnje ilijačne arterije) i hemodinamički (indeks članak- nadlaktica [engl. ankle-brachial index, ABI] ≤ 0,80 ili indeks palac na nozi-nadlaktica [engl. toe-brachial index, TBI] ≤ 60 kod pacijenata bez prethodne revaskularizacije ektremiteta u anamnezi ili ABI ≤ 0,85 ili TBI ≤ 0,65 kod pacijenata sa prethodnom revaskularizacijom u anamnezi. Iz ispitivanja su bili isključeni pacijenti kojima je potrebna dvojna antitrombocitna terapija u periodu dužem od 6 meseci, ili bilo koja dodatna antitrombocitna terapija osim ASK i klopidogrela, ili terapija oralnim antikoagulansima, kao i pacijenti koji u anamnezi imaju intrakranijalno krvarenje, moždani udar ili TIA, ili pacijenti sa eGFR < 15mL/min.
Prosečno trajanje praćenja bilo je 24 meseci, a najduže praćenje trajalo je 4,1 godinu. Prosečna starost uključenih pacijenata u studiju bila je 67 godina, a 17% populacije pacijenata bilo je starosti > 75 godina. Medijana vremena od indeksnog postupka revaskularizacije do početka ispitivanog lečenja iznosila je 5 dana u celokupnoj populaciji (6 dana nakon hirurške i 4 dana nakon endovaskularne revaskularizacije uklljučujući kombinovane procedure). Ukupno 53,0% pacijenata primilo je kratkotrakjnu standardnu terapiju klopidogrelom sa medijanom trajanja od 31 dana. Prema protokolu studije, terapija bi mogla da bude započeta što je brže to moguće, ali najkasnije 10 dana nakon uspešno kvalifikovane revaskularizacione procedure i posle uspostavljene hemostaze.
Kombinacija rivaroksabana u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, bila je superiorna u poređenju sa primenom samo ASK, u smanjenju kompozitnog ishoda infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, kardiovaskularne smrti, akutne ishemije ekstremiteta i velike amputacije zbog vaskularne etiologije (videti Tabelu 9). Primarni ishod bezbednosti velikih TIMI krvarenja bio je povećan kod pacijenata lečenih rivaroksabanom i ASK, bez povećanja krvarenja sa smrtnim ishodom ili intrakranijalnih krvarenja (videti Tabelu 10).
Sekundarni ishodi efikasnosti bili su testirani prema unapred određenom, hijerarhijskom redosledu (videti Tabelu 9).
Tabela 9: Rezultati efikasnosti iz faze III studije VOYAGER PAD
| Ispitivana populacija | Pacijenti nakon nedavno urađene procedure revaskularizacijedonjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA a) | ||
| Terapijska doza | Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevnoN = 3286n (kum.rizik %) c) | ASK u dozi od 100 mg jednom dnevnoN = 3278n (kum.rizik %) c) | HR (95% CI) d) |
| Primarni ishod efikasnosti b) | 508 (15,5 %) | 584 (17,8 %) | 0,85 (0,76; 0,96) p = 0,0043 e)* |
| - infarkt miokarda | 131 (4,0 %) | 148 (4,5 %) | 0,88 (0,70; 1,12) |
| - ishemijski moždani udar | 71 (2,2 %) | 82 (2,5 %) | 0,87 (0,63;1,19) |
| - kardiovaskularna smrt | 199 (6,1 %) | 174 (5,3 %) | 1,14 (0,93; 1,40) |
| - akutna ishemija ekstremitetaf) | 155 (4,7 %) | 227 (6,9 %) | 0,67 (0,55; 0,82) |
| - velika amputacija zbog vaskularneetiologije | 103 (3,1 %) | 115 (3,5 %) | 0,89 (0,68;1,16) |
| Sekundarni ishod efikasnosti | |||
| Neplanirana indeksna revaskularizacija ekstremiteta zbogrekurentne ishemije ekstremiteta | 584 (17,8 %) | 655 (20,0 %) | 0,88 (0,79;0,99) p = 0,0140 e)* |
| Hospitalizacija zbog koronarnog ili perifernog uzroka (bilo koji donjiekstremitet) trombotičke prirode | 262 (8,0 %) | 356 (10,9 %) | 0,72 (0,62;0,85) p < 0,0001 e)* |
| Smrt iz bilo kog uzroka | 321 (9,8 %) | 297 (9,1 %) | 1,08 (0,92; 1,27) |
| VTE događaji | 25 (0,8 %) | 41 (1,3 %) | 0,61 (0,37;1,00) |
a) analiza grupe pacijenata planirane za lečenje, prmarne analize; prema proceni ICAC
b) kompozit infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, kardiovaskularne smrti (kardiovaskularna smrt i nepoznat uzrok smrti), akutne ishemije ekstremiteta i velike amputacije zbog vaskularne etiologije
c) samo prva pojava ishodnog događaja koji se analizira unutar opsega podataka za jednog ispitanika se razmatra.
d)HR (95% CI) se bazira na Cox-ovom modelu proporcionalnih opasnosti stratifikovan prema tipu procedure i primeni klopidogrela sa lečenjem kao jedinom kovarijantom.
e) jednostrana p-vrednost bazira se na log-rank testu stratifikovanom prema vrsti procedure i primeni klopidogrela sa lečenjem kao faktorom.
f)akutna ishemija ekstremiteta je definisana kao iznenadno značajno pogoršanje perfuzije ekstremiteta, bilo uz novi deficit pulsa ili uz potrebnu terapijsku intervenciju (tj.trombolizu ili tromboektomiju ili hitnu revaskularizaciju) koja je dovela do hospitalizacije
* Smanjenje ishoda efikasnosti bilo je statistički superiorno.
CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ICAC (engl.Independent Clinical Adjucation Committee): Nezavisni komitet za kliničku procenu
Tabela 10: Rezultati bezbednosti iz faze III studije VOYAGER PAD
| Ispitivana populacija | Pacijenti kod kojih je nedavno urađena procedura revaskularizacijedonjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPAa) | ||
| Terapijska doza | Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevnoN = 3256n (kum.rizik %) b) | ASK u dozi od 100 mg jednom dnevnoN = 3248n (kum.rizik %)b) | HR (95% CI)c)p-vrednostd) |
| TIMI obilno krvarenje(CABG / ne-CABG) | 62 (1,9 %) | 44 (1,4 %) | 1,43 (0,97; 2,10)p = 0,0695 |
| - Krvarenje sa smrtnim ishodom | 6 (0,2 %) | 6 (0,2 %) | 1,02 (0,33; 3,15) |
| - Intrakranijalno krvarenje | 13 (0,4 %) | 17 (0,5 %) | 0,78 (0,38;1,61) |
| - Vidljivo krvarenje povezano sa smanjenjem vrednosti Hb≥5g/dL / Hct ≥ 15% | 46 (1,4 %) | 24 (0,7 %) | 1,94 (1,18; 3,17) |
| ISTH obilno krvarenje | 140 (4,3 %) | 100 (3,1 %) | 1,42 (1,10; 1,84)p = 0,0068 |
| - Krvarenje sa smrtnim ishodom | 6 (0,2 %) | 8 (0,2 %) | 0,76 (0,26;2,19) |
| - Krvarenje u kritični organ bez smrtnog ishoda | 29 (0,9 %) | 26 (0,8 %) | 1,14 (0,67;1,93) |
| ISTH klinički značajnokrvarenje koje nije klasifikovano kao obilno | 246 (7,6 %) | 139 (4,3 %) | 1,81 (1,47;2,23) |
a) Analiza bezbednosti grupe pacijenata (svi randomizovani ispitanici sa najmanje jednom dozom ispitivanog leka), ICAC (engl. Independent Clinical Adjucation Committee): Nezavisni komitet za kliničku procenu.
b) n = broj ispitanika sa događajem, N = broj ispitanika pod rizikom, % = 100 * n/N, n/100p-god = odnos broja ispitanika sa incidentnim događajima / kumulativno vreme pod rizikom.
c)HR (95% CI) se bazira na Cox-ovom modelu proporcionalnih opasnosti stratifikovanom prema vrsti procedure i upotrebi klopidogrela u terapiji kao jedinom kovarijantom.
d)Dvostrana p-vrednost zasnovana na log-rank testu stratifikovanom prema vrsti procedure i upotrebi klopidogrela u terapiji kao faktorom.
Pacijenti koji imaju bolest koronarnih arterija (BKA) udruženu sa srčanom insuficijencijom
Ispitivanje COMMANDER HF je obuhvatilo 5022 pacijenata sa srčanom insuficijencijom i značajnom bolešću koronarnih aretrija (BKA) nakon hospitalizacije zbog dekompenzovane srčane insuficijencije (HF engl. heart failure), koji su randomizovani u jednu od dve grupe: jednu koja je primala rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta na dan (N=2507) i drugu koja je primala placebo (N=2515). Ukupna medijana dužine trajanja ispitivanja bila je 504 dana. Pacijenti su morali da imaju simptomatsku srčanu insuficijenciju najmanje 3 meseca i ejekcionu frakciju leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤ 40% u toku jedne godine od uključivanja u ispitivanje. Na početku je, medijana ejekcione frakcije bila 34% (interkvartalni opseg: 28%-38%) i 53% pacijenata je pripadalo kategoriji III i IV prema NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association).
Analiza primarnog ishoda efikasnosti (tj. kompozitni ishod koji obuhvata smrtnost iz bilo kog razloga, infarkt miokarda ili moždani udar), nije pokazala statistički značajnu razliku između grupe koja je primala rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta na dan i grupe koja je primala placebo sa odnosom rizika (HR) =0,94 (95% CI 0,84-1,05), p=0,270. Za smrtnost iz bilo kog razloga nije bilo razlike u broju događaja između grupe koja je primala rivaroksaban i placebo grupe (stopa događaja na 100 pacijent- godina; 11,41 u poređenju sa 11,63, HR:0,98; 95% CI: 0,87 do 1,10; p=0,743). Stopa događaja za infarkt miokarda na 100 pacijent-godina (rivaroksaban u odnosu na placebo) bile su 2,08 u poređenju sa 2,52 (HR 0,83; 95% CI: 0,63 do 1,08; p=0,165). Za moždani udar stopa događaja na 100 pacijent-
godina bila je 1,08 u poređenju sa 1,62 (HR 0,66; 95% CI 0,47 do 0,95; p=0,023). Glavni ishod bezbednosti (tj. kompozitni ishod krvarenja sa smrtnim ishodom ili krvarenja u kritičnom organu sa mogućim trajnim invaliditetom), javio se kod 18 (0,7%) pacijenata u grupi pacijenata koji su primali rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta na dan i kod 23 (0,9%) pacijenata u grupi koja je primala placebo (HR=0,80; 95% CI 0,43-1,49; p=0,484). Postojalo je statistički značajno povećanje velikog krvarenja prema modifikovanim kriterijumima ISTH-a u grupi koja je primala rivaroksaban u odnosu na placebo grupu (stopa događaja na 100 pacijent –godina: 2,04 u poređenju sa 1,21, HR 1,68; 95% CI: 1,18 do 2,39; p=0,003).
Kod pacijenata sa blagom i umerenom srčanom insuficijencijom, efekti lečenja za podgrupu iz studije COMPASS bili su slični onima za celokupnu ispitivanu populaciju (videti odeljak BKA/BPA).
Visokorizični pacijenti, kod kojih su pozitivna sva tri testa na antifosfolipidni sindrom
U randomizovanom, multicentričnom otvorenom, ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slepom procenom parametara praćenja, primena rivaroksabana je poređena sa primenom varfarina kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu sa dijagnostikovanim antifosfolipidnim sindromom i povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja (pozitivna sva 3 antifosfolipidna testa: lupus antikoagulantno antitelo, antikardiolipinsko antitelo i anti-beta-2-glikoproteinsko I antitelo). Nakon uključivanja 120 pacijenata, ispitivanje je završeno pre vremena, zbog velikog broja događaja u grupi pacijenata koja je primala rivaroksaban. Srednje vreme praćenja je bilo 569 dana. U grupu koja je primala dozu od 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 pacijenata (15 mg kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina (CrCl)< 50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (vrednost INR 2,0-3,0). Tromboembolijski događaji su se javili kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo događaja. Ozbiljna krvarenja su se javila kod 4 pacijenta (7%) u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 2 pacijenta (3%) u grupi koja je primala varfarin.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja. (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).
Resorpcija
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata nakon uzimanja tablete.
Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80- 100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg u obliku tablete, bez obzira na uslove vezane za primenu uz obrok - natašte/posle jela. Uzimanje leka uz obrok ne remeti vrednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Tablete rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg mogu se primenjivati uz obrok ili nezavisno od njega.
Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je više izraženo kada se lek uzima natašte, nego posle jela. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umereno izražena sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u rasponu od 30% do 40%.
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje PIK vrednosti za 29% i Cmax vrednosti za 56% je uočeno kada se rivoraksaban iz granulata oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva u poređenju sa tabletom. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.
Bioraspoloživost (izražena preko vrednosti PIK i Cmax) je uporediva za rivaroksaban u dozi od 20 mg primenjenog oralno u obliku usitnjene tablete pomešane sa kašom od jabuke, ili suspendovana u vodi i primenjene pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na vrednosti dobijene prilikom primene cele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se verovatno mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.
Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, sa albuminima u serumu kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.
Biotransformacija i eliminacija
Približno 2/3 primenjene doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina putem fecesa. Preostala 1/3 uzete doze leka izlučuje se direktno putem bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica tubularne ekskrecije.
Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).
Neizmenjeni oblik rivaroksabana je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Nakon intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sati. Nakon oralne primene, eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.
Posebne grupe pacijenata
Pol
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema telesnoj masi
Ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.
Etničke razlike
Nema klinički značajnih etničkih razlika između pripadnika bele rase, pripadnika crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro u rasponu vrednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednosti PIK slobodne frakcije leka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškom insuficijencijom jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produženo PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost rivaroksabanu se povećavala u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (vrednost PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 odnosno 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.
Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja hemodijalizom zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.
Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 - 29 mL/min (videti odeljak 4.4).
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u prevenciji aterotrombotičkih događaja u slučajevima AKS, geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval pouzdanosti) 2- 4 sata i oko 12 sati nakon primene doze (što okvirno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je iznosila redom 47 (13 - 123), odnosno 9,2 (4,4 - 18) mikrograma/L.
Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos
Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) nakon primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni
model (engl. linear intercept model). Nagib krive značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3 - 4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina, u indikacijama AKS i BKA/BPA, nisu ustanovljene bezbednost i efikasnost.
Farmaceutski podaci - Xarelto 2.5mg
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Laktoza, monohidrat Hipromeloza (5 cP) Natrijum-laurilsulfat Magnezijum-stearat
Film tablete:
Makrogol 3350
Hipromeloza (15 cP) Titan-dioksid (E171)
Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)
3 godine Usitnjene tablete
Usitnjene tablete su stabilne u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.
Unutrašnje pakovanje je PP/Aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Usitnjavanje tableta
Tablete rivaroksabana mogu se usitniti i suspendovati u 50 mL vode i primeniti kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za hranjenje nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Kako resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može rezultirati smanjenom resorpcijom, a time i smanjenom izloženošću aktivnoj supstanci. Neposredno nakon primene tableta u dozi od 2,5 mg nije potrebna enteralna ishrana.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.