Tigeciklin SK 50mg prašak za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Tigeciklin 50mg
Lek Tigeciklin SK je indikovan za primenu kod odraslih i dece uzrasta 8 i više godina u terapiji sledećih infekcija (videti odeljke 4.4 i 5.1):
-
komplikovane infekcije kože i mekog tkiva (engl. complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), isključujući terapiju dijabetesnog stopala (videti odeljak 4.4),
-
komplikovane intraabdominalne infekcije (engl. complicated intra-abdominal infections, cIAI).
Tigeciklin treba primenjivati samo u situacijama kada primena drugih alternativnih antibiotika nije prikladna (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.
Doziranje
Odrasli
Preporučena inicijalna doza je 100 mg, nakon koje sledi primena doze 50 mg na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.
Deca uzrasta od 8 do <12 godina
1,2 mg/kg tigeciklina na svakih 12 sati intravenskim putem, do maksimalne doze od 50 mg, na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.
Adolescenti uzrasta od 12 do <18 godina
50 mg tigeciklina na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.
Trajanje terapije određuje se u zavisnosti od težine infekcije, mesta infekcije i kliničkog odgovora pacijenta.
Stariji pacijenti
Nije neophodno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati doziranje kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A i Child Pugh B).
Kod pacijenata (uključujući pedijatrijsku populaciju) sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) potrebno je dozu tigeciklina smanjiti za 50%. Kod odraslih, nakon primene udarne doze 100 mg, potrebno je smanjiti dozu na 25 mg, koja se primenjuje na svakih 12 sati. Potrebno je pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) lečiti sa oprezom i pratiti njihov odgovor na terapiju (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije neophodno prilagođavati doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kao ni kod pacijenata koji su na hemodijalizi (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene tigeciklina kod dece mlađe od 8 godina još uvek nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka. Ne primenjivati tigeciklin kod dece mlađe od 8 godina zbog promene boje zuba (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Način primene
Lek Tigeciklin SK se primenjuje isključivo u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta (videti odeljke 4.4 i 6.6). Kod pedijatrijskih pacijenata trajanje infuzije treba, po mogućnosti, da bude 60 minuta (videti odeljak 4.4).
Za instrukcije o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti koji su preosetljivi na tetraciklinsku grupu antibiotika mogu biti preosetljivi na tigeciklin.
U kliničkim studijama kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva (cSSTI), komplikovanih intraabdominalnih infekcija (cIAI), infekcija dijabetesnog stopala, bolničke pneumonije i studijama sa rezistentnim patogenima uočena je procentualno veća stopa smrtnosti kod pacijenata koji su primali tigeciklin u odnosu na pacijente koji su primali poredbene lekove. Uzroci ovih nalaza su nepoznati, ali se ne može isključiti slabija efikasnost i bezbednost primene tigeciklina u odnosu na poredbene lekove.
Superinfekcija
U kliničkim studijama kod pacijenata sa cIAI slabije zarastanje hirurških rana je bilo povezano sa superinfekcijom. Pacijente kod kojih rane sporije zarastaju treba pažljivo pratiti zbog dijagnostikovanja superinfekcije (videti odeljak 4.8).
Izgleda da je lečenje pacijenata kod kojih se razvila superinfekcija, naročito bolnička pneumonija, povezano sa slabijim ishodom lečenja. Pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog razvoja superinfekcije. Ukoliko se pored cSSTI ili cIAI razvije i druga vrsta infekcije nakon uvođenja terapije tigeciklinom, treba razmotriti
uvođenje druge opcije antibiotske terapije koja je pokazala efikasnost u lečenju prisutne specifične infekcije (ili više njih).
Anafilaksa
Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, koje mogu biti životno ugrožavajuće, prijavljene su prilikom upotrebe tigeciklina (videti odeljke 4.3 i 4.8).
Insuficijencija jetre
Slučajevi oštećenja funkcije jetre, pretežno holestatskog tipa, prijavljeni su kod pacijenata koji su primali tigeciklin, uključujući i neke slučajeve insuficijencije jetre sa smrtnim ishodom. Iako se insuficijencija jetre može javiti kod pacijenata koji primaju tigeciklin zbog osnovnih oboljenja ili zbog istovremeno primenjenih lekova, moguć doprinos tigeciklina treba uzeti u obzir (videti odeljak 4.8).
Tetraciklinski antibiotici
Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična klasi tetraciklinskih antibiotika. Tigeciklin može izazvati slične neželjene reakcije kao tetraciklinska grupa antibiotika. U ove reakcije spadaju fotosenzitivnost, pseudo tumor velikog mozga (pseudotumor cerebri), pankreatitis i antianabolički efekat koji dovodi do povećanja vrednosti azota u krvi, koji potiče iz uree (engl. Blood Urea Nitrogen, BUN), azotemija, acidoza i hiperfosfatemija (videti odeljak 4.8).
Pankreatitis
Akutni pankreatitis, koji može biti ozbiljan, javljao se (učestalost: povremeno) prilikom primene tigeciklina (videti odeljak 4.8). Treba uzeti u obzir dijagnozu akutnog pankreatitisa kod pacijenata koji primaju tigeciklin, a kod kojih su se razvili klinički simptomi i znaci ili laboratorijski nalazi ukazuju na akutni pankreatitis. Većina prijavljenih slučajeva se razvila posle najmanje jedne nedelje terapije. Slučajevi pankreatitisa su prijavljeni kod pacijenata koji nisu imali poznate faktore rizika za nastanak pankreatitisa. Stanje pacijenata se obično poboljša posle prekida terapije tigeciklinom. Treba razmotriti prekid terapije tigeciklinom kod pacijenata kod kojih se sumnja na nastanak pankreatitisa.
Koagulopatija
Tigeciklin može da produži i protrombinsko vreme (engl. prothrombin time, PT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT). Pored toga, pri upotrebi tigeciklina prijavljena je hipofibrinogenemija. Zbog toga treba pratiti parametre koagulacije krvi kao što je PT ili drugi odgovarajući antikoagulacijski test, uključujući fibrinogen u krvi pre početka lečenja tigeciklinom i redovno tokom lečenja. Poseban oprez se preporučuje kod teško bolesnih pacijenata i pacijenata koji takođe koriste antikoagulanse (videti odeljak 4.5).
Osnovna oboljenja
Iskustvo u korišćenju tigeciklina u terapiji infekcija kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima je ograničeno.
U kliničkim ispitivanjima cSSTI, najčešći tip infekcije kod pacijenata na terapiji tigeciklinom je bio celulitis (58,6%), zatim slede veliki apscesi (24,9%). Nisu bili uključeni pacijenti sa teškim osnovnim oboljenjima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa ulceroznim dekubitusnim infekcijama ili pacijenti kod kojih je lečenje infekcije zahtevalo period duži od 14 dana (na primer, nekrotizirajući fascitis). Ograničeni broj pacijenata sa komorbiditetima, kao što su dijabetes (25,8%), periferno vaskularno oboljenje (10,4%), intravenska zloupotreba leka (4,0%) i HIV infekcije (1,2%) je bio uključen u ispitivanje. Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod lečenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (3,4%). Zbog toga se savetuje oprez kod lečenja ovakvih pacijenata. Rezultati u velikoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa infekcijom dijabetesnog stopala su pokazali da je tigeciklin manje efikasan nego lek sa kojim je bio upoređivan i zbog toga se tigeciklin ne preporučuje za upotrebu kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.1).
U kliničkim ispitivanjima cIAI, najčešći oblik infekcije kod pacijenata lečena tigeciklinom je bio komplikovani apendicitis (50,3%), praćen drugim dijagnozama, manje uobičajenim, kao što su komplikovani holecistitis (9,6%), perforacija creva (9,6%), intraabdominalni apsces (8,7%), perforacija čira na želucu ili duodenumu (8,3%), peritonitis (6,2%) i komplikovani divertikulitis (6,0%). Od ove grupe pacijenata, 77,8%
je imalo hirurški-vidljiv peritonitis. Postojao je ograničen broj pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa APACHE II rezultatima >15 (3,3%) ili sa hirurški vidljivim višestrukim intraabdominalnim apscesima (11,4%). Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod lečenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (5,6%). Zbog toga se savetuje oprez kod lečenja ovakvih pacijenata.
Treba obratiti pažnju na kombinovanu antibiotsku terapiju, kada se primenjuje tigeciklin kod ozbiljno obolelih pacijenata sa cIAI, nastalim iz klinički vidljive intestinalne perforacije ili kod pacijenata sa početnim stadijumom sepse ili septičkog šoka (videti odeljak 4.8).
Uticaj holestaze na farmakokinetiku tigeciklina nije pravilno utvrđen. Ekskrecija putem žuči predstavlja približno 50% ukupne ekskrecije tigeciklina. Zbog toga, treba pažljivo pratiti pacijente kod kojih je prisutna holestaza.
Pseudomembranozni kolitis je zabeležen kod skoro svih antibiotskih lekova i može biti različitog intenziteta, od blagog do životno ugrožavajućeg. Zbog toga, važno je ovu dijagnozu uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih je prisutna dijareja za vreme ili nakon primene bilo kog antibiotika (videti odeljak 4.8).
Upotreba tigeciklina može dovesti do povećanog rasta neosetljivih organizama, uključujući i gljivice. Pacijente treba pažljivo pratiti za vreme terapije (videti odeljak 4.8).
Rezultati ispitivanja tigeciklina na pacovima su pokazali pojavu promene boje kostiju. Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promenom boje zuba kod ljudi, ukoliko se koristi za vreme razvoja zuba (videti odeljak 4.8).
Pedijatrijska populacija
Kliničko iskustvo sa primenom tigeciklina u lečenju infekcija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih je veoma ograničeno (videti odeljke 4.8 i 5.1). Posledično, primena leka kod dece treba da bude ograničena na one kliničke situacije kada ne postoji druga odgovarajuća opcija antibiotske terapije.
Mučnina i povraćanje su veoma česta neželjena dejstva kod dece i adolescenata (videti odeljak 4.8). Treba obratiti pažnju na moguću dehidrataciju. Kod pedijatrijskih pacijenata se preporučuje primena tigeciklina putem infuzije u trajanju od 60 minuta.
Kao i kod odraslih, i kod dece je često prijavljivan abdominalni bol. Abdominalni bol može biti znak pankreatitisa. Ukoliko se razvije pankreatitis, treba obustaviti terapiju tigeciklinom.
Pre započinjanja terapije tigeciklinom, ali i regularno tokom trajanja terapije, treba pratiti rezultate testova funkcije jetre, koagulacione parametre, hematološke parametre, amilazu i lipazu.
Lek Tigeciklin SK ne treba primenjivati kod dece mlađe od 8 godina, usled nedovoljnih informacija o bezbednosti i efikasnosti u ovoj starosnoj grupi, kao i zbog moguće povezanosti tigeciklina sa trajnom promenom boje zuba (videti odeljak 4.8).
Ovaj lek sadrži natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u 5 mL rastvora, odnosno suštinski je „bez natrijuma”
Ispitivanja interakcija su izvođena samo kod odraslih.
Istovremena primena tigeciklina i varfarina (pojedinačna doza od 25 mg) je kod zdravih ispitanika dovela do smanjenja klirensa R-varfarina i S-varfarina za 40%, odnosno 23% i povećanja vrednosti PIK za 68%, odnosno 29%. Mehanizam ove interakcije još uvek nije razjašnjen. Dostupni podaci ne ukazuju da bi ova interakcija mogla dovesti do značajnih promena vrednosti INR-a (internacionalni normalizovani odnos). Međutim, imajući u vidu da tigeciklin može produžiti i protrombinsko vreme (PT) i aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vreme (aPTT), odgovarajuće testove koagulacije treba pažljivo pratiti kada se tigeciklin primenjuje zajedno sa antikoagulansima (videti odeljak 4.4). Varfarin nije uticao na farmakokinetički profil tigeciklina.
Tigeciklin se slabo metaboliše. Usled toga se ne očekuje da na klirens tigeciklina utiču aktivne supstance koje inhibiraju ili indukuju aktivnost CYP450 izoenzima. In vitro, tigeciklin nije ni kompetitivni ni ireverzibilni inhibitor enzima CYP450 (videti odeljak 5.2).
Kada je primenjivan kod zdravih, odraslih osoba, tigeciklin u preporučenim dozama nije uticao na obim i stepen resorpcije, kao ni na klirens digoksina (0,5 mg, svaka sledeća doza 0,25 mg dnevno). Digoksin nije uticao na farmakokinetički profil tigeciklina. Zbog toga, nije potrebno prilagođavanje doze tigeciklina pri istovremenoj primeni sa digoksinom.
Istovremena primena antibiotika sa oralnim kontraceptivima može učiniti oralne kontraceptive manje efikasnim.
Istovremena primena tigeciklina i inhibitora kalcineurina kao što su takrolimus ili ciklosporin može dovesti do povećanja najmanje koncentracije inhibitora kalcineurina u serumu. Zbog toga, treba pratiti koncentracije inhibitora kalcineurina u serumu tokom lečenja tigeciklinom kako bi se izbegla toksičnost leka.
Podaci in vitro studije ukazuju da je tigeciklin supstrat P-glikoproteina. Istovremena primena P-gp inhibitora (npr. ketokonazola ili ciklosporina) ili P-gp induktora (npr. rifampicina) može uticati na farmakokinetički profil tigeciklina (videti odeljak 5.2).
Trudnoća
O primeni tigeciklina kod trudnica nema podataka ili je njihov broj ograničen. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Kao i tetraciklinska grupa antibiotika, tigeciklin takođe može indukovati trajna oštećenja zuba (promene boje i oštećenje gleđi) i odložiti procese okoštavanja kod fetusa, izloženih in utero u drugoj polovini perioda gestacije, kao i kod dece mlađe od 8 godina, zbog nakupljanja u tkivima sa visokom razmenom kalcijuma i formiranja kalcijumskih helatnih kompleksa (videti odeljak 4.4). Lek Tigeciklin SK ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene zahteva lečenje tigeciklinom.
Dojenje
Nije poznato da li se tigeciklin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Raspoloživi podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tigeciklin/njegovi metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija tigeciklinom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom Tigeciklin SK za majku.
Plodnost
Nije ispitano dejstvo tigeciklina na plodnost ljudi. Pretklinička ispitivanja sprovedena sa tigeciklinom na pacovima pokazuju da nije uticao na plodnost i sposobnost reprodukcije. Kod ženki pacova nisu zabeleženi efekti na jajnike i hormonski status ispitivanih životinja, povezani sa aktivnom supstancom, pri izloženosti do 4,7 puta većim dnevnim dozama od doze koja se primenjuje kod ljudi na osnovu PIK (videti odeljak 5.3).
Može se javiti vrtoglavica koja može uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnog profila
Ukupan broj pacijenata sa cSSTI i cIAI koji su primali tigeciklin u trećoj i četvrtoj fazi kliničkih ispitivanja je bio 2393.
U kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcije povezane sa terapijom bile su prolazna mučnina (21%) i povraćanje (13%), koji su se najčešće pojavljivali rano (prvog ili drugog dana terapije), a bili su uglavnom slabog do umerenog intenziteta.
Neželjene reakcije prijavljene prilikom upotrebe tigeciklina, uključujući klinička ispitivanja i postmarketinški period, tabelarno su prikazane u tabeli u nastavku.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
| Klasa sistema organa | Veoma često (≥1/10) | Često (≥1/100 do<1/10) | Povremeno (≥1/1000 do<1/100) | Retko ≥ 1/10000 do < 1/1000 | Nepoznato (ne može se proceniti na osnovudostupnih podataka) |
| Infekcije i infestacije | Sepsa/septički šok, pneumonija,apsces, infekcije | ||||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), produženoprotrombinsko vreme (PT) | Trombocitopenija, povećanje internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) | Hipofibrinogenija | ||
| Poremećaji imunskog sistema | Anafilaksa/ anafilaktoidne reakcije* (videti odeljke4.3 i 4.4) | ||||
| Poremećaji metabolizma iishrane | Hipoglikemija, hipoproteinemija | ||||
| Poremećajinervnog sistema | Vrtoglavica | ||||
| Vaskularniporemećaji | Flebitis | Tromboflebitis | |||
| Gastrointestin alniporemećaji | Mučnina, povraćanje,dijareja | Abdominalni bol, dispepsija,anoreksija | Akutni pankreatitis (videtiodeljak 4.4) | ||
| Hepatobilijarn i poremećaji | Povećane vrednosti aspartat aminotransferaze (AST) i alaninaminotransferaze (ALT) u serumu, | Žutica, oštećenje jetre, najčešće sa holestazom | Insuficijencija jetre* (videti odeljak 4.4) |
| hiperbilirubinemija | |||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Pruritus, osip | Teške reakcije kože, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom* | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Slabo zarastanje rana, reakcija na mestu primene injekcije, glavobolja | Inflamacija na mestu primene injekcije, bol na mestu primene injekcije, edem na mestu primene injekcije, flebitis na mestu primeneinjekcije | |||
| Ispitivanja | Povišene vrednosti amilaze u serumu, povećana koncentracija azota iz uree ukrvi (BUN) |
* Neželjena dejstva registrovana u postmarketinškom periodu
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije karakteristične za antibiotike:
Pseudomembranozni kolitis koji može biti različitog intenziteta, od blagog do životno ugrožavajućeg (videti odeljak 4.4).
Razvoj povećanog broja neosetljivih mikroorganizama, uključujući gljivice (videti odeljak 4.4).
Reakcije karakteristične za tetracikline:
Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinskoj grupi antibotika. Neželjene reakcije tetraciklinske grupe antibiotika uključuju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis, i antianabolički efekat koji može dovesti do povećanja koncentracija azota iz uree u krvi (BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (videti odeljak 4.4).
Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promenom boje zuba, ukoliko se koristi za vreme razvoja zuba (videti odeljak 4.4).
U kliničkim ispitivanjima cSSTI i cIAI faze 3 i 4, ozbiljne neželjene reakcije koje se odnose na infekcije češće su se javljale kod pacijenata na terapiji tigeciklinom (7,1%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim lekovima (5,3%). Primećene su značajne razlike u pojavljivanju sepse/septičkog šoka kod pacijenata na terapiji tigeciklinom (2,2%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim lekovima (1,1%).
Izmenjene vrednosti AST i ALT kod pacijenata lečenih tigeciklinom su prijavljivane mnogo češće u periodu posle terapije, nego kod pacijenata na terapiji komparativnim lekovima, kod kojih su se češće javljale u toku terapije.
U svim cSSTI i cIAI studijama faze 3 i 4, bilo je 2,4% smrtnih slučajeva (54/2216) kod pacijenata na terapiji tigeciklinom i 1,7% smrtnih slučajeva (37/2206) kod pacijenata na terapiji komparativnim lekovima.
Pedijatrijska populacija:
Dostupni su veoma ograničeni podaci o bezbednosti iz dve farmakokinetičke studije (videti odeljak 5.2). Nisu zapažena nova ili neočekivana bezbednosna pitanja prilikom primene tigeciklina u ovim studijama.
U otvorenoj farmakokinetičkoj studiji sa postepenim povećanjem pojedinačne doze, bezbednost tigeciklina je proučavana kod 25 dece starosti 8 do 16 godina, koja su se nedavno oporavila od infekcija. Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 25 ispitanika je uopšteno bio konzistentan sa profilom kod odraslih pacijenata.
Bezbednost tigeciklina je takođe proučavana i u otvorenoj farmakokinetičkoj studiji sa postepenim povećanjem višestrukih doza, kod 58 dece uzrasta od 8 do 11 godina sa cSSTI (n=15), cIAI (n=24) ili vanbolnički stečenom pneumonijom (n=19). Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 58 ispitanika je uglavnom bio u skladu sa profilom kod odraslih, sa izuzetkom mučnine (48,3%), povraćanja (46,6%) i povećanih vrednosti lipaze u serumu (6,9%) za koje je uočena veća učestalost kod dece nego kod odraslih.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Tigeciklin 50mg
Farmakoterapijska grupa: antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; tetraciklini
ATC šifra: J01AA12
Mehanizam dejstva
Tigeciklin, glicilciklinski antibiotik, inhibira translaciju proteina kod bakterija, vezujući se za 30S subjedinicu ribozoma i blokirajući ulaz amino-acil tRNK molekula u A mesto ribozoma. Time sprečava inkorporaciju ostataka aminokiselina u elongacione peptidne lance.
Uopšteno, tigeciklin se smatra bakteriostatikom. U četiri puta većoj koncentraciji od minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), primećena je 2-log redukcija broja kolonija kod terapije tigeciklinom protiv Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli.
Mehanizam rezistencije
Tigeciklin može da savlada dva glavna mehanizma za stvaranje rezistencije kod tetraciklina, ribozomalnu zaštitu i efluks. Pokazano je da postoji ukrštena rezistencija između tigeciklina i minociklin-rezistentnih izolata familije Enterobacteriaceae zbog efluks pumpi prisutnih kod rezistencije na više lekova (engl. multi-
drug resistance, MDR). Ne postoji ciljno utemeljena ukrštena rezistencija između tigeciklina i većine klasa antibiotika.
Tigeciklin je osetljiv na hromozomski kodirane efluks pumpe za više lekova koju poseduju bakterije familije Proteeae i Pseudomonas aeruginosa. Patogeni iz familije Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) su manje osetljivi na terapiju tigeciklinom u odnosu na druge članove familije Enterobacteriaceae. Smanjena osetljivost kod obe grupe se pripisuje pojačanoj ekspresiji nespecifične AcrAB efluks pumpe za više lekova. Smanjena osetljivost i kod Acinetobacter baumannii se pripisuje pojačanoj ekspresiji AdeABC efluks pumpe.
Antibakterijska aktivnost u kombinaciji sa drugim aktibakterijskim lekovima
U in vitro ispitivanjima retko je uočen antagonizam između tigeciklina i ostalih često primjenjivanih skupina antibiotika.
Granične vrednosti
Granične vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) koje je utvrdio Evropski Komitet za testiranje osetljivosti na antibiotike (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) su sledeće:
| Granične vrednosti prema EUCAST-u | ||
| Patogen | Granična vrednost minimalne inhibitorne koncentracije (mg/L) | |
| ≤S (osetljiv (engl. susceptible)) | >R (otporan (engl. resistant)) | |
| Enterobacterales: Escherichiacoli i Citrobacter koseri:(†) | ≤ 0,5 | > 0,5 |
| Staphylococcus spp. | ≤ 0,5 | > 0,5 |
| Enterococcus spp. | ≤ 0,25 | > 0,25 |
| Grupe A, B, C i G rodaStreptococcus | ≤ 0,125 | > 0,125 |
(†) Kod drugih članova familije Enterobacterales aktivnost tigeciklina varira od nedovoljne za sojeve Proteus
spp., Morganella morganii i Providencia spp. do varijabilne za ostale vrste.
Za anaerobne bakterije postoji klinički dokaz o efikasnosti u polimikrobnim intraabdominalnim infekcijama, ali ne postoji korelacija između MIK vrednosti, FK/FD podataka i kliničkog ishoda. Iz tog razloga nisu poznate granične vrednosti osetljivosti. Treba napomenuti da su MIK raspodele za organizme iz rodova Bacteroides i Clostridium široke i mogu uključivati vrednosti od preko 2 mg/L tigeciklina.
Postoje ograničeni podaci o kliničkoj efikasnosti tigeciklina protiv enterokoka. Ipak, u kliničkim ispitivanjima se pokazalo da polimikrobne intraabdominalne infekcije reaguju na terapiju tigeciklinom.
Osetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može geografski i vremenom varirati kod određenih vrsta, pa je poželjna lokalna informacija o rezistenciji, naročito prilikom lečenja ozbiljnih infekcija. Po potrebi treba potražiti mišljenje eksperta, kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je korist leka upitna u najmanje nekoliko tipova infekcija.
| Patogen |
| Često osetljive vrste |
| Gram-pozitivni aerobi Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae*Streptococcus anginosus grupa* (uključujući S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus) |
| Streptococcus pyogenes*Grupa Viridans streptococciGram-negativni aerobi Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli*AnaerobiClostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.†Prevotella spp. |
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem |
| Gram-negativni aerobi Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae*Stenotrophomonas maltophiliaAnaerobiBacteroides fragilis grupa† |
| Prirodno rezistentni ogranizmi |
| Gram-negativni aerobi Morganella morganii Proteus spp.Providencia spp.Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa |
* označava vrste za koje se smatra da im je aktivnost dovoljno pokazana u kliničkim ispitivanjima
† videti odeljak 5.1, Granične vrednosti.
Elektrofiziologija srca
Nije utvrđen značajan efekat pojedinačne intravenske doze tigeciklina od 50 mg ili 200 mg na QTc interval u randomizovanoj, placebo i aktivno kontrolisanoj ukrštenoj temeljnoj QTc studiji na 46 zdravih ispitanika u četiri grupe.
Pedijatrijska populacija
U otvorenoj studiji u kojoj su primenjivane višestruke rastuće doze, kod 39 dece uzrasta 8 do 11 godina sa cIAI ili cSSTI primenjivan je tigeciklin (0,75, 1 ili 1, 25 mg/kg). Svi pacijenti su intravenski primali tigeciklin u trajanju od najmanje 3 uzastopna dana do najviše 14 uzastopnih dana, uz mogućnost prelaska na oralnu antibiotsku terapiju četvrtog dana ili kasnije.
Klinički ishod je procenjivan između 10. i 21. dana nakon primene poslednje doze terapije. Sažetak kliničkog odgovora u izmenjenim rezultatima populacije predviđene za terapiju (engl. modified intent-to- treat, mITT) prikazan je u sledećoj tabeli.
| Klinički ishod, mITT populacija | |||
| 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg | |
| Indikacija | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
| cIAI | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
| cSSTI | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
| Ukupno | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0) | 12/16 (75,0) |
Podatke o efikasnosti prikazane u gornjoj tabeli treba uzeti sa oprezom, jer je u ovoj studiji bila dozvoljena istovremena primena različitih antibiotika. Dodatno, treba uzeti u obzir da je studijom obuhvaćen mali broj pacijenata.
Resorpcija
Tigeciklin se primenjuje intravenski, zbog toga mu je bioraspoloživost 100%.
Distribucija
U in vitro uslovima, tigeciklin se vezuje za proteine plazme od oko 71% do 89%, u koncentracijama posmatranim u kliničkim ispitivanjima (0,1 do 1,0 mikrogram/mL). Farmakokinetička ispitivanja na životinjama i ljudima su pokazala da se tigeciklin brzo distribuira u tkiva.
Primenom pojedinačne doze ili ponovljenim doziranjem 14C-tigeciklina kod pacova, radioaktivnost je dobro distribuirana u većinu tkiva, pri čemu je najveća ukupna izloženost primećena u koštanoj srži, pljuvačnim žlezdama, tiroidnoj žlezdi, slezini i bubrezima. Kod ljudi, u stanju ravnoteže, volumen distribucije tigeciklina se kretao od 500 do 700 L (7 do 9 L/kg), što pokazuje da se tigeciklin obimno distribuira izvan volumena plazme i koncentriše u tkivima.
Ne postoje podaci o tome da li tigeciklin prolazi krvno-moždanu barijeru kod ljudi.
U kliničkim farmakološkim ispitivanjima u kojima je korišćen režim doziranja terapije od 100 mg, a zatim 50 mg na 12 sati, vrednost Cmax tigeciklina u serumu u stanju ravnoteže je bila 866 ± 233 nanogram/mL kod infuzije od 30 minuta i 634 ± 97 nanogram/mL kod infuzije od 60 minuta. Vrednost PIK0-12h u stanju ravnoteže je bio 2349 ± 850 nanogram•h/mL.
Biotransformacija
U proseku, procenjeno je da se manje od 20% tigeciklina metaboliše pre izlučivanja. Kod zdravih muških dobrovoljaca, prateći primenu 14C-tigeciklina, u urinu i fecesu je od 14C-označenog materijala nađen primarno tigeciklin u nepromenjenom obliku, ali su bili prisutni i glukuronid, N-acetil metabolit i epimer tigeciklina.
In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre pokazuju da tigeciklin kompetitivnom inhibicijom ne inhibira metabolizam posredovan bilo kojim od sledećih 6 izoformi citohroma P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Pored toga, tigeciklin nije pokazao NADPH-zavisnu inhibiciju CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, što ukazuje na odsustvo mehanizma inhibicije ovih CYP enzima.
Eliminacija
Nakon primene radioaktivno obeleženog 14C-tigeciklina, udeo od ukupne radioaktivne vrednosti u urinu i fecesu pokazuje da se 59% doze eliminiše putem žuči/fecesa, a 33% izlučuje urinom.
Dakle, primarni put eliminacije tigeciklina je putem žuči u nepromenjenom obliku.
Glukuronidacija i renalna ekskrecija tigeciklina u nepromenjenom obliku predstavljaju sekundarni put eliminacije tigeciklina.
Ukupan klirens tigeciklina je 24 L/h, nakon intravenske infuzije. Renalni klirens predstavlja otprilike 13% od ukupnog klirensa. Tigeciklin pokazuje polieksponencijalnu eliminaciju iz seruma sa vrednošću terminalnog poluvremena eliminacije nakon ponovljenog doziranja od 42 sata, mada postoji velika interindividualna varijabilnost.
In vitro studije u kojima su korišćene Caco-2 ćelije ukazuju da tigeciklin ne inhibira fluks digoksina, sugerušući da tigeciklin nije inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Ovaj podatak iz in vitro studija je u skladu sa izostankom uticaja tigeciklina na klirens digoksina, što je zabeleženo u in vivo ispitivanjima interakcije lekova kao što je prethodno opisano (videti odeljak 4.5).
Prema in vitro ispitivanjima na ćelijskoj liniji sa prekomernom ekspresijom P-gp proteina, tigeciklin je P-gp supstrat. Mogući doprinos P-gp-posredovanog transporta na in vivo dispoziciju tigeciklina nije poznat.
Istovremena primena P-gp inibitora (npr. ketokonazola ili ciklosporina) ili P-gp induktora (npr. rifampicina) može uticati na farmakokinetiku tigeciklina.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetička dispozicija tigeciklina nakon pojedinačne doze nije promenjena kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, sistemski klirens tigeciklina je smanjen za 25% odnosno 55%, a poluvreme eliminacije tigeciklina je produženo za 23% odnosno 43% kod pacijenata sa umerenim ili teškim oboljenjem funkcije jetre (Child Pugh B i C), respektivno (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetička dispozicija pojedinačne doze tigeciklina nije promenjena kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min, n = 6). Kod ozbiljnih oštećenja funkcije bubrega, vrednost PIK je bila 30% veća u odnosu na pacijente sa očuvanom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).
Stariji pacijenti
Nisu primećene razlike u farmakokinetici između zdravih starijih ispitanika i mlađih ispitanika (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetika tigeciklina je ispitivana u dve studije. Prva studija je uključivala decu uzrasta 8 – 16 godina (n = 24) koja su primila jednu dozu tigeciklina (0,5, 1 ili 2 mg/kg, do maksimalne doze od 50 mg, 100 mg i 150 mg, respektivno) intravenski tokom 30 minuta. Druga studija je izvedena na deci starosti 8 do 11 godina (n = 47) koja su primala višestruke doze tigeciklina (0,75, 1 ili 1,25 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg) na svakih 12 sati intravenski tokom 30 minuta. Udarna doza nije primenjivana u ovim studijama. Farmakokinetički parametri su objedinjeno navedeni u sledećoj tabeli.
| Standardizovane doze tigeciklina na srednju vrednost 1 mg/kg ± SD, Cmax i PIK kod dece | |||
| Uzrast (godine) | N | Cmax (nanogram/mL) | PIK (nanogram•h/mL)* |
| Pojedinačna doza | |||
| 8 – 11 | 8 | 3881 ± 6637 | 4034 ± 2874 |
| 12 – 16 | 16 | 8508 ± 11433 | 7026 ± 4088 |
| Višestruka doza | |||
| 8 – 11 | 42 | 1911 ± 3032 | 2404 ± 1000 |
| * za pojedinačnu dozu PIK0-∞, za višestruke doze PIK0-12h | |||
Ciljna vrednost PIK0-12h kod odraslih nakon preporučene udarne doze od 100 mg, a zatim 50 mg na svakih 12 sati, iznosila je približno 2500 nanogram•h/mL.
Populacionom farmakokinetičkom analizom obe studije utvrđena je telesna masa kao zavisno-promenljiva veličina za klirens tigeciklina kod dece urasta 8 godina i starije. Režim doziranja od 1,2 mg/kg tigeciklina na svakih 12 sati (do maksimalne doze od 50 mg na svakih 12 sati) za decu uzrasta 8 do <12 godina i od 50 mg na svakih 12 sati za adolescente uzrasta 12 do <18 godina, verovatno bi doveo do izloženosti koje se mogu uporediti sa onima koje su utvrđene kod odraslih pacijenata kada se primenjuje odobren režim doziranja.
U ovim ispitivanjima, kod nekoliko dece zabeležene su veće vrednosti Cmax nego kod odraslih. Posledično, treba obratiti pažnju na brzinu infuzije tigeciklina kod dece i adolescenata.
Pol
Nije bilo klinički značajnih razlika u klirensu tigeciklina između muškaraca i žena. Procenjeno je da je vrednost PIK 20% veća kod žena nego kod muškaraca.
Rasa
Nije bilo razlika u klirensu tigeciklina kod različitih rasa ljudi.
Telesna masa
Klirens, klirens normalizovan prema telesnoj masi i vrednost PIK nisu se znatno razlikovali kod pacijenata sa različitom telesnom masom, uključujući i one čija je telesna masa bila ≥125 kg. Vrednost PIK je bila za 24% manja kod pacijenata čija je telesna masa ≥125 kg. Ne postoje podaci za pacijente čija je telesna masa 140 kg i više.
Farmaceutski podaci - Tigeciklin 50mg
L-arginin;
hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH); natrijum-hidroksid (za podešavanje pH);
voda za injekcije.
Sledeće aktivne supstance ne treba primenjivati istovremeno pomoću istog Y-infuzionog seta sa lekom Tigeciklin SK: amfotericin B, amfotericin B lipidni kompleks, diazepam, ezomeprazol, omeprazol i intravenske rastvore koji mogu da povećaju pH iznad 7.
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
2 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaživanja:
Pokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije i razblaživanja sa natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvorom za infuziju, glukoza 50 mg/mL (5%) rastvorom za infuziju ili Ringerovim rastvorom sa laktatom za infuziju. Rekonstituisani rastvor treba odmah prebaciti u bocu/kesu za infuziju, a ovako pripremljen razblažen rastvor za infuziju može se čuvati do 48 sati u fružideru, na temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrebiti odmah.
Čuvati na temperaturi do 25 °C.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena (tip I) bočica zapremine 5 mL sa sivim čepom od bromobutil gume i aluminijumskim zatvaračem sa narandžastom plastičnom flip-off kapicom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi deset bočica i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Da bi se postigla koncentracija tigeciklina od 10 mg/mL, prvo treba liofilizovani prašak rekonstituisati sa 5,3 mL nekog od sledećih rastvarača:
-
natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za infuziju,
-
glukoza 50 mg/mL (5%) rastvor za infuziju ili
-
laktatni Ringerov rastvor za infuziju.
Bočicu treba pažljivo okretati u krug dok se prašak ne rastvori. Zatim, 5 mL tako rekonstituisanog rastvora treba odmah prebaciti u kesu za intravensku infuziju od 100 mL ili u drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu).
Za dozu od 100 mg, rastvore dobijene rastvaranjem praška iz dve bočice odmah prebaciti iz bočica u kesu za intravensku infuziju od 100 mL ili drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu).
Napomena: bočica sadrži 6% rastvora više. Prema tome, 5 mL rekonstituisanog rastvora ekvivalentno je sa 50 mg aktivne supstance. Rekonstituisan rastvor treba da bude žute do narandžaste boje; ukoliko nije, rastvor treba baciti. Pre primene, parenteralne preparate treba ispitati vizuelno, zbog mehaničkih nečistoća i promene boje (npr. zelena ili crna).
Lek Tigeciklin SK može biti primenjen intravenski pomoću zasebnog infuzionog seta ili pomoću Y- infuzionog seta. Ukoliko se isti intravenski set koristi za uzastopnu infuziju više aktivnih supstanci, treba ga pre i nakon infuzije leka Tigeciklin SK isprati ili sa 9 mg/mL (0,9%) rastvorom za infuziju natrijum-hlorida ili sa 50 mg/mL (5%) rastvorom za infuziju glukoze. Infuzioni rastvor treba pripremiti sa infuzionim rastvorom koji je kompatibilan sa tigeciklinom i drugim lekom (lekovima) koji se primenjuju kroz zajednički
i.v. set (videti odeljak 6.2).
Ovaj lek je namenjen za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Kompatibilni intravenski rastvori su: natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za infuziju, glukoza 50 mg/mL (5%) rastvor za infuziju i Ringerov rastvor za infuziju.
Kada se primenjuje Y-infuzioni set, kompatibilnost leka Tigeciklin SK razblaženog 0,9% rastvorom za infuziju natrijum-hlorida dokazana je sa sledećim lekovima ili rastvorima za razblaživanje: amikacin, dobutamin, dopamin-hidrohlorid, gentamicin, haloperidol, Ringerov rastvor, lidokain-hidrohlorid, metoklopramid, morfin, noradrenalin, piperacilin/tazobaktam (EDTA formulacija), kalijum-hlorid, propofol, ranitidin-hidrohlorid, teofilin i tobramicin.