Ukoliko je bilo koje od stanja/rizika navedenih ispod prisutno, korist upotrebe kombinovanih oralnih kontraceptiva je potrebno proceniti u odnosu na moguće rizike, individualno za svaku pacijentkinju i porazgovarati o tome sa pacijentkinjom pre nego što odluči koristiti lek. U slučaju pogoršanja, egzarcebacije ili pojave bilo kog stanja ili faktora rizika po prvi prvi put prilikom korišćenja ovog leka, pacijentkinja treba da kontaktira svog lekara. Lekar tada treba da odluči da li je potrebno prekinuti upotrebu kombinovanih oralnih kontraceptiva.

Kardiovaskularni poremećaji
Rezultati epidemioloških studija ukazuju da postoji veza između primene oralnih kontraceptiva i povećanog rizika od venske ili arterijske tromboze ili tromboembolijskih bolesti (npr. infarkt miokarda, moždani udar, tromboze dubokih vena i plućne embolije).

Upotreba kombinovanih oralnih kontraceptiva (KOK) kod žena je povezana sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (VTE) u vidu duboke venske tromboze i/ili plućne embolije u poređenju sa ženama koje ne koriste KOK. Porast rizika od VTE je najveći tokom prve godine upotrebe KOK.

Rizik od VTE kod žena koje ne uzimaju oralnu kontracepciju je 0.5-3/10,000 pacijent godina, kod žena koje koriste kombinovane oralne kontraceptive sa malim dozama estrogena (< 0,05 mg etinilestradiol) je maksimalno 4/10,000 pacijent godina. Međutim, učestalost VTE povezane sa trudnoćom je 6/10,000 pacijent godina .

Izuzetno retko, kod pacijentkinja koje uzimaju oralne kontracepitive je prijavljen nastanak tromboze i u drugim krvnim sudovima (npr. krvnim sudovima jetre, bubrega, mezenteričnim krvnim sudovima, cerebralnoj i retinalnoj veni i arteriji). Ne postoji usaglašeno mišljenje o tome da li je pojava ovih događaja povezana sa upotrebom kombinovanih oralnih kontraceptiva .

Simptomi venske ili arterijske tromboze/tromboembolijskih događaja ili nekih cerebrovaskularnih događaja mogu da uključuju: jednostrani bol i / ili oticanje noge; iznenadni jak bol u grudima, bez obzira da li se širi ili ne u levu ruku; iznenadno otežano disanje, kašalj; neuobičajena, teška, produžena glavobolja; nagli delimičan ili potpun gubitak vida, diplopija; nerazgovetan govor ili afazija; kolaps sa ili bez fokalnih napada; slabost ili veoma izražena utrnulost jedne strane tela, ili jednog dela tela; motorne smetnje; simptomi „akutnog“ abdomena.

Rizik za razvoj arterijskog i/ili venskog trombotičkog/tromboembolijskog događaja povećava se u sledećim slučajevima:
- starenjem;
- pušenjem (kod hroničnih pušača tokom godina se povećava rizik, naročito kod žena iznad 35 godina starosti);
- ako je prisutna pozitivna nasledna sklonost (na primer arterijski ili venski tromboembolizam kod braće i sestara ili roditelja u mladosti). Ukoliko se sumnja na naslednu sklonost, pacijentkinja treba da bude upućena kod lekara specijaliste pre njene odluke da koristi kontraceptivne tablete;
- gojaznost (indeks telesne mase iznad 30 kg/m2);
- dislipoproteinemija;
- hipertenzija;
- migrena
- oboljenje srčanih valvula;
- atrijalna fibrilacija;
- dugotrajna imobilizacija, teža operacija, operacija noge ili teža povreda. U ovim situacijama je preporučljivo prekinuti upotrebu oralnih kontraceptiva (u slučaju planirane operacije najmanje 4 nedelje unapred) i ne uzimati ih dve nedelje nakon potpune remobilizacije.
Ne postoji usaglašeno mišljenje o mogućoj ulozi proširenih vena i površinskog tromboflebitisa u nastanku ili progresiji duboke venske tromboze .

Povećan rizik od tromboembolije u puerperijumu se mora uzeti u obzir (videti odeljak 4.6 ). Ostala medicinska stanja koji su povezana sa neželjenim vaskularnim događajim uključuju:

dijabetes melitus, sistemski lupus eritematozus, hemolitički uremijski sindrom, hronična inflamatorna

bolest creva (npr. Kronova bolest ili ulcerozni kolitis) i anemiju srpastih ćelija.

Povećanje učestalosti ili ozbiljnosti migrene tokom upotrebe KOK (koji može biti prodromalni cerebrovaskularni događaj) može biti razlog za trenutni prekid upotrebe KOK.

Biohemijski parametri koji nagoveštavaju naslednu ili stečenu predispoziciju za vensku ili arterijsku trombozu uključuju rezistenciju aktiviranog protein-C (APC), hiperhomocisteinemiju, nedostatak antitrombina-III, nedostatak proteina-C, nedostatak proteina-S, antifosfolipidnih antitela (antikardiolipin antitela, lupus antikoagulant).

Prilikom procene odnosa korist/rizik teba imati na umu da adekvatno lečenje gore navedenih bolesti može da smanji rizik od tromboze. Osim toga, rizik od VTE kod upotrebe male doze estrogena (<0,05 mg etinilestradiola kombinovani oralni kontraceptiv) je manji od rizika za nastanak VTE u trudnoći .
Tumori
Najvažniji faktor rizika za nastanak karcinoma cerviksa je perzistentna infekcija humanim papiloma virusom (HPV). Postoje studije koje ukazuju da dugotrajna upotreba oralnih kontraceptiva može povećati rizik za pojavu karcinoma cerviksa kod žena zaraženih humanim papiloma virusom.

Međutim, još uvek postoji kontroverza o obimu u kojem su ovi rezultati pod uticajem drugih faktora (npr. pregled cervikalnog kancera, seksualno ponašanje korisnica mehaničkih kontraceptivnih metoda).

Rezultati meta-analize koja sumira rezulatate 54 epidemiološka istraživanja ukazuje da je rizik od karcinoma dojke blago povećan kod žena koje uzimaju kombinovane oralne kontraceptive (RR = 1.24). Ovaj rizik se postepeno smanjuje tokom 10 godina nakon prestanka uzimanja kombinovanih kontraceptivnih tableta. Pošto je rak dojke redak kod žena mlađih od 40 godina, povećanje broja dijagnostifikovanih raka dojka kod sadašnjih i skorijih korisnica KOK je malo u odnosu na rizik za nastanak raka dojke tokom života.

Ova istraživanja nisu potvrdila dokaze o uzročnoj povezanosti.

Uočene šeme povećanog rizika se mogu objasniti i ranijom dijagnozom raka dojke kod korisnica KOK, biološkim efektima KOK ili kombinacijom oba faktora. Karcinomi dojke dijagnostifikovani kod pacijentkinja koje uzimaju kontraceptivne tablete su u manje odmaklom kliničkom stadijumu nego što je to slučaj sa ovim karcinomima kod žena koje ne koriste kontraceptivne tablete.

U retkim slučajevima, benigni tumori jetre, a još ređim, maligni tumori jetre su prijavljeni kod pacijentkinja koje su koristile kontraceptivne tablete.

U izolovanim slučajevima, ovi tumori su doveli do životno ugrožavajućih intraabdominalnih hemoragija. Tumor jetre treba razmotriti kao diferencijalnu dijagnozu kod pojave jakog bola u gornjem abdomenu, uvećanja jetre ili znakova intraabdominalne hemoragije, kod žena koje uzimaju KOK.
Druga zdravstvena stanja

Žene sa hipertrigliceridemijom, ili porodičnom istorijom hipertrigliceridemije mogu imati veći rizik za nastanak pankreatitisa prilikom upotrebe kombinovanih oralnih kontraceptiva.

Iako su zabeležena mala povećanja krvnog pritiska kod žena koje uzimaju kombinovane oralne kontraceptive, klinička značajna povećanja su retka. Ipak, u ovim retkim slučajevima hitan prekid upotrebe je opravdan i treba započeti antihipertenzivni tretman. Ukoliko se uspostavi normotenzija upotrebom odgovarajuće antihipertenzivne terapije, može se nastaviti upotreba kombinovane oralne kontracepcije.

Za sledeće bolesti/stanja je utvrđeno da se mogu pojaviti ili pogoršati tokom trudnoće i terapije kombinovanim oralnim kontraceptivima, ali su dokazi o direktnoj povezanosti sa upotrebom KOK neubedljivi: žutica i/ili pruritus povezan sa holestazom; kamen u žučnoj kesi; porfirija; sistemski lupus eritematozus; hemolitički uremijski sindrom; Sydenhamova horea; herpes gestationis; otoskleroza povezana sa gubitkom sluha.

Kod žena sa hereditarnim angioedemom egzogeni estrogeni mogu indukovati egzacerbaciju simptoma angioedema.

Akutni i hronični poremećaji funkcija jetre mogu zahtevati prekid upotrebe kombinovanih oralnih kontraceptiva do uspostavljanja normalnefunkcije jetre. Metabolizam steroidnih hormona može značajno da se smanji u slučaju insuficijencije jetre. Rekurenca holestatske žutice i/ili pruritusa koja se prethodno pojavila tokom trudnoće ili tokom prethodne upotrebe polnih hormona zahteva prekid upotrebe KOK.

Iako kombinovani oralni kontraceptivi mogu imati efekat na perifernu rezistenciju insulina i toleranciju glukoze, nema dokaza da je potrebna promena terapijskog režima kod dijabetičara koji uzimaju niske doze KOK (koje sadrže manje od 0,05 mg etinilestradiola). Međutim, pacijentkinje sa dijabetesom treba pažljivo pratiti, naročito u ranijem stadijumu uzimanja KOK.

Zabeleženo je pogoršanje Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa tokom upotrebe KOK.

Hloazma se može povremeno javiti, naročito kod žena sa istorijom hloazme gravidarum. Žene sa tendencijom pojave hloazme treba da izbegavaju izlaganje sunčevoj svetlosti i ultraljubičastom zračenju tokom terapije KOK.

Pacijentkinje koje su ranije imale depresiju a koje koriste KOK treba pažljivo pratiti i korišćenje leka treba prekinuti ako dođe do pogoršanja depresije. Pacijentkinje koje postaju značajno depresivne dok koriste KOK treba odmah da prestanu da koriste lek i koriste alternativne metode kontracepcije dok se ne utvrdi da li su simtomi depresije povezani sa upotrebom leka.

Ukoliko pacijentkinja koristi kombinovane kontraceptivne tablete, a ima epilepsiju mora biti pod strogim nadzorom lekara.

Upozorenja za upotrebu Lekarski pregled

Pre uvođenja oralnih kontraceptiva u upotrebu neophodno je obaviti kompletan medicinski pregled

koji uključuje detaljnu porodičnu i ličnu anamnezu svake žene, kao i merenje krvnog pritiska. Lekarski pregled treba sprovesti prema preporukama u odeljcima 4.3 i 4.8. Papanikolaou test treba uraditi ukoliko je žena seksualno aktivna ili je to drugačije indikovano.

Ovakve medicinske preglede treba ponavljati najmanje jednom godišnje tokom uzimanja kombinovanih oralnih kontraceptiva.

Periodični lekarski pregled je neophodan i zbog stanja navedenih u kontraindikacijama (npr. TIA) ili određenih faktora rizika (npr. venska ili arterijska tromboza kod rođaka ili roditelja) koji se mogu pojaviti tokom upotrebe KOK. Učestalost i priroda pregleda treba da se zasnivaju na smernicama postojeće kliničke prakse i da se prilagodi pojedinačno svakoj pacijentkinji. Prilikom svake posete lekaru, pregled treba da uključuje merenje krvnog pritiska, pregled dojke, abdomena i karlice, pregled grlića materice, uključujući citologiju i odgovarajuće laboratorijske testove.

Pacijentkinju treba posavetovati da oralni kontraceptivi ne štite od HIV infekcije (AIDS) i drugih seksualno prenosivih oboljenja.

Smanjena efikasnost

Efikasnost oralnih kontraceptiva se može smanjiti u slučaju npr. propuštanja uzimanja tableta (videti odeljak 4.2), gastrointestinalnih problema (videti odeljak 4.2) ili istovremene primene drugih lekova (videti odeljak 4.5.).

Smanjena kontrola menstrualnih ciklusa

Kao i kod svih kombinovanih oralnih kontraceptiva, neredovno krvarenje (tačkasto ili probojno krvarenje) se može javiti, naročito tokom prvih meseci upotrebe. Na osnovu navedenog, procena neredovnog ciklusa je značajna samo nakon adaptacionog intervala od otprilike tri ciklusa.

Ako se neredovna krvarenja javljaju ili su prisutna nakon redovnih menstrualnih ciklusa, potrebno je razmotriti nehormonske uzroke i indikovane su adekvatne dijagnostičke mere kako bi se isključilo postojanje maligniteta ili trudnoće, što može uključiti izvođenje kiretaže.

Kod nekih žena dešava se da ne dođe do krvarenja tokom perioda kada se ne uzimaju tablete. Ako su se KOK uzimale u skladu sa uputstvima opisanim u delu 4.2. malo je verovatno da je došlo do trudnoće. Međutim, ako KOK nisu uzimane u skladu sa uputstvima pre prvog izostalog krvarenja ili ako izostanu dva krvarenja, trebalo bi isključiti mogućnost postojanja trudnoće pre nego što se nastavi sa korišćenjem KOK.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost KOK je ustanovljena kod odraslih žena u reproduktivnom dobu. Upotreba takvih lekova pre menarhe nije indikovana.

Starija populacija

Upotreba KOK nije indikovana kod žena u menopauzi.

Ovaj lek sadrži laktozu i saharozu. Pacijentkinje sa retkim naslednim problemima netolerancije galaktoze, fruktoze, laktoze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili saharoza –izomaltaza insuficijencijom ne treba da uzimaju ovaj lek.