Mundus® 25mg kapsula, tvrda

Multipli mijelom

Lek Mundus je kao monoterapija indikovan za terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplataciji matičnih ćelija.

Lek Mundus, u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom (videti odeljak 4.2) je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

Lek Mundus u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za lečenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su prethodno već primili najmanje jednu terapiju.

Mijelodisplastični sindrom

Lek Mundus, kao monoterapija je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzije krvi zbog mijelodisplastičnih sindroma malog ili srednjeg-1 rizika, koji su povezani sa izolovanom delecijom 5q citogene abnormalnosti, kada su druge terapijske mogućnosti nedovoljne ili neadekvatne.

Folikularni limfom

Lek Mundus, u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitelo), je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom (stepen 1 - 3a).

Terapija lekom Mundus treba da bude pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju kancera.

Za sve indikacije navedene u nastavku teksta:

• Doza se podešava na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza (videti odeljak 4.4).
• Prilagođavanje doze, tokom lečenja ili ponovnog započinjanja lečenja, se preporučuje za terapiju trombocitopenije stepena 3 ili 4, neutropenije ili drugih toksičnosti stepena 3 ili 4 za koje se procenjuje da su povezane sa lenalidomidom.
• U slučaju neutropenije, treba razomotriti primenu faktora rasta u terapiji pacijenata.
• Ako je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može da uzme dozu. Ukoliko je proteklo više od 12 sati od propuštene doze, pacijent ne treba da uzme dozu, već treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme narednog dana.

Doziranje

Novodijagnostikovani multipli mijelom (NDMM)

• Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom sve do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 50 x 10⁹/L.

Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno danima 1, 8, 15 i 22 u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti mogu nastaviti sa terapijom lenalidomidom i deksametazonom sve do progresije bolesti ili do pojave intolerancije (nepodnošenja terapije).

• Koraci u smanjivanju doze

  	Lenalidomida	Deksametazona
  Početna doza	25mg	40 mg
  Doza - nivo1	20 mg	20 mg
  Doza - nivo 2	15 mg	12 mg
  Doza - nivo 3	10 mg	8 mg
  Doza - nivo 4	5 mg	4 mg
  Doza - nivo 5	2,5 mgb	Nije primeljivo

  ^a Smanjivanje doze za oba leka može se sprovoditi odvojeno
  ^b Primena lenalidomida u dozi od 2,5 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Mundus. Za primenu leka jačine 2,5 mg koristiti drugI lek odgovarajuće jačine koji je dostupan na tržištu.

• Trombocitopenija

  Kada se broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
  Smanji na <25 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom do kraja ciklusaa
  Poveća na ≥50 x 109/L	U sledećem ciklusu terapiju nastaviti primenom narednog nižeg nivoa doze.

  ^a Ako se toksičnost koja ograničava dozu (engl. dose limiting toxicity, DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, primenu lenalidomida treba prekinuti najmanje do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

• Apsolutni broj neutrofila, ABN - neutropenija

  Kada se ABN	Preporučeni tok lečenjaa
  Prvo smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 1,0 x 109/L, a neutropenija je jedina primećena toksičnost	Nastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno
  Poveća na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom - nivo 1, jednom dnevno
  Svaki sledeći put smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze

  ^a Prema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

U slučaju hematološke toksičnosti, doza lenalidomida se može ponovo uvesti primenom narednog višeg nivoa doze (sve do početne doze) kada se poboljša funkcija koštane srži (bez hematološke toksičnosti u najmanje 2 uzastopna ciklusa: ABN ≥1,5 x 10⁹/L sa brojem trombocita ≥ 100 x 10⁹/L na početku novog ciklusa).

• Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, praćena sa lenalidomidom i deksametazonom sve do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Inicijalna terapija: Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Terapija lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 50 x 10⁹/L.

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 14. dana svakog 21- dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib bi trebalo primiti subkutanom injekcijom (1,3 mg/m² telesne površine) dvaput nedeljno danima 1, 4, 8 i 11 tokom svakog 21 dana ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu i prilagođavanju doze lekova primljenih u kombinaciji sa lenalidomidom, videti odeljak 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa (24 nedelje inicijalne terapije).

Nastavak terapije: lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom sve do progresije

Terapiju nastaviti lenalidomidom u dozi od 25 mg oralno, jednom dnevno od 1 do 21 dana tokom 28- dnevnog ciklusa koji se ponavlja u kombinaciji sa deksametazonom. Terapiju treba nastaviti sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

• Koraci u smanjivanju doze

  	Lenalidomida
  Početna doza	25 mg
  Doza- nivo 1	20 mg
  Doza- nivo 2	15 mg
  Doza- nivo 3	10 mg
  Doza- nivo 4	5 mg
  Doza- nivo 5	2,5 mgb

  ^a Smanjivanje doze za oba leka može se sprovoditi odvojeno
  ^b Primena lenalidomida u dozi od 2,5 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Mundus. Za primenu leka jačine 2,5 mg koristiti drugi lek odgovarajuće jačine koji jedostupan na tržištu.

• Trombocitopenija

  Kada se broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
  Smanji na < 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 50 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom - nivo1 jednom dnevno
  Svaki sledeći put smanji ispod 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 50 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze

• Apsolutni broj neutrofila, ABN - neutropenija

  Kada se ABN	Preporučeni tok lečenjaa
  Smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 1,0 x 109/L, a neutropenija je jedina primećena toksičnost	Nastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno
  Poveća na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno- zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom – nivo 1, jednom dnevno

  Svaki sledeći put smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze

  ^a Prema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavti dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

• Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,5 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L

Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28- dnevnim ciklusima koji se ponavljaju, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, leče se sledećom monoterapijom lenalidomidom: 10 mg oralno jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28- dnevnim ciklusima koji se ponavljaju sve do progresije bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

  	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
  Početna doza	10mga	0,18 mg/kg	2 mg/kg
  Doza- nivo 1	7,5mgc	0,14 mg/kg	1 mg/kg
  Doza- nivo 2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
  Doza- nivo 3	2,5 mgb	Nije primeljivo	0,25 mg/kg

  ^a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.
  ^b Primena lenalidomida u dozi od 2,5 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Mundus. Za primenu leka jačine 2,5 mg koristiti drugi lek odgovarajuće jačine koji je dostupan na tržištu.
  ^c Primena lenalidomida u dozi od 7,5 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Mundus. Za primenu leka jačine 7,5 mg koristiti drugi lek odgovarajuće jačine koji je dostupan na tržištu.

• Trombocitopenija

  Kada se broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
  Prvi put smanji ispod < 25 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 25 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom i melfalanom primenom doze – nivo 1
  Svako sledeće smanjenje ispod 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (doza – nivo 2 ili – nivo 3) jednom dnevno

• Apsolutni broj neutrofila, ABN - neutropenija

  Kada se ABN	Preporučeni tok lečenjaa
  Prvi put smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 0,5 x 109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno
  Poveća se na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom – nivo 1 jednom dnevno
  Svaki sledeći put smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

  ^a Prema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

• Terapija održavanja lenalidomida kod pacijenata koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka nakon ASCT kod pacijenata bez dokaza o progresiji bolesti. Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je ABN <1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L.

Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno u kontinuitetu (od 1. do 28. dana tokom 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju) do progresije bolesti ili intolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomida, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako je pacijent podnosi.

• Koraci u smanjivanju doze

  	Početna doza (10 mg)	U slučaju povećanja doze (15 mg)a
  Doza- nivo 1	5 mg	10 mg
  Doza- nivo 2	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)	5mg
  Doza- nivo 3	Nije primenljivo	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)
  	Doza ne sme biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

  ^a Nakon tri ciklusa terapije održavanja lenalidomida, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno ukoliko je pacijent podnosi.

• Trombocitopenija

  Kada se broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
  Smanji na < 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom – nivo 1 jednom dnevno
  Svaki sledeći put smanji ispod 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

• Apsolutni broj neutrofila, ABN - neutropenija

  Kada se broj neutrofila	Preporučeni tok lečenjaa
  Smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom – nivo 1 jednom dnevno
  Svaki sledeći put smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

  ^a Prema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

Multipli mijelom nakon najmanje jedne prethodne terapije

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L ili je, zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 10⁹/L.

Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28- dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, od 1 do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog 28-dnevnog ciklusa tokom prva 4 ciklusa terapije i zatim 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Lekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da proceni koju dozu deksametazona treba primeniti, imajući u vidu zdravstveno stanje pacijenta i stadijum bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

  Početna doza	25 mg
  Doza- nivo 1	15 mg
  Doza- nivo 2	10 mg
  Doza- nivo 3	5 mg

• Trombocitopenija

  Kada se broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
  Prvi put smanji na < 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom – nivo 1
  Svaki sledeći put smanji ispod 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (doza – nivo 2 ili – nivo 3) jednom dnevno. Ne primenjivati doze manje od 5 mg jednom dnevno.

• Apsolutni broj neutrofila, ABN - neutropenija

  Kada se ABN	Preporučeni tok lečenjaa
  Prvi put smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 0,5 x 109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno
  Poveća na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno- zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom – nivo 1, jednom dnevno
  Svaki sledeći put smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (doza – nivo 1, - nivo 2 ili – nivo 3) jednom dnevno. Ne primenjivati doze manje od 5 mg jednom dnevno.

  ^a Prema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

Mijelodisplastični sindrom (MDS)

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 0,5 x 109 /L i/ili broj trombocita < 25 x 109/L.

Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno od 1-21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.

• Koraci u smanjivanju doze

  Početna doza	10 mg jednom dnevno, od 1-21. dana, tokom 28-dnevnog ciklusa
  Doza- nivo 1	5 mg jednom dnevno od 1-28. dana, tokom 28-dnevnog ciklusa
  Doza- nivo 2	2,5 mg jednom dnevno od 1-28. dana, tokom 28-dnevnog ciklusa
  Doza- nivo 3	2,5 mg svakog drugog dana od 1-28. dana, tokom 28-dnevnog ciklusa

• Trombocitopenija

  Kada se broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
  Smanji na < 25 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 25 x 109/L - < 50 x 109/L u najmanje dva događaja za ≥ 7 dana ili kada se broj trombocita oporavi do ≥ 50 x 109/L u bilo koje vreme	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (doza – nivo 1, - nivo 2 ili – nivo 3)

• Apsolutni broj neutrofila, ABN - neutropenija

  Kada se ABN	Preporučeni tok lečenja
  Smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
  Poveća na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (doza –nivo 1, - nivo 2 ili – nivo 3).

Prekid terapije lenalidomidom
Kod pacijenata kod kojih se ne javlja barem minimalni eritroindni odgovor unutar 4 meseca od početka terapije, što je pokazano sa najmanje 50% smanjenja potreba za transfuzijom krvi ili povećanjem vrednosti hemoglobina za 1g/dL trebalo bi prekinuti terapiju lenalidomidom.

Folikularni limfom

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L, osim kod sekundarne infiltracije kostne srži limfomom.

Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju, do 12 ciklusa lečenja. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 intravenski svake nedelje u prvom ciklusu (dan 1, 8, 15 i 22) i prvog dana svakog 28-dnevnog ciklusa od drugog do petog ciklusa lečenja.

• Koraci u smanjivanju doze

  Početna doza	20 mg jednom dnevno, od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
  Doza- nivo 1	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
  Doza- nivo 2	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana
  Doza- nivo 3	5 mg jednom dnevno, od 1. do 21. dana, svakih 28 dana

  Za podešavanje doze zbog toksičnosti rituksimaba, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

• Trombocitopenija

  Kada se broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
  Smanji na < 50 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike (engl. Complete Blood Count – CBC) najmanje svakih 7 dana
  Poveća na ≥ 50 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (dozom - nivo 1)
  Svaki sledeći put smanji ispod 50 x 109/L Poveća na ≥ 50 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti CBC najmanje svakih 7 dana Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (dozom – nivo 2, - nivo 3). Ne primenjivati dozu manju od doze – nivo 3.

• Apsolutni broj neutrofila, ABN - neutropenija

  Kada se ABN	Preporučeni tok lečenjaa
  Smanji na < 1,0 x 109/L najmanje 7 dana ili Smanji na < 1,0 x 109/L sa povišenom telesnom temperaturom ≥ 38,5°C ili se Smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti CBC najmanje svakih 7 dana
  Poveća na ≥ 1,0 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (doza – nivo 1).
  Svaki sledeći put smanji ispod 1,0 x 109/L tokom najmanje 7 dana ili se smanji na < 1,0 x 109/L sa povišenom telesnom temperaturom ≥ 38,5°C ili se smanji na < 0,5 x 109/L Poveća na ≥ 1,0 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti CBC najmanje svakih 7 dana Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (dozom – nivo 2, - nivo 3). Ne primenjivati dozu manju od doze – nivo 3.

^a Prema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF)

Folikularni limfom (FL)

Sindrom lize tumora (engl. Tumour lysis syndrome, TLS)

Tokom prve nedelje prvog ciklusa terapije ili tokom dužeg perioda ukoliko je klinički indikovano, svi pacijenti treba da prime TLS profilaksu (alopurinol, rasburikazu ili ekvivalentni lek prema nacionalnim vodičima) i treba da budu dobro hidrirani (oralno). Radi praćenja moguće pojave sindoma lize tumora, TLS, pacijentima bi trebalo sprovoditi biohemijsko laboratorijske analize krvi jednom nedeljno tokom prvog ciklusa terapije i prema kliničkoj indikaciji.

Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim TLS-om ili klinički manifestnim TLS-om stepena 1, primena lenalidomid se može nastaviti (doza održavanja) ili se, prema odluci lekara, može smanjiti doza za jedan nivo i nastaviti sa primenom lenalidomida. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko nadziranje u skladu sa lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguje odstupanje vrednosti elektrolita. Terapija rasburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperurikemija . Hospitalizacija pacijenta će zavisiti od procene lekara.

Kod pacijenata sa klinički manifestnim TLS-om stepena 2 do 4, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom nedeljno sprovoditi biohemijsko laboratorijske analize krvi ili prema kliničkoj indikaciji. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko nadziranje u skladu sa lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguje odstupanje vrednosti elektrolita. Terapija rasburikazom i hospitalizacija će zavisiti od procene lekara. Kad se TLS smanji do stepena 0, nastaviti s primenom narednog nižeg nivoa doze lenalidomida prema proceni lekara (videti odeljak 4.4).

Reakcija razbuktavanja tumora (engl. Tumour flare reaction, TFR)

Prema odluci lekara, pacijenti sa 1 ili 2 stepenom reakcije razbuktavanja tumora (eng. tumour flare reaction TFR) mogu nastaviti primenu lenalidomida bez prekida ili promene doze. Prema odluci lekara može se primeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAID), kortikosteroidima u ograničenom trajanju i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora stepena 3 ili 4, potrebno je privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom i započeti terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se TFR vrati na ≤ stepena 1, može se nastaviti terapija lenalidomidom na istom doznom nivou do kraja ciklusa. Pacijenti se mogu lečiti prema smernicama za lečenje TFR stepena 1 i 2 (videti odeljak 4.4).

Sve indikacije
Za druge stepene toksičnosti 3 ili 4, za koje se proceni da su povezani sa lenalidomidom, terapiju bi trebalo privremeno prekinuti i kada se toksičnost smanji na ≤ stepen 2 ponovo početi primenom narednog nižeg nivoa doze, zavisno od odluke lekara.

Potpuni ili delimični prekid terapije lenalidomidom treba razmotriti u slučaju osipa na koži stadijuma 2 i 3. Terapija lenalidomidom mora biti prekinuta u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa stadijuma 4, eksfolijativnog ili buloznog osipa, kada se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms , DRESS) i terapiju ne bi trebalo nastavljati nakon povlačenja ovih reakcija.

Posebne populacije

• Pedijatrijska populacija

Lek Mundus se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, u periodu od rođenja pa do 18. godine, iz bezbednosnih razloga (videti odeljak 5.1).

• Stariji pacijenti

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su opisani u odeljku 5.2. Lenalidomid je primenjivan u kliničkim studijama kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godine i kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom starosti do 95 godina (videti odeljak 5.1).

Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba biti oprezan pri izboru doze i preporučuje se praćenje bubrežne funkcije.

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videti odeljak 4.4).

Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jedanput dnevno, 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa terapije.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, primećena je veća učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija i neželjenih reakcija koje su dovele do prekida terapije.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom stariji od 75 godina slabije su podnosili kombinovanu terapiju lenalidomidom u odnosu na mlađu populaciju pacijenata. Kod ovih pacijenata je bila veća stopa obustave terapije zbog nepodnošenja lečenja (neželjenih događaja 3. i 4. stepena i ozbiljnih neželjenih događaja) u poređenju sa pacijentima mlađim od 75 godina.

• Multipli mijelom: pacijenti koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju

Nije bilo značajne razlike u procentu pacijenata sa multiplim mijelomom starosne dobi od 65 godina ili starijih u grupi lenalidomid/deksametazon i grupi placebo/deksametazon. Nije primećena sveukupna razlika u bezbednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća predispozicija kod starijih pacijenata.

Mijelodisplastični sindrom
Kod pacijenata obolelih od mijelodisplastičnog sindroma lečenih lenalidomidom, nije primećena sveukupna razlika u bezbednosti i efikasnosti između pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata.

Folikularni limfom
Kod pacijenata sa folikularnim limfomom koji se leče lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom, ukupna stopa neželjenih dejstava slična je za pacijente od 65 godina i starije u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina. Nije uočena ukupna razlika u efikasnosti između te dve starosne grupe.

• Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi lečenje (videti odeljak 4.4). Zato treba biti oprezan pri odabiru doze i savetuje se praćenje bubrežne funkcije.

Prilagođavanje doze nije potrebno, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromom ili folikularnim limfomom.
Sledeća prilagođavanja doze se preporučuju kod započinjanja terapije i tokom terapije kod pacijenata sa umerenim ili ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega ili u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti.
Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza).

• Multipli mijelom

  Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze
  Umereno oštećenje funkcije bubrega (30 ≤ CLcr < 50 mL/min)	10 mg jednom dnevno1
  Ozbiljno oštećenje funkcije bubrega (CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom)	7,5 mg jednom dnevno2 15 mg svaki drugi dan
  Terminalni stadijum bubrežne bolesti (CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza)	5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize.

  ¹ Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.
  ² Primena lenalidomida u dozi od 7,5 mg nije moguća sa doznim oblikom leka Mundus. Za primenu leka jačine 7,5 mg koristiti drugi lek odgovarajuće jačine koji je dostupan na tržištu.

• Mijelodisplastični sindromi

  Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze
  Umereno oštećenje funkcije bubrega (30 ≤ CLcr < 50 mL/min)	Početna doza	5 mg jednom dnevno (od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)
  	Doza - nivo 1*	2,5 mg jednom dnevno (od 1 do 28 dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)
  	Doza - nivo 2*	2,5 mg jednom svakog drugog dana (od 1 do 28 dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)
  Ozbiljno oštećenje funkcije bubrega (CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom)	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno (od 1 do 21 dana u ciklusima koji se ponavljaju)
  	Doza - nivo 1*	2,5 mg jednom svakog drugog dana (od 1 do 28 dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)
  	Doza - nivo 2*	2,5 mg dvaput nedeljno (od 1 do 28 dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)
  Terminalni stadijum bubrežne bolesti (CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza) Na dane dijalize dozu treba primeniti nakon dijalize	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno (od 1 do 21 dana u ciklusima koji se ponavljaju)
  	Doza - nivo 1*	2,5 mg jednom svakog drugog dana (od 1 do 28 dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)
  	Doza - nivo 2*	2,5 mg dvaput nedeljno (od 1 do 28 dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)

  *Preporučeni koraci za smanjenje doze tokom terapije i ponovnog započinjanja terapije zbog zbrinjavanja neutropenije ili trombocitopenije stepena 3 ili 4 ili druge toksičnosti stepena 3 ili 4 za koju se procenjuje da je povezana sa lenalidomidom, kao što je opisano u prethodnom tekstu.

• Folikularni limfom

  Funkcija bubrega (CLcr)	Prilagođavanje doze (od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)
  Umereno oštećenje funkcije bubrega (30 ≤ CLcr < 60 mL/min)	10 mg jednom dnevno1,2
  Ozbiljno oštećenje funkcije bubrega (CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom)	Nema dostupnih podataka3
  Terminalni stadijum bubrežne bolesti (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)	Nema dostupnih podataka3

  ¹Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako pacijent podnosi terapiju.
  ²Za pacijente sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze zbog lečenja neutropenije stepena 3 ili 4 ili trombocitopenije stepena 3 ili 4. Toksičnost za koju se procenjuje da je povezana sa lenalidomidom, ne treba primenjivati dozu manju od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno.
  ³Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti isključeni su iz ispitivanja.

Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, naknadno prilagođavanje doze lenalidomida kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba da se zasniva na individualnoj toleranciji pacijenta, kao što je opisano u prethodnom tekstu.

• Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.

Način primene

Oralna primena.

Lek Mundus kapsule treba uzimati oralno otprilike u isto vreme svakog dana predviđenog za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Treba izbegavati direktan kontakt sa praškom, kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom, sa hranom ili bez nje.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Trudnoća

• Primena kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako ispunjavaju sve uslove navedene u Programu prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6)

Kada se lenalidomid primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, pre započinjanja terapije potrebno je pročitati odgovarajuće sažetke karateristika leka.

Upozorenje vezano za trudnoću

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za ljude, koja izaziva ozbiljne, životno ugrožavajuće urođene anomalije kod deteta. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih onima opisanih kod talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeno dejstvo lenalidomida na ljude.

Svi pacijenti moraju da ispunjavaju uslove navedene u Programu prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nije u reproduktivnom periodu.

Kriterijumi za žene koje ne mogu da rađaju

Smatra se da pacijentkinja ili partnerka pacijenta može da rađa, osim ako ispunjava bar jedan od navedenih kriterijuma:

• Starost ≥ 50 godina i prirodna amenoreja ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije kancera ili tokom dojenja ne isključuje mogućnost rađanja).

• Prevremena insuficijencija jajnika koju je potvrdio specijalista ginekologije.

• Prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija.

• XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza uterusa.

  Savetovanje

  Lenalidomid je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako se ispune svi sledeći zahtevi:

• Žena razume kakav je očekivani teratogeni rizik za nerođeno dete.

• Žena razume potrebu za efikasnim merama kontracepcije, bez prekida, 4 nedelje pre započinjanja terapije, tokom celokupnog trajanja terapije, kao i 4 nedelje nakon završetka terapije.

• Čak i ako žena koja može da rađa ima amenoreju, mora se pridržavati svih saveta vezanih za efikasnu kontracepciju.

• Žena mora biti u stanju da se pridržava efikasnih mera kontracepcije.

• Žena je informisana i razume potencijalne posledice za trudnoću i potrebu da se brzo obrati lekaru ako postoji rizik od trudnoće.

• Žena razume potrebu započinjanja terapije odmah po izdavanju lenalidomida nakon negativnog testa na trudnoću.

• Žena razume potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testovima za utvrđivanje trudnoće svake 4 nedelje, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda.

• Žena potvrđuje da razume rizike i neophodne mere opreza povezane sa primenom lenalidomida.

  Kod pacijenata muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u semenoj tečnosti u izuzetno malim koncentracijama tokom terapije i ne može se detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja ove supstance kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne populacije kod kojih je vreme eliminacije produženo, kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid moraju da ispune sledeće uslove:

• Razumeju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u polne odnose sa trudnom ženom ili ženom koja može da rađa.

• Razumeju potrebu za upotrebom kondoma ukoliko stupaju u polne odnose sa trudnom ženom ili ženom koja može da rađa, a koja ne koristi efikasn mere kontracepcije (čak i ako je muškarac bio podvrgnut vazektomiji), tokom terapije i još najmanje 7 dana nakon prekida primene doze i/ili prestanka terapije.

• Razumeju da je potrebno odmah da obaveste svog lekara ako njihova partnerka zatrudni u toku njihovog lečenja lekom Mundus ili ubrzo nakon prestanka primene leka Mundus, kao i da se preporučuje da se partnerka obrati lekaru specijalizovanom za teratologiju ili lekaru sa iskustvom u oblasti teratologije zbog procene i savetovanja.

  Kod žena koje mogu da rađaju, lekar koji propisuje lek mora da osigura:

• Da se pacijentkinja pridržava uslova navedenih u Programu prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućem nivou razumevanja.

• Da je pacijentkinja razumela prethodno navedene uslove.

  Kontracepcija

  Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste barem jednu efikasnu metodu kontracepcije najmanje 4 nedelje pre započinjanja terapije, tokom terapije i tokom najmanje 4 nedelje nakon prestanka lečenja lenalidomidom, čak i u slučajevima prekida lečenja, osim ako se pacijentkinja obaveže na apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju koja će se potvrđivati svakog meseca. Ako za pacijentkinju nije utvrđena efikasna mera kontracepcije, pacijentkinju je potrebno uputiti odgovarajuće obučenom zdravstvenom radniku za savet o kontracepciji kako bi mogla da počne da je primenjuje.

  Sledeće metode kontracepcije se mogu smatrati odgovarajućim:

• Implant

• Intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom

• Depo preparati medroksiprogesteron-acetata

• Sterilizacija podvezivanjem jajovoda

• Polni odnos samo sa partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija mora biti potvrđena dvema negativnim analizama sperme

• Tablete za inhibiciju ovulacije koje sadrže samo progesteron (npr. dezogestrel)

  Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombinovanoj terapiji, i u manjoj meri kod pacijenata sa multiplim mijelomom i mijelodisplastičnim sindromima, koji primaju monoterapiju lenalidomidom, ne preporučuju se kombinovane tablete za oralnu kontracepciju (videti odeljak 4.5). Ukoliko pacijentkinja trenutno koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba je prevesti na neku od prethodno navedenih efikasnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4-6 nedelja nakon prekida kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost steroidnih kontraceptiva može biti smanjena tokom istovremene terapije deksametazonom (videti odeljak 4.5).

  Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom su povezani sa povećanim rizikom od infekcije u vreme postavljanja, kao i sa iregularnim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaktičku primenu antibiotika, posebno kod pacijentkinja sa neutropenijom.

  Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju usled povećanog rizika od infekcije u vreme postavljanja i zbog gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti pacijentkinju sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

  Testovi za utvrđivanje trudnoće

  U skladu sa lokalnom praksom, kod žena u reproduktivnom periodu moraju se sprovesti testovi za utvrđivanje trudnoće, osetljivosti od najmanje 25 mi.j./mL, pod medicinskim nadzorom kako je opisano u nastavku. Ovaj uslov uključuje žene u reproduktivnom periodu koje primenjuju apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje za utvrđivanje trudnoće treba obaviti istog dana kada se propisuje i izdaje lek. Lenalidomid treba izdati ženama u reproduktivnom periodu u roku od 7 dana od propisivanja.

  Pre početka terapije

  Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba sprovesti tokom konsultacija, u vreme kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana pre posete lekaru ukoliko pacijentkinja koristi efikasnu meru kontracepcije najmanje 4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u trenutku započinjanja terapije lenalidomidom.

  Praćenje i završetak terapije

  Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati svake 4 nedelje, uključujući najmanje 4 nedelje nakon završetka terapije, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovesti na dan posete lekaru tokom koje se propisuje lek ili 3 dana pre posete lekaru koji propisuje lek.

  Dodatne mere opreza

  Pacijente bi trebalo upozoriti da nikad ne daju ovaj lek drugoj osobi i da po završetku terapije sve neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu zbog bezbednog odlaganja.

  Pacijenti ne smeju da doniraju krv tokom terapije ili najmanje 7 dana nakon prekida terapije lenalidomidom. Zdravstveni radnici i negovatelji treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu prilikom rukovanja blisterom ili kapsulom.

  Žene koje su trudne ili sumnjaju da bi mogle biti trudne ne bi smele rukovati blisterom ili kapsulom (videti odeljak 6.6).

  Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje leka

  Kako bi pomogli pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za lek će zdravstvenim radnicima obezbediti edukativni materijal koji će naglasiti upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, dati savet o kontracepciji pre početka terapije i dati smernice o potrebi za testiranjem na trudnoću. Lekar koji propisuje lek mora informisati pacijente i pacijentkinje o očekivanom riziku od teratogenosti i strogim merama za prevenciju trudnoće, kako je to navedeno u Programu prevencije

  trudnoće, i dati im odgovarajući edukativni materijal za pacijente (brošura, kartica za pacijenta) i/ili neki drugi ekvivalentni dokument u skladu sa sadržajem kartica za pacijenta koje su odobrene na nacionalnom nivou. U saradnji sa nacionalnim regulatornim telom uveden je nacionalno kontrolisan sistem distribucije. Sistem kontrolisane distribucije uključuje upotrebu kartica za pacijente i/ili drugog ekvivalentnog dokumenta za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja leka, i prikupljanje detaljnih podataka povezanih sa indikacijama, kako bi se na nacionalnoj teritoriji pažljivo pratila upotreba leka izvan odobrenih indikacija (eng.off-label use). U idealnom slučaju, testiranje za utvrđivanje trudnoće treba obaviti istog dana kad i propisivanje i izdavanje leka. Lenalidomida treba izdati ženama u reproduktivnom periodu u roku od 7 dana od propisivanja leka i nakon negativnog testa za utvrđivanje trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom periodu na jedan se recept može propisati terapija za najviše 4 nedelje terapije u skladu sa odobrenim indikacijama i režimima doziranja (videti odeljak 4.2), a svim drugim pacijentima za najviše 12 nedelja.

  Druga posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

  Infarkt miokarda

  Kod pacijenata koji su primali lenalidomid prijavljen je infarkt miokarda, posebno kod onih sa prethodno utvrđenim faktorima rizika i tokom prvih 12 meseci kada je lek primenjivan u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika, uključujući i prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti i preduzeti mere kako bi se smanjili svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

  Venski i arterijski tromboembolijski događaji

  Kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom je udružena sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno duboke venske tromboze i plućne embolije). Rizik od venske tromboembolije primećen je u manjoj meri pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

  Kod pacijenata sa multiplim mijelomom i mijelodisplastičnim sindromima, monoterapija lenalidomidom je bila udružena sa manjim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno duboke venske tromboze i plućne embolije), nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinovanoj terapiji (videti odeljke 4.5 i 4.8).

  Kod pacijentata sa multiplim mijelomom, kombinovana terapija lenalidomida i deksametazona je povezana sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (prvenstveno infarktom miokarda i cerebrovaskularnim događajem), a primećena je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni samo lenalidomidom, nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinovanoj terapiji.

  Kao posledica toga, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju, uključujući prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti. Treba preduzeti mere kako bi se smanjili svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna istorija tromboembolijskih događaja, takođe može povećati rizik od tromboze kod tih pacijenata. Zbog toga, eritropoetski lekovi ili drugi lekovi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na kombinovanoj terapiji lenalidomidom i deksametazonom. Ukoliko je koncentracija hemoglobina veća od 12 g/dL, treba prekinuti primenu eritropoetskih lekova.

  Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome tromboembolije. Pacijente treba uputiti da potraže pomoć lekara ako se kod njih jave simptomi kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Treba preporučiti profilaktičke antitrombotičke lekovi, posebno kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za trombozu. Odluku o primeni antitrombotičkih profilaktičkih mera treba doneti na osnovu pažljive procene postojećih faktora rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

  Ukoliko se kod pacijenta jave bilo kakvi tromboembolijski događaji, lečenje se mora prekinuti i započeti sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Kada se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i zbrinu komplikacije tromboembolijskog događaja, terapija lenalidomidom se može nastaviti početnom dozom nakon procene odnosa koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom lečenja lenalidomidom.

  Plućna hipertenzija

  Kod pacijenata lečenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Pre započinjanja i tokom terapije lenalidomidom potrebno je pregledati pacijente kako bi se utvrdilo prisustvo znakova i simptoma osnovne kardiopulmonalne bolesti.

  Neutropenija i trombocitopenija

  Glavni toksični efekti koji ograničavaju dozu lenalidomida su neutropenija i trombocitopenija. Laboratorijska analiza kompletne krvne slike, uključujući leukocitnu formulu, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit treba da se odredi na početku lečenja, svake nedelje tokom prvih 8 nedelja terapije lenalidomidom, a zatim mesečno zbog moguće pojave citopenija.

  Kod folikularnog limfoma, kontrolu treba sprovoditi jednom nedeljno tokom prve 3 nedelje ciklusa 1 (28 dana), svake 2 nedelje tokom ciklusa 2 do 4, a zatim na početku svakog ciklusa nakon toga. Možda će biti potreban prekid doze i/ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

  U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti upotrebu faktora rasta u lečenju pacijenta. Pacijentima savetovati da odmah prijave febrilne epizode (povišene telesne temperature).

  Pacijentima i lekarima se savetuje da prate simptome i znake krvarenja, ukuljučujući petehije i epistakse, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogupovećati sklonost ka krvarenje (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji).

  Potreban je oprez kod istovremene primene lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim lekovima.

  • Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (ASCT) lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

    Neželjena dejstva iz CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon velikih doza melfalana (engl. high dose melphalan, HDM) i ASCT-a (HDM/ASCT), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-02 neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

    Sveukupno, neutropenija 4. stepena primećena je sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u odnosu sa grupama na terapiji održavanja placebom u 2 studije koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM pacijenata koji su podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom terapije, dovela je do prekida terapije lenalidomidom kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02). Pacijente treba savetovati da što pre prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

    Trombocitopenija 3. ili 4. stepena je primećena sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u odnosu sa grupama na terapiji održavanja placebom u studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM pacijenata koji su podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0%

    prema 2,9% u studiji IFM 2005-02. Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji).

  • Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinacji sa bortezomibom i deksametazonom

    Neutropenija 4. stepena primećena je s manjom učestalošću u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomib i deksametazon (RVd) nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (lenalidomid u kombinaciji sa deksametazon) (2,7% prema 5,9%) u studiji SWOG S0777. Stadijum 4 febrilne neutropenije je prijavljen sa sličnom učestalošću kod RVd grupe i Rd grupe (0,0% prema 0,4%). Pacijentima treba savetovati da odmah prijave epizode febrilnosti; može biti potrebno prekinuti terapiju i/ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.2).

    Trombocitopenija stepena 3 ili 4 primećena je sa velikom učestalošću kod RVd grupe u poređenju sa Rd komparatorskom grupom (17,2% prema 9,4%).

  • Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

    Neutropenija 4. stepena primećena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona (Rd) u manjem obimu nego u grupi koja je primala komparator (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, (videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena podudarale su se sa grupom koja je primala komparator (0,6 % u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8).

    Trombocitopenija 3. i 4. stepena uočena je u manjem obimu u grupama koje su primale Rd i Rd18 nego u grupi koja je primala komparator (8,1% prema 11,1%).

  • Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

  Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, iza čega je sledio lenalidomid

  [MPR+R] i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom iza čega je sledio placebo [MPR+p], u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije

  1. stepena retko su uočene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% kod pacijenata lečenih primenom MPp+p; videti odeljak 4.8).

     Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijeloma povezana je sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 i stepena 4 (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8).

     • Mutipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

       Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom predhodnom terapijom je povezana sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1% kod pacijenata koji su bili na terapiji lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6% pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4 stepena (0,6

       % kod pacijenata koji su bili na terapiji lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

       Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 i 4 (9,9% odnosno 1,4% kod pacijenata koji su primali

       lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3% odnosno 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

     • Mijelodisplastični sindromi

  Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom je povezana sa većom incidencom neutropenije stepena 3 i 4 i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (videti odeljak 4.8).

  • Folikularni limfom

    Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod pacijeanata sa folikularnim limfomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije stepena 3 ili 4 u poređenju sa pacijentima u grupi koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija stepena 3 ili 4 češće su primećene u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8).

    Poremećaji funkcije štitaste žlezde

    Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom terapije.

    Periferna neuropatija

    Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za koji se zna da izaziva ozbiljnu perifernu neuropatiju. Nije uočen porast u pojavi periferne polineuropatije kada se u terapiji novodijagnostikovanog multiplog mijeloma lenalidomidom primenjivao u kombinaciji sa deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom, kao monoterapija, ili kod dugotrajne primene lenalidomida.

    Kombinacija lenalidomida sa intravenski primenjenim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primenjivao subkutano. Za dodatne informacije videti odeljak 4.8 i sažetka karakteristika leka za bortezomib.

    Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

    S obzirom na to da lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se javiti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). TLS i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR) su primećeni često kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (engl. chronic lymphocytic leukemia CLL), a povremeno kod pacijenata sa limfomima koji su lečeni lenalidomidom. Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom zbog TLS tokom lečenja lenalidomidom. Rizik od TLS i TFR postoji kod pacijentata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja. Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, posebno tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze i preduzimati odgovarajuće mere opreza. TLS je retko prijavljen kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom, a uopšte nije prijavljen kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom lečenih lenalidomidom.

  • Folikularni limfom

  Preporučuje se pažljiv nadzor i procena TFR-a. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti. Kod pacijenti koji su imali TFR stepena 1 i 2, simptomi reakcije razbuktavanja tumora lečeni su kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAID) i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenje reakcije razbuktavanja tumora treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8).

  Preporučuje se pažljivo praćenje i procena TLS-a. Pacijenti moraju biti dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora (TLS), uz sprovođenje biohemijskih laboratorijskih analiza jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (videti odeljke 4.2 i 4.8).

  Opterećenje tumorskom masom

  Pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava (videti odeljak 4.8) uključujući znake razbuktavanja tumora. Za prilagođavanje doze kod reakcije razbuktavanja tumora videti odeljak 4.2.

  Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u dijametru ili 3 lezije ≥ 3 cm.

  Alergijske reakcije i ozbiljne reakcije na koži

  Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija/reakcija preosetljivosti uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i ozbiljne neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) kod pacijenata lečenih lenalidomidom (videti odeljak 4.8).

  Lekari treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i da ih upute da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi razviju. Primena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojave angioedem, anafilaktička reakcija, eksfolijativni ili bulozni osip, ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS i više se ne sme uvoditi nakon prekida zbog ovih reakcija. Prekid ili obustavljanje primene lenalidomida treba razmotriti u slučaju drugih oblika reakcija na koži u zavisnosti od njihove ozbiljnosti. Pacijente koji su prethodno imali alergijske reakcije tokom lečenja talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturi prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti sa anamnezom ozbiljnog osipa udruženog sa primenom talidomida ne bi trebalo da primaju lenalidomid.

  Drugi primarni maligniteti

  U kliničkim ispitivanjima je primećeno povećanje pojave drugih primarnih malignih oboljenja (eng. second primary malignancies - SPM) kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivni SPM obuhvata karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija kože. Većina invazivnih SPM bili su maligni solidni tumori.

  U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom, koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, primećena stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih oboljenja (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

  Porast stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao SPM, primećen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

  Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci, stopa incidence hematoloških SPM (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa pacijentima koji su primali talidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba- godina).

  Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), primećen je porast stope incidence solidnih tumora kao SPM od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

  Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, incidenca hematoloških SPM je bila 0,00 - 0,16 na 100 osoba-godina i incidenca solidnih tumora SPM 0,21 - 1,04 na 100 osoba-godina.

  Povećan rizik od pojave drugih primarnih malignih bolesti povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe bitan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvek nije u potpunosti definisan, trebalo bi ga uzeti u obzir prilikom razmatranja i upotrebe lenalidomida u takvim slučajevima.

  Stopa incidence hematoloških malignih bolesti, pre svega AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hočkinov limfom) je bila 1,31 na 100 osoba-godina za grupu koja je primala lenalidomid i 0,58 na 100 osoba-godina za grupu koja je primala placebo (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji su primali lenalidomid nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu primali lenalidomid nakon ASCT). Stopa incidence SPM solidnih tumora je bila 1,36 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala

  lenalidomid i 1,05 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo (1,26 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali lenalidomid nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu primali lenalidomid nakon ASCT).

  Rizik od pojave hematoloških SPM mora se uzeti u obzir pre započinjanja terapije lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i ASCT. Lekar treba pažljivo da proceni pacijente pre i tokom lečenja, koristeći standardni skrining za kancer radi utvrđivanja pojave SPM i započne terapiju ako je indikovano.

  Progresija bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju kod MDS malog ili srednjeg-1 rizika

  • Kariotip

    Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju citogenetsku abnormalnost deleciju 5q. U kombinovanoj analizi dva klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika, oni sa kompleksnom citogenetikom su imali najveći procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik za progresiju bolesti u AML (38,6%). Procenjena dvogodišnja stopa progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom citogenetskom abnormalnošću delecijom 5q bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom abnormalnošću.

    Usled toga, odnos koristi i rizika primene lenalidomida kod MDS udruženog sa delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

  • TP53 status

  TP53 mutacija je prisutna kod 20 do 25% pacijenata sa MDS malog rizika i delecijom 5q i povezana je sa povećanim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg- 1 rizika (MDS-004), procenjena dvogodišnja stopa progresije bolesti u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% referentne vrednosti intenzivnog bojenja jedra upotrebom imunohistohemijske procene p53 proteina kao zamene za mutacijski status TP53), i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (videti odeljak 4.8).

  Druge primarne maligne bolesti kod folikularnog limfoma

  U relapsnoj/refraktornoj studiji indolentnog ne-Hodginovog limfoma (engl. Indolent Non Hodgkin Lymphoma, iNHL) koja je uključivala pacijente sa folikularnim limfomom, nije primećen povećani rizik od SPM-a u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Hematološki SPM AML-a dogodio se u 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških i solidnih tumorskih SPM (isključujući nemelanomski kancer kože) iznosila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab s medijanom praćenja 30,59 meseci (raspon 0,6 do 50,9 meseci).

  Nemelanomski kanceri kože identifikovani su kao rizici i uključuju karcinome skvamoznih ćelija kože ili karcinome bazalnih ćelija kože.

  Lekari bi trebalo da prate pacijente zbog razvoja SPM-a. Pri razmatranju lečenja lenalidomidom treba uzeti u obzir i potencijalnu korist lenalidomida i rizik od SPM-a.

  Poremećaji funkcije jetre

  Insuficijencija jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam ozbiljne lekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima faktori rizika mogu biti

  prethodno postojeća virusna bolest jetre, povećane početne vrednosti enzima jetre i moguće lečenje antibioticima.

  Često su prijavljeni abnormalni rezultati testova funkcije jetre, a uglavnom su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmotriti primena manje doze.

  Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbegle određene vrednosti u plazmi koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa disfunkcijom jetre.

  Infekcija sa i bez neutropenije

  Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Veća stopa infekcija primećena je pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa NDMM koji ne ispinjavaju uslove za transplantaciju, i uz održavanje lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa NDMM koji su bili podvrgnuti ASCT. Infekcije ≥ stepena 3 javile su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pomno pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, groznica itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji ozbiljnost.

  Virusna reaktivacija

  Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji su primali lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zostera ili virusa hepatitisa B (HBV).

  Neki od slučajeva reaktivacije virusa imali su smrtni ishod.

  Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su diseminacijom herpes zostera, meningitisom izazvanim herpes zosterom ili oftalmičkim herpes zosterom, što je zahtevalo privremen ili trajni prekid terapije lenalidomidom i odgovarajuće antivirusno lečenje.

  Reaktivacija virusa hepatitisa B je retko prijavljena kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV). U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutne insufucijencije jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B bi trebalo da se utvrdi pre započinjanja terapije lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan test HBV infekcije, preporučuje se konsultacija sa lekarom specijalistom za lečenje infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez pri primeni lenalidomida kod pacijenata koji su prethodno inficirani HBV-om, uključujući pacijente koji su anti-HBc pozitivni ali HBsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tokom terapije.

  Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

  Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljeni su pri primeni lenalidomida. PML je bila zabeležena nekoliko meseci do nekoliko godina nakon terapije lenalidomidom. Ovi slučajevi su generalno bili zabeleženi kod pacijenata koji su istovremeno primali deksametazon, ili su predhodno lečeni nekom drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i treba da razmotre PML u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihevioralnim znacima ili simptomima. Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelja o svojoj terapiji, jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan.

  Procena za PML treba da se zasniva na neurološkom pregledu, snimanju mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na humani polioma virus (eng. human polyomavirus- John Cunningham virus JCV) DNK lančanom reakcijom polimeraze (PCR) ili biopsijom mozga sa testiranjem na JCV.

  Negativan test na JCV ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procenjivanje pacijenta mogu biti potrebni ukoliko se ne može postaviti alternativna dijagnoza.

  Ukoliko se sumnja na PML, dalja primena lenalidomida se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ukoliko se PML potvrdi, lenalidomid se mora trajno prekinuti.

  Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom

  Postojala je veća stopa intolerancije (neželjene reakcije stadijuma 3 ili 4, ozibljne neželjene reakcije, prekid terapije) kod pacijenata starijih od 75 godina, ISS stadijum 3, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada se lenalidomid primenjuje u kombinaciji. Pacijente treba pažljivo proceniti zbog njihove sposobnosti da tolerišu lenalidomid u kombinaciji, uzimajući u obzir starost, ISS stadijum 3, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljak 4.2 i 4.8).

  Katarakta

  Veća učestalost katarakte prijavljena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida.

  Intolerancija na laktozu

  Lek Mundus sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

  Lek Mundus, 5 mg, kapsula, tvrda, sadrži boje FD&C Blue #1 (E133) i FD&C Yellow #6 (E110), koje mogu izazvati alergijske reakcije.

  Lek Mundus, 10 mg, kapsula, tvrda, sadrži boje FD&C Blue #1 (E133), FD&C Yellow #5 (E110), FD&C Yellow #6 (E110) i FD&C Red #40 (E129), koje mogu izazvati alergijske reakcije.

  Lek Mundus, 15 mg, kapsula, tvrda, sadrži boje FD&C Blue #1 (E133), FD&C Yellow #5 (E110) i FD&C Red #40 (E129), koje mogu izazvati alergijske reakcije.

Eritropoetske lekove ili druge lekove koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nisu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid ne indukuje enzime. U in vitro studiji na humanim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Zato se ne očekuje redukovana efikasnost lekova, uključujući oralne kontraceptive, ukoliko se lenalidomid primenjuje sam. Međutim, poznato je da je deksametazon slab do umeren induktor enzima CYP3A4 i verovatno može uticati i na druge enzime i transportere. Ne može se isključiti mogućnost da efikasnost oralnih kontraceptiva bude smanjena tokom lečenja. Moraju se preduzeti efikasne mere za sprečavanje trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaj na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S-varfarina. Istovremena primena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala uticaja na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primene (istovremena terapija deksametazonom). Deksametazon je slab do umeren induktor enzima i njegov uticaj na varfarin nije poznat. Savetuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina tokom terapije.

Digoksin

Istovremena primena lenalidomida u dozi od 10 mg jednom dnevno i digoksina (0,5 mg, pojedinačna doza) je povećala koncentraciju digoksina u plazmi za 14% uz interval pouzdanosti CI (engl. confidence interval) od 90% [0,52%- 28,2%]. Nije poznato da li će efekat biti drugačiji u kliničkoj primeni (veće doze

lenalidomida i istovremena primena deksametazona). Zato se savetuje praćenje koncentracije digoksina tokom terapije lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primenjuju sa lenalidomidom, koji može da bude jednostavno aditivan. Neophodno je intenzivno kliničko i laboratorijsko praćenje pacijenata, naročito tokom prvih nedelja lečenja.

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jedanput dnevno) nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jedanput dnevno).

Interakcije sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istovremena primena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp-a hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umerenog inhibitora/supstrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg), nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primena lenalidomida ne menja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid mora biti propisan u sklopu Programa prevencije trudnoće (videti odeljak 4.4), osim u slučaju kada postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema potencijal da rađa.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije. Ukoliko žena na terapiji lenalidomidom zatrudni, terapija se mora prekinuti i pacijentkinju treba uputiti lekaru koji je specijalizovan ili ima iskustva u teratologiji na pregled i savetovanje. Ukoliko partnerka muškarca koji uzima lenalidomid zatrudni, preporučuje se da se partnerka uputi lekaru koji je specijalizovan ili ima iskustva u teratologiji na pregled i savetovanje.

Lenalidomid je tokom terapije prisutan u semenoj tečnosti u izuzetno malim koncentracijama, a nije ga moguće detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja ove aktivne supstance kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne populacije sa produženim poluvremenom eliminacije kao što je kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da koriste kondome tokom trajanja terapije, za vreme prekida lečenja i nedelju dana nakon prestanka lečenja ukoliko je njihova partnerka trudna ili je u reproduktivnom periodu i ne koristi kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne životno ugrožavajuće urođene anomalije.

Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod talidomida (videti odeljak 5.3). Stoga, teratogeni efekat lenalidomida je očekivan i lenalidomid je kontraindikovan u periodu trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčino mleko. Zbog toga dojenje treba prekinuti tokom terapije lenalidomidom.

Plodnost

Ispitivanje uticaja lenalidomida na plodnost kod pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200-500 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno 10 mg, na osnovu telesne površine) nije pokazalo neželjene efekte na plodnost i parentalnu toksičnost.

Lek Mundus ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Zamor, ošamućenost, pospanost, vrtoglavica i zamućen vid su prijavljeni pri upotrebi lenalidomida. Zato se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji si bili podvrgnuti ASCT lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primenjen je konzervativan pristup u određivanju neželjenih dejstava iz studije CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u Tabeli 1 uključuju događaje prijavljene nakon HDM/ASCT kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza koje ja identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje na to da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti veće od stvarno uočenih tokom perioda terapije održavanja. U IFM studiji 2005-02, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥5%) pri primeni terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa placebom su bila:

• pneumonije (10,6%, kombinovani termin) iz IFM 2005-02

• infekcije pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104

  U studiji IFM 2005-02, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa placebom su bila: neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), dijareja (38,9%), nazofaringitis (34,8%), mišićni spazmi (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija

  (23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

  U studiji CALGB 100104, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa placebom su bila: neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), dijereja (54,5% [46,4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcije gornjih

  disajnih puteva (26,8% [26,8%]), zamor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija (21,0%

  [13,8%]).

  Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

  U SWOG S0777 studiji, ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji sa intravenski primenjenim bortezomibom i deksametazonom, nego sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom bila su:

  • hipotenzija (6,5%) infekcija pluća (5,7%) dehidratacija (5,0%)

  Neželjena dejstva primećena češće sa lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, nego sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom bila su: zamor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%), hipokalcemija (50,0%).

  Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

  Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji sa malom dozom deksametazona (Rd i Rd18) nego za melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bila su:

  • pneumonija (9,8%)

  • insuficijencija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju) (6,3%)

    Neželjena dejstva primećena češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bila su: dijareja (45,5%), zamor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), nesanica (27,6%), osip (24,3%), smanjen apetit (23,1%), kašalj (22,7%),

    pireksija (21,4%) i mišićni spazmi (20,5%).

    Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

    Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledio placebo (MPR+p), nego uz melfalan, prednizon i placebo nakon čega je sledio placebo (MPp+p), bila su:

  • febrilna neutropenija (6,0%)

  • anemija (5,3%)

    Neželjena dejstva primećena češće sa MPR+R ili MPR+p nego sa MPp+p bila su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%), dijareja (33,3%),

    osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjen apetit (23,7%) i astenija

    (22,0%).

    Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

    U dve placebo kontrolisane studije faze 3, 353 pacijenta sa multiplim mijelomom je primalo kombinaciju lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent je primao kombinaciju placebo/deksametazon.

    Najozbiljnija neželjena dejstva primećena češće pri primeni kombinacije lenalidomid/deksametazon nego pri primeni kombinacije placebo/deksametazon,bila su:

  • venska tromboembolija (duboka venska tromboza i plućna embolija) (videti odeljak 4.4)

  • neutropenija stepena 4 (videti odeljak 4.4)

    Primećena neželjena dejstva koja su se pojavila češće prilikom primene lenalidomida i deksametazona nego kod primene placeba i deksametazona u udruženim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) bila su: zamor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grčevi u

    mišićima (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).

    Mijelodisplastični sindrom

    Sveukupni bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima je zasnovan na podacima za ukupno 286 pacijenata uključenih u jednu studiju faze 2 i jednu studiju faze 3 (videti odeljak 5.1). U fazi 2, svih 148 pacijenata su bili na terapiji lenalidomidom. U studiji faze 3, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 5 mg, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 10 mg i 67 pacijenata je primalo placebo tokom duplo slepe faze studije.

    Većina neželjenih dejstava se javila tokom prvih 16 nedelja terapije lenalidomidom. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:

  • vensku tromboemboliju (duboka venska tromboza, plućna embolija) (videti odeljak 4.4)

  • neutropeniju stepena 3 i 4, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju stepena 3 i 4 (videti odeljak 4.4)

    Najčešće primećena neželjena dejstva, koja su se u studiji faze 3 češće pojavljivala kod grupa koje su primale lenalidomid nego u kontrolnoj grupi, bila su: neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%), dijareja (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), svrab (25,4%), osip (18,1%), zamor (18,1%) i

    grčevi mišića (16,7%).

    Folikularni limfom

    Sveukupni bezbedonosni profil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom zasniva se na podacima za 294 bolesnika iz randomizovane, kontrolisane studije faze 3 NHL-007. Osim toga, u tablicu 5 uključena su neželjena dejstva iz podržavajuće studije NHL- 008.

    Ozbiljna neželjena dejstva uočena najčešće (s razlikom od najmanje 1 procentualnog boda) u ispitivanju NHL-007 u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su:

    • febrilna neutropenija (2,7%)

      • plućna embolija (2,7%)

      • pneumonija (2,7%)

    U studiji NHL-007 neželjena dejstva češće uočena u grupi lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom placebo/rituksimab (sa najmanje 2% većom učestalošću među grupama) bila su neutropenija (58,2%), dijareja (30,8%), leukopenija (28,8%), konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i zamor (21,9%).

    Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

    Neželjena dejstva koja su primećena kod pacijenata lečenih lenalidomidom navedene su u nastavku prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do

    <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

    U tabelama u nastavku neželjena dejstva su navedena u okviru odgovarajuće kategorije na osnovu najveće učestalosti koja je primećena u nekom od glavnih kliničkih ispitivanja.

    Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava za monoterapiju kod multiplog mijeloma (MM)

    Sledeća tabela je dobijena na osnovu podataka sakupljenih tokom NDMM studija kod pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT lečenih terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su dobijale placebo u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

    Tabela 1: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih terapijom održavanja lenalidomidom

    MedDRA klasifikacija sistema organa/Preporučeni termin	Sva neželjena dejstva/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. do 4. stepena/učestalost
    Infekcije i infestacije	Veoma često pneumonije◊,a,infekcija gornjih disajnih puteva, neutropenijska infekcija, bronhitis◊,influenca◊, gastroenteritis◊,sinuzitis, nazofaringitis, rinitisČesto infekcija◊,infekcija urinarnog trakta◊*,infekcija donjih disajnih puteva, infekcija pluća	Veoma često pneumonije◊,a neutropenijska infekcijaČesto sepsa◊,b,bakterijemija, infekcija pluća◊,bakterijska infekcija donjih disajnih puteva,Bronhitis◊, influenca◊, gastroenteritis◊, herpes zoster◊, infekcija
    Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Čestomijelodisplastični sindrom◊*
    Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često neutropenija^,◊febrilna neutropenija^,◊ trombocitopenija^,◊, anemijaleukopenija◊ limfopenija	Veoma često neutropenija^,◊ ,febrilna neutropenija^,◊ , trombocitopenija^,◊ , anemija,leukopenija◊ , limfopenijaČesto pancitopenija◊
    Poremećaji metabolizma i	Veoma često	Često

    ishrane	hipokalemija	hipokalemija dehidratacija
    Poremećaji nervnog sistema	Veoma često parestezijaČestoperiferna neuropatijac	Često glavobolja
    Vaskularni poremećaji	Čestoplućna embolija◊ *	Čestoduboka venska tromboza^,◊,d
    Respiratorni, torakalni i medijstinalni poremećaji	Veoma često kašaljČesto dispneja◊ rinoreja	Često dispneja◊
    Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često dijareja konstipacijabol u abdomenu mučninaČesto povraćanjebol u gornjem abdomenu	Često dijareja, povraćanje mučnina
    Hepatobilijarni poremećaji	Veoma čestoabnormalni rezultati ispitivanja funkcije jetre	Čestoabnormalni rezultati ispitivanja funkcije jetre
    Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često osipsuva koža	Često osip pruritus
    Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često mišićni spazmiČesto mijalgijabol u mišićno-koštanom tkivu
    Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često umorastenija pireksija	Često umor astenija

    • Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa NDMM koji su bili podvrgnuti ASCT

      * Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva

      ^Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

      ^a “Pneumonije” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii, pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Klebsiella, Legionella, mikoplazmatska pneumonija, pneumokokna paneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj funkcije pluća, pneumonitis

      b “Sepsa” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: bakterijska sepsa, pneumokokna

      sepsa, septički šok, stafilokokna sepsa

      c “Periferna neuropatija” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

      d “Duboka venska tromboza ” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: duboka venska tromboza, tromboza, venska tromboza

      Sažet tabelarni prikaz neželjenih dejstava za kombinovanu terapiju multiplog mijeloma (MM)

      Sledeća tabela je dobijena na osnovu podataka prikupljenih tokom studija u kojima je multipli mijelom lečen kombinovanom terapijom. Podaci nisu prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su primale

      lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su primale komparator u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

      Tabela 2: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, deksametazonom ili sa melfalanom i prednizonom

      MedDRA klasifikacija sistema organa/Preporučeni termin	Sva neželjena dejstva/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
      Infekcije i infestacije	Veoma često pneumonija◊,◊◊infekcije gornjih disajnih puteva◊ bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije) ◊, nazofaringitis,faringitis, bronhitis◊ rinitisČesto sepsa◊,◊◊infekcija pluća◊◊,infekcija urinarnog trakta^,◊,* , sinuzitis◊	Često pneumonija◊,◊◊bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije) ◊ celulitis◊sepsa◊,◊◊ infekcija pluća◊◊ bronhitis◊infekcija respiratornog trakta◊◊ infekcije urinarnog trakta◊◊ infektivni enterokolitis
      Neoplazme-benigne,	Povremeno	Često
      	karcinom bazalnih ćelija^,◊	akutna mijeloidna leukemija◊
      	kancer skvamoznih ćelija kože^,◊,*	mijelodisplastični sindrom◊
      		karcinom skvamoznih ćelija kože^,◊,*
      maligne i neodređene
      (uključujući ciste i		Povremeno
      polipe		akutna leukemija T-ćelija◊
      		karcinom bazalnih ćelija^,◊
      		sindrom lize tumora
      Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često neutropenija^,◊,◊◊ trombocitopenija^ ◊,◊◊ anemija◊hemoragijski poremećaj^ leukopenije limfopenijaČestofebrilna neutropenija^,◊ pancitopenijaPovremeno hemoliza,autoimuna hemolitička anemija hemolitička anemija	Veoma često neutropenija^,◊,◊◊ trombocitopenija^,◊,◊◊ anemija◊leukopenije limfopenijaČestofebrilna neutropenija^,◊ pancitopenija◊ hemolitička anemijaPovremeno hiperkoagulacija koagulopatija
      Poremećaji imunskog sistema	Povremeno preosetljivost^
      Endokrini poremećaji	Često hipotireoidizam
      	Veoma često hipokalemija◊,◊◊	Često hipokalemija◊,◊◊

      Poremećaji metabolizma i ishrane	hiperglikemija hipoglikemija hipokalcemija◊ hiponatremija◊ dehidratacija ◊◊ smanjeni apetit◊◊ smanjena telesna masaČesto hipomagnezijemija hiperurikemija hiperkalcemija+	hiperglikemija hipokalcemija◊ dijabetes melitus◊ hipofosfatemija hiponatremija◊ hiperurikemija gihtdehidratacija ◊◊ smanjeni apetit◊◊ smanjena telesna masa
      Psihijatrijski poremećaji	Veoma često depresija nesanicaPovremeno gubitak libida	Često depresija nesanica
      Poremećaji nervnog sistema	Veoma čestoperiferne neuropatije◊◊ parestezija, vrtoglavica◊◊tremorporemećaj osećaja čula ukusa glavoboljaČesto ataksijaporemećaj ravnoteže sinkopa◊◊neuralgija dizestezija	Veoma čestoperiferne neuropatije◊◊Čestocerebrovaskularni događaj◊ vrtoglavica◊◊sinkopa◊◊ neuralgijaPovremeno intrakranijalno krvarenje^tranzitorni ishemijski atak cerebralna ishemija
      Poremećaji oka	Veoma često katarakte zamućen vidČestosmanjena oštrina vida	Često kataraktaPovremeno slepilo
      Poremećaji uha i labirinta	Čestogluvoća (uključujući oslabljen sluh) tinitus
      Kardiološki poremećaji	Čestoatrijalna fibrilacija◊,◊◊ bradikardijaPovremeno aritmijaproduženje QT intervala atrijalno treperenje ventrikularne ekstrasistole	Čestoinfarkt miokarda (uključujući akutni)^ ◊atrijalna fibrilacija◊,◊◊kongestivna srčana insuficijencija◊ tahikardijainsuficijencija srca◊,◊◊ ishemija miokarda◊
      	Veoma čestovenski tromboembolijski događaji^ prvenstveno duboka venska tromboza i plućna embolija^, ◊,◊◊hipotenzija◊◊	Veoma čestovenski tromboembolijski događaji^, prvenstveno duboka venska tromboza i plućna embolija^,◊,◊◊

      Vaskularni poremećaji	Često hipertenzija ekhimoza ^	Često vaskulitis hipotenzija◊◊ hipertenzijaPovremeno ishemijaperiferna ishemija,intrakranijalna venska sinusna tromboza
      Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često dispneja◊,◊◊ epistaksa^ kašaljČesto disfonija	Čestorespiratorni distres◊ dispneja◊,◊◊ pleuralni bol◊◊ hipoksija◊◊
      Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često dijareja◊,◊◊ konstipacija◊ abdominalni bol◊◊ mučnina povraćanje◊◊ dispepsijasuva usta stomatitisČestogastrointestinalno krvarenje (uključujući rektalno krvarenje, krvarenje iz hemoroida, krvarenje iz peptičkog ulkusa i krvarenje desni)^,◊◊disfagijaPovremeno kolitiszapaljenje slepog creva	Čestogastrointestinalno krvarenje^, ◊,◊◊ opstrukcija tankog creva◊◊ dijareja◊◊konstipacija◊ abdominalni bol◊◊ nauzeja povraćanje◊◊
      Hepatobilijarni poremećaji	Veoma čestopovećanje vrednosti alanin aminotransferazepovećanje vrednosti aspartat aminotrasferazeČestohepatocelularna povreda◊◊ abnormalni testovi funkcije jetre◊ hiperbilirubinemijaPovremeno insuficijencija jetre^	Često holestaza◊hepatotoksičnost hepatocelularna povreda◊◊ povećanje vrednosti alanin aminotransferazeabnormalni testovi funkcijejetre◊Povremeno insuficijencija jetre^
      	Veoma često osipi◊◊ pruritusČesto	Često osipi◊◊Povremenoosip uzrokovan lekom sa eozinofilijom i

      Poremećaji kože i potkožnog tkiva	urtikarija hiperhidroza suva kožahiperpigmentacija kože ekcemeritemPovremenoOsip uzrokovan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima◊◊promena boje kože fotosenzitivna reakcija	sistemskim simptomima◊◊
      Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često mišićna slabost◊◊ mišićni spazmi bol u kostima◊bol i nelagodnost u mišićno-koštanom i vezivnom tkivu(uključujući bol u leđima ◊,◊◊)bol u ekstremitetima mialgijaatralgijaČestooticanje zglobova	Čestomišićna slabost◊◊ bol u kostima◊bol i nelagodnost u mišićno-koštanom i vezivnom tkivu(uključujući bol u leđima ◊,◊◊)Povremeno oticanje zglobova
      Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Veoma čestorenalna insuficijencija (uključujući akutnu insuficijenciju) ◊,◊◊Često hematurija^ retencija urinaurinarna inkontinencijaPovremenostečeni Fankonijev sindrom	Povremenorenalna tubularna nekroza
      Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	Čestoerektilna disfunkcija
      Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često zamor◊,◊◊edem (uključujući periferni edem) pireksija◊,◊◊astenijasindrom oboljenja nalik gripu (uključujući pireksiju, kašalj, mijalgiju, mišićno-koštani bol, glavobolju i drhtavicu)Čestobol u grudima◊,◊◊ letargija	Veoma često zamor◊,◊◊Čestoedem, periferni pireksija◊,◊◊ astenija
      	Veoma čestopovećanje vrednosti alkalne fosfataze

      Ispitivanja	u krviČestopovećane vrednosti C-reaktivnog proteina
      Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije	Često padkontuzija^

      ◊◊Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne neželjene reakcije kod pacijenata sa NDMM, koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom.

      ^Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

    • Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne neželjene reakcije kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma, lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom ili sa melafalanom i prednizonom.

      +Odnosi se samo na ozbiljne neželjene reakcije leka

      * Kancer skvamoznih ćelija kože prijavljen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno lečenim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom

      ** Karcinom skvamoznih ćelija kože prijavljen je u kliničkim ispitivanjim kod pacijenata sa novodijagnostikovanim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

      Sažet tabelarni prikaz neželjenih dejstava za monoterapiju

      Sledeće tabele su dobijene na osnovu podataka prikupljenih tokom glavnih studija u kojima su mijelodisplastični sindromi lečeni monoterapijom.

      Tabela 3: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lečenih lenalidomidom#

      MedDRA klasifikacija sistema organa / Preporučeni termin	Sva neželjena dejstva/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
      Infekcije i infestacije	Veoma čestobakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije) ◊	Veoma često pneumonija◊Čestobakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije) ◊ bronhitis
      Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često trombocitopenija^,◊ neutropenija^ leukopenije	Veoma često trombocitopenija^◊ neutropenija^◊ leukopenijeČestofebrilna neutropenija^◊
      Endokrini poremećaji	Veoma često hipotireoidizam
      Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često smanjeni apetitČestopreopterećenje gvožđem smanjena telesna masa	Često hiperglikemija◊ smanjen apetit
      Psihijatrijski poremećaji		Čestopromena raspoloženja◊~
      Poremećaji nervnog sistema	Veoma često vrtoglavica glavoboljaČesto

      	parestezija
      Kardiološki poremećaji		Čestoakutni infarkt miokarda^◊ atrijalna fibrilacija◊ insuficijencija srca◊
      Vaskularni poremećaji	Često hipertenzija hematom	Čestovenski tromboembolijski događaji, prvenstveno duboka venska tromboza i plućna embolija^◊
      Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često epistaksa^
      Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često dijarejaabdominalni bol (uključujući gornji deo abdomena) mučninapovraćanje konstipacijaČesta suva usta dispepsija	Često dijareja◊ mučnina zubobolja
      Hepatobilijarni poremećaji	Čestoabnormalni rezultati testova funkcije jetre	Čestoabnormalni rezultati testova funkcije jetre
      Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često osipisuva koža pruritus	Često osipi pruritus
      Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često mišićni spazmibol u mišićno-koštanom tkivu (uključujući bol u leđima i bol u ekstremitetima)atralgija mijalgija	Čestobol u leđima◊
      Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		Čestorenalna insuficijencija◊
      Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često zamor periferni edemsindrom oboljenja nalik gripu (uključujući pireksiju, kašalj, faringitis, mijalgiju, mišićno- koštani bol, glavobolju)	Često pireksija
      Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije		Često pad

      ^Videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

    • Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljna neželjena dejstva mijelodisplastičnih sindroma

    ~Promene raspoloženja su prijavljene kao često ozbiljno neželjeno dejstvo u studiji faze III mijelodisplastičnih sindroma; nisu prijavljene kao neželjeni događaj stepena 3 ili 4

    Algoritam primenjen na uključivanje u Sažetak karakteristika leka: sva neželjena dejstva obuhvaćena algoritmom za studiju faze III su uključena u EU Sažetak karakteristika leka. Za ova neželjena dejstva, dodatno je sprovedena provera njihove učestalost prijavljena prema algoritmu za studiju faze II i ako je učestalost neželjenog dejstva u studiji faze II bila veća nego u studiji faze III, to neželjeno dejstvo je uključeno u EU Sažetak karakteristika leka, a navedena učestalost odgovarala je onoj prijavljenoj u studiji faze II.

    # Algoritam primenjen kod mijelodisplastičnih sindroma:

    • Studija faze III za mijelodisplastični sindrom (duplo slepa bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida u dozi 5/10 mg i placeba u početnom režimu doziranja koja se javila kod bar 2 ispitanika)

      • Sva neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je kod ≥ 5% ispitanika bilo u grupi u lečenoj lenalidomidom i da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 2%

      • Sva neželjena dejstva stepena 3 i 4 koja su se pojavila zbog lečenja kod 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom s tim da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%

      • Sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja kod 1% ispitanika u grupi lečenoj lenalidomidom s tim da je razlika u srazmernom delu ispitanika između grupe koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%

    • Studija faze II mijelodisplastičnih sindroma

      • Sva neželjena dejstva koja su se pojavili zbog lečenja, s tim da je ≥ 5% ispitanika bilo lečeno lenalidomidom

      • Sva neželjena dejstva stepena 3 ili 4 koja su se pojavila zbog lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom

    o Sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom.

    Sažet tabelarni prikaz neželjenih dejstava za kombinovanu terapiju Folikularnog limfoma (FL)

    Sledeća tabela je dobijena iz podataka prikupljenih tokom glavnih studija (NHL-007 i NHL-008) u kojima su pacijenti sa folikularnim limfomom primali lenalidomid u kombinaciji sa rituksimabom.

    Tabela 4. Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom

    MedDRA klasifikacija sistema organa/ Preporučeni termin	Sva neželjena dejstva/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
    Infekcije i infestacije	Veoma čestoinfekcije gornjih respiratornih putevaČestopneumonija◊, influenca, bronhitis, sinuzitis, infekcija urinarnog trakta	Čestopneumonija◊, sepsa◊, infekcija pluća, bronhitis, gastroenteritis, sinuzitis, infekcija urinarnog trakta, celulitis◊
    Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Veoma čestoreakcija razbuktavanja tumora^ Čestokarcinom skvamoznih ćelija kože^◊+	Čestokarcinom bazalnih ćelija^◊
    Poremećaji krvi i limfnog sistema	Veoma često neutropenija^ ◊ anemija◊ trombocitopenija^ leukopenija ** limfopenija***	Veoma često neutropenija^◊Često anemija◊trombocitopenija^febrilna neutropenija◊ pancitopenija leukopenija** limfopenija***
    Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često smanjeni apetit hipokalijemijaČesto hipofosfatemija dehidracija	Često dehidracijahiperkalcijemija◊ hipokalijemijahipofosfatemija hiperurikemija

    Psihijatrijski poremećaji	Često depresija nesanica
    Poremećaji nervnog sistema	Veoma često glavobolja vrtoglavicaČestoperiferna senzorna neuropatija disgeuzija	Često sinkopa
    Kardiološki poremećaji	Povremeno aritmija ◊
    Vaskularni poremćaji	Često hipotenzija	Čestoplućna embolija^,◊ hipotenzija
    Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Veoma često dispneja◊ kašaljČesto orofaringealni bol disfonija	Često dispneja◊
    Gastrointestinalni poremećaji	Vrlo čestobol u abdomenu◊ dijareja konstipacija mučnina povraćanje dispepsijaČestobol u gornjem abdomenu stomatitissuva usta	Čestobol u abdomenu◊ dijareja konstipacija stomatitis
    Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Vrlo često osip* pruritusČesto suva kožanoćna znojenja eritem	Često osip* pruritus
    Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često mišićni spazmi bol u leđima artralgijaČestobol u ekstremitetima mišićna slabost mišićno-koštani bol mijalgijabol u vratu	Čestomišićna slabost bol u vratu
    Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		ČestoAkutno oštećenje funkcije

    		bubrega◊
    Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Veoma često pireksija zamor astenijaperiferni edemČesto drhtavica slabost	Često zamor astenija
    Ispitivanja	Veoma čestoPovećanje vrednosti alanin aminotransferazeČestosmanjena telesna težinapovećanje koncentracije bilirubina u krvi

    ^ videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava Algoritam primenjen kod folikularnog limfoma: Kontrolisano ispitivanje faze 3:

    • Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 - sva neželjena dejstva koji su se pojavila zbog lečenja, s tim da je ≥ 5,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost neželjenih dejstava bila je najmanje 2,0% veća (%) u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa kontrolnim grupom (sigurnosna populacija)

    • Neželjena dejstva stepena 3/4 u ispitavanju NHL-007 - sva neželjena dejstva stepena 3 ili 4 koja su se pojavili zbog lečenja, s timda je najmanje 1,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid bila najmanje 1,0% veća u poređenju sa kontrolnom grupom (sigurnosna populacija)

    • Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 - sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab bila najmanje 1,0% veća u poređenju sa kontrolnom grupom (sigurnosna populacija)

      Ispitivanje folikularnog limfoma sa jednom grupom, faze 3:

    • Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 - sva neželjena dejstva koja su se pojavila tokom lečenja kod ≥ 5,0% ispitanika

    • Neželjena dejstva stepena 3/4 u ispitivanju NHL-008 – sva neželjena dejstva stepena 3/4 koja su se pojavila zbog lečenja prijavljena su kod ≥ 1,0% ispitanika

    • Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 - sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja prijavljena su kod ≥ 1,0% ispitanika

    • neželjena doejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima folikularnog limfoma

    + Primjenjuje se samo na ozbiljna neželjena dejstva leka

    * Osip uključuje preporučene termine: osip i makulopapularni osip

    ** Leukopenija uključuje preporučene termine: leukopenija i smanjen broj belih krvnih ćelija

    *** Limfopenija uključuje preporučene termine: limfopenija i smanjen broj limfocita.

    Sažet tabelarni prikaz neželjenih reakcija prijavljenih nakon stavljanja leka u promet

    Dodatno prethodno navedenim neželjenim dejstvima primećenih u pivotal kliničkim ispitivanjima, sledeća tabela je dobijena iz podataka prikupljenih nakon stavljanja leka u promet.

    Tabela 5: Neželjena dejstva leka nakon stavljanja leka u promet prijavljena kod pacijenata lečenih lenalidomidom

    MedDRA klasifikacija sistema organa / Preporučeni termin	Sva neželjena dejstva lekova/učestalost	Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost
    Infekcije i infestacije	Nije poznatovirusne infekcije, uključujući reaktivacije virusa herpes zoster i hepatitisa B	Nije poznatovirusne infekcije, uključujući reaktivacije virusa herpes zoster i hepatitisa B
    Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i		Retkosindrom lize tumora

    polipe)
    Poremećaji krvi i limfnog sistema	Nije poznato stečena hemofilija
    Poremećaji imunskog sistema	Retkoanafilaktička reakcija^Nije poznatoodbacivanje transplantiranog organa	Retkoanafilaktička reakcija^
    Endokrini poremećaji	Često hipertireoidizam
    Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Povremenoplućna hipertenzija	Retkoplućna hipertenzijaNije poznatointersticijalni pneumonitis
    Gastrointestinalni poremećaji		Nije poznatopankreatitis, gastrointestinalna perforacija (uključujući perforacije divertikula, tankog i debelog creva)^
    Hepatobilijarni poremećaji	Nije poznatoakutna insuficijencija jetre^ toksični hepatitis^ citolitički hepatitis^ holestatski hepatitis^mešoviti citolitički/holestatski hepatitis^	Nije poznatoakutna insuficijencija jetre^ toksični hepatitis^
    Poremećaji kože i potkožnog tkiva		Povremeno angioedemRetkoStevens-Johnson-ov sindrom^ toksična epidermalna nekroliza^Nije poznato leukocitoklastični vaskulitisreakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima^

    ^videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

    Opis odabranih neželjenih dejstava

    Teratogenost

    Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne, životno ugrožavajuće urođene anomalije. Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične onima koje su opisane pri primeni talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi je očekivan.

    Neutropenija i trombocitopenija

    • Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti ASCT lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

    Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je udružena sa većom učestalošću neutropenije stepena 4 u poređenju sa terapijom održavanja placebom (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka

    terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeno dejstvo nastalo tokom terapije, dovela je do prekida terapije lenalidomidom kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija stepena 4 je prijavljena sa sličnom učestalošću u grupi koja je primala terapiju održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama koje su bile na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02.

    Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je udružena sa većom učestalošću trombocitopenije stepena 3 i 4 u poređenju sa terapijom održavanja placebom (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u studiji IFM 2005-02.

  • Novodijagnostikovani multipli mijelomom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

    Primećena je neutropenija 4 stepena sa manjom učestalošću u RVd grupi u poređenju sa grupom koja je primala Rd terapiju kao komparator (2,7% naspam 5,9%) u SWOG S0777 studiji. Febrilna neutropenija stepena 4 je primećen sa sličnom učestalostću u RVd grupi u poređenju sa Rd grupom (0,0% prema 0,4%).

    Trombocitopenije stepena 3 i 4 primećen je velikoj meri u RVd grupi, nego u Rd grupi (17,2% prema 9,4%).

  • Novodijagnostikovani multipli mijelomom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom

    Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom udružena je sa manjom učestalošću neutropenije stepena 4 (8,5% za Rd i Rd18), u poređenju sa MPT-om (15%)). Febrilna neutropenija stepena 4 primećena je retko (0,6% za Rd i Rd18 u poređenju sa 0,7% za MPT).

    Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom udružena je sa manjom učestalošću trombocitopenije stepena 3 i 4 (8,1% za Rd i Rd18) u poređenju za MPT-om (11%).

  • Novodijagnostikovani multipli mijelomom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

    Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom udružena je sa većom učestalošću neutropenije stepena 4 (34,1% za MPR+R/MPR+p) u poređenju za MPp+p (7,8%). Primećena je veća učestalost febrilne neutropenije stepena 4 (1,7% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% za MPp+p).

    Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije stepena 3 i 4 (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p) u poređenju sa MPp+p (13,7%).

  • Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

    Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je udružena sa većom incidencom neutropenije stepena 4 (5,1 % kod pacijenata koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon). Epizode febrilne neutropenije stepena 4 su primećene retko (0,6 % kod pacijenata koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon).

    Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je udružena sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 i 4 (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon).

  • Pacijenti sa mijelodisplastičnim sindromima

    Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je udružen sa većom incidencom neutropenije stepena 3 i 4 (74,6% kod pacijenata koji su primali lenalidomid u poređenju sa 14,9% pacijenata koji su primali placebo u studiji faze III). Epizode febrilne neutropenije stepena 3 i 4 su primećene kod 2,2% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0,0% pacijenata koji su primali placebo. Lenalidomid je udružen sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 ili 4 (37% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 1,5% kod pacijenata koji su primali placebo u studiji faze III).

  • Pacijenti s folikularnim limfomom

    Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod folikularnog limfoma povezana je sa većom stopom neutropenije stepena 3 ili 4 (50,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/rituksimabom u poređenju sa 12,2% kod pacijenata lečenih placebom/rituksimabom). Svi slučajevi neutropenije stepena 3 ili 4 bili su reverzibilni nakon prekida terapije, smanjenja doze i/ili potpornih mera faktorima rasta. Uz to, febrilna neutropenija retko je primećena (2,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/rituksimabom u poređenju sa 0,7% kod pacijenata lečenih placebom/rituksimabom).

    Lenalidomid u kombinaciji sa rituksimabom takođe je povezan sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 ili 4 (1,4% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/rituximabom u poređenju sa 0% kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

  • Venska tromboembolija

    Povećan rizik od duboke venske tromboze i plućne embolije je povezan sa upotrebom lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, a u manjem obimu kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili kod pacijenata sa multiplim mijelomom i mijelodisplastičnim sindromima lečenih lenalidomidom kao monoterapijom (videti odeljak 4.5).

    Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna istorija duboke venske tromboze, takođe može povećati rizik od tromboze kod tih pacijenata.

  • Infarkt miokarda

    Kod pacijenata koji su primali lenalidomid je prijavljen infarkt miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika.

  • Hemoragijski poremećaji

    Hemoragijski poremećaji su navedeni u okviru nekoliko klasa sistema organa: poremećaji krvi i limfnog sistema; poremećaji nervnog sistema (intrakranijalno krvarenje); respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (epistaksa); gastrointestinalni poremećaji (krvarenje desni, krvarenje iz hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i vaskularni poremećaji (ekhimoze).

  • Alergijske reakcije i ozbiljne reakcije na koži

    Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija/reakcija preosetljivosti uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i ozbiljne reakcije na koži, uključujući SJS, TEN i DRESS. U literaturi je prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti sa istorijom ozbiljnog osipa udruženog sa primenom talidomida ne smeju primati lenalidomid (videti odeljak 4.4).

  • Druge primarne maligne bolesti

    U kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnim grupama, uglavnom obuhvataju karcinom bazalnih ćelija ili kancer skvamoznih ćelija kože.

    Akutna mijeloidna leukemija (AML)

  • Multipli mijelom

    Primećeni su slučajevi AML u kliničkim ispitivanjima novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i ASCT (videti odeljak 4.4). Ovaj porast nije primećen u kliničkim ispitivanjima novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazom, u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

  • Mijelodisplastični sindrom

    Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku i TP53 mutacije su povezane sa progresijom bolesti kod pacijenata sa AML koji su zavisni od transfuzija i koji imaju prisutnu deleciju 5q (videti odeljak 4.4). Procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML iznosio je 13,8% kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom, i 38,6% kod pacijenata sa kompleksnim kariotipom.

    U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata sa pozitivnim nalazom IHC-p53, manja stopa progresije bolesti u AML je primećena kod pacijenata kod kojih je postignut odgovor nezavisno od transfuzije (11,1%) u poređenju sa pacijentima kod kojih odgovora nije postignut (34,8%).

  • Poremećaj funkcije jetre

    Nakon stavljanja leka u promet prijavljena su sledeća neželjena dejstva (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza (oba sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mešoviti citolitičko/holestatski hepatitis.

  • Rabdomioliza

    Primećeni su retki slučajevi rabdomiolize, neki od njih kod primene lenalidomida sa statinima.

  • Poremećaji funkcije štitaste žlezde

    Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (videti odeljak 4.4 Poremećaji funkcije štitaste žlezde).

  • Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

    U studiji NHL-007, TFR je prijavljena kod 19/146 (13,0%) pacijenata u grupi lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 1/148 (0,7%) pacijenata u grupi koja je primala placebo/rituksimab. Većina TFR-a (18 od 19) primećenih u grupi s lenalidomidom/rituksimabom dogodila se tokom prva dva ciklusa lečenja. Kod jednog pacijent sa FL u grupi sa lenalidomido/rituksimabom javila se TFR 3. stepena u odnosu na grupi koja je primala placebo/rituksimab u kojoj nije prijavljena ni kod jednog pacijenta. U studiji NHL-008, 7/177 (4,0%) pacijenata sa FL razvilo je TFR; (u 3 izveštaja bile su stepena 1, a u 4 izveštaja stepena ozbiljnosti 2); dok se 1 izveštaj smatrao ozbiljnim. U studiji NHL-007, TLS se pojavio kod 2 pacijenta sa FL (1,4%) u grupi lenalidomid/rituksimab, nije se pojavio ni kod jednog pacijenta u grupi koja je primala placebo/rituksimab; niti jedan pacijent nije imao neželjeno dejstvo 3 ili 4 stepena. TLS se pojavio kod 1 pacijenta sa FL (0,6%) u studiji NHL-008. Ovaj pojedinačni događaj identifikovan je kao ozbiljno neželjeno dejstvo 3. stepena. U

    ispitivanju NHL-007 nijedan pacijent nije morao prekinuti terapiju lenalidomidom/rituksimabom zbog pojave TFR ili TLS.

  • Gastrointestinalni poremećaji

  Tokom terapije lenalidomidom prijavljene su gastrointestinalne perforacije. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti to septičnih komplikacija i mogu biti povezane sa smrtnim ishodom.

  Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

  Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

  Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

  fax: +381 (0)11 39 51 131

  website: www.alims.gov.rs

  e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji specifično iskustvo u zbrinjavanju pacijenata kod kojih je došlo do predoziranja lenalidomidom, mada su u ispitivanjima raspona doza neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u ispitivanjima pojedinačne doze neki pacijenti su bili izloženi dozama do 400 mg. Glavni toksični efekti koji su ograničavali dozu lenalidomida bili su uglavnom hematološki. U slučaju predoziranja savetuju se suportivne mere.