Midazolam Kalceks 15mg/3mL rastvor za injekciju/infuziju

Midazolam Kalceks je hipnotik sa kratkotrajnim dejstvom koji je indikovan:

Kod odraslih:

• Sedacija dok je pacijent svestan pre i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa lokalnom anestezijom ili bez nje.

• Anestezija

  • Premedikacija pre indukcije anestezije

  • Indukcija anestezije

  • Kao sedativna komponenta kod kombinovane anestezije.

• Sedacija u jedinicama intenzivne nege

Kod dece:

• Sedacija dok je pacijent svestan pre i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa lokalnom anestezijom ili bez nje.

  • Anestezija

    - Premedikacija pre indukcije anestezije

  • Sedacija u jedinicama intenzivne nege

Doziranje

STANDARDNO DOZIRANJE

Midazolam Kalceks je lek sa snažnim sedativnim dejstvom koji zahteva titraciju i sporu primenu. Titracija se strogo preporučuje kako bi se bezbedno postigao željeni nivo sedacije u skladu sa kliničkim potrebama, fizičkim stanjem, starošću pacijenta i lekovima koji se istovremeno primenjuju. Kod odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih - iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima i dece, dozu treba pažljivo odrediti, a faktore rizika vezane za svakog pacijenta ponaosob treba uzeti u obzir.

Standardno doziranje je navedeno u Tabeli 1, a dodatne informacije nalaze se u tekstu ispod Tabele 1.

Doziranje kod sedacije svesnih pacijenata

Za postizanje sedacije uz očuvanu svest pre dijagnostičkih ili hirurških intervencija, midazolam se primenjuje intravenski (i.v.). Doza mora da bude individualno određena i titrirana i ne sme se primenjivati brzom ili pojedinačnom bolus injekcijom. Razvoj sedacije može da se razlikuje individualno u zavisnosti od fizičkog stanja pacijenta i detalja vezanih za doziranje (npr. brzina primene, veličina doze). Ukoliko je potrebno, naredne doze se mogu primenjivati prema individualnim potrebama. Dejstvo nastupa približno 2 minuta posle injekcije. Maksimalni efekat se postiže za oko 5 do 10 minuta.

Odrasli

Intravensku (i.v.) injekciju midazolama treba dati polako, brzinom od približno 1 mg u 30 sekundi.

Kod odraslih osoba, mlađih od 60 godina, inicijalna doza je 2 do 2,5 mg i ona se primenjuje 5 do 10 minuta pre početka procedure. Dodatne doze od 1 mg se mogu primenjivati po potrebi. Utvrđeno je da se srednja ukupna doze kreće između 3,5 i 7,5 mg. Ukupna doza veća od 5 mg obično nije neophodna.

Kod odraslih osoba, starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim bolestima, početna doza treba biti smanjena na 0,5-1 mg i primenjena 5-10 minuta pre započinjanja procedure. Dalje doze od 0,5 do 1 mg se mogu primeniti po potrebi. S obzirom na to da se maksimalni efekat kod ovih pacijenata postiže sporije, dodatne doze midazolama treba titrirati veoma sporo i pažljivo. Ukupna doza veća od 3,5 mg obično nije potrebna.

Deca

Intravenska (i.v.) primena: midazolam treba lagano titrirati do željenog kliničkog dejstva. Inicijalnu dozu midazolama treba primeniti tokom 2-3 minuta. Treba sačekati dodatnih 2 do 5 minuta kako bi se u potpunosti procenilo sedativno dejstvo pre nego što se započne postupak primene ponovljene doze. Ukoliko je neophodna dodatna sedacija, nastaviti sa titracijom uz postepeno povećavanje doze sve dok se ne dostigne potreban nivo sedacije. Kod novorođenčadi i male dece mlađe od 5 godina, mogu biti potrebne značajno veće doze (mg/kg) nego kod starije dece i adolescenata.

• • Deca uzrasta ispod 6 meseci: deca uzrasta ispod 6 meseci su posebno osetljiva na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju. Iz tog razloga se upotreba sedacije, dok je dete svesno, ne preporučuje kod dece uzrasta ispod 6 meseci.

  • Deca uzrasta od 6 meseci do 5 godina: inicijalna doza od 0,05 do 0,1 mg/kg. Da bi se postigao željeni efekat može biti neophodna ukupna doza do 0,6 mg/kg, ali ukupna doza ne sme da prelazi 6 mg. Veće doze mogu biti povezane sa produženom sedacijom i rizikom od hipoventilacije.

  • Deca uzrasta od 6 do 12 godina: inicijalna doza je 0,025 do 0,05 mg/kg. Može biti potrebna ukupna doza do 0,4 mg/kg do maksimalno 10 mg. Produžena sedacija i rizik od hipoventilacije mogu nastati posle primene većih doza .

  • Deca uzrasta od 12 do 16 godina: doziranje treba da bude kao i kod odraslih pacijenata.

    Rektalna primena: ukupna doza midazolama se obično kreće od 0,3 do 0,5 mg/kg. Rektalna primena rastvora u ampuli se vrši uz pomoć plastičnog aplikatora koji je fiksiran na kraju šprica. Ukoliko je volumen koji

    treba dati suviše mali, može se dodati voda do ukupnog volumena od 10 mL. Ukupnu dozu treba dati odjednom, a ponovljenu rektalnu primenu treba izbegavati.

    Upotreba kod dece uzrasta ispod 6 meseci se ne preporučuje, pošto su dostupni podaci o primeni kod ove populacije ograničeni.

    Intramuskularna (i.m.) primena: doze se primenjuju u opsegu od 0,05 do 0,15 mg/kg. Obično nije potrebna ukupna doza veća od 10 mg. Ovaj vid primene treba koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Rektalna primena je bolja, jer je i.m. injekcija leka bolna.

    Kod dece čija je telesna masa manja od 15 kg se ne preporučuju rastvori midazolama čija je koncentracija veća od 1 mg/mL. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

    DOZIRANJE KOD ANESTEZIJE

    Premedikacija

    Premedikacija midazolamom koji se daje neposredno pre neke procedure dovodi do sedacije (indukcija pospanosti ili ošamućenosti i smanjenje svesnosti) i preoperativnog slabljenja pamćenja. Midazolam se takođe može primeniti u kombinaciji sa antiholinergicima. Kod ove indikacije, midazolam treba primeniti

    i.v. ili i.m., duboko u veliku mišićnu masu 20 do 60 minuta pre indukcije anestezije, ili još bolje, rektalnim putem kod dece (videti u nastavku). Konstantno i pažljivo praćenje stanja ovih pacijenata posle primene premedikacije je obavezno s obzirom na to da osetljivost kod različitih osoba varira i može doći do pojave simptoma predoziranja.

    Odrasli

    Za preoperativnu sedaciju i slabljenje sećanja na preoperativne događaje, preporučena doza za odrasle sa ASA skorom I i II koji su mlađi od 60 godina je1-2 mg i.v. ponoviti po potrebi, ili 0,07 do 0,1 mg/kg i.m. Ova doza se mora smanjiti i individualno odrediti ukoliko se midazolam primenjuje kod osoba starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima. Preporučuje se početna i.v. doza od 0,5 mg i po potrebi se mora polako titrirati. Preporučuje se i.m. primena doza od 0,025 do 0,05 mg/kg. U slučaju istovremene primene narkotika doza midazolama treba biti smanjena. Uobičajena doza je 2 do 3 mg.

    Pedijatriski pacijenti

    Novorođenčad i deca uzrasta ispod 6 meseci:

    Upotreba kod dece uzrasta ispod 6 meseci se ne preporučuje s obzirom na to da su dostupni podaci o primeni kod ove populacije ograničeni.

    Deca uzrasta iznad 6 meseci

    Rektalna primena: ukupnu dozu midazolama koja se obično kreće od 0,3 do 0,5 mg/kg treba primeniti 15 do 30 minuta pre indukcije anestezije. Rektalna primena rastvora u ampulama se vrši uz pomoć plastičnog aplikatora koji je fiksiran na vrhu šprica. Ukoliko je volumen koji treba ubrizgati suviše mali, može se dodati voda do ukupnog volumena od 10 mL.

    Intramuskularna (i.m.) primena: s obzirom na to da je i.m. injekcija bolna, ovaj način primene treba koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Preporučuje se rektalna primena. Pokazalo se da je i.m. primenjena doza midazolama od 0,08 do 0,2 mg/kg efikasna i bezbedna. Kod dece uzrasta između godinu dana i 15 godina, potrebne su srazmerno veće doze nego kod odraslih u odnosu na telesnu masu nego kod odraslih.

    Kod dece čija je telesna masa manja od 15 kg, rastvori midazolama čija je koncentracija viša od 1 mg/mL se ne preporučuju. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

    Indukcija

    Odrasli

    Ukoliko se midazolam koristi za indukciju anestezije pre nego što se primene drugi anestetici, individualni odgovor se razlikuje. Dozu treba titrirati dok se ne postigne željeni efekat u skladu sa starošću pacijenta i kliničkim stanjem. Kada se midazolam koristi pre ili u kombinaciji sa drugim intravenskim ili inhalacionim lekovima za indukciju anestezije, inicijalnu dozu svakog od ovih lekova treba značajno smanjiti, ponekad i na 25% uobičajene početne doze pojedinih lekova.

    Željeni nivo anestezije se postiže postepenom titracijom. Intravenska doza midazolama za indukciju treba da se daje polako i postepeno. Svako dodavanje, ne veće od 5 mg, treba ubrizgavati tokom 20 do 30 sekundi, ostavljajući interval od 2 minuta između svakog dodavanja.

• U premedikaciji odraslih osoba mlađih od 60 godina, obično je dovoljna i.v. doza od 0,15 do 0,2 mg/kg.

• Kod odraslih osoba mlađih od 60 godina koje nisu podvrgnute premedikaciji, ova doza može biti viša (0,3 do 0,35 mg/kg i.v.). Ukoliko je to potrebno za završetak indukcije, mogu se koristiti povećanja od približno 25% inicijalne doze koja je primenjena kod datog pacijenta. Umesto toga, indukcija se može završiti inhalacionim anesteticima. U rezistentnim slučajevima se može upotrebiti ukupna doza do 0,6 mg/kg za indukciju, ali tako velike doze mogu da produže oporavak.

• U premedikaciji odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, dozu treba značajno smanjiti , npr. do 0,05 – 0,15 mg/kg datu i.v. tokom 20-30 sekundi i ostaviti interval od 2 minuta do postizanja efekta.

• Kod odraslih osoba starijih od 60 godina kod kojih nije primenjena premedikacija obično su potrebne veće doze midazolama za indukciju: preporučuje se inicijalna doza od 0,15 do 0,3 mg/kg. Kod slabih ili pacijenata sa teškim sistemskim oboljenjima ili drugim oboljenjima kod kojih nije vršena premedikacija obično je potrebna niža doza midazolama za indukciju. Obično je dovoljna početna doza od 0,15 do 0,25 mg/kg.

Sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji

Odrasli

Midazolam se može primenti kao sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji bilo u vidu dodatnih intermitentnih malih i.v. doza (opseg između 0,03 i 0,1 mg/kg) ili u vidu kontinuirane infuzije i.v. midazolama (opseg između 0,03 i 0,1 mg/kg) obično u kombinaciji sa analgeticima. Doze i intervali između doza se razlikuju u zavisnosti od individualne reakcije pacijenta.

Kod odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, potrebne su niže doze održavanja.

Sedacija u jedinici intenzivne nege

Željeni nivo sedacije se postiže postepenom titracijom midazolama posle čega sledi kontinuirana infuzija ili intermitentni bolus, u zavisnosti od kliničkih potreba, fizičkog stanja, starosti i lekova koji se istovremeno primenjuju (videti odeljak 4.5).

Odrasli:

Udarna i.v. doza: 0,03 do 0,3 mg/kg treba davati polako uz postepeno povećanje. Svako povećanje od 1 do 2,5 mg treba ubrizgavati tokom 20 do 30 sekundi, a između treba pustiti da prođe 2 minuta. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, udarnu dozu treba smanjiti ili izostaviti. Kada se midazolam primenjuje sa jakim analgeticima, treba prvo primeniti analgetike, tako da se sedativni efekat midazolama bezbedno titrira počev od maksimalnog intenziteta sedacije izazvane analgetikom.

Intravenska (i.v.) doza održavanja: doze mogu da se kreću od 0,03 do 0,2 mg/kg/h. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, dozu održavanja treba smanjiti. Nivo sedacije treba redovno procenjivati. Kod dugotrajne sedacije može se razviti tolerancija, pa može biti neophodno povećanje doze.

Pedijatrijska populacija

Novorođenčad i deca uzrasta do 6 meseci

Midazolam treba primeniti u vidu kontinuirane i.v. infuzije, počevši sa 0,03 mg/kg/h (0,5 ikrograma/kg/min) kod novorođenčadi gestacione starosti ≤ 32 nedelje ili 0,06 mg/kg/h (1 mikrogram/kg/min) kod novorođenčadi gestacione starosti > 32 nedelje, i dece uzrasta do 6 meseci.

Intravenske udarne doze se ne preporučuju kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i dece uzrasta do 6 meseci, već umesto toga infuzija može da bude brža tokom prvih nekoliko sati kako bi se postigla terapijska koncentracija u plazmi. Brzinu infuzije treba pažljivo i više puta procenjivati, posebno posle prva 24 sata tako da može da se primeni najniža efektivna doza i smanji mogućnost akumulacije leka.

Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom.

Deca uzrasta iznad 6 meseci

Kod intubiranih pedijatrijskih pacijenata i pedijatrisjkih pacijenata na mehaničkoj ventilaciji, inicijalnu dozu

od 0,05 do 0,2 mg/kg i.v. treba primeniti polako tokom najmanje 2-3 minuta kako bi se postigao željeni klinički efekat. Midazolam se ne sme primenjivati u vidu brzih intravenskih doza. Posle udarne doze sledi kontinuirana i.v. infuzija u dozi od 0,06 do 0,12 mg/kg/h (1 do 2 mikrograma/kg/min). Brzina infuzije se može povećati ili smanjiti (generalno za 25% inicijalne ili svake sledeće brzine infuzije), po potrebi ili se može primeniti dopunska i.v. doza midazolama kako bi se pojačao ili održao željeni efekat.

Pri započinjanju infuzije midazolama kod hemodinamski kompromitovanih pacijenata, uobičajenu udarnu dozu treba titrirati uz mala postepena povećanja, a stanje pacijenta treba pratiti zbog hemodinamske nestabilnosti, npr. hipotenzije. Ovi pacijenti su takođe osetljivi na dejstvo midazolama na respiratornu depresiju, i oni iziskuju pažljivo praćenje brzine respiracije i zasićenosti kiseonikom.

Kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i dece čija je telesna masa manja od 15 kg, rastvori midazolama u koncentracijama višim od 1 mg/mL se ne preporučuju. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

Primena kod posebih grupa pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), primena midazolama može biti praćena izraženijom i produženom sedacijom, koja može uključivati klinički značajnu respiratornu i kardiovaskularnu depresiju. Midazolam se zato mora pažljivo dozirati kod ovih pacijenata i potrebna je titracija doze za postizanje željenog efekta (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 10mL/min), farmakokinetika slobodnog midazolama nakon pojedinačne i.v, doze slična je kao kod zdravih dobrovoljaca. Međutim, nakon produžene infuzije u jedinicama intenzivne nege, srednje vreme trajanja sedativnog dejstva kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je bilo značajno veće, najverovatnije zbog nagomilavanja 1’-hidroksimidazolam glukuronida (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre smanjuje klirens i.v. midazolama sa posledičnim povećanjem terminalnog poluvremena eliminacije. Zbog toga klinički efekti kod pacijenata sa oštećenje funkcije jetre mogu biti jači i produženi. Potrebnu dozu treba smanjiti i uspostaviti stalno praćenje vitalnih znakova (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Videti prethodno, kao i odeljak 4.4.

Preosetljivost na midazolam, benzodiazepine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 Sedacija uz očuvanje svesti kod pacijenata sa teškom respiratornom insuficijencijom ili akutnom respiratornom depresijom.

Midazolam mora biti primenjen isključivo od strane iskusnih lekara, u jedinicama potpuno opremljenim za praćenje i podršku respiratornih i kardiovaskularnih funkcija, i osoba posebno obučenih za prepoznavanje i saniranje očekivanih neželjenih događaja, uključujući respiratornu i srčanu reanimaciju.

Prijavljeni su slučajevi teških kardiopulmonalnih neželjenih događaja, uključujući respiratornu depresiju, apneu, respiratorni zastoj i/ili srčani zastoj. Postoji veća verovatnoća za javljanje tih životno ugrožavajućih događaja ukoliko se injekcija da suviše brzo ili ukoliko se primeni visoka doza. (videti odeljak 4.8).

Benzodiazepini se ne preporučuju kao primarna terapija psihoza.

Poseban oprez je potreban za postizanje sedacije kod svesnih pacijenata sa oštećenom respiratornom funkcijom.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta ispod 6 meseci su posebno osetljivi na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju, pa je zato titracija malim povećanjima do postizanja kliničkog efekta kao i pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom od suštinskog značaja.

Kada se midazolam koristi za premedikaciju, obavezna je adekvatna opservacija pacijenta posle primene leka s obzirom na to da se osetljivost razlikuje od osobe do osobe, a mogu se javiti i simptomi predoziranja.

Treba biti posebno oprezan kada se midazolam daje pacijentima sa visokim rizikom:

• odrasli starosti preko 60 godina

• hronično oboleli ili slabi pacijenti, npr.:

  • pacijenti sa hroničnom respiratornom insuficijencijom

  • pacijenti sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom

  • oštećenom funkcijom jetre (benzodiazepini mogu ubrzati ili pogoršati encefalopatiju kod pacijenata sa teškim oštećenjima funkcije jetre)

  • pacijenti sa oštećenom funkcijom srca.

• pedijatrijski pacijenti, posebno oni sa kardiovaskularnom nestabilnošću.

  Pacijenti sa visokim rizikom zahtevaju primenu nižih doza (videti odeljak 4.2) i stalno praćenje stanja radi otkrivanja ranih znakova promene vitalnih funkcija.

  Kao i kod svih supstanci koje izazivaju depresiju CNS-a i/ili ispoljavaju miorelaksantne osobine, pri primeni midazolama treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa mijastenijom gravis.

  Tolerancija

  Zabeležen je određeni gubitak efikasnosti ukoliko se midazolam koristi za dugoročnu sedaciju u jedinicama intenzivne nege.

  Zavisnost

  Ukoliko se midazolam koristi za dugoročnu sedaciju u jedinicama intenzivne nege, treba imati u vidu da može doći do razvoja fizičke zavisnosti od midazolama. Rizik od zavisnosti se povećava sa dozom i trajanjem lečenja; takođe, rizik je veći kod pacijenata sa istorijom zloupotrebe alkohola i/ili droga (videti odeljak 4.8).

  Simptomi obustave

  Tokom produžene terapije midazolamom u jedinicama intenzivne nege može doći do razvoja fizičke zavisnosti. Iz tog razloga će nagli prekid terapije biti praćen simptomima obustave. Može doći do sledećih simptoma: glavobolja, dijareja, bol u mišićima, ekstremna anksioznost, napetost, uznemirenost, konfuzija, razdražljivost, poremećaji spavanja, promene raspoloženja, halucinacije i konvulzije. U ozbiljnim slučajevima mogu se javiti sledeći simptomi: depersonalizacija, obamrlost, utrnulost ekstremiteta, preosetljivost na svetlo, buku i fizički kontakt. S obzirom na to da je rizik od simptoma obustave veći posle naglog prekida lečenja, preporučuje se postepeno smanjenje doze.

  Amnezija

  Terapijske doze midazolama mogu izazvati anterogradnu amneziju (ovaj efekat je često veoma poželjan u situacijama kao što su one pre i tokom hirurških i dijagnostičkih procedura), čije trajanje je direktno povezano sa primenjenom dozom, a rizik se povećava kod većih doza. Produžena amnezija može da predstavlja problem kod ambulantnih pacijenata koji treba da budu otpušteni posle intervencije. Posle parenteralne primene midazolama, pacijente treba otpustiti iz bolnice ili ordinacije samo ukoliko imaju pratnju.

  Paradoksalne reakcije

  Paradoksalne reakcije, kao što su uznemirenost, agitacija, iritabilnost, nevoljni pokreti (uključujući tonusne/klonusne konvulzije i mišićni tremor), hiperaktivnost, nasilnost, deluzije, bes, agresivnost, nervoza, noćne more, halucinacije, psihoze, neodgovarajuće ponašanje i ostala neželjena dejstva na ponašanje, paroksizmalna ekscitacija i napadi, zabeleženi su pri primeni midazolama. Ove reakcije mogu da se jave pri primeni visokih doza i/ili ukoliko se injekcija primeni brzo. Najveća incidencija takvih reakcija je zabeležena kod dece i osoba starijeg životnog doba. U slučaju pojave ovakvih reakcija, treba razmotriti prestanak primene

  leka.

  Izmenjena eliminacija midazolama

  Eliminacija midazolama može biti izmenjena kod pacijenata koji primaju jedinjenja koja inhibiraju ili indukuju CYP3A4, pa prema tome treba prilagoditi dozu midazolama (videti odeljak 4.5).

  Eliminacija midazolama takođe može biti odložena kod pacijenata sa disfunkcijom jetre, malim minutnim volumenom kao i kod novorođenčadi (videti odeljak 5.2).

  Apnea u snu

  Midazolam ampule treba koristiti sa izuzetnim oprezom kod pacijenata koji imaju apneu u snu i ove pacijente je potrebno redovno pratiti.

  Prevremeno rođena deca i novorođenčad

  Zbog povećanog rizika od apnee, prilikom sedacije prevremeno rođenih beba i pacijenata koji su bili prevremeno rođeni savetuje se izuzetan oprez. Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom.

  Brzu injekciju midazolama treba izbegavati kod novorođenčadi.

  Novorođenčad imaju smanjenu i/ili nezrelu funkciju organa i takođe su osetljivi na duboke i/ili produžene respiratorne efekte midazolama.

  Neželjeni hemodinamski događaji su prijavljeni kod pedijatrijskih pacijenata sa kardiovaskularnom nestabilnošću i kod ove populacije treba izbegavati brzu intravensku primenu.

  Pedijatrijski pacijenti uzrasta ispod 6 meseci

  U ovoj populaciji, midazolam je indikovan za sedaciju isključivo u jedinicama intezivne nege.

  Pedijatrijski pacijenti uzrasta ispod 6 meseci su posebno osetljivi na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju, zbog toga je titracija uz postepeno povećanje do postizanja terapijskog dejstva i pažljivo praćenje brzine disanja i saturacije kiseonikom od suštinske važnosti (videti prethodni odeljak Prevremeno rođena deca i novorođenčad).

  Istovremena upotreba alkohola /CNS depresora

  Treba izbregavati istovremenu primenu midazolama sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a. Takva istovremena primena ima potencijal da uveća terapijsko dejstvo midazolama uz moguću tešku sedaciju koja može dovesti do kome ili smrti ili klinički značajnu respiratornu depresiju (videti odeljak 4.5).

  Medicinska istorija alkoholizma ili zloupotrebe droga

  Midazolam kao i ostale benzodiazepine treba izbegavati kod pacijenata sa anamnezom alkoholizma ili zloupotrebe droga.

  Kriterijumi za otpust pacijenata

  Nakon primanja midazolama, pacijente treba otpustiti iz bolnice ili konsultantske sobe samo na preporuku lekara koji je učestvovao u lečenju, kao i uz pratnju druge osobe.

  Preporučuje se da nakon otpuštanja iz bolnice ili ordinacije pacijent odlazi kući u pratnji druge osobe. Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po mL, tj. u suštini je bez natrijuma.

Farmakokinetičke interakcije

Midazolam se metaboliše preko CYP3A4.

Inibitori i induktori CYP3A4 imaju potencijal da povećaju, odnosno smanje koncetraciju leka u plazmi, što posledično utiče i na dejstvo midazolama, pa je u skladu sa tim potrebno prilagođavanje doze.

Farmakokinetička interakcija sa CYP3A4 inhibitorima i induktorima su intezivnije sa oralnim u poređenju sa

i.v. midazolamom, posebno pošto CYP3A4 postoji i u gornjem delu gastrointestinalnog trakta. To se događa zbog toga što će se peroralnim putem menjati oboje, i sistemski klirens i raspoloživost, dok se pri parenteralnoj primeni menja samo sitemski klirens.

Nakon jedne doze i.v. primenjenog midazolama, posledice maksimalnog kliničkog efekta zbog CYP3A4 inhibicije biće minorne, dok će trajanje efekata biti produženo. Međutim, nakon produženog doziranja midazolama, i veličina i trajanje dejstva biće produženo u prisustvu inhibitora CYP3A4.

Nema dostupnih podataka o efektima CYP3A4 na promenu farmakokinetike midazolama nakon rektalne i intramuskularne primene. Očekivano je da su ove interakcije manje naglašene kod rektalne nego kod oralne primene zato što se gastrointestinalni trakt zaobilazi, a nakon intramuskularne primene efekti CYP3A4 promene ne bi trebalo da se bitno razlikuju od onih zapaženih sa i.v. primenom midazolama.

Nakon istovremene primene sa inhibitorima CYP3A4, klinički efeti midazolama mogu biti jači i dugotrajniji i možda će biti potrebne niže doze.

Naime, primena visokih doza ili dugotrajne infuzije midazolama kod pacijenata koji primaju jake CYP3A4 inhibitore, npr. tokom lečenja u jedinicama intenzivne nege, može da dovede do dugotrajnih hipnotičkih efekata, odloženog oporavka i respiratorne depresije, što iziskuje prilagođavanje doze. Preporučuje se pažljivo praćenje kliničkih efekata i vitalnih znakova tokom upotrebe midazolama sa CYP3A4 inhibitorima. Interakcije između midazolama i lekova koji inhibiraju CYP3A4 Navedene su u Tabeli 2.

Efekti midazolama mogu biti slabiji ili kraće trajati kada se midazolam primeni istovremeno sa induktorima CYP3A4 i mogu biti potrebne veće doze.Interakcije između midazolama i induktora CYP3A4 navedene su u Tabeli 3.

Što se tiče indukcije, treba uzeti u obzir da je procesu indukcije potrebno nekoliko dana da bi se postiglo maksimalo dejstvo i nekoliko dana da dejstvo prestane. Suprotno lečenju od nekoliko dana induktorom, kratkotrajno lečenje induktorom uz primenu midazolama očekivano rezultira manjim međusobnim interakcijama. Međutim, kod kratkotrajne primene jakih induktora ne može se isključiti značajna indukcija.

Nije poznato da midazolam menja farmakokinetiku drugih lekova.

Tabela 2: Interakcija između midazolama i lekova koji inhibiraju CYP3A4

Ostalo Informacije za oralni midazolam

Za veliko broj lekova i biljnih lekova primećena je slaba interakcija sa eliminacijom midazolama sa istovremenom promenom u izloženosti (< 2 puta promena u površini ispod krive) (everolimus, ciklosporin, simeprevir, propiverin). Za ove slabe interakcije očekuje se da će biti još slabije posle

i.v. primene.

a Za neke interakcije, obezbeđene su dodatne informacije posle oralne primene midazoilama. Interakcije sa CYP3A4 inhibitorima su izraženije posle oralne upotrebe u odnosu na i.v. upotrebu midazolama. Ampule midazolama nisu namenjene za oralnu primenu.

b Ako se midazolam da oralno sa azolnim antifungicidima (pre svega ketokonazolom, itrakonazolom i vorikonazolom), izloženost midazolamu će biti drastično viša u poređenju sa intavenskom primenom.

c Na osnovu podataka za druge CYP3A4 inhibitore, očekluje se da će plazma koncentracija midazolama biti značajno viša posle oralne primene. Zbog toga inhibitori proteaza ne treba da se daju zajedno sa oralnim midazolamom.

Tabela 3: Interakcije između midazolama i lekova koji indukuju CYP3A4

a Za neke interakcije, obezbeđene su dodatne informacije posle oralne primene midazoilama. Interakcije sa CYP3A4 inhibitorima su izraženije posle oralne upotrebe u odnosu na i.v. upotrebu midazolama. Ampule midazolama nisu namenjene za oralnu primenu.

Farmakodinamska lek-lek interakcija

Istovremena primena midazolama sa drugim sedativima/hipnotičkim lekovima i lekovima koji dovode do depresije CNS-a, uključujući alkohol, verovatno dovodi do povećane sedacije i kardio-respiratorne depresije.

Primeri uključuju opijatne derivate (koji se mogu koristiti kao analgetici, antitusici ili supstitutivna terapija) antipsihotike, druge benzodiazepine koji se koriste kao anksiolitici ili hipnotici, barbiturate, propofol, ketamin, etomidat, sedativne antidepresive, H1 antihistaminike i antihipertenzive sa centralnim delovanjem.

Alkohol može znatno pojačati sedativno dejstvo midazolama. Unos alkohola treba izbegavati u slučaju primene midazolama (videti odelajk 4.4).

Midazolam smanjuje minimalnu alveolarnu koncentraciju (MAK) inhalacionih anestetika

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o midazolamu kako bi se procenila njegova bezbednost tokom trudnoće. Studije na životinjama ne ukazuju na teratogeno dejstvo, ali je zabeležena fetalna toksičnost prilikom upotrebe drugih benzodiazepina.

Ukazano je na povećan rizik od kongenitalnih malformacija povezan sa upotrebom benzodiazepina tokom prvog trimestral trudnoće.

Davanje visokih doza midazolama u poslednjem trimestru trudnoće, tokom porođaja ili kada se koristi kao lek za indukciju anestezije kod carskog reza izaziva, kako je zabeleženo, neželjena dejstva kako kod majke ili kod fetusa (inhalacioni rizik kod majke, nepravilni srčani otkucaji kod fetusa, hipotonija, slabo sisanje, hipotermija i respiratorna depresija kod novorođenčeta).

Takođe, odojčad majki koje su dobijale benzodijazepine hronično tokom poslednje faze trudnoće mogu da razviju fizičku zavisnost i mogu da budu izložena istom riziku od nastanka simptoma obustave u postnatalnom periodu. Posledično, midazolam se može koristiti tokom trudnoće ukoliko je izričito neophodno. Njegovu primenu treba izbegavati kod carskog reza.

Rizik kome se izlaže novorođenče treba uzeti u obzir pri primeni midazolama tokom bilo kog hirurškog zahvata neposredno pred porođaj.

Dojenje

Midazolam u malim količinama prolazi u majčino mleko. Majke koje doje treba uputiti da prekinu dojenje tokom perioda od 24 sata posle primene midazolama.

Midazolam ima izuzetno veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Sedacija, amnezija, oslabljena pažnja i oslabljena mišićna funkcija mogu negativno da utiču na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Pre dobijanja midazolama, pacijenta treba upozoriti da ne upravlja vozilom, niti da rukuje mašinama sve dok se potpuno ne oporavi. Lekar treba da odluči o tome kada pacijent može da nastavi sa ovim aktivnostima. Preporučuje se da posle otpuštanja ovi pacijenti imaju pratioca pri odlasku kući.

U slučaju nedovoljnog spavanja ili konzumiranja alkohola, verovatnoća od poremećaja pažnje može biti povećana (videte odeljak 4.5).

Lek može negativno uticati na kognitivne funkcije i samim tim i na pacijentovu sposobnost za sigurnom vožnjom. Kada se pacijentu propisuje ovaj lek, treba mu reći da:

• Će lek verovatno uticati na njegovu sposobnost da vozi

• Ne treba da vozi dok ne utvrdi kako lek deluje na njega

• Je prekršaj voziti dok je pod dejstvom ovog leka.

• Da međutim neće biti krivično gonjen ukoliko :

  • Mu je lek propisan za lečenje medicinskih ili dentalnih problema

  • Je uzimao lek prema uputstvima dobijenim od lekara i uputstvima navedenim u Uputstvu za lek

  • Lek ne utiče na njegovu sposobnost da vozi sigurno.

Kategorije učestalosti neželjenih dejstava su sledeće: Veoma česta ≥1/10;

Česta ≥1/100 do <1/10; Povremena ≥1/1000 do <1/100; Retka ≥1/10000 do <1/1000; Veoma retka <1/10000;

Nepoznata učestalost (ne može biti procenjena na osnovu dostupnih podataka). Zabeležena je pojava sledećih neželjenih dejstava posle injekcije midazolama:

*Prijavljene su paradoksalne reakcije na lek, posebno među decom i starijim osobama (videti odeljak 4.4).

**Anterogradna amnezija može i dalje da bude prisutna na kraju postupka, a u izolovanim slučajevima je prijavljena produžena amnezija (videti odeljak 4.4).

*** Prijavljeni su padovi i frakture kod pacijenata koji uzimaju benzodiazepine. Rizik od padova i fraktura je povećan u slučaju istovremene primene sedativa (uključujući alkoholna pića) i kod pacijenata starije životne dobi.

Oštećenje funkcije bubrega: Postoji velika verovatnoća od pojave neželjenih dejstava kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Zavisnost: Upotreba midazolama, čak i u terapijskim dozama, može da dovede do fizičke zavisnosti. Posle produžene i.v.primene, prekid, posebno nagli prekid primene može da bude praćen simptomima obustave uključujući i konvulzije (videti odeljak 4.4). Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe.

Zapažena su ozbiljna kardiorespiratorna neželjena dejstva.

Do incidenata koji ugrožavaju život pacijenta će verovatnije doći kod odraslih osoba starijih od 60 godina kao i kod onih kod kojih je prethodno postojala respiratorna insuficijencija ili oslabljena srčana funkcija, posebno ukoliko se injekcija da suviše brzo ili ukoliko se primeni suviše velika doza (videti odeljak4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Kao i drugi benzodiazepini, midazolam često uzrokuje ošamućenost, ataksiju, dizartriju i nistagmus. Predoziranje midazolamom retko je životno ugrožavajuće ako se lek uzme sam, ali može dovesti do arefleksije, apneje, hipotenzije, kardiorespiratorne depresije, i u retkim slučajevima do kome. Koma, ako se dogodi, uobičajeno traje nekoliko sati, ali može biti dugotrajna i ciklična, naročito kod starijih pacijenata. Efekat benzodiazepina na depresiju disanja je ozbiljniji kod pacijenata sa respiratornim oboljenjima.

Benzodiazepini pojačavaju dejstvo drugih depresora centralnog nervnog sistema, uključujući alkohol.

Lečenje

Pratiti vitalne znake pacijenta i sprovesti suportivne mere u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta. U posebnim slučajevima, pacijenti mogu zahtevati simptomatsko lečenje kardiorespiratornih simptoma i simptoma centralnog nervnog sistema.

U slučaju oralne primene, dalju resorpciju treba sprečiti adekvatnim metodom, npr. lečenje unutar 1-2 sata aktivnim ugljem. Zaštita disajnih puteva je nužna prilikom primene aktvnog uglja kod pospanih pacijenata. U slučaju mešane ingestije može biti potrebno ispiranje želuca, ali ne kao uobičajena metoda.

Ako je depresija CNS teška, treba razmotriti upotrebu flumazenila, antagonista benzodiazepina.

Ovo treba primeniti samo u uslovima gde je moguć stalni nadzor pacijenta. Zbog kratkog poluvremena eliminacije (oko 1 sat), pacijenti kojima je primenjen flumazenil će zahtevati praćenje nakon što njegovo dejstvo prođe. Flumazenil treba da se koristi sa velikim oprezom, u prisustvu lekova koji smanjuju prag epileptičnih napada (npr. tricikličnih antidepresiva). Za više informacija o pravilnoj upotrebi leka, pogledati informacije o propisivanju flumazenila.