• Terapija hipertenzije

• Terapija simptomatske srčane insuficijencije

• Prevencija simptomatske srčane insuficijencije kod pacijenata sa asimptomatskom disfunkcijom leve komore (ejekciona frakcija ≤ 35%)

  (Videti odeljak 5.1).

Doziranje

Doziranje leka je individualno i prilagođava se stanju pacijenta (videti odeljak 4.4) kao i odgovoru krvnog pritiska na terapiju.

Hipertenzija

Inicijalna doza enalapril-maleata je 5 mg, do maksimalno 20 mg, jednom dnevno, u zavisnosti od stepena hipertenzije i stanja pacijenta (videti u nastavku teksta). Kod blage hipertenzije, preporučena početna doza je 5- 10 mg. Kod pacijenata sa izrazitom aktivnošću sistema renin-angiotenzin-aldosteron (npr. renovaskularna hipertenzija, deplecija volumena i/ili soli, srčana dekompenzacija ili teška hipertenzija) može doći do

izrazitog pada krvnog pritiska posle primene inicijalne doze. Kod ovih pacijenata se preporučuje početna doza 5 mg ili manja i potrebno je da se uvođenje terapije odvija pod medicinskim nadzorom.

Prethodna terapija visokim dozama diuretika može da dovede do smanjenja volumena, kao i rizika od hipotenzije, prilikom započinjanja terapije enalaprilom. Kod ovih pacijenata preporučuje se početna doza enalapril-maleata 5 mg ili manje. Ako je moguće, pacijent treba da prestane sa diuretskom terapijom dva do tri dana pre započinjanja terapije enalaprilom. Potrebno je pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu.

Uobičajena doza održavanja je 20 mg dnevno. Maksimalna doza održavanja je 40 mg dnevno. Srčana insuficijencija/Asimptomatska disfunkcija leve komore

U terapiji simptomatske srčane insuficijencije enalapril se koristi dodatno uz diuretike i, kada je to potrebno, uz digitalis ili beta-blokatore. Inicijalna doza enalapril-maleata kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom ili asimptomatskom disfunkcijom leve komore je 2,5 mg i potrebno ju je primeniti pod strogim medicinskim nadzorom da bi se utvrdili početni efekti na krvni pritisak. Ukoliko se nije javila, ili nakon što se efikasno stabilizuje simptomatska hipotenzija kod srčane insuficijencije nakon početka terapije enalapril-maleatom, dozu treba postepeno povećavati do uobičajene doze održavanja 20 mg, jednom dnevno ili podeljeno u dve doze, u zavisnosti od podnošljivosti leka od strane pacijenta. Preporučuje se titracija doze u periodu od 2 do 4 nedelje. Maksimalna doza je 40 mg dnevno, podeljeno u dve doze.

Tabela 1: Preporučena titracija doza enalapril-maleata kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom/ asimptomatskom disfunkcijom leve komore

*Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili onih koji uzimaju diuretike (videti odeljak 4.4)

Pre i nakon započinjanja terapije enalaprilom potrebno je pažljivo pratiti krvni pritisak i funkciju bubrega (videti odeljak 4.4) zato što su prijavljeni slučajevi hipotenzije i (ređe) posledično bubrežne insuficijencije. Kod pacijenata koji su na terapiji diureticima, doza diuretika treba da se smanji, ako je moguće, pre započinjanja terapije enalaprilom. Pojava hipotenzije posle primene inicijalne doze enalaprila ne mora da znači da će se hipotenzija ponovo javljati tokom dugoročne terapije lekom i ne isključuje kontinuiranu primenu leka. Potrebno je, takođe, pratiti koncentraciju kalijuma u serumu i funkciju bubrega.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Generalno, vremenski interval između primene dve doze treba produžiti i/ili smanjiti dozu leka. Tabela 2: Doziranje kod bubrežne insuficijencije

*videti odeljak 4.4. Enalaprilat se može ukloniti dijalizom. Doziranje onim danima kada pacijent nije na dijalizi treba prilagoditi u zavisnosti od krvnog pritiska pacijenta.

Primena kod starijih pacijenata

Doziranje treba da bude u skladu sa funkcijom bubrega starijih pacijenata (videti odeljak 4.4)

Pedijatrijska populacija

Podaci iz kliničkih studija o primeni enalaprila kod dece sa hipertenzijom su ograničeni (videti odeljke 5.2).

Za pacijente koji mogu da progutaju tabletu doziranje je individualno i zavisi od njihovog stanja i odgovora krvnog pritiska na terapiju. Preporučena početna doza je 2,5 mg za pacijente telesne mase od 20 do < 50 kg i 5 mg za pacijente telesne mase ≥ 50 kg. Lek Prilenap se daje jednom dnevno. Potrebno je doziranje prilagoditi prema potrebama pacijenta, do maksimalne doze 20 mg dnevno za pacijente telesne mase od 20 do < 50 kg i 40 mg za pacijente telesne mase ≥50 kg (videti odeljak 4.4).

S obzirom na to da nema podataka, enalapril se ne preporučuje kod novorođenčadi i dece čija je glomerularna filtracija <30 mL/min/1,73m².

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Hrana ne utiče na resorpciju leka Prilenap.

Napomena:

Doza 5 mg enalapril-maleata može se postići deljenjem tablete leka Prilenap jačine 10 mg po podeonoj liniji (1/2 tablete od 10 mg).

Doza 2,5 mg enalapril-maleata može se postići primenom drugog leka koji je dostupan na tržištu Repubike Srbije.

• preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ili neki drugi ACE inhibitor

• kod pacijenata kod kojih se tokom ranije terapije ACE inhibitorom javio angioedem

• kod pacijenata sa hereditarnim ili idiopatskim angioedemom

• tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.6)

• enalapril se ne sme primenjivati sa aliskirenom kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR <60 mL/min/1,73m² (videti odeljke 5.1)

• kontraindikovana je istovremena primena enalaprila u terapiji sa lekom sakubitril/valsartan. Enalapril se ne sme primeniti ukoliko je prošlo manje od 36 sati od poslednje primenjene doze leka sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.5).

Simptomatska hipotenzija

Simptomatska hipotenzija se retko viđa kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kod pacijenata sa hipertenzijom koji uzimaju enalapril, verovatnije je da će se javiti simptomatska hipotenzija ako je pacijent hipovolemičan, npr. pri primeni diuretika, dijete sa restrikcijom unosa soli, dijalize, dijareje ili povraćanja (videti odeljke 4.8). Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez udružene bubrežne insuficijencije, uočena je simptomatska hipotenzija. Veći rizik od nastanka imaju pacijenti sa težim stepenom srčane insuficijencije, kao posledica uzimanja velikih doza diuretika Henleove petlje ili kod pacijenata sa hiponatremijom ili oštećenjem funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata, terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom i pacijente pažljivo pratiti pri svakom podešavanju doze enalaprila i/ili diuretika. Sličan oprez je neophodan kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom bolešću kod kojih izraziti pad krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnih događaja.

Ako se hipotenzija javi, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i, ako je neophodno, dati intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za primenu daljih doza, koje se mogu dati bez teškoća kada se krvni pritisak normalizuje nadoknadom tečnosti.

Kod pojedinih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, može se javiti dodatno sniženje krvnog pritiska primenom enalaprila. Ovakav efekat je očekivan i obično nije razlog za prekid terapije. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid terapije diureticima i/ili enalaprila.

Aortna ili mitralna stenoza/Hipertrofična kardiomiopatija

Kao i sa svim vazodilatatorima, ACE inhibitore treba uzimati uz oprez kod pacijenata sa bolestima srčanih zalistaka leve komore i drugim opstrukcijama izlaznog trakta srca i izbegavati ih u slučaju kardiogenog šoka i hemodinamski značajne opstrukcije.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <80 mL/min) početnu dozu enalaprila treba prilagoditi u zavisnosti od klirensa kreatinina (videti odeljak 4.2) i kasnije u zavisnosti od odgovora pacijenta na terapiju. Kod ovih pacijenata, kontrola kalijuma i kreatinina predstavlja rutinsku medicinsku proceduru.

Bubrežna insuficijencija je tokom lečenja enalaprilom uglavnom zabeležena kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili već postojećim oboljenjem bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije. Ako se na vreme uoči i pravilno leči, oštećenje bubrega nastalo kao posledica primene enalaprila je obično reverzibilno.

Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom koji nisu imali manifestno oboljenje bubrega, došlo je do porasta uree i kreatinina u serumu, kada je enalapril primenjivan istovremeno sa diureticima. U ovakvim situacijama može biti neophodno smanjenje doze enalaprila i/ili prekid terapije diureticima. Ovo stanje može povećati mogućnost nastanka stenoze bubrežne arterije (videti odeljak 4.4 Renovaskularna hipertenzija).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od pojave hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se ACE inhibitori primenjuju kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili unilateralnom stenozom bubrežne arterije jednog funkcionalnog bubrega. Gubitak funkcije bubrega se može javiti pri samo malim promenama serumskog kreatinina. Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti pod pažljivim medicinskim nadzorom uz primenu malih doza, pažljivu titraciju i praćenje funkcije bubrega.

Transplantacija bubrega

Nema kliničkog iskustva o primeni enalaprila kod pacijenata sa skorijom transplantacijom bubrega. Zbog toga se terapija lekom Prilenap ne preporučuje.

Insuficijencija jetre

Retko je primena ACE inhibitora udružena sa sindromom koji počinje holestaznom žuticom ili hepatitisom i razvija se do fulminantne hepatičke nekroze i (ponekad) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije jasan. Kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore i razviju žuticu ili značajan porast enzima jetre treba prekinuti sa primenom ACE inhibitora i primeniti odgovarajuću terapiju.

Neutropenija/Agranulocitoza

Kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore prijavljena je neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i bez drugih faktora rizika, neutropenija se retko javlja. Enalapril treba primenjivati sa izuzetnim oprezom kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, onih koji su na imunosupresivnoj terapiji, terapiji alopurinolom ili prokainamidom, ili kod pacijenata koji imaju kombinaciju ovih faktora, posebno ako već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije koje u nekim slučajevima nisu odgovarale na intezivnu antibiotsku terapiju. Ako se enalapril primenjuje kod ovih pacijenata, treba periodično pratiti vrednosti leukocita i savetovati pacijente da prijave bilo koje znake infekcije.

Hipersenzitivnost/Angioneurotski edem

Kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući enalapril, zapažen je angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa. Ovo se može javiti bilo kada tokom terapije. U ovim slučajevima primenu enalaprila treba odmah prekinuti i pacijenta pratiti do potpunog povlačenja svih simptoma. Čak i u situacijama kada postoji samo otok jezika, bez respiratornog distresa, može biti potrebno praćenje pacijenta s obzirom na to da terapija antihistaminicima i kortikosteroidima može biti nedovoljna.

Veoma retko, zabeleženi su slučajevi sa smrtnim ishodom usled angioedema udruženog sa laringealnim edemom ili edemom jezika. Kod pacijenata kod kojih se javi edem jezika, glotisa ili larinksa lako dolazi do opstrukcije disajnih puteva, posebno kod onih koji u anamnezi imaju hirurškim zahvat na disajnim putevima. Kada je zbog edema jezika, glotisa ili larinksa moguća opstrukcija disajnih puteva, treba odmah primeniti odgovarajuću terapiju, koja može uključivati supkutanu primenu adrenalina 1:1000 (0,3 do 0,5 mL) i/ili mere koje obezbeđuju prohodnost disajnih puteva.

Pacijenti crne rase koji primaju ACE inhibitore imaju veću učestalost angioedema od pacijenata drugih rasa.

Pacijenti sa angioedemom koji nije povezan sa primenom ACE inhibitora u anamnezi, mogu imati povećan rizik od nastanka angioedema pri primeni ACE inhibitora (videti odeljak 4.3).

Kontraindikovana je istovremena primena enalaprila sa lekom sakubitril/valsartan zbog povećanog rizika od nastanka angioedema. Lečenje lekom sakubitril/valsartan ne sme biti započeto ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od poslednje primenjene doze leka enalapril. Takođe, enalapril se ne sme primeniti ukoliko je prošlo manje od 36 sati od poslednje primenjene doze leka sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratorne insuficijencije) (videti odeljak 4.5). Povećan oprez je neophodan ukoliko se započinje terapija sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju neki od ACE inhibitora.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije na otrov himenoptera

U retkim slučajevima, kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore tokom desenzibilizacije na otrov himenoptera (npr. ose ili pčele), zabeležene su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije su izbegnute privremenim prekidom terapije ACE inhibitorom pre svake desenzibilizacije.

Anafilaktoidne reakcije za vreme LDL afereze

Kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore za vreme LDL afereze sa dekstran sulfatom, retko su se javljale životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije su izbegnute privremenim prekidom terapije ACE inhibitorom pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su zapažene kod pacijenata na dijalizi uz korišćenje visoko propusnih membrana i istovremenoj terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir primenu druge vrste dijaliznih membrana ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Hipoglikemija

Pacijente sa dijabetesom koji su na terapiji oralnim hipoglikemijskim lekovima ili insulinom, a započinju terapiju ACE inhibitorima, treba upozoriti na pojavu hipoglikemije, posebno tokom prvog meseca kombinovane terapije (videti odeljak 4.5).

Kašalj

Kašalj je prijavljen tokom primene ACE inhibitora. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, stalan i prestaje posle prekida terapije. U diferencijalnoj dijagnozi kašlja treba uzeti u obzir i mogućnost da je kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora.

Hirurški zahvati /Anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim operativnim zahvatima ili tokom anestezije lekovima koji dovode do hipotenzije, enalapril blokira stvaranje angiotenzina II, sekundarno usled oslobađanja renina. Ako se javi hipotenzija za koju se smatra da je posledica ovog mehanizma, može se korigovati povećanjem volumena.

Hiperkalemija:

ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju jer inhibišu oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat verovatno nije od značaja kod pacijenata koji imaju normalnu funkciju bubrega. Ipak, do nastanka hiperkalemije može doći kod pacijenata koji imaju oštećenje funkcije bubrega i/ili kod pacijenata koji istovremeno uzimaju diuretike koji štede kalijum, suplemente koji sadrže kalijum (uključujući supstitucionu terapiju solima kalijuma), trimetoprim ili kotrimoksazol (trimetoprim-sulfometoksazol) i naročito antagoniste aldosterona ili blokatore receptora angiotenzina.

Diuretici koji štede kalijum i blokatori receptora angiotenzina moraju se primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, a preporučuje se i stalno praćenje funkcije bubrega i koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Litijum

Ne preporučuje se istovremena primena enalaprila i litijuma (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin- aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora ili aliksirena povećava rizik za nastanak hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS koja se postiže istovremenom primenom ovih lekova se iz tog razloga ne preporučuje (videti odeljke 5.1).

Ako je dvostruka blokada RAAS apsolutno neophodna, mora se sprovoditi isključivo pod nadzorom lekara specijaliste uz praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

Istovremena primena ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II se ne sme primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Pedijatrijska populacija

Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti primene enalaprila kod dece sa hipertenzijom starije od

6 godina, ali nema nikakvog iskustva o primeni leka u drugim indikacijama. Dostupni su ograničeni farmakokinetički podaci o primeni leka kod dece starije od 2 meseca (takođe videti odeljke 5.2). Enalapril se kod dece ne preporučuje za druge indikacije osim za hipertenziju.

S obzirom na to da nema dostupnih podataka, primena leka Prilenap se ne preporučuje kod novorođenčadi i dece sa glomerularnom filtracijom <30 mL/min/1,73m² (videti odeljak 4.2).

Trudnoća

Tokom trudnoće ne treba započinjati terapiju ACE inhibitorima. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba uvesti druge antihipertenzivne lekove čiji je bezbednosni profil u trudnoći već utvrđen. Kada se trudnoća ustanovi, primenu ACE inhibitora treba odmah obustaviti i primeniti drugu odgovarajuću terapiju (videti odeljke 4.6).

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, enalapril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego kod drugih rasa, verovatno zbog veće prevalence stanja sa niskim novoom renina kod hipertenzivne populacije crne rase.

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Kliničke studije su pokazale da je dvostruka blokada sistema renin- angiotenzin- aldosteron (RAAS), istovremenom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa učestalijom pojavom neželjenih reakcija kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjenje funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju), u poređenju sa upotrebom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 5.1).

Diuretici koji štede kalijum, suplementi koji sadrže kalijum ili drugi lekovi koji mogu povećati serumski kalijum

Iako vrednosti kalijuma u serumu uglavnom ostaju u granicama normalnih vrednosti, kod nekih pacijenata koji primaju enalapril moguća je pojava hiperkalemije. Značajno povećanje vrednosti kalijuma u serumu može nastati pri primeni diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili soli koje se daju za supstituciju kalijuma u organizmu. Potreban je povećan oprez ukoliko se enalapril primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji mogu dovesti do povećanja kalijuma u serumu, kao što je trimetoprim ili kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum, kao što npr. deluje amilorid. Iz tog razloga, kombinovana primena enalaprila i navedenih lekova se ne preporučuje. Ukoliko je kombinovana primena indikovana, treba je sprovoditi oprezno i uz stalno praćenje vrednosti kalijuma u serumu.

Ciklosporin

u toku istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina, moguća je pojava hiperkalemije. Preporučuje se praćenje vrednosti kalijuma u serumu.

Heparin

u toku istovremene primene ACE inhibitora i heparina, moguća je pojava hiperkalemije. Preporučuje se praćenje vrednosti kalijuma u serumu.

Diuretici (tiazidi ili diuretici Henleove petlje)

Prethodna terapija velikim dozama diuretika može dovesti do hipovolemije i rizika od hipotenzije pri započinjanju terapije enalaprilom (videti odeljak 4.4). Hipotenzivni efekat se može smanjiti prekidom primene diuretika, povećanim unosom tečnosti ili soli ili započinjanje terapije malim dozama enalaprila.

Drugi antihipertenzivni lekovi

Istovremena primena sa ovim lekovima može pojačati hipotenzivni efekat enalaprila. Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može dodatno smanjiti krvni pritisak.

Litijum

Tokom istovremene primene litijuma i ACE inhibitora prijavljeni su slučajevi reverzibilnog povećanja koncentracije litijuma u serumu i njegove toksičnosti. Istovremena primena tiazidnih diuretika sa ACE inhibitorima može dodatno povećati vrednosti litijuma i povećati rizik od toksičnosti litijuma. Ne preporučuje se istovremena primena litijuma i enalaprila, izuzev kada se smatra neophodnom, pri čemu je potrebno pažljivo pratiti koncentraciju litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Triciklični antidepresivi/Antipsihotici/Anestetici/Narkotici

Istovremena primena pojedinih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može izazvati dodatno sniženje krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2(COX-2) NSAIL uključujući, selektivne COX-2 inhibitore, mogu oslabiti antihipertenzivno dejstvo diuretika i drugih antihipertenzivnih lekova. Zbog toga, antihipertenzivno dejstvo antagonista receptora angiotenzina II ili ACE inhibitora može biti oslabljeno prilikom istovremene primene NSAIL uključujući selektivne COX-2 inhibitore.

NSAIL (uključujući COX-2 inhibitore) i antagonista angiotenzin II receptora ili ACE inhibitori imaju aditivni uticaj na porast koncentracije serumskog kalijuma, što može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega. Ovi efekti su uglavnom reverzibilni. Retko se može javiti akutna bubrežna insuficijencija, posebno kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega (kao što su stariji pacijenti ili oni sa hipovolemijom, uključujući i pacijente na terapiji diureticima). Zato, ovu kombinaciju lekova sa posebnim oprezom primenjivati kod osoba sa kompromitovanom funkcijom bubrega. Pacijente treba adekvatno hidrirati i razmotriti praćenje funkcije bubrega nakon započinjanja istovremene terapije, kao i periodično nakon toga.

Preparati zlata

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju naglo crvenilo lica, nauzeju, povraćanje i hipotenziju) su retko zapažene kod pacijenata koji istovremeno dobijaju terapiju injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i ACE inhibitorima, uključujući enalapril.

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Kontraindikovana je istovremena primena enalaprila sa lekom sakubitril/valsartan zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljke 4.4).

Pacijenti koji u isto vreme uzimaju racekadotril, inhibitore proliferacijskih signala (mTOR inhibitore, npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptin imaju veći rizik od angioedema (videti odeljak 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertezivno dejstvo ACE inhibitora.

Antidijabetici

Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulin, oralni hipoglikemijski lekovi) može pojačati uticaj na sniženje glukoze u krvi sa rizikom od nastanka hipoglikemije. Ovaj fenomen se uglavnom javlja tokom prvih nedelja istovremene primene ovih lekova (ACE inhibitora i antidijabetika) i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.8).

Alkohol

Alkohol pojačava hipotenzivni efekat ACE inhibitora.

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici i beta-blokatori

Istovremena primena enalaprila sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i beta-blokatorima je bezbedna.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih.

Trudnoća

Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4).

Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.4).

Epidemiološki dokazi koji se odnose na teratogeno dejstvo nakon primene ACE inhibitora u toku prvog

trimestra trudnoće nisu konačni; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću treba preći na alternativne antihipertenzivne lekove čiji je bezbednosni profil u trudnoći potvrđen, sem u slučajevima kada se terapija ACE inhibitorima smatra neophodnom.

Kada se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti terapiju ACE inhibitorima i, ako je neophodno, započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da upotreba ACE inhibitora tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće indukuje humanu fetotoksičnost (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalna toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Zabeleženi su

slučajevi oligohidromniona kod majki, što verovatno predstavlja smanjenje funkcije bubrega, a rezultiralo je pojavom zgrčenih ekstremiteta, kraniofacijalnih deformiteta i hipoplazije pluća.

Ako do izlaganja ACE inhibitorima dođe od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje.

Kod odojčadi čije majke su bile na terapiji ACE inhibitorima treba pažljivo pratiti mogući nastanak hipotenzije (videti odeljke 4.4).

Dojenje

Ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na veoma malu koncentraciju leka u majčinom mleku (videti odeljak 5.2). Iako izgleda da ove koncentracije nisu od kliničkog značaja, primena enalaprila se ne preporučuje kod majki prevremeno rođene dece i tokom prvih nekoliko nedelja posle porođaja, zbog mogućeg rizika od kardiovaskularnih i bubrežnih neželjenih dejstava i zbog nedovoljnog kliničkog iskustva. Primena enalaprila za vreme dojenja starije odojčadi smatra se opravdanom samo ukoliko je neophodna za majku, pri čemu dete treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave neželjenih reakcija.

Treba uzeti u obzir da se prilikom primene enalaprila mogu javiti vrtoglavica ili osećaj umora. Zbog toga se savetuje oprez pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama.

U kliničkim studijama i prema post-marketinškom praćenju prijavljena su sledeća neželjena dejstva za enalapril, klasifikovana prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema.

U cilju klasifikovanja učestalosti pojave neželjenih dejstava korišćena je dalje navedena terminologija:

• Veoma česta (≥ 1/10)

• Česta (≥1/100, <1/10)

• Povremena (≥1/1000, <1/100)

• Retka (≥1/10000,<1/1000)

• Veoma retka (<1/10000)

• Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

  Organskisistem	Veomačesta	Česta	Povremena	Retka	Veomaretka	Nepoznataučestalost
  			anemija	neutropenija,
  Poremećaji			(uključujući	smanjenje
  krvi i limfnog			aplastičnu i	hemoglobina i
  sistema			hemolitičku)	hematokrita,
  				trombocitopenija
  				agranulocitoza,
  				depresija koštane
  				srži,
  				pancitopenija,
  				limfadenopatija,
  				autoimune
  				bolesti
  						sindrom
  Endokrini						neadekvatne
  poremećaji						sekrecije
  						ADH
  Poremećaji metabolizmai ishrane			hipoglikemija (videti odeljak4.4)

  Psihijatrijski poremećaji		depresija	konfuzija, nervoza,insomnija,	poremećaji spavanja i sna
  Poremećaji nervnog sistema	vrtoglav ica	glavobolja, sinkopa, poremećaj čulaukusa	somnolencija parestezije vertigo
  Poremećajioka	zamagljen vid
  Poremećaji uha i labirinta			tinitus
  Kardiološki		bol u grudima,	palpitacije,
  poremećaji		poremećaji ritma,	infarkt miokarda
  		angina pektoris,	ili
  		tahikardija	cerebrovaskular
  			ni događaj*,
  			verovatno usled
  			ekscesivne
  			hipotenzije kod
  			pacijenata sa
  			faktorima rizika
  			(videti odeljak
  			4.4)
  Vaskularni		hipotenzija	iznenadno	Raynaud-ov
  poremećaji		(uključujući	crvenilo lica,	fenomen
  		ortostatsku	ortostatska
  		hipotenziju),	hipotenzija
  Respiratorni	kašalj	dispnea	rinoreja, bol u	pulmonalni
  torakalni i			grlu i	infiltrati,
  medijastinaln			promuklost,	rinitis,
  i poremećaji			bronhospazam/	alergijski
  			astma	alveolitis/
  				eozinofilna
  				pneumonija
  Gastrointesti	nauzeja	dijareja,	ileus,	stomatitis/	intestinaln
  nalni		abdominalni bol	pankreatitis,	aftozne	i
  poremećaji			povraćanje,	ulceracije,	angioede
  			dispepsija,	glositis	m
  			konstipacija,
  			anoreksija,
  			iritacija želuca,
  			suva usta,
  			peptički ulkus
  				hepatična
  Hepatobilijar				insuficijencija,
  ni				hepatitis
  poremećaji				(hepatocelular
  				ni ili
  				holestatski),
  				hepatitis
  				uključujući
  				nekrozu,
  				holestaza

  				(uključujući žuticu)
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva		osip, hipersenzitivnost/ angioneurotski edem (lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa) (videti odeljak 4.4)	dijaforeza, pruritus, urtikarija, alopecija	multiformni eritem, Stevens- Johnson-ov sindrom, eksfolijativni dermatitis, toksična epidermalna nekroliza, pemfigus, eritroderma		skup simptoma, koji može uključivati nešto od navedenog: groznica, serozitis, vaskulitis, mijalgija/ miozitis, artralgija/ artritis, pozitivni ANA,povećana sedimentacija, eozinofilija i leukocitoza. Mogu se javiti i ospa, fotoosetljivost ili druge promene nakoži.
  Poremećaji bubrega i urinarnog sistema			disfunkcija bubrega, bubrežna insuficijencija,proteinurija	oligurija
  Poremećaji reproduktivn og sistema i dojki			impotencija	ginekomastija
  Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva			mišićni grčevi
  Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene	astenija	umor	slabost, groznica
  Ispitivanja		hiperkalemija,porast vrednosti	porast vrednostiuree u krvi,	povećanevrednosti

  serumskih kreatinina

  hiponatremija

  enzima jetre, povećane vrednosti bilirubina userumu

  *Stope učestalosti su bile komparabilne sa onima u placebo i aktivnoj kontrolnoj grupi u kliničkim ispitivanjima.

  Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

  Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

  Republika Srbija

  fax: +381 (0)11 39 51 131

  website: www.alims.gov.rs

  e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Najizraženiji simptom predoziranja je značajna hipotenzija, koja se javlja 6 sati nakon unosa leka, istovremeno sa pojavom blokade renin-angiotenzin sistema i stuporom. Simptomi koji se mogu javiti pri predoziranju ACE inhibitorima su - cirkulatorni šok, poremećaje elektrolita, bubrežnu insuficijenciju, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj. Nakon unosa 300 mg, odnosno 440 mg enalaprila, zapažene su koncentracije u serumu 100, odnosno 200 puta veće od onih nakon unosa terapijskih doza.

Preporučena terapija predoziranja podrazumeva i.v. infuziju fiziološkog rastvora. Ako se javi hipotenzija, pacijenta postaviti u šok položaj. Može biti razmotrena i primena infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako su dostupni. Ako se ingestija dogodila nedavno, primeniti mere za eliminaciju enalapril maleata (npr. povraćanje, gastričnu lavažu, primenu adsorbensa i natrijum sulfat). Enalaprilat se može ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Pejsmejker je indikovan kod bradikardije rezistentne na terapiju. Neprestano treba pratiti vitalne znake i koncentracije elektrolita i kreatinina u serumu.