Лек Nodriga је индикован за лечење одраслих пацијената са:

• новодијагностикованом хроничном мијелоидном леукемијом (енгл. chronic myelogenous leukaemia, CML) сa позитивним Philadelphia хромозомом (Ph+) у хроничној фази.

• хроничном фазом, убрзаном фазом или фазом бластне кризе CML уз резистенцију или неподношење на претходну терапију, укључујући иматиниб.

• Ph+ акутном лимфобластном леукемијом (енгл. acute lymphoblastic leukaemia, АLL) и лимфоидном бластном CML уз резистенцију или неподношење на претходну терапију.

  Лек Nodriga је индикован за лечење педијатријских пацијената са:

• новодијагностикованом Ph+ CML у хроничној фази (Ph+ CML-CP) или Ph+ CML-CP код пацијената који су резистентни или не подносе претходну терапију, укључујући иматиниб.

• новодијагностикованом Ph+ АLL у комбинацији са хемиотерапијом.

Терапију треба да започне лекар са искуством у дијагностиковању и лечењу пацијената са леукемијом.

Дозирање

Дасатиниб у облику прашка за оралну суспензију није доступан на тржишту Србије. Није могуће увести терапију леком Nodriga код педијатриских и одраслих пацијената који не могу да прогутају целу таблету.

Одрасли пацијенти

Препоручена почетна доза у хроничној фази CML износи 100 mg дасатиниба једном дневно.

Препоручена почетна доза у убрзаној фази, фази мијелоидне или лимфоидне бластне фазе (узнапредовала фаза) CML или Ph+ АLL износи 140 mg једном дневно (видети одељак 4.4).

Педијатријска популација (Ph+ CML у хроничној фази и Ph+ АLL)

Дозирање код деце и адолесцената базира се на телесној маси (видети Табелу 1). Дасатиниб се

примењује орално једном дневно у облику дасатиниб филм таблета или прашка за оралну суспензију. Свака 3 месеца, а по потреби и чешће, дозу треба поновно израчунати на основу промена у телесној маси. Таблета се не препоручује за пацијенте чија је телесна маса испод 10 kg; код тих пацијената треба користити прашак за оралну суспензију. Препоручује се повећати или смањити дозу на основу индивидуалног одговора и подношљивости. Нема искуства у лечењу леком Nodriga код деце испод годину дана.

Дасатиниб филм таблете и дасатиниб прашак за оралну суспензију нису биоеквивалентни. Пацијенти који могу прогутати таблете и желе прећи са дасатиниб прашка за оралну суспензију на дасатиниб таблете, односно пацијенти који не могу прогутати таблете и желе прећи са таблета на оралну суспензију, могу то учинити под условом да се следе тачне препоруке за дозирање за одговарајући фармацеутски облик.

Препоручена почетна дневна доза лека Nodriga, филм таблета код педијатријских пацијената приказана је у Табели 1.

Табела 1: Доза лека Nodriga, филм таблета за педијатријске пацијенте са Ph+ CML у хроничној фази или Ph+АLL

Телесна маса (kg)^a Дневна доза (mg)

Oд 10 до мање од 20 kg 40 mg

Од 20 до мање од 30 kg 60 mg

Од 30 до мање од 45 kg 70 mg

најмање 45 kg 100 mg

а Таблета се не препоручује за пацијенте телесне масе мање од 10 kg; код тих пацијената треба користити прашак за оралну суспензију.

Трајање терапије

У клиничким испитивањима лечење дасатинибом код одраслих са Ph+CML у хроничној фази, CML у убрзаној фази, фази мијелоидне или лимфоидне бластне кризе (узнапредовала фаза), или Ph+ АLL и педијатријских пацијената са Ph+ CML у хроничној фази наставило се до напредовања болести или до развоја неподношљивости лека код пацијената. Утицај прекида лечења на дугорочан исход болести након постизања цитогенетског или молекуларног одговора [укључујући потпун цитогенетски одговор (енгл. complete cytogenetic response (CCyR)), значајан молекуларни одговор (енгл. major molecular response (MMR)) и МR4,5] није испитиван.

У клиничким испитивањима дасатиниб се код педијатријских пацијената са Ph+ АLL примењивао континуирано, као додатак узастопним блоковима основне хемотерапије, током највише две године. Код пацијената који се затим подвргну пресађивању матичних ћелија, дасатиниб се може примењивати још годину дана након пресађивања.

Да би се постигла препоручена доза, лек Nodriga је доступан у облику филм таблета од 20 mg,

50 mg, 70 mg, 100 mg и 140 mg. Препоручује се повећање или смањење дозе на основу клиничког одговора пацијената и подношљивости лека.

Постепено повећање дозе

У клиничким испитивањима код одраслих пацијената са CML и Ph+ АLL повећање дозе на 140 mg једном дневно (хронична фаза CML) или 180 mg једном дневно (узнапредовала фаза CML или Ph+АLL) било је допуштено код пацијената који нису постигли хематолошки или цитогенетски одговор на препоручену почетну дозу.

Постепено повећање дозе приказано у Табели 2 препоручује се за педијатријске пацијенте са Ph+ CML у хроничној фази који не постигну хематолошки, цитогенетски и молекуларни

одговор у препорученим временским тачкама, према тренутно важећим смерницама за лечење и који подносе терапију.

Табела 2: Постепено повећање дозе за педијатријске пацијенте са Ph+ CML у хроничној фази

Доза (максимална дневна доза)

Почетна доза Повећање дозе

Таблете 40 mg

60 mg

70 mg

100 mg

50 mg

70 mg

90 mg

120 mg

Постепено повећавање дозе за педијатријске пацијенте са Ph+ АLL се не препоручује јер се код тих пацијената дасатиниб примењује у комбинацији са хемиотерапијом

Прилагођавање дозе лека због нежељених реакција

Мијелосупресија

У клиничким испитивањима мијелосупресијом се управљало прекидом дозе, смањењем дозе или укидањем испитиване терапије. Трансфузија тромбоцита и трансфузија еритроцита примењиване су по потреби.

Хематопоетски фактор раста примењиван је код пацијената са резистентном мијелосупресијом. Смернице за прилагођавање дозе код одраслих сумиране су у Табели 3, и за педијатријске пацијенте са Ph+ CML у хроничној фази у Табели 4. Смернице за педијатријске пацијенте са Ph+ АLL лечене у комбинацији сa хемиотерапијом наведене су у засебном одломку испод табела.

Табела 3: Прилагођавање дозе због неутропеније и тромбоцитопеније код одраслих

1. Прекинути лечење док АNC не буде ≥ 1,0 x 10⁹/L и тромбоцити ≥ 50 x 10⁹/L.

2. Наставити лечење дозом којом је и започето.

3. Ако су тромбоцити <25×10⁹

1. Проверити повезаност цитопеније са леукемијом (аспират или биопсија коштане сржи).

2. Ако цитопенија није повезана са леукемијом, прекинути лечење док АNC не буде ≥ 1,0 x 10⁹/L и тромбоцити ≥ 20 x 10⁹/L па наставити лечење дозом којом се и започело.

ANC: апсолутни број неутрофила (енгл. absolute neutrophil count)

Табела 4: Прилагођавање дозе због неутропеније и тромбоцитопеније код педијатријских пацијената са Ph+ CML у хроничној фази

ANC: апсолутни број неутрофила (енгл. absolute neutrophil count)

* није доступна таблета ниже дозе

Ако код педијатријских пацијената са Ph+ CML у хроничној фази поново наступе неутропенија или тромбоцитопенија ≥3. степена током потпуног хематолошког одговора, примену лека Nodriga треба привремено прекинути, а затим се лечење може наставити смањеном дозом. По потреби треба привремено смањити дозу у случају цитопеније средњег степена и одговора болести.

Код педијатријских пацијената са Ph+ ALL не препоручује се прилагођавање дозе у случају хематолошких токсичности 1 - 4. степена. Ако се због неутропеније и/или тромбоцитопеније следећи блок терапије мора одложити за више од 14 дана, примену лека Nodriga потребно је привремено прекинути, а затим наставити сa применом исте дозе када се започне нови блок терапије. Ако неутропенија и/или тромбоцитопенија потрају, па се следећи блок терапије одложи за још 7 дана, потребно је извршити оцену коштане сржи како би се одредили целуларност и постотак бласта. Ако је целуларност коштане сржи < 10%, лечење леком Nodriga потребно је привремено прекинути док АNC не буде > 500//μL (0,5 x 10⁹/L), када се лечење може наставити пуном дозом. Ако је целуларност коштане сржи > 10%, може се размотрити наставак лечења леком Nodriga.

Нехематолошке нежељене реакције

Ако се јави умерена, нехематолошка нежељена реакција 2. степена на дасатиниб, лечење треба обуставити све до повлачења нежељене реакције или повратка на почетно стање. Ако се нежељена реакција појавила први пут, лечење треба наставити истом дозом, а ако се радило о поновном појављивању нежељене реакције, дозу треба смањити. Ако се уз лечење дасатинибом развије тешка нехематолошка нежељена реакција 3. или 4. степена, лечење се мора обуставити све док се нежељена реакција не повуче. Након тога може се наставити са лечењем на одговарајући начин уз смањену дозу, зависно од почетне тежине нежељене реакције. Код пацијената са CML у хроничној фази који су примали 100 mg једном дневно, препоручује се смањити дозу на 80 mg једном дневно уз даље смањење дозе од 80 mg једном дневно на 50 mg једном дневно, уколико је препоручено. Код пацијената са CML у узнапредовалој фази или Ph+ АLL који примају 140 mg једном дневно, препоручује се смањити дозу на 100 mg једном дневно уз даље смањење са 100 mg једном дневно на 50 mg једном дневно, ако је потребно. Код педијатријских пацијената са CML у хроничној фази који имају нехематолошке нежељене реакције треба се придржавати претходно наведених препорука за смањење дозе у случају хематолошких нежељених реакција. Код педијатријских пацијената са Ph+ АLL који имају нехематолошке нежељене реакције по потреби треба смањити дозу за један степен, у складу са претходно наведеним препорукама за смањење дозе у случају хематолошких нежељених реакција.

Плеурални излив

Ако се дијагностикује плеурални излив, треба прекинути примену дасатиниба све док пацијент не буде прегледан, асимптоматски или се не врати на почетно стање. Ако се ова епизода не побољша у року од приближно недељу дана, треба размотрити примену диуретика или кортикостероида или оба истовремено (видети одељке 4.4 и 4.8). Након повлачења прве епизоде, треба размотрити поновно увођење дасатиниба у истој дози. Након повлачења наредне епизоде, треба поново увести дасатиниб у дози смањеној за један степен. Након повлачења тешке (3. или 4. степен) епизоде, лечење се може према потреби наставити смањеном дозом, зависно од почетне тежине нежељене реакције.

Смањење дозе код истовремене примене снажних инхибитора CYP3А4

Потребно је избегавати истовремену примену снажних инхибитора CYP3А4 и узимање сока од грејпфрута заједно сa леком Nodriga (видети одељак 4.5). Ако је могуће, за истовремену примену треба изабрати неки други лек, који не инхибира или минимално инхибира ензимску активност. Ако се лек Nodriga мора примењивати истовремено са снажним инхибитором CYP3А4, потребно је размотрити смањење дозе на:

• 40 mg на дан код пацијената који узимају таблете лека Nodriga у дози од 140 mg дневно

• 20 mg на дан код пацијената који узимају таблете лека Nodriga у дози од 100 mg дневно

• 20 mg на дан код пацијената који узимају таблете лека Nodriga у дози од 70 mg дневно

Код пацијената који узимају таблете лека Nodriga у дози од 60 mg или 40 mg дневно потребно је размотрити привремени прекид примене лека Nodriga до престанка лечења инхибитором CYP3А4 или прелазак на нижу дозу применом прашка за оралну суспензију. Потребан је период чишћења организма од приближно једне недеље између прекида примене инхибитора и поновног увођења лека Nodriga.

Предвиђа се да ће тако смањене дозе лека Nodriga прилагодити површину испод криве (ПИК) до распона забележеног без инхибитора CYP3А4; међутим, нису доступни клинички подаци за такве прилагођене дозе код пацијената који примају снажне инхибиторе CYP3А4. Ако пацијент не подноси лек Nodriga након смањења дозе, треба обуставити примену снажног инхибитора CYP3А4 или привремено прекинути примену лека Nodriga до престанка лечења инхибитором. Након прекида лечења инхибитором потребан је период чишћења организма од приближно 1 недеље пре него што се повећа доза лека Nodriga.

Посебне популације

Старије особе

Код старијих пацијената нису примећене клинички важне разлике у фармакокинетици повезане са старошћу. Није потребна никаква посебна препорука за дозирање код старијих особа.

Оштећење функције јетре

Пацијенти са благим, умереним или тешким оштећењем функције јетре могу примити препоручену почетну дозу. Ипак, лек Nodriga се мора користити са опрезом код пацијената са оштећењем функције јетре (видети одељак 5.2).

Оштећење функције бубрега

Нису спроведена клиничка испитивања дасатиниба код пацијената са смањеном функцијом бубрега (испитивање код пацијената са новодијагностикованом CML у хроничној фази искључило је пацијенте са концентрацијом креатинина у серуму која је била >3 пута већа од горње границе нормалног распона, а испитивања код пацијената сa CML у хроничној фази који су резистентни или не подносе претходну терапију иматинибом искључила су пацијенте са концентрацијом креатинина у серуму која је била >1,5 пута већа од горње границе нормалног распона). Будући да је бубрежни клиренс дасатиниба и његових метаболита <4%, код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом не очекује се смањење укупног клиренса из организма.

Начин примене

Лек Nodriga се мора применити орално.

Филм таблете не смеју се дробити, сећи нити жвакати, како би се одржала доследност дозирања и смањио ризик додира са кожом; морају се прогутати целе. Филм таблете не смеју се растварати јер је изложеност леку код пацијената који узму растворену таблету мања него код оних који прогутају целу таблету. За педијатријске пацијенте са Ph+ CML-CP и Ph+ ALL и одрасле пацијенте са CML-CP који не могу прогутати таблете доступан је и прашак за оралну суспензију.

Лек Nodriga се може узимати уз оброк или без оброка, али се мора узимати увек доследно или ујутро или увече (видети одељак 5.2). Лек Nodriga се не сме узимати сa грејпфрутом ни соком од грејпфрута (видети одељак 4.5).

Преосетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.

Клинички значајне интеракције

Дасатиниб је супстрат и инхибитор цитохрома P450 (CYP) 3А4. Због тога постоји могућност интеракције са другим истовремено примењеним лековима који се метаболишу примарно преко CYP3А4 или мењају активност тог ензима (видети одељак 4.5).

Истовремена примена дасатиниба и лекова или супстанци које потентно инхибирају CYP3А4 (нпр. кетоконазол, итраконазол, еритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, сок од грејпфрута) може повећати изложеност дасатинибу. Због тога се код пацијената који примају дасатиниб не препоручује истовремена примена потентних инхибитора CYP3А4 (видети одељак 4.5).

Истовремена примена дасатиниба и лекова који индукују CYP3А4 (нпр. дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или биљни препарати који садрже Hypericum perforatum, такође познат под именом „кантарион“) могу знатно смањити изложеност дасатинибу и тиме повећати ризик од неуспеха лечења. Због тога је код пацијената који примају дасатиниб потребно изабрати алтернативне лекове са мањим потенцијалом за индукцију CYP3А4 (видети одељак 4.5).

Истовремена примена дасатиниба и супстрата CYP3А4 може повећати изложеност супстрату CYP3А4. Због тога је потребан опрез када се дасатиниб примењује истовремено са супстратима CYP3А4 који имају узак терапијски индекс, као што су астемизол, терфенадин, цисаприд, пимозид, хинидин, бепридил или ергот алкалоиди (ерготамин, дихидроерготамин) (видети одељак 4.5).

Истовремена примена дасатиниба и антагониста хистаминских H2 рецептора (нпр. фамотидин), инхибитора протонске пумпе (нпр. омепразол) или алуминијум хидроксида/магнезијум хидроксида може смањити изложеност дасатинибу. Због тога се не препоручује истовремена примена антагониста H2 рецептора и инхибитора протонске пумпе, док се производи са алуминијум хидроксидом/ магнезијум хидроксидом морају применити најмање 2 сата пре или 2 сата после примене дасатиниба (видети одељак 4.5).

Посебне популације

Према подацима из фармакокинетичкe студије појединачне дозе, пацијенти са благим, умереним или тешким оштећењем функције јетре могу примити препоручену почетну дозу (видети одељак 5.2). Због ограничења овог клиничког испитивања, опрез је потребан при примени дасатиниба код пацијената са оштећеном функцијом јетре.

Важне нежељене реакције

Мијелосупресија

Лечење дасатинибом повезано је са анемијом, неутропенијом и тромбоцитопенијом. Њихова је појава ранија и чешћа код пацијената у узнапредовалој фази CML или Ph+ АLL него код оних у хроничној фази CML. Код одраслих пацијената у узнапредовалој фази CML или Ph+ АLL лечених дасатинибом у монотерапији, потребно је радити комплетну крвну слику свакe недеље током прва 2 месеца лечења, а након тога једном месечно или према клиничкој индикацији. Код одраслих и педијатријских пацијената са CML у хроничној фази, комплетну крвну слику треба радити сваке 2 недеље током 12 недеља, а затим свака 3 месеца након тога или према клиничкој индикацији. Код педијатријских пацијената са Ph+ АLL лечених дасатинибом у комбинацији сa хемиотерапијом комплетну крвну слику треба урадити пре почетка сваког блока хемиотерапије и према клиничкој индикацији. Током консолидацијских блокова хемиотерапије комплетну крвну слику треба радити свака 2 дана до опоравка (видети одељке 4.2 и 4.8). Мијелосупресија је обично реверзибилна и најчешће се збрињава привременим прекидом примене или смањењем дозе дасатиниба.

Крварење

Код пацијената са CML у хроничној фази (n=548), 5 пацијената (1%) који су примали дасатиниб имали су 3. или 4. степен крварења. У клиничким испитивањима код пацијената са CML у узнапредовалој фази који су примали препоручену дозу дасатиниба (n=304), тешко крварење у централном нервном систему (ЦНС) десило се код 1% пацијената. Један је случај имао смртни исход и био је повезан са тромбоцитопенијом 4. степена према општим критеријумима токсичности (енгл. Common Toxicity Criteria (CTC)).

Гастроинтестинално крварење 3. или 4. степена настало је код 6% пацијената са CML у узнапредовалој фази и генерално је захтевало прекид лечења и примену трансфузије. Друга

крварења 3. или 4. степена јавила су се код 2% пацијената са CML у узнапредовалој фази. Код тих пацијената већина нежељених реакција повезаних са крварењима била је повезана са тромбоцитопенијом 3. или 4. степена (видети одељак 4.8). Додатно, одређивање тромбоцита in vitro и in vivo упућује на то да лечење дасатинибом реверзибилно утиче на активацију тромбоцита.

Опрез је потребан ако пацијенти морају узимати лекове који инхибирају функцију тромбоцита или антикоагулансе

Задржавање течности

Дасатиниб је повезан са задржавањем течности. У клиничком испитивању фазе III код пацијената са новодијагностикованом CML у хроничној фази, након најмање 60 месеци праћења, 3. или 4. степен задржавања течности био је забележен код 13 пацијената (5%) у групи леченој дасатинибом и код 2 пацијента (1%) у групи леченој иматинибом (видети одељак 4.8). Међу свим пацијентима са CML у хроничној фази леченим дасатинибом, тешко задржавање течности примећено је код 32 пацијента (6%) која су дасатиниб примала у препорученој дози (n=548). У клиничким испитивањима код пацијената сa CML у узнапредовалој фази или Ph+ АLL који су примали дасатиниб у препорученој дози (n=304), задржавање течности 3. или 4. степена било је пријављено код 8% пацијената, укључујући плеурални излив 3. или 4. степена код 7% и перикардијални излив 3. или 4. степена код 1% пацијената. Међу тим пацијентима плућни едем 3. или 4. степена је био пријављен код 1% пацијената, једнако као и плућна хипертензија.

Код пацијената који развију симптоме који упућују на плеурални излив, као што су диспнеја или суви кашаљ, мора се урадити рендгенски снимак плућа. Плеурални излив степена 3. или 4. може захтевати извођење торакоцентезе и терапију кисеоником. Нежељене реакције задржавања течности углавном су биле збринуте увођењем супортивних мера које су укључивале примену диуретика и краткотрајну примену стероида (видети одељке 4.2 и 4.8). Код пацијената старости од 65 или више година већа је вероватноћа јављања плеуралног излива, диспнеје, кашља, перикардијалног излива и конгестивног застоја срца него код млађих пацијената, па због тога се старији пацијенти морају пажљиво пратити. Kод пацијената са плеуралним изливом су такође пријављени случајеви хилоторакса (видети одељак 4.8).

Плућна артеријска хипертензија (PAH)

Пријављена је PAH (прекапиларна плућна артеријска хипертензија потврђена катетеризацијом десне стране срца) повезанa са лечењем дасатинибом (видети одељак 4.8). У овим случајевима PAH је била забележена након почетка терапије дасатинибом, укључујући и случајеве након више од једне године лечења.

Пре почетка терапије дасатинибом пацијенте треба прегледати како би се утврдили знаци и симптоми постојећих болести срца или плућа. На почетку терапије мора се направити ултразвук срца код сваког пацијента код којег постоје симптоми болести срца те размотрити потребу ултразвука срца код пацијената код којих постоје фактори ризика за болести срца или плућа. Код пацијената који развију диспнеју и умор након почетка терапије мора се размотрити уобичајена етиологија тих симптома, укључујући плеурални излив, плућни едем, анемију или инфилтрацију плућа. У складу са препорукама за лечење нехематолошких нежељених реакција (видети одељак 4.2), за време ове евалуације мора се смањити доза дасатиниба или прекинути његова примена. Ако се не пронађе објашњење или узрок или ако нема побољшања на смањење дозе или прекид терапије, мора се размотрити дијагноза PAH-a. Дијагностички приступ мора следити и бити у складу са стандардним смерницама. Ако се потврди PAH, примена дасатиниба мора се трајно прекинути. Праћење пацијената мора бити у складу са стандардним смерницама. Након престанка терапије дасатинибом код пацијената са PAH-ом који су примали дасатиниб примећена су побољшања хемодинамских и клиничких параметара.

Продужење QТ интервала

Подаци из испитивања in vitro показују да дасатиниб може продужити реполаризацију срчане коморе (QТ интервал) (видети одељак 5.3). Од 258 пацијената лечених дасатинибом и 258 пацијената лечених иматинибом у испитивању фазе III терапије новодијагностиковане CML у хроничној фази, након најмање 60 месеци праћења, по 1 пацијент (< 1%) у свакој групи имао је продужење QТc интервала које је било пријављено као нежељена реакција. Средња вредност промене QТcF у односу на почетну вредност износила је 3,0 msec код пацијената лечених дасатинибом у односу на 8,2 msec код пацијената лечених иматинибом. По један пацијент (<1%) у свакој групи имао је QТcF >500 msec. Код 865 пацијената са леукемијом који су били лечени дасатинибом у клиничким испитивањима фазе II, просечне промене од почетних вредности QТc интервала према Фридериција методи (QТcF) износиле су 4-6 msec; горње границе 95% интервала поузданости за све просечне промене у односу на почетне вредности биле су <7 msec (видети одељак 4.8).

Продужења QТc интервала била су пријављена као нежељене реакције у 15 (1%) од 2182 пацијената који су резистентни или не подносе претходну терапију иматинибом, а који су примали дасатиниб у клиничким испитивањима. Код 21 пацијента (<1%) забележен је QТcF

>500 msec.

Дасатиниб се мора примењивати сa опрезом код пацијената који имају или код којих се може развити продужење QТc интервала. То укључује пацијенте са хипокалемијом или хипомагнеземијом, пацијенте са конгениталним синдромом дугог QТ интервала, пацијенте који узимају антиаритмике или друге лекове који могу довести до продужења QТ интервала те пацијенте на кумулативно високој дози антрациклинске терапије. Хипокалемија или хипомагнеземија се морају кориговати пре примене дасатиниба.

Кардиолошке нежељене реакције

Дасатиниб је испитиван у рандомизованом клиничком испитивању код 519 пацијената са новодијагностикованом CML у хроничној фази у које су били укључени пацијенти са постојећом срчаном болешћу. Кардиолошке нежељене реакције као што су конгестивна срчана инсуфицијенција/срчана дисфункција, перикардијални излив, аритмије, палпитације, продужење QТ интервала и инфаркт миокарда (укључујући случајеве са смртним исходом) биле су забележене код пацијената који су узимали дасатиниб. Кардиолошке нежељене реакције биле су чешће код пацијената са факторима ризика или срчаном болешћу у анамнези. Пацијенти са факторима ризика (нпр. хипертензија, хиперлипидемија, шећерна болест) или срчаном болешћу у анамнези (нпр. претходна перкутана коронарна интервенција, потврђена болест коронарних артерија) морају се пажљиво пратити због клиничких знакова и симптома који упућују на дисфункцију срца, као што су бол у грудима, недостатак ваздуха и дијафореза.

Ако се развију ти клинички знаци или симптоми, лекарима се саветује да привремено прекину примену дасатиниба и размотре потребу за применом неке друге терапије специфичне за CML. Након повлачења тих знакова и симптома, а пре наставка лечења дасатинибом, мора се извршити процена срчане функције. Може се наставити са применом дасатиниба у претходној дози у случају да су нежељене реакције биле благе/умерене (≤2 степена) или у смањеној дози у случају тешких нежељених реакција (≥3 степена) (видети одељак 4.2). Пацијенти код којих се наставља лечење морају се периодично контролисати.

Пацијенти са неконтролисаном или значајном кардиоваскуларном болешћу нису били укључени у клиничка испитивања.

Тромботична микроангиопатија (ТМА)

Инхибитори BCR-АBL тирозин киназе повезани су са тромботичном микроангиопатијом (ТМА), укључујући појединачне случајеве пријављене приликом примене дасатиниба (видети

одељак 4.8). Ако се лабораторијски или клинички налази повезани са TMA појаве код пацијента који прима дасатиниб, потребно је прекинути лечење дасатинибом и спровести детаљну процену због утврђивања ТМА, укључујући одређивање активности ензима АDАМТS13 и постојања анти-АDАМТS13 антитела. Ако је ниво анти- АDАМТS13 антитела повећан, а активност ензима АDАМТS13 ниска, лечење дасатинибом се не сме наставити.

Реактивација вируса хепатитис B

Код пацијената који су хронични носиоци вируса хепатитис B појавила се поновна активација тог вируса након што су примили инхибиторе BCR-АBL тирозин киназе. У неким случајевима је дошло до акутне инсуфицијенције јетре или фулминантног хепатитиса што је довело до трансплантације јетре или смртног исхода.

Пацијенте је потребно тестирати на инфекцију HBV-ом пре почетка лечења леком Nodriga. Пре почетка лечења пацијената са позитивним серолошким налазима на хепатитис B (укључујући оне сa активном болешћу) и за пацијенте за које се покаже да су позитивни на HBV тoком лечења, потребно је саветовати се са стручњацима за болести јетре и лечење хепатитиса B. Носиоце вируса HBV којима је потребно лечење леком Nodriga, потребно је пажљиво пратити због утврђивања евентуалних знакова и симптома активне инфекције HBV-ом тoком терапије те неколико месеци након завршетка терапије (видети одељак 4.8).

Утицај на раст и развој код педијатријских пацијената

У испитивањима дасатиниба спроведеним код педијатријских пацијената са Ph+ CML у хроничној фази који су били резистентни на иматиниб/нису подносили иматиниб и код педијатријских пацијената са Ph+ CML у хроничној фази који претходно нису били лечени, леком узроковани нежељени догађаји повезани са растом и развојем костију су након најмање 2 године лечења пријављени код 6 (4,6%) пацијената, а један од њих био је тешког интензитета (застој у расту 3. степена). Тих 6 случајева укључивало је случајеве касног срастања епифизе, остеопеније, застоја у расту и гинекомастије (видети одељак 5.1). Ове резултате је тешко тумачити у контексту хроничних болести као што је CML и захтевају дугорочно праћење.

У испитивањима дасатиниба у комбинацији са хемиотерапијом спроведеним код педијатријских пацијената са новодијагностикованим Ph+ АLL, леком узроковани нежељени догађаји повезани са растом и развојем костију су након највише 2 године лечења пријављени код 1 (0,6%) пацијента. Радило се о остеопенији 1. степена.

У клиничким испитивањима код педијатријских пацијената лечених овим леком примећено је успоравање раста (видети одељак 4.8). После максимално 2 године терапије, примећен је опадајући тренд очекиване висине, у истом степену као што је примећено уз употребу само хемотерапије, без утицаја на очекивану тежину и БМИ и нема повезаности са абнормалностима хормона или другим лабораторијским параметрима. Код педијатријских пацијената, препоручује се праћење раста костију и развоја.

Помоћне супстанце

Овај лек садржи лактозу, монохидрат. Пацијенти са ретким наследним обољењем интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смеју користити овај лек.

Активне супстанце које могу повећати концентрацију дасатиниба у плазми

In vitro испитивања показују да је дасатиниб супстрат ензима CYP3А4. Истовремена примена дасатиниба и лекова или супстанци које су потентни инхибитори CYP3А4 (нпр. кетоконазол, итраконазол, еритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, сок од грејпфрута)

може повећати изложеност дасатинибу. Због тога се не препоручује системска примена јаких инхибитора ензима CYP3А4 код пацијената који узимају дасатиниб (видети одељак 4.2).

На основу испитивања in vitro, везивање дасатиниба за протеине плазме при клинички значајним

концентрацијама износи око 96%. Нису спроведена испитивања којима би се процениле интеракције дасатиниба са другим лековима везаним за протеине. Није познато у којој мери дасатиниб може истиснути друге лекове из везе са протеинима и обрнуто и колики клинички значај то има.

Активне супстанце које могу смањити концентрацију дасатиниба у плазми

Када се дасатиниб применио након 8 дана свакодневне примене 600 mg рифампицина, потентног индуктора CYP3А4, ПИК дасатиниба смањио се за 82%. Други лекови који индукују активност

CYP3А4 (нпр. дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или биљни препарати који садрже Hypericum perforatum, познат и као „кантарион“) такође могу појачати метаболизам и смањити концентрацију дасатиниба у плазми. Због тога се не препоручује истовремена примена потентних индуктора CYP3А4 и дасатиниба. Код пацијената код којих је индикована примена рифампицина или других индуктора CYP3А4 морају се користити алтернативни лекови са мањим потенцијалом за индукцију овог ензима. Допуштена је истовремена примена дасатиниба са дексаметазоном, слабим индуктором CYP3А4; код истовремене примене са дексаметазоном очекује се смањење ПИК-a дасатиниба за приближно 25%, што вероватно није клинички значајно.

Антагонисти хистаминских H2 рецептора и инхибитори протонске пумпе

Дуготрајна супресија секреције желудачне киселине антагонистима H2 рецептора или инхибиторима протонске пумпе (нпр. фамотидин и омепразол) вероватно ће смањити изложеност дасатинибу. У испитивању појединачне дозе код здравих испитаника, применом фамотидина 10 сати пре појединачне дозе дасатиниба смањила се изложеност дасатинибу за 61%. У испитивању 14 здравих испитаника, примена појединачне дозе дасатиниба од 100 mg, 22 сата након четвородневне примене дозе омепразола од 40 mg у стању динамичке равнотеже смањила је ПИК дасатиниба за 43%, а C^max дасатиниба за 42%. Код пацијената који примају дасатиниб мора се размотрити примена антацида уместо антагониста H2 рецептора или инхибитора протонске пумпе (видети одељак 4.4).

Антациди

Претклинички подаци показују да растворљивост дасатиниба зависи од pH. Код здравих испитаника истовремена примена антацида на бази алуминијум хидроксида/магнезијум хидроксида и дасатиниба је смањила ПИК дасатиниба након појединачне дозе за 55%, C^max за 58%. Међутим, кад су антациди били примењени 2 сата пре појединачне дозе дасатиниба, нису биле запажене никакве значајне промене у концентрацији дасатиниба или изложености дасатинибу. Због тога се антациди могу применити најмање 2 сата пре или 2 сата после примене дасатиниба (видети одељак 4.4).

Активне супстанце чије концентрације у плазми могу да буду промењене због дасатиниба Истовремена примена дасатиниба и супстрата CYP3А4 може повећати изложеност супстрату CYP3А4. У испитивању код здравих испитаника, појединачна доза од 100 mg дасатиниба повећала је ПИК и C^max изложености симвастатину, познатом супстрату CYP3А4, за 20% односно за 37%. Не може се искључити могућност да су такви утицаји још већи након вишеструких доза дасатиниба. Због тога се супстрати CYP3А4 за које се зна да имају узак терапијски индекс (нпр. астемизол, терфенадин, цисаприд, пимозид, хинидин, бепридил или ергот алкалоиди [ерготамин, дихидроерготамин]) морају примењивати сa опрезом код пацијената који примају дасатиниб (видети одељак 4.4).

Подаци из испитивања in vitro показују да постоји и потенцијални ризик од интеракције са супстратима CYP2C8, као што су глитазони.

Педијатријска популација

Испитивања интеракција спроведена су само код одраслих.

Жене у репродуктивном периоду/контрацепција код мушкараца и жена

Мушкарци и жене у репродуктивном периоду који су полно активни треба да користе ефикасне методе контрацепције током лечења.

Трудноћа

Искуства код људи указују на сумњу да дасатиниб узрокује конгениталне малформације укључујући оштећење неуралне цеви и штетан фармаколошки утицај на плод ако се примењује током трудноће.

Испитивања код животиња показала су репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3).

Лек Nodriga се не сме узимати тoком трудноће осим ако клиничко стање жене не захтева лечење дасатинибом. У случају да се лек Nodriga примењује тoком трудноће, пацијент се мора информисати о потенцијалним ризицима за плод.

Дојење

Информације о излучивању дасатиниба у мајчино млеко код људи или животиња недовољне су или ограничене. Физичко-хемијски и доступни фармакодинамски/токсиколошки подаци указују на то да се дасатиниб код људи излучује у мајчино млеко и не може се искључити ризик за одојче.

За време лечења леком Nodriga дојење се мора прекинути.

Плодност

У испитивањима на животињама лечење дасатинибом није утицало на плодност мужјака ни женки пацова (видети одељак 5.3). Лекари и други здравствени радници треба да саветују мушкарце одговарајуће старости о могућим ефектима лека Nodriga на плодност. То саветовање може укључивати разматрање могућности одлагања сперме.

Лек Nodriga има мали утицај на способност управљања возилима и руковања машинама. Пацијент се мора упозорити на нежељене реакције попут вртоглавице или замагљеног вида, које се могу јавити током лечења дасатинибом. Због тога се препоручује опрез приликом управљања возилима и руковања машинама.

Сажетак безбедносног профила

Подаци наведени у наставку текста одражавају изложеност дасатинибу у монотерапији у свим дозама које су се испитивале у клиничким испитивањима (N=2900), а обухватају 324 одрасла пацијента са новодијагностикованим CML у хроничној фази, 2388 одраслих пацијената са Ph+ АLL или CML у хроничној или узнапредовалој фази који су били резистентни на иматиниб или га нису подносили и 188 педијатријских пацијената.

Код 2712 одраслих пацијената са CML у хроничној фази, CML у узнапредовалој фази или Ph+ АLL, медијанa трајања лечења износила је 19,2 месеца (распон 0-93,2 месеца). У рандомизованом испитивању спроведеном код пацијената са новодијагностикованом CML у хроничној фази, медијана трајања лечења износила је приближно 60 месеци. Медијана трајања лечења код 1618 одраслих пацијената са CML у хроничној фази износила је 29 месеци (распон 0-92,9 месеци). Медијана трајања лечења код 1094 одрасла пацијента са CML у узнапредовалој фази или Ph+ АLL износила је 6,2 месеца (распон 0-93,2 месеца).

Медијана трајања лечења код 188 пацијената у педијатријским испитивањима износила је 26,3 месеца (распон 0-99,6 месеци). У подгрупи од 130 педијатријских пацијената са CML у хроничној фази лечених дасатинибом, медијана трајања лечења износила је 42,3 месеца (распон 0,1- 99,6 месеци).

Већина пацијената који су примали дасатиниб у неком тренутку током лечења је развила нежељене реакције. У целокупној популацији од 2712 одраслих испитаника лечених дасатинибом, код 520 (19%) развиле су се нежељене реакције које су довеле до прекида лечења.

Целокупан сигурносни профил дасатиниба у педијатријској популацији са Ph+ CML у хроничној фази био је сличан ономе у одраслој популацији, независно од формулације, с тим да код педијатријских пацијената нису пријављени случајеви перикардијалног излива, плеуралног излива, плућног едема ни плућне хипертензије. Од 130 педијатријских испитаника са CML у хроничној фази лечених дасатинибом, код 2 (1,5%) пацијента јавиле су се нежељене реакције које су довеле до прекида лечења.

Табеларни преглед нежељених реакција

Следеће нежељене реакције су, осим промена у лабораторијским налазима, биле пријављене код пацијената лечених дасатинибом као монотерапијом, укључених у клиничка испитивања дасатиниба и искуство након стављања лека у промет (Табела 5). Нежељене реакције су приказане према класи система органа и учесталости. Учесталост се дефинише на следећи начин: веома често (≥1/10); често (≥1/100 и <1/10); повремено (≥1/1000 и <1/100); ретко (≥1/10 000 и <1/1000); непозната учесталос (не може се проценити на основу доступних података).

Унутар сваке групе учесталости нежељене реакције су приказане у опадајућем низу према озбиљности.

Табела 5: Табеларни преглед нежељених реакција

а Укључује смањен апетит, брз наступ осећаја ситости, појачан апетит

b Укључује крварење у централном нервном систему, церебрални хематом, церебрално крварење, екстрадурални хематом, интракранијално крварење, хеморагијски мождани удар, субарахноидално крварење, субдурални хематом или субдурално крварење

c Укључује повећане вредности натриуретског пептида у мозгу, вентрикуларну дисфункцију, дисфункцију леве коморе, дисфункцију десне коморе, срчану инсуфицијенцију, акутну срчану инсуфицијенцију, хроничну срчану инсуфицијенцију, конгестивну срчану инсуфицијенцију, кардиомиопатију, конгестивну кардиомиопатију, дијастолну дисфункцију, смањење ејекционе фракције и инсуфицијенцију коморе, инсуфицијенцију леве коморе, инсуфицијенцију десне коморе и вентрикуларну хипокинезију

d Искључује гастроинтестинално крварење и крварење у централном нервном систему; ове нежељене реакције су пријављене у оквиру гастроинтестиналних поремећаја односно поремећаја нервног система

е Укључује медикаментозну ерупцију, еритем, мултиформни еритем, еритрозу, ексфолијативни осип, генерализовани еритем, генитални осип, осип са осећајем врућине, милиа, милијарију, пустулозну псоријазу, осип, еритематозни осип, фоликуларни осип, генерализовани осип, макуларни осип, макулопапулозни осип, папулозни осип, пруритички осип, пустулозни осип, везикуларни осип, љуштење коже, надраженост коже, токсичну кожну ерупцију, везикуларну уртикарију и васкулитични осип

^f Након стављања лека у промет пријављени су појединачни случајеви Stevens-Johnson-овог синдрома. Није се могло утврдити да ли је та мукокутана нежељена реакција директно повезана са дасатинибом или са истовремено примењиваним лековима

g Мишићно- коштани бол пријављен током лечења или након прекида лечења

h Пријављено често у педијатријским испитивањима

i Гравитацијски едем, локализовани едем, периферни едем

ј Едем коњунктива, едем ока, отицање ока, едем очних капака, едем лица, едем усана, макуларни едем, едем уста, орбитални едем, периорбитални едем, отицање лица

k Преоптерећење течношћу, задржавање течности, гастроинтестинални едем, генерализовани едем, периферно отицање, едем, едем због срчане болести, перинефритички излив, постпроцедурални едем, висцеларни едем

l Отицање гениталија, едем на месту инцизије, генитални едем, едем пениса, отицање пениса, едем скротума, отицање коже, отицање тестиса, вулвовагинално отицање.

* За детаљније информације, видети одељак „Опис одабраних нежељених реакција“. Опис одабраних нежељених реакција

Мијелосупресија

Лечење леком Nodriga повезано је са анемијом, неутропенијом и тромбоцитопенијом. Ове промене се раније и чешће јављају код пацијената са CML у узнапредовалој фази и пацијената са Ph+ АLL него код пацијената са CML у хроничној фази (видети одељак 4.4).

Крварење

Код пацијената који су узимали дасатиниб забележене су нежељене реакције крварења повезане са леком у распону од петехија и епистаксе до гастроинтестиналног крварења и крварења у централном нервном систему (ЦНС) 3. или 4. степена (видети одељак 4.4).

Задржавање течности

Разне нежељене реакције попут плеуралног излива, асцита, плућног едема и перикардијалног излива са или без површинских едема могу се заједнички описати као „задржавање течности”.

Након најмање 60 месеци праћења у испитивању спроведеном код пацијената са новодијагностикованом CML у хроничној фази, нежељене реакције задржавања течности узроковане применом дасатиниба укључивале су плеурални излив (28%), површински едем (14%), плућну хипертензију (5%), генерализовани едем (4%) и перикардијални излив (4%). Конгестивна срчана инсуфицијенција/срчана дисфункција и плућни едем пријављени су код < 2% пацијената. Кумулативна стопа плеуралног излива (сви степени) узрокована применом дасатиниба током времена износила је 10% након 12 месеци, 14% након 24 месеца, 19% након

36 месеци, 24% након 48 месеци и 28% након 60 месеци. Укупно је 46 пацијената лечених дасатинибом имало рекурентне плеуралне изливе. Код 17 пацијената забележене су 2 одвојене нежељене реакције, код њих 6 забележене су 3 нежељене реакције, код 18 пацијената забележено је 4 – 8 нежељених реакција, док је код 5 пацијената забележено > 8 епизода плеуралног излива.

Медијана времена до наступа првог плеуралног излива 1. или 2. степена узрокованог применом дасатиниба износила је 114 недеља (распон: 4 - 299 недеља). Мање од 10% пацијената са плеуралним изливом имало је тешке плеуралне изливе (3. или 4. степена) узроковане применом дасатиниба. Медијана времена до наступа првог плеуралног излива ≥ 3. степена узрокованог применом дасатиниба износила је 175 недеља (распон: 114 - 274 недеља). Медијана трајања плеуралног излива (сви степени) узрокованог применом дасатиниба износила је 283 дана (~40 недеља).

Плеурални излив обично је био реверзибилан и збрињавао се привременим прекидом лечења леком Nodriga и применом диуретика или другим огдоварајућим супортивним терапијским мерама (видети одељке 4.2 и 4.4). Међу пацијентима леченим дасатинибом који су имали плеурални излив узрокован применом лека (n=73), код њих 45 (62%) привремено је прекинута примена лека, док је код 30 пацијената (41%) смањена доза. Уз то, 34 (47%) пацијента примала су диуретике, 23 (32%) кортикостероиде, а њих 20 (27%) и кортикостероиде и диуретике. Девет (12%) пацијената било је подвргнуто терапијској торакоцентези.

Шест посто пацијената лечених дасатинибом прекинуло је лечење због плеуралног излива узрокованог применом лека. Плеурални излив није утицао на способност пацијената да постигну одговор. Међу пацијентима са плеуралним изливом леченим дасатинибом, њих 96% постигло је cCCyR, 82% постигло је ММR, а њих 50% постигло је МR 4,5 упркос привременом прекиду примене лека или прилагођеној дози.

Видети одељак 4.4 за више информација о пацијентима са CML у хроничној фази и CML у узнапредовалој фази или Ph+ АLL.

Пријављени су случајеви хилоторакса код пацијената са плеуралним изливом. Неки случајеви хилоторакса су се повукли након прекида, обустављања или смањења дозе дасатиниба, али већина случајева је захтевала додатни третман.

Плућна артеријска хипертензија (PAH)

Пријављена је PAH (прекапиларна плућна артеријска хипертензија потврђена катетеризацијом десне стране срца) повезана са изложеношћу дасатинибу. У тим случајевима је PAH била забележена након почетка терапије дасатинибом, па чак и након више од годину дана лечења. Пацијенти са PAH пријављеном током лечења дасатинибом често су истовремено узимали друге лекове или имали коморбидитет уз основну малигну болест. Након прекида примене дасатиниба код пацијената са PAH-ом запажена су побољшања хемодинамских и клиничких параметара.

Продужење QТ интервала

У испитивању фазе III код пацијената са новодијагностикованом CML у хроничној фази, након најмање 12 месеци праћења (видети одељак 4.4), један пацијент (<1%) у групи леченој дасатинибом имао је QТcF >500 msec. Након најмање 60 месеци праћења није било додатних пацијената са QТcF >500 msec.

У 5 клиничких испитивања фазе II код пацијената који су резистентни или не подносе

претходну терапију иматинибом урађени су ЕКГ прегледи пре почетка и за време трајања лечења у унапред одређеним временским тачкама, уз централно очитавање налаза, код свих 865 пацијената који су примали дасатиниб у дози од 70 mg два путa дневно. QТ интервал је био коригован за срчану фреквенцију према Фридерицијиној методи. У свим временским тачкама након дозе 8. дана, просечна промена у дужини QТcF интервала у односу на почетну износила је 4 -6 msec, уз горњу границу 95% распона поузданости од <7 msec. Од 2182 пацијената који су резистентни или не подносе претходну терапију иматинибом и примали су дасатиниб у клиничким испитивањима, 15 (1%) је имало продужење QТc интервала које је забележено као нежељена реакција. Двадесет један пацијент (1%) имао је QТcF > 500 msec (видети одељак 4.4).

Срчане нежељене реакције

Пацијент са факторима ризика или срчаном болешћу у анамнези мора се пажљиво пратити на знакове и симптоме поремећаја срчане функције и треба их проценити и лечити на одговарајући начин (видети одељак 4.4).

Реактивација вируса хепатитис B

Реактивација вируса хепатитис B забележена је у вези са инхибиторима BCR-АBL тирозин киназе. У неким случајевима је дошло до акутне инсуфицијенције јетре или фулминантног хепатитиса што је довело до трансплантације јетре или смртног исхода (видети одељак 4.4).

У испитивању оптимизације дозе фазе III код пацијената са CML у хроничној фази који су резистентни или не подносе претходну терапију иматинибом (медијана трајања лечења била је 30 месеци), учесталост плеуралног излива и конгестивне инсуфицијенције срца/срчане дисфункције била је мања у групи која је примала дасатиниб у дози од 100 mg једном дневно него у групи која је примала дасатиниб у дози од 70 mg два пута дневно. Мања учесталост мијелосупресије пријављена је у групи леченој дозом од 100 mg једном дневно (видети у наставку текста под Лабораторијски поремећаји). Медијана трајања лечења у групи леченој дозом од 100 mg једном дневно износила је 37 месеци (распон: 1-91 месец). Кумулативне стопе одабраних нежељених реакција пријављених у групи леченој препорученом почетном дозом од 100 mg једном дневно приказане су у Табели 6а.

Табела 6а: Одабране нежељене реакције пријављене у испитивању оптимизације дозе фазе 3 (пацијенти са CML у хроничној фази су резистентни или не подносе иматиниб)^а

а Резултати испитивања оптимизације дозе фазе 3

пријављени у популацији леченој препорученом почетном дозом од 100 mg једанпут дневно (n=165)

У испитивању оптимизације дозе фазе III код пацијената у узнапредовалој фази CML и Ph+ АLL, медијанa трајања лечења била је 14 месеци за убрзану фазу CML, 3 месеца за мијелоидну бластну кризу CML, 4 месеца за лимфоидну бластну кризу CML и 3 месеца за Ph+ АLL. Одабране нeжељене реакције пријављене уз примену препоручене почетне дозе од 140 mg једном дневно приказане су у Табели 6б. Испитиван је и режим лечења дозом од 70 mg два пута дневно. Режим лечења дозом од 140 mg једном дневно показао је сличан профил делотворности као и режим лечења дозом од 70 mg два путa дневно, али је имао повољнији профил сигурности.

Табела 6б: Одабране нежељене реакције пријављене у испитивању оптимизације дозе фазе III: узнапредовала фаза CML и Ph+ АLL^а

140 mg једном дневно

n=304

Сви степени Степен 3/4

Препоручен назив Проценат (%) пацијената Дијареја 28 3

Задржавање течности 33 7

Површински едеми 15 < 1

Плеурални излив 20 6

Генерализовани едеми 2 0

Конгестивна срчана 1 0

инсуфицијенција/ срчана дисфункција^b`

Перикардијални излив 2 1

Плућни едем 1 1

Хеморагија 23 8

Гастроинтестинално 8 6

крварење

а Резултати испитивања оптимизације дозе фазе 3 у популацији леченој препорученом почетном дозом од 140 mg једном дневно (n=304) пријављени након 2 године праћења у склопу испитивања.

б Укључује вентрикуларну дисфункцију, срчану инсуфицијенцију, конгестивну срчану инсуфицијенцију, кардиомиопатију, конгестивну кардиомиопатију, дијастолну дисфункцију, смањење ејекционе фракције и инсуфицијенцију комора.

Додатно, спроведена су два испитивања са укупно 161 педијатријским пацијентима са Ph+ АLL који су примали дасатиниб у комбинацији сa хемиотерапијом. У пивоталном испитивању је учествовало 106 педијатријских пацијената који су примали дасатиниб у комбинацији са хемиотерапијом према режиму континуиране примене. У потпорном испитивању, у ком је учествовало 55 педијатријских пацијената, њих 35 примало је дасатиниб у комбинацији са хемиотерапијом према режиму испрекидане примене (две недеље терапије, а затим једну до две недеље без терапије), док је 20 пацијената примало дасатиниб у комбинацији са хемиотерапијом према режиму континуиране примене. Медијана трајања лечења међу 126 педијатријских пацијената са Ph+ АLL лечених леком дасатиниб према режиму континуиране примене износила је 23,6 месеци (распон 1,4 до 33 месеца).

Од 126 педијатријских пацијената са Ph+ АLL лечених према режиму континуиране примене, 2 (1,6%) пацијента имала су нежељене реакције које су довеле до прекида лечења. Нежељене реакције пријављене у та два педијатријска испитивања са учесталошћу од ≥ 10% код пацијената лечених према режиму континуиране примене приказане су у Табели 7. Треба

напоменути да је плеурални излив пријављен код 7 (5,6%) пацијената у тој групи и због тога није укључен у табелу.

Табела 7: Нежељене реакције пријављене у ≥ 10% педијатријских пацијената са Ph+ АLL лечених леком дасатиниб према режиму континуиране примене у комбинацији са хемиотерапијом (N=126)^а

Проценат (%) пацијената

а Од укупно 106 пацијената у пивоталном испитивању, 24 пацијента примила су прашак за оралну суспензију најмање једном, док је њих 8 примало искључиво прашак за оралну суспензију.

Поремећаји лабораторијских налаза Хематологија

У испитивању фазе III новодијагностиковане CML у хроничној фази, након најмање 12 месеци праћења били су забележени следећи поремећаји лабораторијских налаза 3. и 4. степена код пацијената који су узимали дасатиниб: неутропенија (21%), тромбоцитопенија (19%) и анемија (10%). Након најмање 60 месеци праћења, кумулативна стопа појаве неутропеније била је 29%, тромбоцитопеније 22% и анемије 13%.

Након најмање 12 месеци праћења пацијената са новодијагностикованом CML у хроничној фази лечених дасатинибом код којих се развила мијелосупресија 3. или 4. степена до опоравка је генерално дошло након кратког прекида терапије и/или након смањења дозе лека, док је до трајног прекида лечења дошло код 1,6% пацијената. Након најмање 60 месеци праћења кумулативна стопа трајног прекида лечења због мијелосупресије 3. или 4. степена била је 2,3%.

Код пацијената са CML који су резистентни или не подносе претходну терапију иматинибом, цитопеније (тромбоцитопенија, неутропенија и анемија) су биле конзистентан налаз. Међутим, настанак цитопенија такође је јасно зависио од стадијума болести. Учесталост хематолошких поремећаја 3. или 4. степена приказана је у Табели 8.

Табела 8: Хематолошки лабораторијски поремећаји 3/4 CTC степена у клиничким испитивањима код пацијената који су резистентни или нису подносили претходну терапију иматинибом                            

Лимфоидна

Хронична фаза (n= 165)^b

Убрзана фаза

(n= 157)^c

Мијелоидна бластна фаза (n= 74)^c

бластна фаза и Ph+ ALL

(n= 168)^c

Проценат (%) пацијената

а Резултати испитивања оптимизације дозе фазе 3 пријављени након 2 године праћења у склопу испитивања.

b Резултати испитивања CА180-034 уз препоручену почетну дозу од 100 mg једном дневно.

c Резултати испитивања CА180-035 уз препоручену почетну дозу од 140 mg једном дневно. CTC степени: неутропенија (степен 3 ≥ 0,5– < 1,0 × 109/L, степен 4 < 0,5 × 109/L); тромбоцитопенија (степен 3 ≥ 25 – < 50 × 109/L, степен 4 < 25 × 109/L); анемија (хемоглобин степен 3 ≥ 65 – < 80 g/L, степен 4 < 65 g/L).

Међу пацијентима леченим дозом од 100 mg једном дневно кумулативна учесталост цитопеније 3. или 4. степена била је слична у 2. и 5. години, укључујући: неутропенију (35%

насупрот 36%), тромбоцитопенију (23% насупрот 24%) и анемију (13% насупрот 13%).

Код пацијената који су развили мијелосупресију 3. или 4. степена, до опоравка је генерално дошло након кратких прекида давања лека и/или смањења дозе, док је лечење трајно прекинуто код 5% пацијената. Већина пацијената наставила је са лечењем без даљих знакова мијелосупресије.

Биохемијска испитивања

У испитивању новодијагностиковане CML у хроничној фази, након најмање 12 месеци праћења, хипофосфатемија 3. или 4. степена била је забележена код 4% пацијената лечених дасатинибом, док су повећане вредности трансаминаза, креатинина и билирубина 3. или 4. степена биле забележене код ≤1% пацијената. Након најмање 60 месеци праћења кумулативна стопа појаве хипофосфатемије 3. или 4. степена била је 7%, повећање креатинина и билирубина 3. или 4. степена било је 1%, а повећање трансаминаза 3. или 4. степана је остало 1%. Није било прекида терапије дасатинибом због ових промена биохемијских лабораторијских параметара.

Двогодишње праћење

Повећање 3. или 4. степена у вредностима трансаминаза или билирубина било је пријављено код 1% пацијената са CML у хроничној фази (који су резистентни или не подносе иматиниб), уз забележену повећану учесталост од 1 до 7% код пацијената у узнапредовалој фази CML и Ph+ АLL.

Вредности су се обично нормализовале након смањења дозе или привременог прекида лечења. У испитивању оптимизације дозе фазе III, повећање 3. или 4. степена вредности трансаминаза или билирубина било је пријављено код ≤1% пацијената са CML у хроничној фази уз слично ниску учесталост у све четири лечене групе. У испитивању оптимизације дозе фазе III у узнапредовалој фази CML и Ph+ АLL, повећане вредности трансаминаза или билирубина 3. или 4. степена биле су забележене код 1% до 5% пацијената у свим терапијским групама.

У око 5% пацијената лечених дасатинибом, који су имали нормалне почетне вредности калцијума, у неком тренутку током трајања испитивања је наступила пролазна хипокалцемија

3. или 4. степена.

Генерално, снижене вредности калцијума нису биле повезане са клиничким симптомима. Пацијенти који су развили хипокалцемију 3. или 4. степена често би се опоравили уз узимање оралних препарата за надокнаду калцијума.

Хипокалцемија, хипокалемија и хипофосфатемија 3. или 4. степена пријављене су код пацијената у свим фазама CML, али чешће код пацијената у мијелоидној или лимфоидној бластној кризи CML и Ph+ АLL.

Повећање креатинина 3. или 4. степена било је пријављено код <1% пацијената са CML у

хроничној фази, уз повећану учесталост од 1 до 4% код пацијената у узнапредовалој фази CML.

Педијатријска популација

Безбедносни профил дасатиниба у монотерапији код педијатријских пацијената са Ph+ CML у хроничној фази био је упоредив са сигурносним профилом код одраслих. Сигурносни профил дасатиниба који се примењује у комбинацији сa хемиотерапијом код педијатријских пацијената са Ph+ АLL био је у складу сa познатим сигурносним профилом дасатиниба код одраслих и очекиваним ефектима хемиотерапије, уз изузетак ниже стопе плеуралног излива код педијатријских пацијената у односу на одрасле.

У испитивањима лечења CML код педијатријских пацијената стопе одступања у лабораторијским налазима одговарале су познатом профилу за лабораторијске параметре код одраслих.

У испитивањима лечења АLL код педијатријских пацијената стопе одступања у лабораторијским налазима одговарале су познатом профилу за лабораторијске параметре код одраслих, у контексту пацијената са акутном леукемијом леченом основним хемиотерапијским режимом.

Посебна популација

Док је сигурносни профил дасатиниба код старијих пацијената био сличан ономе у млађој популацији, код пацијената старости од 65 и више година већа је вероватноћа настанка често пријављених нежељених реакција попут умора, плеуралног излива, диспнеје, кашља, крварења у доњем делу гастроинтестиналног тракта и поремећаја апетита, као и мање често пријављених нежељених реакција попут дистензије абдомена, вртоглавице, перикардијалног излива, конгестивне срчане инсуфицијенције и смањења телесне масе, па због тога старије особе морају бити строго праћене (видети одељак 4.4).

Пријављивање нежељених реакција

Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):

Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд

Република Србија

факс: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Искуство са предозирањем дасатинибом у клиничким испитивањима ограничено је на изоловане случајеве. Највеће предозирање од 280 mg дневно током једне недеље пријављено је код два пацијента код којих је потом дошло до значајног смањења броја тромбоцита. Будући да је дасатиниб повезан са мијелосупресијом 3. или 4. степена (видети одељак 4.4), пацијенти који узму дозу већу од препоручене морају бити строго праћени због могуће мијелосупресије и примити одговарајућу супортивну терапију.