Lek AMORA je indikovan za lečenje hipertenzije kao supstituciona terapija kod pacijenata kod kojih je postignuta kontrola bolesti istovremenom primenom ramiprila i amlodipina, primenjenih u istim dozama kao u ovoj kombinaciji, ali u odvojenim tabletama.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je 1 kapsula propisane jačine. Fiksna kombinacija lekova nije pogodna za inicijalnu terapiju.

Ukoliko je potrebno da se promeni doza, promenu treba vršiti individualnom titracijom samo sa monokomponentnim lekovima, a nakon određivanja odgovarajuće doze, moguć je prelazak na novu fiksnu kombinaciju.

Posebne populacije

Pacijenti na terapiji diureticima

Preporučuje se oprez kod pacijenata koji se leče diureticima, jer kod ovih pacijenata može doći do smanjenja količine telesnih tečnosti ili smanjenja količine soli. Mora se pratiti funkcija bubrega i koncentracija kalijuma u krvi.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nisu utvrđene tačne preporuke za doziranje, tako da dozu treba odabrati oprezno i početi sa nižim dozama (videti odeljke 4.4. i 5.2.).

Farmakokinetička svojstva amlodipina nisu ispitana u slučajevima teškog oštećenja jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre doziranje amlodipina treba započeti sa najnižom dozom i postupno je titrirati. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre terapija ramiprilom se može započeti samo pod strogim lekarskim nadzorom, a maksimalna dnevna doza je 2,5 mg ramiprila.

Fiksnu kombinacija ramiprila i amlodipina je preporučeno davati samo onim pacijentima kojima je nakon titracije određena doza od 2,5 mg ramiprila kao optimalna doza održavanja.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Da bi se odredila optimalna početna doza i doza održavanja za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega, doze se moraju individualno prilagoditi pojedinačnom titracijom doza ramiprila i amlodipina.

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavanje doze amlodipina. Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom. Amlodipin treba posebno oprezno davati pacijentima koji idu na dijalizu (videti odeljak 4.4.).

Dnevna doza ramiprila kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da bude zasnovana na klirensu kreatinina:

• ako je klirens kreatinina ≥ 60 mL/min, nije neophodno prilagođavanje početne doze ramiprila (2,5 mg dnevno); maksimalna dnevna doza ramiprila je 10 mg;

• ako je klirens kreatinina između 30-60 mL/min, nije neophodno prilagođavanje početne doze ramiprila (2,5 mg dnevno); maksimalna dnevna doza ramiprila je 5 mg;

• ako je klirens kreatinina između 10-30 mL/min, početna doza ramiprila je 1,25 mg dnevno, a maksimalna dnevna doza je 5 mg;

• kod hipertenzivnih pacijenata na hemodijalizi: ramipril se slabo uklanja dijalizom; početna doza iznosi 1,25 mg dnevno, a maksimalna dnevna doza je 5 mg; lek treba davati nekoliko sati nakon hemodijalize.

Tokom lečenja fiksnom kombinacijom ramiprila i amlodipina potrebno je pažljivo pratiti renalnu funkciju i koncentraciju kalijuma u serumu. U slučaju pogoršanja funkcije bubrega treba prekinuti terapiju lekom AMORA i umesto fiksne kombinacije treba dati pojedinačne komponente u odgovarajućim, prilagođenim dozama.

Stariji pacijenti

Starijim pacijentima se može davati uobičajena doza amlodipina, međutim, potreban je oprez kada se doza povećava (videti odeljke 4.4. i 5.2.).

Početna doza ramiprila treba da bude manja, a naknadno podešavanje doze mora da bude postepenije zbog veće mogućnosti za pojavu neželjenih dejstava na lek.

Primena leka AMORA se ne preporučuje kod veoma starih i slabih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Lek AMORA se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog toga što nema dostupnih podataka o bezbednost i efikasnost.

Način primene Oralnu primena.

Kapsule treba uzimati svakog dana u isto vreme, jednom dnevno, sa ili bez hrane. Ne smeju se žvakati ili lomiti. Ne treba ih uzimati sa sokom od grejpfruta.

U vezi sa ramiprilom:

• angioedem u anamnezi (nasledni, idiopatski ili angioedem uzrokovan prethodnom primenom ACE inhibitora ili antagonista angiotenzin II receptora);

• ekstrakorporalne terapije kod kojih krv dolazi u kontakt sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5.);

• signifikantna bilateralna arterijska stenoza ili renalna arterijska stenoza kod jednog funkcionalnog bubrega;

• drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljak 4.4. i 4.6.);

• ramipril se ne sme primenjivati kod hipotenzivnih ili hemodinamski nestabilnih pacijenata;

• istovremena primena leka AMORA sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR <60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5. i 5.1.);

• istovremena primena sa sakubitrilom/valsartanom. Lečenje ramiprilom ne sme da se započne pre nego što prođe 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti i odeljke 4.4. i 4.5.).

  U vezi sa amlodipinom:

• teška hipotenzija;

• šok (uključujući kardiogeni šok);

• opstrukcija izlaznog dela leve komore (npr. visok stepen aortne stenoze);

• hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

  U vezi sa kombinacijom ramipril/amlodipin:

• preosetljivost na amlodipin, derivate dihidropiridina, ramipril ili na bilo koji drugi ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka, navedene u odeljku 6.1.

pri uporabi leka U vezi sa ramiprilom

Posebne populacije

Trudnoća

Primenu ACE inhibitora ili antagonista receptora angiotenzina II (AT-II) ne treba započeti tokom trudnoće. Osim ako se smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima/antagonistima receptora AT-II neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje ACE inhibitorima/antagonistima receptora AT-II treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3. i 4.6.).

Pacijenti sa posebnim rizikom od hipotenzije

• pacijenti sa snažno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron.

  Pacijenti sa snažno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron su izloženi riziku od akutnog, izraženog pada krvnog pritiska i slabljenja funkcije bubrega zbog ACE inhibicije, naročito kada se ACE inhibitor ili istovremeno primenjeni diuretik daje prvi put ili prilikom prvog povećavanja doze.

  Zbog moguće snažne aktivacije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, medicinski nadzor koji uključuje praćenje krvnog pritiska je neophodan, na primer, kod:

  • pacijenata sa teškom hipertenzijom;

  • pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom insuficijencijom srca;

  • pacijenata sa hemodinamski relevantnim poremećajem dotoka ili isticanja krvi iz leve komore (npr. stenoza aorte ili mitralnog zaliska);

  • pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije kojima je drugi bubreg funkcionalan;

  • pacijenata kod kojih postoji ili može da se razvije deplecija tečnosti ili soli (uključujući pacijente koji dobijaju diuretike);

  • pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom;

  • pacijenata tokom većih hirurških intervencija ili za vreme anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju.

    Uopšteno, preporučuje se da se koriguje dehidratacija, hipovolemija ili gubitak soli pre otpočinjanja terapije (kod pacijenata sa insuficijencijom srca, međutim, ove korektivne mere se moraju pažljivo proceniti u odnosu na rizik od hipervolemije).

  • Pacijenti sa prolaznom ili dugotrajnom insuficijencijom srca nakon infarkta miokarda.

  • Pacijenti sa rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije.

Početna faza terapije zahteva poseban medicinski nadzor.

Stariji pacijenti

Videti odeljak 4.2.

Hirurške intervencije

Preporučuje se prekid terapije inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, kao što je ramipril, jedan dan pre hirurške intervencije, ako je to moguće.

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega treba procenjivati pre i tokom terapije, i prilagoditi doziranje, naročito u početnim nedeljama terapije. Posebno pažljivo praćenje neophodno je kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2.). Postoji rizik od smanjenja funkcije bubrega, naročito kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

Angioedem je zabležen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući i ramipril (videti odeljak 4.8.).

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Lečenje sakubitrilom/valsartanom ne sme da se započne pre nego što prođe 36 sati od poslednje doze ramiprila. Lečenje ramiprilom ne sme da se započne pre nego što prođe 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3. i 4.5.).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može da poveća rizik od angioedema (npr. oticanja disajnih puteva ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (videti odeljak 4.5.). Potreban je oprez kod uvođenja lečenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitor.

U slučaju pojave angioedema mora se prekinuti sa primena leka. Hitno lečenje potrebno je započeti odmah. Pacijenta treba nadzirati minimum 12 do 24 sata i tek nakon potpunog nestanka svih simptoma pacijent se može pustiti na kućnu negu.

Intestinalni angioedem primećen je kod pacijenata koji su lečeni ACE inhibitorima, uključujući i ramipril (videti odeljak 4.8.). Ovi pacijenti su imali abdominalni bol (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije

Povećana je verovatnoća javljanja i ozbiljnost anafilaktičnih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i druge alergene tokom inhibicije ACE. Pre desenzibilizacije treba razmotriti privremeno prekidanje terapije ramiprilom.

Hiperkalemija

ACE inhibitori mogu da izazovu hiperkalemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Ovo dejstvo obično nije značajno kod pacijenata koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, starijih pacijenata (starost ≥70 godina), pacijenti sa nekontrolisanim dijabetesom i/ili pacijenata koji uzimaju zamenu za kalijum (uključujući zamenu za soli), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, može doći do hiperkalemije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primenjivati uz oprez kod pacijenata koji se leče ACE inhibitorima, uz praćenje vrednosti kalijuma u serumu i funkcije bubrega (videti odeljak 4.5.).

Hiponatremija

Sindrom neodgovarajuće sekrecije antidiuretskog hormona (engl. Syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone, SIADH) i posledična hiponatremija su primećeni kod nekih pacijenata lečenih ramiprilom.

Savetuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u serumu kod starijih pacijenata i kod drugih pacijenata sa rizikom od hiponatremije.

Neutropenija/agranulocitoza

Retko su se javile neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija, a bila je zabeležena i depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje broja belih krvnih zrnaca kako bi se omogućilo otkrivanje potencijalne leukopenije. Češće praćenje se savetuje u početnoj fazi terapije i kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega, kod onih koji istovremeno imaju kolagensku bolest (npr. eritemski lupus ili skleroderma) i kod svih pacijenata koji su na terapiji drugim lekovima koji mogu da prouzrokuju promene u krvnoj slici (videti odeljke 4.5. i 4.8.).

Etničke razlike

ACE inhibitori izazivaju veći broj angioedema kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može da bude manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod osoba crne rase nego kod pacijenata koji nisu crne rase, verovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa malim vrednostima renina kod hipertenzivnih pacijenata crne rase.

Kašalj

Tokom primene ACE inhibitora zabeleženi su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično je da je kašalj bio neproduktivan i uporan i da se izgubio posle ukidanja terapije. Kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada sistema RAAS nastala zbog kombinovane primene ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5. i 5.1.).

Ako se smatra da je terapija dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se sme sprovoditi isključivo pod nadzorom specijaliste i uz često pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

U vezi sa amlodipinom

Bezbednost i efikasnost upotrebe amlodipina u vreme hipertenzivne krize nisu potvrđeni.

Pacijenti sa insuficijencijom srca

Pacijenti koji boluju od insuficijencije srca moraju se oprezno lečiti. U dugotrajnim, placebo kontrolisanim istraživanjima kod pacijenata sa ozbiljnom insuficijencijom srca (III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji) zabeležena incidenca edema pluća bila je veća u grupi lečenoj amlodipinom nego u grupi koja je dobijala placebo (videti odeljak 5.1.). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a vrednosti PIK su povećane kod pacijenata sa umanjenom funkcijom jetre – nisu utvrđene preporuke za doziranje. Primenu amlodipina treba zbog toga započeti sa najmanjom dozom iz preporučenog opsega, a treba biti oprezan i kod uvođenja terapije i prilikom povećavanja doze. Sporo titriranje doze i pažljivo praćenje može biti neophodno kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata treba oprezno povećavati dozu (videti odeljke 4.2. i 5.2.).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Amlodipin se kod ovih pacijenata može koristiti u uobičajenim dozama. Promene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu bile povezane sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin ne može da se ukloni dijalizom.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi,tj. suštinski je bez natrijuma.

s drugim lekovima i druge vrste interakcija U vezi sa ramiprilom

Kontraindikovane kombinacije

Ekstrakorporalne terapije kod kojih dolazi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što je to slučaj kod dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama sa visokim protokom (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran-sulfatom, zbog povećanog rizika od ozbiljnih anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3.). Ako je takva terapija neophodna, treba razmotriti mogućnost primene drugog tipa membrane za dijalizu ili druge klase antihipertenziva.

Mere opreza pri upotrebi leka

Kalijumove soli, heparin, duretici koji štede kalijum i druge aktivne supstance koje povećavaju kalijum u plazmi (uključujući antagoniste receptora angiotenzina II, trimetoprim, takrolimus, ciklosporin): Može se javiti hiperkalemija, zbog toga je neophodno pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Trimetoprim i kombinacija fiksnih doza sa sulfametoksazolom (kotrimoksazol): Primećena je povećana incidenca hiperkalemije kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore i trimetoprim sa kombinacijom fiksnih doza sa sulfametoksazolom (kotrimoksazol).

Antihipertenzivni lekovi (npr. diuretici) i druge supstance koje mogu da smanje krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin): Može se pretpostaviti povećanje rizika od hipotenzije (videti odeljak 4.2. o diureticima).

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (epinefrin) koje mogu da umanje antihipertenzivno dejstvo ramiprila: Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge supstance koje mogu da izmene broj krvnih zrnaca: povećana verovatnoća hematoloških reakcija (videti odeljak 4.4.).

Soli litijuma: ACE inhibitori mogu da dovedu do smanjenja ekskrecije litijuma i zbog toga može biti povećana toksičnost litijuma. Mora se pratiti koncentracija litijuma.

Antidijabetici uključujući insulin: Mogu se javiti hipoglikemijske reakcije. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i acetilsalicilna kiselina: Može se očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva ramiprila. Osim toga, istovremena terapija ACE inhibitorima i lekovima NSAIL grupe može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega i do povećanja kalemije.

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3. i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može da poveća rizik od angioedema (videti odeljak 4.4.).

Diuretici koji štede kalijum, zamene za kalijum ili zamene za soli koji sadrže kalijum

Iako vrednosti kalijuma u serumu obično ostaju u okviru granica normale, kod nekih pacijenata koji su lečeni ramiprilom može da se javi hiperkalemija. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), zamene za kalijum ili zamene za soli koji sadrže kalijum mogu značajno da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim deluje slično kao amilorid, diuretik koji štedi kalijum. Iz tog razloga, kombinacija ramiprila sa navedenim lekovima se ne preporučuje. Ako je istovremena primena indikovana, treba ih primenjivati vrlo oprezno i često pratiti vrednosti kalijuma u serumu.

Ciklosporin

Tokom istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalemija. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

Tokom istovremene primene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalemija. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Podaci iz kliničkih istraživanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.4. i 5.1.).

U vezi sa amlodipinom

Dejstva drugih lekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori:

Istovremena upotreba amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što je eritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do

značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude izraženiji kod starijih pacijenata. Zato može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Klaritromicin: Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećani rizik od hipotenzije kod pacijenata koji uzimaju klamitromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata prilikom istovremene upotrebe amlodipina i klaritromicina.

CYP3A4 induktori:

Pri istovremenoj primeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može da se razlikuje. Iz tog razloga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti korigovanje doze tokom i nakon istovremenog lečenja, posebno sa jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Dantrolen (infuzija): Kod životinja je zabeležena letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalemije savetuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji i tokom terapije maligne hipertermije.

Grejpfrut ili sok od grejpfruta: Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, zato što se može povećati bioraspoloživost kod nekih pacijenata, što dovodi do povećanja dejstva na snižavanje krvnog pritiska.

Dejstva amlodipina na druge lekove

Amlodipin aditivno deluje na snižavanje krvnog pritiska izazvano delovanjem drugih lekova sa antihipertenzivnim svojstvima.

Takrolimus: Postoji rizik od povećane koncentracije takrolimusa u krvi kada se primenjuje istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata lečenih takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje njegove doze kada je potrebno.

Ciklosporin: Nisu vršena istraživanja interakcija lekova sa ciklosporinom i amlodipinom kod zdravih dobrovoljaca i drugih populacija, osim kod pacijenata sa izvršenom transplantacijom bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje minimalne koncentracije (prosečno 0% - 40%) ciklosporina. Treba razmotriti praćenje koncentracije ciklosporina kod pacijenta sa presađenim bubregom koji dobijaju amlodipin i, prema potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin: Istovremena primena višestrukih doza amlodipina od 10 mg sa 80 mg simvastatina dovela je do povećanja od 77% izloženosti simvastatinu u poređenju sa primenom samo simvastatina. Ograničite dozu simvastatina kod pacijenta koji dobijaju amlodipin na 20 mg dnevno.

U kliničkim ispitivanjima interakcije, amlodipin nije značajno uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Trudnoća

Primena leka AMORA se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.3.).

U vezi sa ramiprilom

Nema konačnih epidemioloških dokaza vezanih za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za

upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće indukuje fetotoksičnost (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrege, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3.). Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima nastupila u drugom ili trećem trimestru trudnoće preporučuje se ultrazvučni pregled renalne funkcije i kostiju lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti i odeljke 4.3. i 4.4.).

U vezi sa amlodipinom

Nije utvrđena bezbedna primena amlodipina tokom trudnoće kod ljudi. U istraživanjima na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri primeni velikih doza (videti odeljak 5.3.).

Upotreba u trudnoći se preporučuje samo kad nema bezbednije alternative i kada samo oboljenje nosi veći rizik za majku i fetus

Dojenje

U vezi sa ramiprilom

Zbog toga što nema dovoljno dostupnih podataka o upotrebi ramiprila tokom dojenja (videti odeljak 5.2.), ramipril se ne preporučuje i prednost se daje alternativnim terapijama kod kojih je bezbedonosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prevremeno rođenih beba.

U vezi sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u mleko lečenih žena. Procenjen je udeo majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 – 7%, uz maksimum od 15%. Delovanje amlodipina na dojenčad nije poznato. Odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu lečenja amlodipinom potrebno je doneti uzimajući u obzir korist dojenja za odojče i korist terapije amlodipinom za majku.

Plodnost

U vezi sa amlodipinom

Zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su lečeni blokatorima kalcijumskih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka kada je u pitanju potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost. U jednom istraživanju na pacovima zabeležena su neželjena dejstva na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3.).

Lek AMORA može da ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ako pacijenti koji uzimaju amlodipin osećaju vrtoglavicu, glavobolju, umor ili mučninu mogu da imaju smanjenu sposobnost za koncentraciju i reakciju. To se može dogoditi posebno na početku lečenja ili prilikom prelaska sa druge terapije.

Nakon primene prve doze ili kod povećanja doze u prvih nekoliko sati se ne preporučuje upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Tablični prikaz neželjenih dejstava

U Tabeli 1. navedene su neželjene reakcije zabeležene tokom nezavisnih terapija ramiprilom i amlodipinom. Učestalost neželjenih reakcija je definisana uz pomoć sledeće konvencije:

Veoma često (≥1/10); Često (≥1/100 od <1/10);

Povremeno (≥1/1000 do <1/100); Retko (≥1/10 000 do <1/1000); Veoma retko (<1/10000);

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1. Prikaz neželjenih reakcija

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U vezi sa ramiprilom

Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu da uključuju prekomernu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita i insuficijenciju bubrega. Pacijenta treba pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska i suporativna. Predložene mere uključuju prvo detoksikaciju (ispiranje želuca, primenu adsorbenasa) i mere za obnavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući primenu alfa 1 adrenergičnih agonista ili primenu angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila se slabo uklanja iz opšte cirkulacije hemodijalizom.

U vezi sa amlodipinom

Iskustva sa namernim predoziranjem kod ljudi su ograničena.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju na to da veliko predoziranje može da dovede do izražene periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Bilo je prijava izražene i verovatno dugotrajne sistemske hipotenzije uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, kao i kontrolu volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja mokraće.

Primena vazokonstriktora može da pomogne u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu upotrebu. Intravenski kalcijum-glukonat može da bude koristan kao antagonist blokade kalcijumovih kanala.

Ispiranje želuca može biti od koristi u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca se pokazalo da primena aktivnog uglja i do 2 sata nakon unosa amlodipina od 10 mg može da smanji stopu resorpcije amlodipina.

Pošto se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine, nije verovatno da će biti koristi od dijalize.