Actemra® 162mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva, inhibitori interleukina

ATC šifra: L04AC07

Mehanizam dejstva

Tocilizumab se specifično vezuje i za solubilne i za membranske IL-6 receptore (sIL-6R i mIL-6R). Pokazano je da tocilizumab inhibira prenos signala posredovan sIL-6R i mIL-6R. IL-6 je plejotropni proinflamatorni citokin kojeg proizvode razne vrste ćelija, uključujući T- i B-ćelije, monocite i fibroblaste. IL-6 učestvuje u različitim fiziološkim procesima, kao što su aktivacija T-ćelija, indukcija sekrecije imunoglobulina, indukcija sinteze proteina akutne faze u jetri i stimulacija hemopoeze. IL-6 igra ulogu u patogenezi bolesti, uključujući inflamatorne bolesti, osteoporozu i neoplazme.

Farmakodinamska dejstva

U kliničkim studijama sa tocilizumabom, primećena su nagla smanjenja vrednosti CRP, brzine sedimentacije eritrocita (SE), serumskog amiloida A (SAA) i fibrinogena. U skladu sa dejstvom na reaktante akutne faze, lečenje tocilizumabom bilo je povezano sa smanjenjem broja trombocita u okvirima raspona normalnih vrednosti. Primećeno je povećanje vrednosti hemoglobina, jer tocilizumab smanjuje efekte IL-6 na produkciju hepcidina, čime se povećava raspoloživost gvožđa. Kod lečenih pacijenata, smanjenja vrednosti CRP na one u normalnom rasponu primećena su već u 2. nedelji i ovo smanjenje je održavano tokom celog trajanja terapije.

U GCA kliničkoj studiji WA28119, primećena su slična nagla smanjenja vrednosti CRP i SE uz blago povećanje prosečne koncentracije hemoglobina u eritrocitu. Kod zdravih ispitanika koji su primali

tocilizumab u dozama od 2 do 28 mg/kg intravenski i 81 do 162 mg supkutano, apsolutni broj neutrofila smanjio se na najmanju vrednost 2 do 5 dana nakon primene. Nakon toga, broj neutrofila se vratio na početne vrednosti na dozno-zavisan način.

Pacijenti su pokazali uporedivo smanjenje apsolutnog broja neutrofila (u poređenju sa zdravim ispitanicima) nakon primene tocilizumaba (videti odeljak 4.8).

RA (supkutana primena)

Klinička efikasnost

Efikasnost supkutano primenjenog tocilizumaba za ublažavanje znakova i simptoma RA i radiografski odgovor, procenjivana je u dve randomizovane, dvostruko slepe, kontrolisane, multicentrične studije. U studiji I (SC-I), pacijenti su morali biti starosti > 18 godina, sa umerenim do teškim oblikom aktivnog RA dijagnostikovanog prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR), koji su imali najmanje 4 osetljiva i 4 otečena zgloba na početku lečenja. Svi pacijenti su ujedno primali osnovno lečenje nebiološkim DMARD. U studiji II (SC-II), pacijenti su morali biti starosti

> 18 godina, sa umerenim do teškim oblikom aktivnog RA dijagnostikovanog prema ACR kriterijumima, koji su imali najmanje 8 osetljivih i 6 otečenih zglobova na početku lečenja.

Prelazak sa doze od 8 mg/kg intravenski jednom na svake 4 nedelje na dozu od 162 mg supkutano jednom nedeljno, menja izloženost pacijenta leku. U kojoj meri će se izloženost promeniti zavisi od telesne mase pacijenta (povećana kod pacijenata sa manjom telesnom masom i smanjena kod pacijenata sa velikom telesnom masom), ali je klinički ishod u skladu sa onim primećenim kod pacijenata lečenih intravenskom formulacijom.

Klinički odgovor

Studija SC-I procenjivala je pacijenate sa umerenim do teškim aktivnim RA koji su imali neadekvatan klinički odgovor na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD, gde je približno 20% pacijenata u anamnezi imalo neadekvatan odgovor na makar jedan inhibitor TNF. U studiji SC-I, 1262 pacijenta je randomizovano u odnosu 1:1 da prima tocilizumab supkutano u dozi od 162 mg svake nedelje, ili tocilizumab intravenski u dozi od 8 mg/kg na svake četiri nedelje u kombinaciji sa nebiološkim DMARD. Primarni parametar praćenja u studiji bila je razlika u udelu pacijenata koji su postigli ACR 20 odgovor u 24. nedelji. Rezultati studije SC-I prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2. ACR odgovori u studiji SC-I (% pacijenata) u 24. nedelji

DMARD = antireumatski lek koji menja tok bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) TCZ = tocilizumab

IV = intravenski SC = supkutano

a = populacija po protokolu studije

Pacijenti u studiji SC-I su na početku ispitivanja imali srednju vrednost Indeksa aktivnosti bolesti (DAS28) (engl. disease activity score, DAS) 6,6 u grupi sa supkutanom primenom, odnosno 6,7 u grupi sa

intravenskom primenom. U 24 nedelji, uočeno je značajno smanjenje DAS28 u odnosu na početak ispitivanja (prosečno poboljšanje) od 3,5 kod obe lečene grupe, a sličan broj pacijenata postigao je kliničku remisiju DAS28 (DAS28 < 2,6), u supkutano lečenoj grupi (38,4%) i intravenski lečenoj grupi (36,9%).

Radiografski odgovor

Radiografski odgovor supkutano primenjenog tocilizumaba procenjivan je u dvostruko slepoj, kontrolisanoj, multicentricnoj studiji kod pacijenata sa aktivnim RA (SC-II). Studija SC-II procenjivala je pacijente sa umerenim do teškim aktivnim RA, koji su imali neadekvatan odgovor na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD, gde je približno 20% pacijenata u anamnezi imalo neadekvatan odgovor na makar jedan inhibitor TNF. Pacijenti su morali biti stariji od18 godina sa aktivnim RA dijagnostikovanim prema ACR kriterijumima, koji su imali najmanje 8 osetljivih i 6 otečenih zglobova na početku lečenja. U studiji SC-II, 656 pacijenata je randomizovano u odnosu 2:1 na tocilizumab primenjivan supkutano u dozi od 162 mg svake druge nedelje ili placebo, u kombinaciji sa nebiološkim DMARD.

U studiji SC-II, inhibicija strukturnog oštećenja zglobova je procenjena radiografski i izražena kao promena srednje vrednosti van der Heijde modifikovanog ukupnog Šarpovog skora (engl. modified total Sharp score, mTSS) u odnosu na početnu vrednost. U 24. nedelji pokazana je inhibicija strukturnog oštećenja, sa značajno manjom radiografskom progresijom kod pacijenata koji su supkutano primali tocilizumab u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (srednja vrednost mTSS od 0,62 prema 1,23; p= 0,0149 (van Elteren)).

Ovi rezultati su u skladu sa rezultatima uočenim kod pacijenata kojima je tocilizumab primenjivan intravenski.

U studiji SC-II, u 24. nedelji postignut je ACR 20 kod 60,9%, ACR 50 kod 39,8% i ACR 70 kod 19,7% pacijenata lečenih supkutano primenjenim tocilizumabom svake druge nedelje u odnosu na pacijente koji su primali placebo gde je postignut ACR 20 kod 31,5%, ACR 50 kod 12,3% i ACR 70 kod 5,0% pacijenata.

Pacijenti su na početku lečenja imali srednju vrednost DAS28 od 6,7 u supkutano lečenoj grupi i 6,6 u placebo grupi. U 24. nedelji, uočeno je značajno smanjenje DAS28 u odnosu na početak ispitivanja, od 3,1 u supkutano lečenoj i 1,7 u placebo grupi. DAS28 < 2,6 uočen je kod 32,0% u supkutano lečenoj i 4,0% u placebo grupi.

Ishodi povezani sa zdravljem i kvalitetom života

U studiji SC-I, srednja vrednost smanjenja indeksa onesposobljenosti prema upitniku za procenu zdravstvenog stanju (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) od početne vrednosti do 24. nedelje bila je 0,6 i u supkutano lečenoj grupi i u intravenski lečenoj grupi. Udeo pacijenata koji su postigli klinički značajno poboljšanje HAQ-DI u 24. nedelji (promena za ≥ 0,3 jedinice u odnosu na početne vrednosti) bio je uporediv u supkutano lečenoj grupi (65,2%) i intravenski lečenoj grupi (67,4%), sa ponderisanom razlikom u udelima od -2,3% (95% CI -8,1; 3,4). Prema Kratkom upitniku o zdravstvenom stanju od 36 pitanja (SF-36), srednja vrednost promene od početne vrednosti do 24. nedelje za skor mentalne komponente bila je 6,22 za supkutano lečenu grupu i 6,54 za intravenski lečenu grupu, a za skor fizičke komponente je takođe bila slična sa 9,49 za supkutano lečenu i 9,65 za intravenski lečenu grupu.

U studiji SC-II, srednja vrednost smanjenja HAQ-DI od početne vrednost do 24. nedelje bila je značajno veća kod pacijenata lečenih supkutanom primenom tocilizumaba svake druge nedelje (0,4) u poređenju sa grupom pacijenata koja je primala placebo (0,3). Udeo pacijenata koji su postigli klinički značajno poboljšanje HAQ-DI u 24. nedelji (promena za ≥ 0,3 jedinice u odnosu na početne vrednosti) bio je veći u grupi koja je primala tocilizumab supkutano svake druge nedelje (58%) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (46,8%). Vrednost SF-36 (srednja vrednost promene skorova mentalne odnosno fizičke komponente) bila je značajno veća u grupi lečenoj supkutanom primenom tocilizumaba (6,5 odnosno 5,3) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (3,8 odnosno 2,9).

sJIA (supkutana primena)

Klinička efikasnost

Sprovedeno je 52-nedeljno, otvoreno, multicentrično ispitivanje farmakokinetike/farmakodinamike i bezbednosti leka (WA28118) kod pedijatrijskih pacijenata, sa sJIA, uzrasta od 1 do 17 godina, kako bi se

odredila odgovarajuća supkutana doza tocilizumaba, kojom se postižu farmakokinetički/farmakodinamički i bezbednosni profili uporedivi sa odgovarajućim profilima kod intravenske primene.

Podobni pacijenti primali su tocilizumab u dozi na osnovu telesne mase. Pacijenti telesne mase ≥ 30 kg (n=26) primali su dozu od 162 mg tocilizumaba svake nedelje, dok su pacijenti telesne mase manje od 30 kg (n=25) primali dozu od 162 mg tocilizumaba na svakih 10 dana (n=8) ili svake 2 nedelje (n=17 pacijenata) tokom 52 nedelje. Od ovih 51 pacijenta, njih 26 (51%) nije bilo prethodno lečeno tocilizumabom, dok je njih 25 (49%) prethodno primalo tocilizumab intravenski i na početku ispitivanja je prešlo na supkutanu formulaciju tocilizumaba.

Eksploratorni rezultati efikasnosti pokazali su da je supkutana formulacija tocilizumaba poboljšala sve eksploratorne parametre efikasnosti uključujući Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 kod pacijenata koji nisu bili prethodno lečeni tocilizumabom i održala sve eksploratorne parametre efikasnosti kod pacijenata koji su prešli sa intravenske na supkutanu primenu tocilizumaba tokom celog perioda sprovođenja ispitivanja u obe grupe pacijenata prema telesnoj masi (manje od 30 kg i ≥ 30 kg).

pJIA (supkutana primena)

Klinička efikasnost

Sprovedeno je 52-nedeljno, otvoreno, multicentrično ispitivanje farmakokinetike/farmakodinamike i bezbednosti leka kod pedijatrijskih pacijenata sa pJIA, uzrasta od 1 do 17 godina, kako bi se odredila odgovarajuća supkutana doza tocilizumaba kojom se postižu farmakokinetički/farmakodinamski i bezbednosni profili uporedivi sa onim kod intravenske primene.

Pacijenti koji su ispunjavali uslove za uključivanje u studiju primali su tocilizumab u dozi na osnovu telesne mase. Pacijenti telesne mase ≥ 30 kg (n=25) primali su dozu od 162 mg tocilizumaba na svake 2 nedelje, dok su pacijenti telesne mase manje od 30 kg (n=27) primali dozu od 162 mg tocilizumaba na svake 3 nedelje, tokom 52 nedelje. Od ovih 52 pacijenta, njih 37 (71%) nije bilo prethodno lečeno tocilizumabom, dok je njih 15 (29%) prethodno primalo tocilizumab intravenski i na početku ispitivanja je prešlo na supkutanu formulaciju tocilizumaba.

Supkutanom primenom tocilizumaba u dozi od 162 mg na svake 3 nedelje kod pacijenata telesne mase manje od 30 kg, odnosno 162 mg na svake 2 nedelje kod pacijenta telesne mase ≥ 30 kg ostvareni su farmakokinetička izloženost i farmakodinamski odgovori koji podržavaju ishode efikasnosti i bezbednosti slične onima koji su postignuti sa odobrenim režimima intravenske primene tocilizumaba kod pacijenata sa pJIA.

Eksploratorni rezultati efikasnosti pokazali su da je supkutana formulacija tocilizumaba poboljšala medijanu vrednosti Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 kod pacijenata koji nisu bili prethodno lečeni tocilizumabom i održala medijanu vrednosti JADAS-71 kod pacijenata koji su prešli sa intravenske na supkutanu primenu tocilizumaba tokom celog perioda sprovođenja ispitivanja u obe grupe pacijenata prema telesnoj masi (manje od 30 kg i ≥ 30 kg)

GCA (supkutana primena)

Klinička efikasnost

Studija WA28119 je bila randomizovana, multicentrična, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija superiornosti faze III sprovedena radi procene efikasnosti i bezbednosti tocilizumaba kod pacijenata sa GCA.

Dvesta pedeset jedan (251) pacijent sa novodijagnostikovanim ili relapsirajućim GCA bio je uključen i razvrstan u jednu od četiri terapijske grupe. Studija se sastojala od 52 nedelje slepog perioda (Deo I), nakon koga je usledio otvoreni produžetak u trajanju od 104 nedelje (Deo II). Svrha Dela II je bila da se opiše

dugoročna bezbednost i održavanje efikasnosti nakon 52 nedelje terapije, da se procene stopa relapsa i potreba za nastavakom terapije tocilizumabom nakon 52 nedelje, kao i da se stekne uvid u potencijalni efekat leka da smanji upotrebu steroida u dužem periodu (engl. steroid-sparing effect).

Primena dve supkutane doze tocilizumaba (162 mg svake nedelje i 162 mg svake druge nedelje) je poređena sa dve različite placebo kontrolisane grupe randomizovane u odnosu 2:1:1:1.

Svi pacijenti su primali osnovno lečenje glukokortikoidima (prednizon). Obe grupe pacijenata lečenih tocilizumabom i jedna od grupa pacijenata koji su primali placebo pridržavale su se unapred određenog režima postepenog smanjivanja doze prednizona tokom 26 nedelja, dok se druga grupa pacijenata koji su primali placebo pridržavala unapred određenog režima postepenog smanjivanja doze prednizona tokom 52 nedelja, dizajniranim tako da bude više u skladu sa standardnom praksom.

Dužina terapije glukokortikoidima tokom skrininga i pre nego što je primena tocilizumaba (ili primena placeba) bila započeta, bila je slična u sve 4 terapijske grupe (videti Tabelu 3).

Tabela 3. Dužina trajanja terapije kortikosteroidima tokom skrininga u studiji WA28119

SC = supkutano

Primarni parametar praćenja efikasnosti koji je procenjivan udelom pacijenata koji su postigli trajnu remisiju bez primene steroida u 52. nedelji terapijom tocilizumabom plus 26 nedelja postepenog smanjivanja doze prednizona u poređenju sa placebom plus 26 nedelja postepenog smanjivanja doze prednizona, je postignut (Tabela 4).

Ključni sekundarni parametar praćenja efikasnosti takođe zasnovan na udelu pacijenata koji su postigli trajnu remisiju u 52. nedelji, poredeći primenu tocilizumaba plus 26 nedelja postepenog smanjivanja doze prednizona sa primenom placeba plus 52 nedelje postepenog smanjivanja doze prednizona, takođe je postignut (Tabela 4).

Pokazana je statistički značajan superioran terapijski efekat u korist tocilizumaba u odnosu na placebo u postizanju trajne remisije bez primene steroida u 52. nedelji terapijom tocilizumabom plus 26 nedelja postepenog smanjivanja doze prednizona u poređenju sa placebom plus 26 nedelja postepenog smanjivanja doze prednizona i placebom plus 52 nedelje postepenog smanjivanja doze prednizona.

Procenat pacijenata koji su postigli trajnu remisiju u 52. nedelji je prikazan u Tabeli 4.

Sekundarni parametri praćenja

Procenom vremena do prvog pogoršanja GCA pokazan je značajno manji rizik od pojave pogoršanja u grupi sa supkutanom primenom tocilizumaba jednom nedeljno u poređenju sa grupama koje su primale placebo

plus 26 nedelja postepenog smanjivanja doze prednizona i placebo plus 52 nedelja postepenog smanjivanja doze prednizona, kao i u grupi sa supkutanom primenom tocilizumaba svake druge nedelje u poređenju sa grupom koja je primala placebo plus 26 nedelja postepenog smanjivanja doze prednizona (pri poređenju na nivou značaja od 0,01). Primenom supkutane nedeljne doze tocilizumaba pokazano je klinički značajno smanjenje rizika od pogoršanja u poređenju sa primenom placeba plus 26 nedelja postepenog smanjivanja doze prednizona kod pacijenata koji su uvedeni u ispitivanje sa relapsirajućim i novodijagnostikovanim GCA (Tabela 4).

Kumulativna doza glukokortikoida

Kumulativna doza prednizona u 52. nedelji bila je značajno manja u dve grupe koje su primale tocilizumab u poređenju sa dve grupe koje su primale placebo (Tabela 4). U zasebnoj analizi pacijenata koji su dobili prednizon kao terapiju spašavanja radi lečenja pogoršanja GCA tokom prve 52 nedelje, kumulativna doza prednizona je izrazito varirala. Medijana doze za pacijente koji su dobili terapiju spašavanja u grupi sa primenom tocilizumaba jednom nedeljno iznosila je 3129,75 mg, dok je u grupi sa primenom tocilizumaba svake druge nedelje iznosila 3847 mg. Obe doze su značajno manje u odnosu na one u grupi u kojoj je primenjivan placebo plus 26 nedelja postepenog smanjivanja doze prednizona, gde je iznosila 4023,5 mg i grupi u kojoj je primenjivan placebo plus 52 nedelje postepenog smanjivanja doze prednizona gde je iznosila 5389,5 mg.

Tabela 4 Rezultati efikasnosti iz studije WA28119

¹ analiza vremena (u danima) između kliničke remisije i prvog pogoršanja bolesti

² p-vrednosti određene su korišćenjem Van Elteren analize za neparametarske podatke

§ statističke analize nisu sprovedene N/P= Nije primenljivo

HR = Hazard ratio

CI = Interval Pouzdanosti (engl. Confidence Interval)

N - broj pacijenata SC = supkutano

Ishodi povezani sa kvalitetom života

U WA28119 studiji, SF-36 rezultati su odvojeni na zbirne rezultate za fizičku i za mentalnu komponentu (engl. physical component summary, PCS; mental component summary, MCS). Srednja vrednost promene

PCS od početne vrednosti do 52. nedelje bila je veća (pokazujući veće poboljšanje) u grupama u kojima je primenjivan tocilizumab svake nedelje ili svake druge nedelje [4,10, odnosno 2,76] nego u dve placebo grupe [placebo plus 26 nedelja: -0,28; placebo plus 56 nedelja: -1,49], mada je samo poređenje između grupe

u kojoj je primenjivan tocilizumab jednom nedeljno plus 26 nedelja postepenog smanjivanja doze prednizona i grupe u kojoj je primenjivan placebo plus 52 nedelje postepenog smanjivanja doze prednizona (5,59; 99% CI: 8,6; 10,32) pokazalo statistički značajnu razliku (p=0,0024). Za MCS, srednja vrednost promene od početne vrednosti do 52. nedelje u grupama u kojima je primenjivan tocilizumab svake nedelje ili svake druge nedelje [7,28, odnosno 6,12] bila je veća nego u grupi sa primenom placeba plus 52 nedelje postepenog smanjivanja doze prednizona [2,84] (mada razlike nisu bile statistički značajne [p=0,0252 za primenu jednom nedeljno, p=0,1468 za primenu svake druge nedelje] i slična u grupi sa primenom placeba plus 26 nedelje postepenog smanjivanja doze prednizona [6,67].

Opšta procena aktivnosti bolesti od strane pacijenta (engl. Patient’s Global Assessment of disease activity) je bila procenjena na vizuelnolnoj analognoj skali (VAS) od 0 – 100 mm. Srednja vrednost promene pacijentove opšte procene prema VAS od početne vrednosti do 52. nedelje bila je manja (pokazujući veće poboljšanje) u grupama u kojima je primenjivan tocilizumab svake nedelje ili svake druge nedelje [-19,0, odnosno -25,3] nego u obe placebo grupe [placebo plus 26 nedelja:-3,4; placebo plus 52 nedelje: -7,2], mada je samo grupa u kojoj je primenjivan tocilizumab svake druge nedelje plus 26 nedelja postepenog smanjivanja doze prednizona pokazala statistički značajnu razliku u poređenju sa placebom [placebo plus 26 nedelje postepenog smanjivanja doze prednizona p=0,0059 i placebo plus 52 nedelje postepenog smanjivanja doze prednizona p=0,0081].

Promene FACIT-Fatigue rezultata od početne vrednosti do 52. nedelje izračunate su za sve grupe. Srednja vrednost [SD] promene rezultata bila je 5,61 [10,115] za primenu tocilizumaba svake nedelje plus 26 nedelja, 1,81 [8,836] za primenu tocilizumaba svake druge nedelje plus 26 nedelja, 0,26 [10,702] za primenu

placeba plus 26 nedelja i -1,63 [6,753] za primenu placeba plus 52 nedelje.

Promena u EQ5D rezultatima od početne vrednosti do 52. nedelje bila je 0,10 [0,198]

za primenu tocilizumaba svake nedelje plus 26 nedelja, 0,05 [0,215] za primenu tocilizumaba svake druge nedelje plus 26 nedelja, 0,07 [0,293] za primenu placeba plus 26 nedelja i -0,02 [0,159] za primenu placeba

plus 52 nedelje.

Veći rezultati ukazuju na poboljšanje kako u FACIT-Fatigue, tako i u EQ5D. Intravenska upotreba

Pacijenti s RA

Klinička efikasnost

Efikasnost tocilizumaba u ublažavanju znakova i simptoma RA procenjivana je u pet randomiziranih, dvostruko slepih, multicentričnih studija. U studije I-V uključeni su pacijenti starosti ≥ 18 godina sa aktivnim RA dijagnostikovim po kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (ACR) i koji su pre uvođenja terapije imali najmanje osam osetljivih i šest otečenih zglobova.

U Studiji I, tocilizumab je primenjivan intravenski jednom na svake četiri nedelje kao monoterapija. U Studijama II, III i V, tocilizumab je primenjivan intravenski jednom na svake četiri nedelje u kombinaciji sa MTX i poređen sa primenom placeba i MTX. U Studiji IV, tocilizumab je primenjivan intravenski jednom na svake četiri nedelje u kombinaciji sa drugim DMARD i poređen sa primanom placeba i drugih DMARD. Primarni parametar praćenja u svakoj od ovih pet studija bio je udeo pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20 u 24. nedelji.

Studija I procenjivala je 673 pacijenata koji nisu primali MTX tokom šest meseci pre randomizacije i kojima terapija MTX nije prekinuta kao rezultat klinički važnih toksičnih dejstava ili izostanka terapijskog odgovora. Većina (67%) ovih pacijenata nikada ranije nije primala MTX. Primenjivane su doze od 8 mg/kg

tocilizumaba jednom na svake četiri nedelje, kao monoterapija. Poredbena grupa primala je MTX jednom nedeljno (doza titrirana od 7,5 mg do maksimalnih 20 mg nedeljno tokom perioda od osam nedelja).

Studija II, u trajanju od dve godine sa planiranim analizama u 24. 52. i 104. nedelji, procenjivala je 1196 pacijenata sa neadekvatnim kliničkim odgovorom na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo primenjivani su jednom na svake četiri nedelje kao maskirana (engl. blinded) terapija, tokom 52 nedelje u kombinaciji sa stabilnom dozom MTX (10 mg do 25 mg nedeljno). Nakon 52. nedelje, u otvorenoj fazi studije, svi pacijenti su mogli da prime tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Od pacijenata koji su završili studiju i koji su originalno randomizovani da primaju placebo + MTX, 86% primilo je u drugoj godini u otvorenoj fazi studije tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Primarni parametar praćenja u 24. nedelji bio je udeo pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20. U 52. nedelji i 104. nedelji, dodatni primarni parametri praćenja bili su prevencija oštećenja zglobova i poboljšanje fizičke funkcije.

Studija III procenjivala je 623 pacijenata koji su imali neadekvatan klinički odgovor na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo primenjivani su jednom u na svake četiri nedelje u kombinaciji sa stabilnom dozom MTX (10 mg do 25 mg nedeljno).

Studija IV procenjivala je 1220 pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor na postojeću reumatološku terapiju, uključujući i jedan ili više DMARD. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo primenjivane su jednom na svake četiri nedelje u kombinaciji sa stabilnom dozom DMARD.

Studija V procenjivala je 499 pacijenata koji su imali neadekvatan klinički odgovor na terapiju sa jednim ili više antagonista TNF ili koji nisu podnosili takvu terapiju. Terapija antagonistima TNF prekinuta je pre randomizacije. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo primenjivani su jednom na svake četiri nedelje u kombinaciji sa stabilnom dozom MTX (10 mg do 25 mg nedeljno).

Klinički odgovor

U svim studijama, pacijenti koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg imali su statistički značajno više stope odgovora ACR 20, 50, 70 nakon 6 meseci u poređenju sa kontrolom (Tabela 5). U Studiji I pokazana je superiornost tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg u poređenju sa aktivnim komparatorom MTX.

Terapijsko dejstvo bilo je slično kod pacijenata nezavisno od statusa reumatoidnog faktora, godina starosti, pola, rase, broja prethodnih terapija ili statusa bolesti. Vreme do početka odgovora bilo je kratko (već u 2. nedelji), a veličina odgovora nastavljala je da se popravlja tokom trajanja terapije. Kontinuirani trajni odgovori primećeni su tokom više od 3 godine u otvorenim produžecima studija I-V.

Kod pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg, značajna poboljšanja zabeležena su u svim individualnim komponentama odgovora ACR uključujući: broj osetljivih i otečenih zglobova; opštu procenu zdravstvenog statusa od strane pacijenta i lekara; rezultate indeksa onesposobljenosti (engl. Disability Index Scores); procenu bola i vrednost CRP u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo plus MTX ili druge DMARD u svim studijama.

Pacijenti u Studijama I–V imali su početnu srednju vrednost skora aktivnosti bolesti (DAS28) od 6,5–6,8. Značajno smanjenje vrednosti DAS28 u odnosu na početne vrednosti (srednje poboljšanje) od 3,1–3,4 uočeno je kod pacijenata lečenih tocilizumabom u poređenju sa kontrolnim pacijentima (1,3-2,1). Udeo pacijenata koji je postigao kliničku remisiju prema DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno veći kod pacijenata koji su primali tocilizumab (28–34%) u poređenju sa 1–12% kontrolnih pacijenata u 24. nedelji. U Studiji II, 65% pacijenata postiglo je DAS28 < 2,6 u 104. nedelji u poređenju sa 48% pacijenata u 52. nedelji i 33% pacijenata u 24. nedelji.

U objedinjenoj analizi Studija II, III i IV, udeo pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20, 50 i 70 bio je značajno veći (59% prema 50%, 37% prema 27%, odnosno 18% prema 11%) u grupi koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg plus DMARD nego u grupi koja je primala tocilizumab u dozi od 4 mg/kg plus DMARD (p< 0,03). Slično tome, udeo pacijenata koji su postigli remisiju prema DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno veći (31% prema 16%) kod pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg plus DMARD nego kod pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 4 mg/kg plus DMARD (p< 0,0001).

Tabela 5. ACR odgovori u placebo/ MTX/DMARD kontrolisanim ispitivanjima (% pacijenata)

TCZ - Tocilizumab MTX - Metotreksat PBO - Placebo

DMARD - Antireumatski lek koji menja tok bolest

** - p< 0,01, TCZ prema PBO + MTX/DMARD

*** - p< 0,0001, TCZ prema PBO + MTX/DMARD

Značajan klinički odgovor

Posle 2 godine lečenja tocilizumabom plus MTX, 14% pacijenta je postiglo značajan klinički odgovor (održavanje ACR 70 odgovora 24 nedelja i više).

Radiografskii odgovor

U Studiji II, kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na MTX, inhibicija strukturnog oštećenja zglobova procenjena je radiografski i izražena kao promena modifikovanog Šarpovog skora i njegovih komponenti, skora erozije i skora sužavanja zglobnog prostora. Inhibicija strukturnog oštećenja zglobova pokazana je značajno manjom radiografskom progresijom kod pacijenata koji su primali tocilizumab u poređenju sa kontrolom (Tabela 6).

U otvorenom produžetku studije II inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova kod pacijenata lečenih tocilizumabom + MTX održano je i u drugoj godini lečenja. Srednja promena ukupnog Šarp-Dženant skora u odnosu na početnu vrednost u 104. nedelji je bila značajno manja za pacijente randomizovane na tocilizumab u dozi od 8mg/kg + MTX (p< 0,0001) u poređenju sa pacijentima koji su randomizovani na placebo + MTX.

Tabela 6. Srednje radiografske promene tokom 52 nedelje u Studiji II

PBO - Placebo MTX - Metotreksat TCZ - Tocilizumab

JSN - Sužavanje zglobnog prostora (engl. joint space narrowing)

* - p≤ 0,0001, TCZ prema PBO + MTX

** - p< 0,005, TCZ prema PBO + MTX

Nakon jednogodišnjeg lečenja tocilizumabom plus MTX, 85% pacijenata (n=348) nije imalo progresiju strukturnog oštećenja zglobova, definisano kao promena u ukupnom Šarp-Dženant skoru nula ili manje, u poređenju sa 67% pacijenata koji su primali placebo + MTX (n=290) (p≤ 0,001). Efekat je održan i nakon dve godine lečenja (83%; n=353). Devedeset i tri procenata (93%; n=271) pacijenata nije imalo progresiju između 52. i 104. nedelje.

Ishodi povezani sa zdravljem i kvalitetom života

Pacijenti lečeni tocilizumabom prijavili su poboljšanje u svim ishodima vezanim za procenu samog pacijenta (Indeks onesposobljenosti po upitniku za procenu zdravstvenog stanja, engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI; Kratka forma-36 i Upitnik za funkcionalnu procenu terapije hroničnih bolesti). Statistički značajna poboljšanja skorova HAQ-DI uočena su kod pacijenata koji su primali tocilizumab u poređenju sa pacijentima lečenim DMARD. Tokom otvorenog perioda Studije II, poboljšanje fizičke funkcije je održano do 2 godine. Posle 52 nedelje, srednja promena HAQ-DI je bila -0,58 u grupi pacijenata koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg + MTX, u poređenju sa -0,39 u grupi koja je primala placebo + MTX. Srednja promena HAQ-DI je održana u 104. nedelji u grupi pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg + MTX (-0,61).

Nivoi hemoglobina

U 24. nedelji, uočena su statistički značajna poboljšanja nivoa hemoglobina kod pacijenata koji su primali tocilizumab u poređenju sa onima koji su primali DMARD (p< 0,0001). Srednji nivoi hemoglobina povećani do druge nedelje ostali su u rasponu normalnih vrednosti sve do 24. nedelje.

Tocilizumab u poređenju sa adalimumabom, kao monoterapija

Studija VI (WA19924), 24-nedeljna dvostruko slepa studija koja poredila monoterapiju tocilizumabom sa monoterapijom adalimumabom, procenjivala je 326 pacijenata sa RA koji nisu podnosili metotreksat ili kod kojih nastavak terapije sa MTX nije bio primeren (uključujući i pacijente koji nisu adekvatno odgovorili na metotreksat). Pacijenti iz grupe koja je primala tocilizumab dobijali su intravensku infuziju tocilizumaba (8 mg/kg) na svake 4 nedelje i supkutanu injekciju placeba na svake 2 nedelje. Pacijenti iz grupe koja je primala adalimumab dobijali su supkutanu injekciju adalimumaba (40 mg) na svake 2 nedelje i intravensku infuziju placeba na svake 4 nedelje. Pokazan je statistički značajno superioran terapijski efekat tocilizumaba u poređenju sa adalimumabom u kontroli aktivnosti bolesti, od početka terapije do 24. nedelje, za promenu DAS28 kao primarnog parametra praćenja i za sve sekundarne parametre praćenja (Tabela 7).

ADA + Placebo TCZ + Placebo

(IV) (SC)

N = 162 N = 163

p-vrednost^(a)

Tabela 7: Rezultati efikasnosti u studiji VI (WA19924)

a p-vrednost je prilagođena za područje i trajanje RA za sve parametre praćenja i dodatno za početnu vrednost za sve dalje parametre praćenja

b za nedostajuće podatke imputiran je broj pacijenata bez odgovora. Multiplikovanje kontrolisano Bonferroni-Holm procedurom

IV = intravenski SC = supkutano TCZ = tocilizumab

ADA = adalimumab

Ukupan profil kliničkih neželjenih događaja bio je sličan između toclizumaba i adalimumaba. Udeo pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima je bio ujednačen između dve terapijske grupe (tocilizumab 11,7% u poređenju sa adalimumabom 9,9%). Tipovi neželjenih reakcija u grupi pacijenata koji su primali tocilizumab bili su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom tocilizumaba i neželjene reakcije su prijavljivane sa sličnom učestalošću kao u Tabeli 1. Veća incidenca infekcija i infestacija prijavljena je u grupi pacijenata koji su primali toclilzumab (48% prema 42%), bez razlike u incidenci ozbiljnih infekcija (3,1%). Obe terapijske grupe izazvale su isti obrazac promena u laboratorijskim bezbednosnim parametrima (smanjenje broja neutrofila i trombocita, povećanje vrednosti ALT, AST i lipida), međutim, veličina promene i učestalost izraženih abnormalnosti bile su veće u grupi pacijenata koji su primali tocilizumab u poređenju sa grupom pacijenata koji su primali adalimumab. Četiri pacijenta (2,5%) u grupi koja je primala toclizumab i dva pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala adalimumab imali su smanjenje broja neutrofila CTC gradusa 3 ili 4. Jedanaest pacijenata (6,8%) u grupi koja primala tocilizumab i pet pacijenata (3,1%) u grupi koja je primala adalimumab imali su povećanje vrednosti ALT CTC gradusa 2 ili višeg. Srednje povećanje vrednosti LDL u odnosu na početne vrednosti iznosilo je 0,64 mmol/L (25 mg/dL) u grupi pacijenata koja je primala tocilizumab i 0,19 mmol/L (7 mg/dL) u grupi pacijenata koja je primala adalimumab. Bezbednost primene uočena u grupi pacijenata koja je primala tocilizumab bila je u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom tocilizumaba, i nisu primećene nove ili neočekivane neželjene reakcije (Tabela 1).

Farmakokinetika tocilizumaba je opisana nelinearnom eliminacijom koja predstavlja kombinaciju linearnog klirensa i Michaelis-Menten-ove eliminacije. Nelinearni deo eliminacije dovodi do povećane izloženosti koje je veće nego proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri tocilizumaba se ne menjaju s vremenom.

Usled zavisnosti ukupnog klirensa od serumske koncentracije tocilizumaba, poluvreme eliminacije tocilizumaba takođe zavisi od koncentracije i varira u zavisnosti od vrednosti serumske koncetracije. Analize populacione farmakokinetike u bilo kojoj do sad ispitivanoj populaciji pacijenata ne ukazuju na vezu između prividnog klirensa i prisustva antitela na lek.

RA

Intravenska primena

Farmakokinetika tocilizumaba određivana je korišćenjem populacione farmakokinetičke analize baze podataka koja se sastojala od 3552 pacijenta sa RA koji su primali jednosatnu infuziju u dozi od 4 ili

8 mg/kg tocilizumaba na svake 4 nedelje tokom perioda od 24 nedelje ili dozu od 162 mg tocilizumaba, primenjenu supkutano ili jednom nedeljno ili svake druge nedelje, tokom perioda od 24 nedelje.

Sledeći parametri (predviđena srednja vrednost ± SD) su određivani za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba koja se primenjivala jednom na svake 4 nedelje: površina ispod krive u stanju ravnoteže (PIK) = 38000 ± 13000 h•mikrogram/mL, najniža koncentracija (pred narednu dozu) (C^min) = 15,9 ± 13,1 mikrogram/mL i maksimalna koncentracija (C^max) = 182 ± 50,4 mikrograma/mL. Odnosi kumulacije za PIK i C^max bili su mali, 1,32 odnosno 1,09. Odnos kumulacije bio je veći za C^min (2,49), što je bilo i očekivano na osnovu doprinosa nelinearnog klirensa pri nižim koncentracijama. Stanje ravnoteže postizano je nakon prve primene za C^max , a posle 8 nedelja za PIK i posle 20 nedelja za C^min. PIK, C^min i C^max tocilizumaba su se povećavali sa povećanjem telesne mase. Kod telesne mase ≥ 100 kg, predviđena srednja vrednost (± SD) PIK, C^min i C^max tocilizumaba u stanju ravnoteže, bila je 50000 ± 16800 mikrogram•h/mL, 24,4 ± 17,5 mikrogram/mL, odnosno 226 ± 50,3 mikrogram/mL, što su veće vrednosti od srednjih vrednosti izloženosti za gore navedenu populaciju pacijenata (tj. sve telesne mase). Kriva doza-odgovor za tocilizumab se poravnava pri većoj izloženosti, što rezultira manjim povećanjem efikasnosti za svako dodatno povećanje koncentracije tocilizumaba, tako da klinički značajna povećanja efikasnosti nisu dokazana kod pacijenata lečenih sa > 800 mg tocilizumaba. Stoga, doze tocilizumaba veće od 800 mg po infuziji se ne preporučuju (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Kod pacijenata sa RA centralni volumen distribucije iznosio je 3,72 L, periferni volumen distribucije je iznosio 3,35 L, što je rezultiralo volumenom distribucije u stanju ravnoteže od 7,07 L.

Eliminacija

Nakon intravenske primene, tocilizumab se eliminiše iz cirkulacije u dve faze. Ukupni klirens tocilizumaba zavisio je od koncentracije i bio je jednak zbiru linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens je procenjivan kao parametar u populacionoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je 9,5 mL/h. Nelinearni klirens koji je zavisan od koncentracije, igra glavnu ulogu pri niskim koncentracijama tocilizumaba. Jednom kada je postignuta saturacija puta nelinearnog klirensa, što se događa pri većim koncentracijama tocilizumaba, klirens je uglavnom determinisan linearnim klirensom.

Poluvreme eliminacije (t^1/2) tocilizumaba bilo je zavisno od koncentracije. U stanju ravnoteže nakon primene doze od 8 mg/kg na svake 4 nedelje, efektivno t^1/2 se smanjivalo sa smanjivanjem koncentracije tokom intervala doziranja od 18 dana do 6 dana.

Linearnost

Farmakokinetički parametri tocilizumaba nisu se menjali s vremenom. Za doze od 4 i 8 mg/kg na svake 4 nedelje uočeno je povećanje vrednosti PIK i C^min koje je bilo veće nego proporcionalno dozi. C^max se povećavala proporcionalno dozi. U stanju ravnoteže, predviđene vrednosti PIK i C^min bile su 3,2 odnosno 30 puta veće pri dozi od 8 mg/kg u poređenju sa dozom od 4 mg/kg.

Supkutana primena

Farmakokinetika tocilizumaba određivana je korišćenjem populacione farmakokinetičke analize baze podataka koja se sastojala od 3552 pacijenta sa RA lečenih supkutanom primenom doze od 162 mg svake nedelje, supkutanom primenom doze od 162 mg svake druge nedelje i intravenskom primenom doze od 4 ili 8 mg/kg na svake četiri nedelje tokom 24 nedelje.

Farmakokinetički parametri tocilizumaba nisu se menjali s vremenom. Za dozu od 162 mg primenjivanu svake nedelje, predviđene srednje vrednosti (±SD) u stanju ravnoteže za PIK^1nedelja, C^min i C^max tocilizumaba su bile 7970 ± 3432 mikrogram•h/mL, 43,0 ± 19,8 mikrogram/mL, odnosno 49,8 ± 21,0 mikrogram/mL. Odnosi kumulacije za PIK, C^min i C^max bili su 6,32; 6,30; odnosno 5,27. Stanje ravnoteže za PIK, C^min i C^max je postignuto nakon 12 nedelja.

Za dozu od 162 mg primenjenu svake druge nedelje, previđene srednje vrednosti (±SD) u stanju ravnoteže za PIK^2nedelje, C^min i C^max tocilizumaba bile su 3430 ± 2660 mikrogram•h/mL; 5,7 ± 6,8 mikrogram/mL; odnosno

13,2 ± 8,8 mikrogram/mL. Odnosi kumulacije za PIK, C^min, i C^max bili su 2,67; 6,02; odnosno 2,12. Stanje ravnoteže je postignuto nakon 12 nedelja za PIK i C^min, a nakon 10 nedelja za C^max.

Resorpcija

Nakon supkutano primenjene doze kod pacijenata sa RA, vreme do postizanja najvećih koncentracija tocilizumaba u serumu t^max bilo je 2,8 dana. Bioraspoloživost za supkutanu formulaciju iznosila je 79%.

Eliminacija

Pri supkutanoj primeni, efektivno t^1/2 iznosi do 13 dana pri primeni doze od 162 mg svake nedelje i 5 dana pri primeni doze od 162 mg svake druge nedelje kod pacijenata sa RA u stanju ravnoteže.

Pacijenti s sJIA

Supkutana primena

Farmakokinetika tocilizumaba kod pacijenata sa sJIA opisana je populacionom farmakokinetičkom analizom koja je uključila 140 pacijenata lečenih intravenskom dozom od 8 mg/kg na svake 2 nedelje (pacijenti telesne mase ≥ 30 kg), intravenskom dozom od 12 mg/kg na svake 2 nedelje (pacijenti telesne mase manje od

30 kg), supkutanom dozom od 162 mg svake nedelje (pacijenti telesne mase ≥ 30 kg), supkutanom dozom od 162 mg na svakih 10 dana ili na svake 2 nedelje (pacijenti telesne mase manje od 30 kg).

Dostupni su ograničeni podaci o izloženosti nakon supkutane primene tocilizumaba kod pacijenata sa sJIA, uzrasta ispod 2 godine i telesne mase manje od 10 kg.

Pacijenti sa sJIA moraju imati telesnu masu od najmanje 10 kg kada primaju tocilizumab supkutano (videti odeljak 4.2).

Tabela 8. Predviđena srednja vrednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju ravnoteže nakon supkutane primene kod pacijenta sa sJIA

*τ = 1 nedelja ili 2 nedelje za dva supkutana režima

Nakon supkutane primene, približno 90% stanja ravnoteže postignuto je do 12. nedelje uz oba režima doziranja 162 mg: svake nedelje i na svake 2 nedelje.

Resorpcija

Nakon supkutano primenjene doze kod pacijenata sa sJIA, poluvreme resorpcije iznosilo je oko 2 dana, a bioraspoloživost za supkutanu formulaciju kod pacijenata sa sJIA iznosila je 95%.

Distribucija

Kod pedijatrijskih pacijenata sa sJIA, centralni volumen distribucije iznosio je 1,87 L, periferni volumen distribucije je iznosio 2,14 L, što je rezultiralo volumenom distribucije u stanju ravnoteže od 4,01 L.

Eliminacija

Ukupan klirens tocilizumaba zavisio je od koncentracije i bio je jednak zbiru linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens je procenjivan kao parametar u populacionoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je 5,7 mL/h kod pedijatrijskih pacijenata sa sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom. Nakon supkutane

primene, efektivno t^1/2 tocilizumaba kod pacijenata sa sJIA iznosilo je do 14 dana za oba režima supkutane primene doze od 162 mg, svake nedelje i na svake 2 nedelje, tokom intervala doziranja u stanju ravnoteže.

Pacijenti sa pJIA

Supkutana primena

Farmakokinetika tocilizumaba kod pacijenata sa pJIA opisana je populacionom farmakokinetičkom analizom koja je uključila 237 pacijenata lečenih intravenskom dozom od 8 mg/kg na svake 4 nedelje (pacijenti telesne mase ≥ 30 kg), intravenskom dozom od 10 mg/kg na svake 4 nedelje (pacijenti telesne mase manje od

30 kg), supkutanom dozom od 162 mg na svake 2 nedelje (pacijenti telesne mase ≥ 30 kg) ili supkutanom dozom od 162 mg na svake 3 nedelje (pacijenti telesne mase manje od 30 kg).

Tabela 9. Predviđena srednja vrednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju ravnoteže nakon supkutane primene kod pacijenta sa pJIA

*τ = 2 nedelje ili 3 nedelje za dva supkutana režima

Nakon intravenske primene, približno 90% stanja ravnoteže postignuto je do 12. nedelje uz dozu od

10 mg/kg (telesna masa < 30 kg), odnosno do 16. nedelje uz dozu od 8 mg/kg (telesna masa ≥ 30 kg). Nakon supkutane primene, približno 90% stanja ravnoteže postignuto je do 12. nedelje uz oba režim supkutane primene doze od 162 mg: na svake 2 nedelje i na svake 3 nedelje.

Resorpcija

Nakon supkutano primenjene doze kod pacijenata sa pJIA, poluvreme resorpcije iznosilo je oko 2 dana, a bioraspoloživost za supkutanu formulaciju kod pacijenata sa pJIA iznosila 96%.

Distribucija

Kod pedijatrijskih pacijenata sa pJIA, centralni volumen distribucije iznosio je 1,97 L, periferni volumen distribucije je iznosio 2,03 L, što je rezultiralo volumenom distribucije u stanju ravnoteže od 4,0 L.

Eliminacija

Populaciona farmakokinetička analiza za pacijente sa pJIA pokazala je uticaj veličine tela na linearni klirens, zbog čega bi trebalo razmotriti doziranje na osnovu telesne mase (videti Tabelu 9).

Nakon supkutane primene, efektivno t^1/2 tocilizumaba tocilizumaba kod pacijenata sa pJIA iznosi do 10 dana za pacijente telesne mase < 30 kg (162 mg supkutano na svake 3 nedelje) i do 7 dana za pacijente telesne mase ≥ 30 kg (162 mg supkutano na svake 2 nedelje) tokom intervala doziranja u stanju ravnoteže. Nakon intravenske primene, tocilizumab se eliminiše iz cirkulacije u dve faze. Ukupni klirens tocilizumaba zavisio je od koncentracije i bio je jednak zbiru linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens je procenjivan kao parametar u populacionoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je 6,25 mL/h. Nelinearni klirens koji je zavisan od koncentracije, igra glavnu ulogu pri niskim koncentracijama tocilizumaba. Jednom kada je postignuta saturacija puta nelinearnog klirensa, što se događa pri većim koncentracijama tocilizumaba, klirens je uglavnom determinisan linearnim klirensom.

Pacijenti s GCA

Supkutana primena

Farmakokinetika tocilizumaba kod pacijenata sa GCA je određena korišćenjem populacionog farmakokinetičkog modela iz analize skupa podataka koji se sastojao od 149 pacijenata sa GCA lečenih supkutanom primenom doze od 162 mg svake nedelje ili supkutanom primenom doze od 162 mg svake druge nedelje. Razvijen model je imao istu strukturu kao i farmakokinetički populacioni model razvijen ranije na osnovu podataka od pacijenata sa RA (videti Tabelu 10).

Tabela 10. Predviđene srednje vrednosti ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju ravnoteže nakon supkutane primene kod pacijenata sa GCA

*τ = 2 nedelje ili 1 nedelja za dva supkutana režima

Profil stanja ravnoteža nakon primene doze tocilizumaba jednom nedeljno je bio gotovo ravan, sa vrlo malo fluktuacija između najmanjih i maksimalnih vrednosti, dok su kod doziranja tocilizumaba svake druge nedelje postojale značajne fluktuacije. Približno 90% stanja ravnoteže (PIK^τ) postignuto je do 14. nedelje u grupi u kojoj je lek primenjivan svake druge nedelje i do 17. nedelje u grupi u kojoj je lek primenjivan jednom nedeljno.

Na osnovu trenutne karakterizacije farmakokinetike, najmanje koncentracije tocilizumaba u stanju ravnoteže su bile 50% veće u ovoj populaciji u poređenju sa prosečnim koncentracijama u velikom skupu podataka iz populacije sa RA. Razlozi za ove razlike nisu poznati. Farmakokinetičke razlike nisu praćene izraženim razlikama u farmakodinamskim parametrima tako da je klinički značaj nepoznat.

Kod pacijenata sa GCA, veća izloženost je primećena kod pacijenata sa manjom telesnom masom. Za režim doziranja 162 mg svake nedelje, C^prosečna u stanju ravnoteže je bila 51% veća kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 60 kg u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom između 60 i 100 kg. Za režim doziranja 162 mg svake druge nedelje, C^prosečna u stanju ravnoteže bila je 129% veća kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 60 kg u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom između 60 i 100 kg.

Podaci za pacijente sa telesnom masom preko 100 kg su ograničeni (n=7).

Repsorpcija

Nakon supkutano primenjene doze kod pacijenata sa GCA, poluvreme resorpcije iznosilo je oko 4 dana. Bioraspoloživost za supkutanu formulaciju bila je 0,8. Medijana vrednosti T^max bila je 3 dana nakon primene tocilizumaba jednom nedeljno i 4,5 dana posle primene tocilizumaba svake druge nedelje.

Distribucija

Kod pacijenata sa GCA, centralni volumen distribucije iznosio je 4,09 L, periferni volumen distribucije je iznosio 3,37 L, što je rezultiralo volumenom distribucije u stanju ravnoteže od 7,46 L.

Eliminacija

Ukupni klirens tocilizumaba zavisio je od koncentracije i bio je jednak zbiru linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens je procenjivan kao parametar u populacionoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je 6,7 mL/h kod pacijenata sa GCA.

Kod pacijenata sa GCA, u stanju ravnoteže, efektivno t^1/2 tocilizumaba je variralo između 18,3 i 18,9 dana za primenu doze od 162 mg jednom nedeljno i između 4,2 i 7,9 dana za primenu doze od 162 mg svake druge nedelje. Pri velikim koncentracijama u serumu, kada u ukupnom klirensu tocilizumaba preovladava linearni klirens, efektivno t^1/2 od približno 32 dana je dobijeno iz procene populacionih parametara.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega:

Nije sprovedena nijedna formalna studija da se ispita dejstvo oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku tocilizumaba. Većina pacijenata u analizi populacione farmakokinetike kod RA i GCA imala je normalnu funkciju bubrega ili blago oštećenje funkcije bubrega. Blago oštećenje funkcije bubrega (procenjeni klirens kreatinina na osnovu Cockcroft-Gault jednačine) nije uticalo na farmakokinetiku tocilizumaba.

Približno jedna trećina pacijenata u studiji GCA je imala umereno oštećenje funkcije bubrega na početku lečenja (procenjeni klirens kreatinina 30-59 mL/min). Nije zabeležen uticaj na izloženost tocilizumabu kod ovih pacijenata.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nije sprovedena nijedna formalna studija da se ispita dejstvo oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku tocilizumaba.

Starost, pol i etničko poreklo

Analize populacione farmakokinetike kod pacijenata sa RA i GCA, pokazale su da starost, pol i etničko poreklo nisu uticali na farmakokinetiku tocilizumaba.

Rezultati populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa sJIA i pJIA potvrdili su da je veličina tela jedina kovarijabla koja ima znatan uticaj na farmakokinetiku tocilizumaba, uključujući eliminaciju i resorpciju, zbog čega bi trebalo razmotriti doziranje na osnovu telesne mase (videti Tabele 8 i 9).

L-histidin (za podešavanje pH)

L-histidin-hidrohlorid, monohidrat (za podešavanje pH) L-arginin-hidrohlorid

L-metionin Polisorbat 80 (E 433) Voda za injekcije

U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

3 godine

Čuvati u frižideru (2°C–8°C). Ne zamrzavati. Kada se izvadi iz frižidera, napunjeni injekcioni špric se može čuvati najviše 2 nedelje na temperaturi do 30°C.

Napunjene injekcione špriceve čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric (staklo tipa I) sa 0,9 mL rastvora i sa fiksiranom iglom. Špric je zatvoren čvrstim štitnikom za iglu (zaštita od elastomera sa polipropilenskim omotačem) i gumenim delom klipa šprica (butil guma obložena fluorosmolom).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija. U kartonskoj kutiji se nalaze 4 napunjena injekciona šprica, u kartonskom ležištu, i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Lek Actemra je dostupan kao napunjeni injekcioni špric za jednokratnu upotrebu sa sigurnosnim mehanizmom za iglu. Nakon vađenja iz frižidera, napunjen injekcioni špric treba ostaviti da dostigne sobnu temperaturu (18°C do 28°C) tokom 25 do 30 minuta, pre primene injekcije.

Ne mućkati napunjeni injekcioni špric. Nakon uklanjanja poklopca, injekcija se mora primeniti u roku od 5 minuta, kako bi se sprečilo isušivanje leka i blokiranje igle.

Ukoliko se napunjeni injekcioni špric ne upotrebi u roku od 5 minuta od uklanjanja poklopca, isti se mora odbaciti u kontejner otporan na oštećenja i mora se primeniti novi napunjeni injekcioni špric.

Ukoliko nakon uvlačenja igle, ne možete da pritisnete klip, ovaj napunjeni injekcioni špric morate odbaciti u kontejner otporan na oštećenja i primeniti novi napunjeni injekcioni špric.

Nemojte koristiti ovaj lek ako je zamućen ili sadrži čestice, ima drugu boju osim bezbojne do blago žućkaste, ili je bilo koji deo šprica oštećen.

Opširna uputstva za korišćenje leka Actemra u obliku napunjenog injekcionog šprica, data su u Uputstvu za lek, koje se nalazi u sastavu pakovanja.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.