Oralna kontracepcija.

Prilikom donošenja odluke o propisivanju leka Lindynette 20, treba uzeti u obzir postojeće faktore rizika kod svake žene ponaosob, naročito faktore rizika za vensku tromboemboliju (VTE), kao i razlike u riziku od VTE pri primeni leka Lindynette 20 u poređenju sa drugim kombinovanim hormonskim kontraceptivima (KHK) (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Mogućnost da postoji trudnoća treba isključiti pre početka primene leka Lindynette 20. Doziranje

Tablete se moraju uzimati prema redosledu naznačenom na pakovanju, svakog dana u približno isto vreme.

Uzima se jedna tableta dnevno uzastopno 21 dan, nakon čega sledi period od 7 dana bez uzimanja tableta. Svako sledeće pakovanje leka se započinje sledećeg dana nakon perioda od 7 dana pauze (bez uzimanja tableta), tokom kojeg obično dolazi do obustavnog krvarenja (sličnog menstrualnom, nastalog usled prekida u uzimanju hormonski aktivnih supstanci). Ono obično počinje 2. ili 3. dana nakon uzimanja poslednje tablete i ne mora se završiti pre započinjanja sledećeg pakovanja.

Kako započeti primenu leka Lindynette 20

U slučaju da nije korišćen hormonski kontraceptiv (u prethodnih mesec dana)

Pacijentkinja treba da počne uzimanje Lindynette 20 tableta prvog dana njenog prirodnog menstrualnog ciklusa (tj. prvog dana menstrualnog krvarenja). Početak korišćenja Lindynette 20 tableta 2. do 7. dana menstrualnog ciklusa (npr. počevši u nedelju) takođe je dozvoljeno, uz preporuku da se koriste nehormonske metode kontracepcije (npr. kondomi, spermicidi) tokom prvih 7 dana upotrebe Lindynette 20 tableta.

U slučaju kada se prelazi sa drugog kombinovanog hormonskog kontraceptiva (kombinovani oralni kontraceptivi (KOK), vaginalni prsten ili transdermalni flaster):

Upotrebu Lindynette 20 tableta poželjno je početi dan nakon poslednjeg dana uzimanja tablete sa aktivnim supstancama prethodnog KOK, ali ne kasnije od dana nakon uobičajenog perioda bez tableta ili perioda u kome se uzimaju tablete bez aktivnih supstanci prethodnog KOK.

U slučaju da se prelazi sa vaginalnog prstena ili transdermalnog flastera, pacijentkinja treba da počne sa korišćenjem Lindynette 20 tableta po mogućstvu na dan uklanjanja vaginalnog prstena ili transdermalnog flastera, ali najkasnije na dan kada bi trebalo da bude sledeće postavljanje vaginalnog prstena ili flastera.

U slučaju kada se prelazi sa metode kontracepcije koja sadrži samo progestagen (pilula koja sadrži samo progestagen, implant, intrauterini sistem (IUS) koji oslobađaju progestagen, injekcija):

• Pacijentkinja može prekinuti korišćenje pilula koje sadrže samo progestagen bilo koji dan. Upotrebu tableta Lindynette 20 treba započeti sledećeg dana.

• Upotrebu Lindynette 20 tableta treba započeti istog dana kada se progestagenski implant ili IUS sa progestagenom ukloni.

• Upotrebu Lindynette 20 tableta treba započeti na dan kada bi trebalo primiti sledeću injekciju progestagena.

U svim prethodno navedenim situacijama, pacijentkinju treba posavetovati da koristi dodatne nehormonske metode kontracepcije u prvih 7 dana upotrebe Lindynette 20 tableta.

Posle prekida trudnoće u prvom trimestru:

Pacijentkinja može početi odmah sa uzimanjem Lindynette 20 tableta. Dodatne mere kontracepcije nisu potrebne.

Period nakon porođaja ili prekida trudnoće u drugom trimestru

Postpartalni period se vezuje za povećan rizik od tromboembolije, pa korišćenje Lindynette 20 tableta ne treba započinjati pre 28 dana nakon porođaja kod žena koje ne doje ili nakon prekida trudnoće u drugom trimestru. Pacijentkinju treba savetovati da koristi dodatni nehormonski metod kontracepcije tokom prvih 7 dana uzimanja Lindynette 20 tableta. Međutim, ako je do polnog odnosa već došlo, pre početka upotrebe Lindynette 20 tableta treba isključiti mogućnost postojanja trudnoće ili sačekati prvu menstruaciju (videti odeljke 4.4 i 4.6).

U slučaju propuštenih tableta

Kontraceptivna zaštita može biti smanjena ako se propusti uzimanje tablete, a posebno ako se neuzimanjem tableta produžava interval bez tableta.

Ukoliko je pacijentkinja manje od 12 sati zakasnila sa uzimanjem tablete, treba da je uzme čim se seti i dalje nastavi sa uzimanjem tableta u uobičajeno vreme.

Ukoliko je pacijentkinja više od 12 sati zakasnila sa uzimanjem tablete, kontraceptivna zaštita može biti smanjena. U ovakvim slučajevima primenjuju se sledeća dva osnovna pravila:

1. Uzimanje tableta nikad ne treba prekinuti na duže od 7 dana.

2. Potrebno je 7 dana u kontinuitetu uzimati tablete kako bi se postigla adekvatna supresija osovine hipotalamus-hipofiza-jajnici.

   Prema tome, mogu se dati sledeći saveti:

   • Prva nedelja

     Pacijentkinja treba da uzme poslednju propuštenu tabletu čim se seti, čak i ako to znači uzimanje 2 tablete u isto vreme. Od tada, treba da nastavi da uzima tablete u uobičajeno vreme. Dodatno, treba da koristi neki mehanički metod kontracepcije (npr. kondom) tokom narednih 7 dana. Ako je tokom proteklih 7 dana došlo do polnog odnosa, trebalo bi isključiti mogućnost trudnoće. Što je broj propuštenih tableta veći i što je period kada su one propuštene bliži mesečnoj pauzi kada se ne koriste kontraceptivne tablete, to je rizik od trudnoće veći.

   • Druga nedelja

     Pacijentkinja treba da uzme poslednju propuštenu tabletu čim se seti, čak i ako zbog dužine kašnjenja to znači uzimanje 2 tablete u isto vreme. Od tada, treba da nastavi da uzima tablete u uobičajeno vreme. Ako su tablete ispravno uzimane tokom 7 dana pre propuštene tablete, nije neophodno preduzimati dodatne kontraceptivne mere. Ako to nije slučaj, ili ako je propušteno više od 1 tablete, pacijentkinju treba savetovati da koristi dodatne kontraceptivne mere tokom narednih 7 dana.

   • Treća nedelja

     Rizik od smanjenja zaštite je neizbežan zbog nastupajućeg perioda kada se tablete ne uzimaju. Ipak, prilagođavanjem rasporeda uzimanja tableta, određena kontraceptivna zaštita se i dalje može održati. Primenom bilo koje od sledeće dve opcije, ukoliko su tablete ispravno uzimane tokom 7 dana pre propuštene tablete, nema potrebe za korišćenjem dodatnih metoda kontracepcije. U suprotnom, mora se primeniti prva navedena opcija i pacijentkinja tokom narednih 7 dana treba da koristi dodatne metode kontracepcije.

     1. Pacijentkinja treba da uzme poslednju propuštenu tabletu čim se seti, čak i ako zbog dužine kašnjenja to znači uzimanje 2 tablete u isto vreme. Od tada, treba da nastavi da uzima tablete u uobičajeno vreme. Sledeće pakovanje leka Lindynette 20 mora se započeti čim se završi sa upotrebom prethodnog, tj. ne sme se napraviti pauza između pakovanja. U ovom slučaju, pacijentkinja verovatno neće dobiti obustavno krvarenje pre kraja drugog pakovanja, ali može doći do tačkastog ili probojnog krvarenja u dane kada uzima tablete.

     2. Druga opcija je da pacijentkinja prestane da uzima tablete iz tekućeg pakovanja i nakon perioda od najviše 7 dana bez tableta, uključujući i dane kada je propustila da uzme tablete, nastavi sa primenom leka Lindynette 20 započinjanjem novog pakovanja.

Ako je pacijentkinja propustila da uzme tablete, a nije dobila obustavno krvarenje u prvom uobičajenom intervalu bez tableta, postoji mogućnost postojanja trudnoće.

Kako postupiti u slučaju povraćanja i/ili dijareje

Ukoliko se povraćanje ili dijareja jave u roku od 4 sata posle uzimanja tablete, resorpcija leka može biti nepotpuna. Tada je potrebno uzimati tablete iz rezervnog pakovanja, prema savetima koji su dati u odeljku "U slučaju propuštenih tableta".

Potrebne dodatne tablete se moraju uzeti iz rezervnog pakovanja.

Kako da se odloži menstruacija

Da bi se odložilo menstrualno krvarenje, žena treba da nastavi sa novim pakovanjem leka Lindynette 20 bez perioda u kojem ne uzima tablete. Odlaganje se može produžiti koliko god se želi, sve do kraja drugog pakovanja. Tokom odlaganja može doći do probojnog ili tačkastog krvarenja. Redovno uzimanje Lindynette 20 tableta se zatim nastavlja nakon uobičajene pauze od 7 dana.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Lek Lindynette 20 je indikovan samo nakon prve menstruacije (menarhe).

Stariji pacijenti

Nije primenljivo. Lek Lindynette 20 nije indikovan nakon menopauze.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Lindynette 20 je kontraindikovan kod žena sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu dostupni podaci o primeni leka kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije bubrega.

Način primene Oralna upotreba.

Kombinovani hormonski kontraceptivi (KHK) ne smeju se primenjivati ukoliko je prisutno neko od stanja navedenih u nastavku teksta. Ako se neko stanje pojavi prvi put tokom upotrebe KHK, treba odmah prekinuti upotrebu ovog leka.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

• Prisutna venska tromboembolija ili rizik od venske tromboembolije (VTE)

  • Venska tromboembolija – postojeća VTE (na antikoagulantnoj terapiji) ili VTE u anamnezi (npr. tromboza dubokih vena ili plućna embolija)

  • Poznata nasledna ili stečena predispozicija za VTE, kao što su rezistencija na aktivirani protein C (uključujući mutaciju Faktor V Leiden-a), nedostatak antitrombina III, nedostatak proteina C, nedostatak proteina S

  • Velika hirurška intervencija sa produženom imobilizacijom (videti odeljak 4.4)

  • Visok rizik od VTE usled prisustva višestrukih faktora rizika (videti odeljak 4.4).

• Prisutna arterijska tromboembolija ili rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

  • Arterijska tromboembolija - postojeća arterijska tromboembolija, arterijska tromboembolija u anamnezi (npr. infarkt miokarda) ili prodromalno stanje (npr. angina pektoris)

  • Cerebrovaskularna bolest - postojeći moždani udar, moždani udar u anamnezi ili prodromalno stanje (npr. tranzitorni ishemijski atak, TIA)

  • Poznata nasledna ili stečena predispozicija za arterijsku tromboemboliju, kao što su hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna antitela (antikardiolipidna antitela, lupus antikoagulans)

  • Migrena sa fokalnim neurološkim simptomima u anamnezi

  • Visok rizik od arterijske tromboembolije zbog prisustva više faktora rizika (videti odeljak 4.4) ili postojanja jednog ozbiljnog faktora rizika kao što je:

    • diabetes mellitus sa vaskularnim simptomima

    • teška hipertenzija

    • teška dislipoproteinemija

• Prethodni ili postojeći pankreatitis povezan sa teškom hipertrigliceridemijom

• Prethodno ili postojeće ozbiljno oboljenje jetre (sve dok se funkcija jetre ne normalizuje)

• Prisustvo ili tumor jetre u anamnezi (benigni ili maligni)

• Poznati ili suspektni hormon zavisni maligniteti (npr. tumori genitalnih organa ili tumori dojki)

• Nedijagnostifikovano vaginalno krvarenje.

  Lek Lindynette 20 je kontraindikovan kod istovremene upotrebe sa lekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, kao i lekovima koji sadrže glekaprevir/pibrentasvir ili sofobuvir/velpatasvir/voksilaprevir (videti odeljak 4.5).

Upozorenja

Ukoliko je prisutno bilo koje od stanja navedenih u nastavku ili faktora rizika, potrebno je prodiskutovati sa ženom da li je lek Lindynette 20 odgovarajući za nju.

U slučaju pogoršanja ili prve pojave nekog od ovih stanja ili faktora rizika, ženu treba posavetovati da se obrati svom lekaru, koji će doneti odluku da li treba prekinuti primenu leka Lindynette 20.

Kardiovaskularni poremećaji

Rizik od venske tromboembolije (VTE)

Upotreba bilo kog kombinovanog hormonskog kontraceptiva (KHK) povećava rizik od venske tromboembolije (VTE) u poređenju sa neuzimanjem leka.

Lekovi koji sadrže levonorgestrel, norgestimat ili noretisteron povezani su sa najnižim rizikom od VTE. Primena nekih drugih lekova, kao što je Lindynette 20, povezana je sa do dva puta većim rizikom od razvoja VTE.

Odluku o primeni nekog drugog leka umesto onog za kojeg je poznato da ima najniži rizik od razvoja VTE, treba doneti tek nakon razgovora sa ženom, kako bi bili sigurni da ona razume rizik od VTE povezan sa primenom leka Lindynette 20, kako njeni trenutni faktori rizika utiču na ovaj rizik i da je rizik od VTE najveći tokom prve godine primene leka.

Takođe, postoje neki dokazi da je rizik povećan kada se primena KHK ponovo započne nakon pauze od 4 nedelje ili duže.

Kod približno 2 žene od njih 10000 koje ne koriste KHK i nisu trudne razviće se VTE tokom perioda od godinu dana. Međutim, kod pojedinih žena taj rizik može biti daleko veći, u zavisnosti od njenih postojećih faktora rizika (videti u nastavku teksta).

Procenjuje se¹ da od 10000 žena koje koriste KHK koji sadrži gestoden, kod 9-12 žena će doći do razvoja VTE tokom godinu dana, u poređenju sa oko 6² žena koje koriste KHK koji sadrže levonorgestrel. U oba slučaja, broj slučajeva VTE koji se javlja godišnje, manji je od broja koji se očekuje kod žena tokom trudnoće ili postpartalnog perioda.

VTE može da ima smrtni ishod u 1-2% slučajeva.

Broj VTE događaja na 10000 žena u toku godinu dana

1Navedene učestalosti su procenjene iz ukupnih podataka dobijenih iz epidemioloških studija, koristeći relativni rizik za različite lekove u poređenju sa KHK koji sadrže levonorgestrel.

2 Srednja vrednost raspona od 5-7 na 10000 žena - godina, na osnovu relativnog rizika kod uzimanja KHK koji sadrže levonorgestrel naspram njihovog neuzimanja od približno 2,3 do 3,6.

Kod korisnica KHK veoma retko zabeležena je pojava tromboze u drugim krvnim sudovima, npr. hepatičkim, mezenteričkim, renalnim ili retinalnim venama i arterijama.

Faktori rizika za VTE

Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija kod korisnica KHK može da bude značajno povećan kod žena sa dodatnim faktorima rizika, posebno ako je prisutan veći broj faktora rizika (videti tabelu).

Lindynette 20 je kontraindikovan kod žena sa većim brojem faktora rizika, zbog kojih imaju visok rizik od venske tromboze (videti odeljak 4.3).

Ako žena ima više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od zbira pojedinačnih faktora - u tom slučaju treba razmotriti njen ukupni rizik od VTE. Ako se smatra da je odnos koristi i rizika negativan, KHK se ne sme propisati (videti odeljak 4.3).

Tabela: Faktori rizika za VTE

Nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoznih vena i površinskog tromboflebitisa u nastanku ili progresiji venske tromboze.

Mora se uzeti u obzir povećan rizik od tromboembolije u trudnoći, a posebno u periodu od 6 nedelja posle porođaja (za informacije o "Trudnoći i dojenju" videti odeljak 4.6).

Simptomi VTE (tromboze dubokih vena i plućne embolije)

U slučaju pojave simptoma VTE, ženama treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć i obaveste lekara da uzimaju KHK.

Simptomi duboke venske tromboze (DVT) mogu uključivati:

• unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na nozi

• bol ili osetljivost noge koji se mogu javiti samo tokom stajanja ili hodanja

• povećanu toplotu zahvaćene noge; crvenilo ili promena boje kože na nozi.

  Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:

• iznenadnu pojavu neobjašnjivog nedostatka vazduha ili ubrzanog disanja

• iznenadni kašalj koji može biti udružen sa hemoptizom

• oštar bol u grudima

• jaku ošamućenost ili vrtoglavicu

• ubrzan ili nepravilan rad srca

  Neki od ovih simptoma (npr. nedostatak vazduha, kašalj) nisu specifični i mogu se pogrešno protumačiti kao uobičajeniji ili manje ozbiljni neželjeni događaji (npr. infekcije respiratornog trakta).

  Drugi znaci okluzije krvnog suda mogu uključivati: iznenadni bol, oticanje i plavičastu prebojenost jednog ekstremiteta.

  Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati u rasponu od bezbolnog zamućenja vida koje može da progredira do gubitka vida. Ponekad gubitak vida može nastupiti skoro trenutno.

  Rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

  Epidemiološke studije su povezivale primenu KHK sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnih događaja (npr. tranzitorni ishemijski atak, moždani udar).

  Arterijski tromboembolijski događaji mogu biti sa smrtnim ishodom.

  Faktori rizika za ATE

  Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnih događaja kod žena koje koriste KHK povećan je kod žena koje imaju faktore rizika (videti tabelu). Primena leka Lindynette 20 je kontraindikovana ako žena ima jedan ozbiljan ili više faktora rizika za ATE zbog kojih je izložena većem riziku od arterijske tromboze (videti odeljak 4.3). Ako žena ima više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od zbira pojedinačnih faktora - u tom slučaju treba razmotriti njen ukupni rizik. Ako se smatra da je odnos koristi i rizika nepovoljan, KHK se ne sme propisati (videti odeljak 4.3).

  Tabela: Faktori rizika za ATE

  Faktor rizika	Napomena
  Starije životno doba.	Posebno kod žena starijih od 35 godina.
  Pušenje.	Ženama treba savetovati da ne puše ako žele da koriste KHK. Ženama starijim od 35 godina koje nastave da puše treba strogosavetovati da odaberu drugu metodu kontracepcije.
  Hipertenzija.
  Gojaznost (indeks telesne mase veći od 30 kg/m2).	Rizik se značajno povećava sa povećanjem indeksa telesne mase.Posebno važno kod žena sa dodatnim faktorima rizika.
  Pozitivna porodična anamneza (ATE kod braće, sestara ili roditelja, bilo kada a posebno u relativno ranoj životnoj dobi, npr. pre 50. godineživota).	Ako se sumnja na naslednu predispoziciju, ženu treba uputiti kod specijaliste radi savetovanja, pre nego što se donese odluka o primeni bilo kog KHK.
  Migrena.	Povećana učestalost ili težina migrene tokom primene KHK (koja može biti prodromalni znak cerebrovaskularnog događaja) mogu bitirazlog trenutnog prekida primene KHK.
  Druga medicinska stanja povezana sa neželjenim vaskularnim događajima.	Diabetes mellitus, hiperhomocisteinemija, valvularna bolest srca i atrijalna fibrilacija, dislipoproteinemija i sistemski lupuserythematosus.

  Simptomi ATE

  U slučaju pojave ovih simptoma, ženama treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć i obaveste lekara da uzimaju KHK.

  Simptomi cerebrovaskularnog događaja mogu uključivati:

• iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, posebno na jednoj strani tela

• iznenadne probleme sa hodom, vrtoglavicu, gubitak ravnoteže ili koordinacije

• iznenadnu konfuziju, otežan govor ili razumevanje

• iznenadne probleme sa vidom na jedno ili oba oka

• iznenadnu, jaku ili dugotrajnu glavobolju nepoznatog uzroka

• gubitak svesti ili nesvesticu sa ili bez epileptičnog napada

  Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornom ishemijskom ataku (TIA).

  Simptomi infarkta miokarda (IM) mogu uključivati:

• bol, nelagodnost, pritisak, osećaj težine, stezanja ili punoće u grudima, ruci ili ispod grudne kosti

• nelagodnost koja se širi u leđa, vilicu, grlo, ruku, želudac

• osećaj punoće, loše varenje ili gušenje

• preznojavanje, mučninu, povraćanje ili vrtoglavicu

• izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak vazduha

• ubrzan ili nepravilan rad srca

Biohemijski poremećaji koji predstavljaju predispoziciju za vensku ili arterijsku tromboemboliju: rezistencija na aktivirani protein C (Activated Protein C, APC), hiperhomocisteinemija, nedostatak antitrombina III, nedostatak proteina C, nedostatak proteina S, fosfolipidna antitela (antikardiolipinska antitela, lupus anticoagulants).

Tumori

Najvažniji faktor rizika za nastanak karcinoma cerviksa je perzistentna infekcija humanim papiloma virusom (HPV). Neke epidemiološke studije su pokazale da dugotrajna upotreba hormonskih kontraceptiva može biti povezna sa povećanjem rizika za pojavu karcinoma cerviksa kod žena zaraženih humanim papiloma virusom. Međutim, još uvek postoji kontroverza o stepenu u kojem su ovi rezultati pod uticajem drugih postojećih faktora (npr. ispitivanje cervikalnog kancera, seksualno ponašanje korisnica mehaničkih kontraceptivnih metoda).

Meta-analiza 54 epidemiološke studije pokazala je da je rizik od karcinoma dojke blago povećan kod žena koje trenutno uzimaju kombinovane oralne kontraceptive (RR = 1,24). Ovaj povećani rizik postepeno nestaje tokom 10 godina nakon prestanka uzimanja kombinovanih kontraceptivnih tableta. Pošto je rak dojke redak kod žena mlađih od 40 godina, povećanje broja dijagnostikovanih slučajeva raka dojke kod sadašnjih i skorijih korisnica KHK je malo u odnosu na rizik za nastanak raka dojke tokom života.

Ova istraživanja nisu prikazala dokaze o uzročnoj povezanosti.

Uočeni obrazac povećanog rizika može biti usled ranijeg dijagnostikovanja raka dojke kod korisnica KOK, bioloških efekata KOK ili kombinacije oba faktora. Karcinomi dojke dijagnostikovani kod pacijentkinja koje su ikada uzimale kontraceptivne tablete su manje klinički uznapredovali nego što je to slučaj sa ovim karcinomima kod žena koje nisu nikada koristile kontraceptivne tablete.

U retkim slučajevima, benigni tumori jetre, a još ređim, maligni tumori jetre su prijavljeni kod pacijentkinja koje su koristile kombinovane oralne kontraceptive.

U izolovanim slučajevima, ovi tumori su doveli do životno ugrožavajućih intraabdominalnih hemoragija. Tumor jetre treba razmotriti u diferencijalnoj dijagnozi kod pojave jakog bola u gornjem abdomenu, uvećanja jetre ili znakova intraabdominalne hemoragije, kod žena koje uzimaju oralne kontraceptive.

Druga stanja

Depresivno raspoloženje i depresija su dobro poznata neželjena dejstva koja se mogu javiti pri upotrebi hormonske kontracepcije (videti odeljak 4.8). U toku upotrebe hormonskih kontraceptiva može se javiti teška depresija koja predstavlja rizik za suicidalno ponašanje i suicid. Žene treba savetovati da se obrate svom lekaru u slučaju promene raspoloženja i simptoma depresije, uključujući i pojavu ovih simptoma ubrzo nakon započinjanja terapije.

Stanje pacijentkinja koje su prethodno imale depresiju, a koje koriste KOK treba pažljivo pratiti i korišćenje leka treba prekinuti ako se ponovo javi teška depresija. Pacijentkinje koje postaju teško depresivne dok koriste KOK treba odmah da prestanu sa upotrebom leka i počnu da koriste druge metode kontracepcije kako bi se utvrdilo da li su simptomi depresije povezani sa upotrebom leka.

Žene sa hipertrigliceridemijom, ili porodičnom istorijom hipertrigliceridemije mogu imati veći rizik za nastanak pankreatitisa prilikom upotrebe kombinovanih oralnih kontraceptiva.

Iako su zabeležena mala povećanja krvnog pritiska kod mnogih žena koje uzimaju kombinovane oralne kontraceptive, klinički značajna povećanja su retka. Ipak, u ovim retkim slučajevima hitan prekid upotrebe je opravdan i treba započeti antihipertenzivnu terapiju. Kada lekar smatra da je prikladno, upotreba kombinovanog oralnog kontraceptiva se može nastaviti ukoliko se uspostavi normotenzija upotrebom odgovarajuće antihipertenzivne terapije.

Za sledeće bolesti/stanja je utvrđeno da se mogu pojaviti ili pogoršati i tokom trudnoće i tokom upotrebe kombinovanih oralnih kontraceptiva, ali su dokazi o direktnoj povezanosti sa upotrebom KOK neubedljivi: žutica i/ili pruritus povezan sa holestazom; kamen u žučnoj kesi; porfirija; sistemski lupus eritematozus; hemolitički uremijski sindrom; Sydenhamova horea; herpes gestationis; otoskleroza povezana sa gubitkom sluha.

Egzogeni estrogeni mogu indukovati ili izazvati egzacerbaciju simptoma naslednog ili stečenog angioedema.

Akutni i hronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtevati obustavu upotrebe kombinovanih oralnih kontraceptiva dok se parametri funkcije jetre ne vrate na fiziološke vrednosti. Metabolizam steroidnih hormona može značajno da se smanji u slučaju insuficijencije jetre. Recidiv holestatske žutice i/ili pruritusa koja se prethodno pojavila tokom trudnoće ili tokom prethodne upotrebe polnih hormona zahteva prekid upotrebe KOK.

Iako kombinovani oralni kontraceptivi mogu imati dejstvo na perifernu insulinsku rezistenciju i toleranciju glukoze, nema dokaza da je potrebna promena terapijskog režima kod dijabetičara koji uzimaju niske doze KOK (koje sadrže manje od 0,05 mg etinilestradiola). Međutim, pacijentkinje sa dijabetesom treba pažljivo pratiti tokom upotrebe KOK.

Razvoj Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa su takođe prijavljeni kod žena koje upotrebljavaju kombinovane oralne kontraceptive.

Hloazma se može povremeno javiti, naročito kod žena sa istorijom chloazme gravidarum. Žene sa tendencijom pojave hloazme treba da izbegavaju izlaganje sunčevoj svetlosti i ultraljubičastom zračenju tokom terapije KOK.

Mere opreza

Medicinski pregled/konsultacije

Pre uvođenja ili ponovnog uvođenja leka Lindynette 20, potrebno je uzeti kompletnu anamnezu (uključujući porodičnu anamnezu) i isključiti postojanje trudnoće. Potrebno je izmeriti krvni pritisak i izvršiti fizikalni pregled, vodeći se kontraindikacijama (videti odeljak 4.3) i upozorenjima (videti odeljak 4.4).

Važno je skrenuti pažnju ženi na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući rizik povezan sa lekom Lindynette 20 u poređenju sa drugim KHK, na simptome VTE i ATE, poznate faktore rizika i kako postupiti u slučaju sumnje na trombozu.

Ženu bi takođe trebalo uputiti da pažljivo pročita Uputstvo za lek i da se pridržava datih saveta. Učestalost i vrsta pregleda trebalo bi da se zasnivaju na utvrđenim vodičima i da budu prilagođeni svakoj ženi ponaosob.

Ženama treba objasniti da hormonski kontraceptivi ne štite od HIV infekcije (AIDS) i drugih polno prenosivih bolesti.

SMANJENA EFIKASNOST KONTRACEPTIVNIH TABLETA

Efikasnost kombinovanih hormonskih kontraceptiva se može smanjiti u slučaju propuštanja uzimanja tableta (videti odeljak 4.2), gastrointestinalnih problema (videti odeljak 4.2) ili istovremene primene drugih lekova (videti odeljak 4.5.).

SMANJENA KONTROLA MENSTRUALNIH CIKLUSA

Svaki KHK može izazvati neredovno krvarenje (tačkasto ili probojno krvarenje), naročito tokom prvih meseci primene. Usled toga, procena bilo kog neregularnog krvarenja ima smisla tek nakon perioda adaptacije od oko tri ciklusa.

Ukoliko neregularnosti u krvarenju potraju ili se pojave nakon prethodnih regularnih ciklusa, potrebno je razmotriti nehormonske uzroke i indikovane su adekvatne dijagnostičke mere kako bi se isključilo postojanje maligniteta ili trudnoće, što može uključiti izvođenje kiretaže.

Kod nekih žena se dešava da ne dođe do obustavnog krvarenja tokom perioda kada se ne uzimaju tablete. Ako su tablete uzimane u skladu sa uputstvima opisanim u odeljku 4.2, malo je verovatno da je došlo do trudnoće. Međutim, ako tablete nisu uzimane u skladu sa uputstvima pre prvog izostalog obustavnog krvarenja ili ako izostanu dva obustavna krvarenja, trebalo bi isključiti mogućnost postojanja trudnoće pre nego što se nastavi sa korišćenjem KOK.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost KOK su ustanovljene kod odraslih žena u reproduktivnom dobu. Upotreba ovih lekova pre menarhe nije indikovana.

Starija populacija

Upotreba KOK nije indikovana kod žena u menopauzi.

Ovaj lek sadrži laktozu i saharozu. Pacijentkinje sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, intolerancije na fruktozu, nedostatkom laktaze, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza–izomaltaze ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Serumske koncentracije etinilestradiola se mogu povećati ili smanjiti usled njegove interakcije sa drugim supstancama.

Sniženje vrednosti etinilestradiola u serumu može dovesti do povećanja incidence probojnih krvarenja i menstrualnih poremećaja i može smanjiti efikasnost kombinovanog oralnog kontraceptiva.

Preporučuje se upotreba nehormonskih metoda kontracepcije (npr. kondom i spermicidi) istovremeno sa lekom Lindynette 20 kada se istovremeno primenjuju lekovi koji sadrže etinilestradiol i supstance koje mogu sniziti nivo etinilestradiola. Kod dugotrajne primene ovih supstanci, kombinovane oralne kontraceptive ne treba razmatrati kao poželjnu metodu kontracepcije.

Upotrebu dodatnih nehormonskih metoda kontracepcije treba obustaviti najmanje 7 dana nakon obustave supstanci koje mogu dovesti do sniženja nivoa etiniliestradiola u serumu. Produžena upotreba dodatnih nehormonskih kontraceptiva je opravdana i nakon obustave induktora mikrozomalnih enzima jetre, koji snižavaju nivoe etinilestradiola u serumu. Ponekad je potrebno nekoliko nedelja da indukcija enzima u potpunosti prestane. Ovo zavisi od doze, dužine primene i brzine eliminacije induktora.

Primeri aktivnih supstanci koji mogu smanjiti koncentracije etinilestradiola u serumu su:

• bilo koja supstanca koja smanjuje vreme prolaska kroz gastrointestinalni trakt i posledičnu resorpciju (npr. laksansi).

• supstance koje indukuju mikrozomalne enzime jetre, kao što su rifampicin, rifabutin, barbiturati, primidon, fenilbutazon, fenitoin, deksametazon, grizeofulvin, topiramat, određeni inhibitori proteaze i modafinil.

• Hypericum perforatum (kantarion) i ritonavir (verovatno indukcijom mikrozomalnih enzima jetre). Žene koje su na terapiji prethodno navedenim grupama lekova treba privremeno da koriste barijernu metodu ili neku drugu metodu kontracepcije. Žene koje primenjuju lekove koji indukuje mikrozomalne enzime treba da koriste barijernu metodu tokom 28 dana dok uzimaju lek i tokom još 28 dana nakon obustave leka. U slučaju da barijerni metod kontracepcije traje duže od cikulsa uzimanja tableta, žena treba da započne naredno pakovanje izostavivši uobičajeni period bez tableta.

  Primeri aktivnih sastojaka koji mogu povećati koncentracije etinilestradiola u serumu su:

• atorvastatin

• kompetitivni inhibitori sulfatacije u zidu creva, npr. askorbinska kiselina (vitamin C) i paracetamol (acetaminofen),

• Inhibitori izoenzima citohroma P450 3A4, kao što su indinavir, flukonazol i troleandomicin*.

Troleandomicin može povećati intrahepatičku holestazu kada se primenjuje istovremeno sa kombinovanim oralnim kontraceptivima.

Etinilestradiol može uticati na metabolizam drugih lekova usled inhibicije mikrozomalnih enzima u jetri ili indukcije konjugacije u jetri (naročito glukuronidacije). U skladu sa time, koncentracije u plazmi i tkivima ovih lekova mogu porasti (npr. ciklosporin, teofilin, kortikosteroidi) ili se smanjiti (npr. lamotrigin).

Primena kombinovanih oralnih kontraceptiva povećava rizik od galaktoreje kod pacijenata koji su na terapiji flunarizinom.

Potrebno je konsultovati propisane informacije o lekovima koji se istovremeno primenjuju kako bi se identifikovale potencijalne interakcije.

Uticaj na rezultate laboratorijskih i drugih dijagnostičkih testova

Upotreba kombinovanih oralnih kontraceptiva može izazvati određene fiziološke promene koje mogu da utiču na rezultate nekih laboratorijskih testova, uključujući:

• Biohemijske parametre funkcije jetre (uključujući sniženje nivoa bilirubina i alkalne fosfataze), parametre funkcije štitaste žlezde (povećanje ukupnog T3 i T4 usled povećanja TBG ili smanjenog preuzimanja slobodnog T3), parametre funkcije nadbubrežne žlezde (visok nivo kortizola u plazmi, visok kortizol-vezujući globulin, smanjen nivo dehidroepiandrosteron-sulfata (DHEAS)) i parametre funkcije bubrega (povećan nivo kreatinina u plazmi i niske vrednosti klirensa kreatinina)

• Nivoe proteina (nosača) u plazmi, kao što su: kortikosteroid - vezujući globulin i lipidne/ lipoproteinske frakcije

• Parametre metabolizma ugljenih hidrata

• Parametre koagulacije i fibrinolize

• Smanjenje nivoa folata u serumu

Farmakodinamske interakcije

Tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata koji su lečeni od virusne infekcije hepatitisa C (HCV) lekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir sa ili bez ribavirina, pokazano je da se transaminaze (ALT) povišene i do pet puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, značajno češće javljaju kod žena

korisnica lekova sa etinilestradiolom, kao što su kombinovani hormonski kontraceptivi (KHK). Dodatno, takođe kod pacijentkinja lečenih lekovima glekaprevir/pibrentasvir ili sofobuvir/velpatasvir/voksiloprevir, su primećeni povišeni nivoi ALT ukoliko su istovremeno koristile lekove koji sadrže etinilestradiol kao što su KHK (videti odeljak 4.3).

Stoga, korisnice leka Lindynette 20 treba prebaciti na drugi metod kontracepcije (npr.pilula koja sadrži samo progestagen ili nehormonske metode) pre nego započne terapiju navedenim kombinovanim režimima. Lek Lindynette 20 treba ponovo uvesti dve nedelje nakon završetka terapije sa ovim kombinacijama lekova.

Trudnoća

Trudnoća mora biti isključena pre započinjanja primene Lindynette 20 tableta.

Ako do trudnoće dođe tokom upotrebe KOK, dalju primenu treba prekinuti. Ne postoje ubedljivi dokazi da će estrogen i progestagen koji su sadržani u KOK štetno uticati na razvoj deteta ukoliko dođe do slučajnog začeća tokom upotrebe KOK. Videti odeljak 4.3.

Povećan rizik od VTE tokom postpartalnog perioda mora se uzeti u obzir prilikom ponovnog uvođenja leka Lindynette 20 (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Dojenje

Male količine kontraceptivnih steroida i/ili metabolita su identifikovane u mleku dojilja i zabeleženo je nekoliko neželjenih dejstava kod dece, uključujući žuticu i uvećanje grudi. Oralni kontraceptivi mogu uticati na laktaciju, budući da njihova upotreba može smanjiti količinu i dovesti do promene u sastavu majčinog mleka.

Upotreba KOK se generalno ne preporučuje dok majka potpuno ne prestane da doji dete.

Lek Lindynette 20 nema ili ima zanemariljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva navedena u nastavku teksta su definisana u skladu sa sledećom konvencijom: Veoma često : ≥1/10

Često : ≥1/100 do <1/10 Povremeno: ≥1/1000 do <1/100 Retko : ≥1/10000 do <1/1000 Veoma retko : <1/10000

Nepoznate učestalosti: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Upotreba KOK je povezana sa povećanim rizikom za nastanak sledećih stanja:

• Arterijska i venska tromboza i tromboembolijski događaji ⃰ (učestalost: retko) (videti takođe odeljak 4.4)

• Intraepitelijalna neoplazija grlića materice i rak grlića materice

• Rak dojke

• Povećan rizik od benignih tumora jetre (na primer, fokalna nodularna hiperplazija, adenom jetre).

⃰ Povećani rizik za arterijske i venske trombotične i tromboembolijske događaje, uključujući infarkt miokarda, moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, vensku trombozu i pulmonalnu emboliju, uočen je kod žena koje upotrebljavaju KOK, što je detaljnije objašnjeno u odeljku 4.4.

*Serumski nivo folata može biti smanjen tokom terapije kombinovanim oralnim kontraceptivima. Ovo može biti od kliničkog značaja ako žena ostane trudna ubrzo nakon prekida KOK.

**Optički neuritis može da dovede do delimičnog ili potpunog gubitka vida.

***KOK mogu pogoršati postojeći poremećaj žučne kese i mogu da ubrzaju razvoj ove bolesti kod prethodno asimptomatskih žena.

Kod žena sa naslednim angioedemom, egzogeni estrogen može izazvati ili pogoršati simptome angioedema. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi koji se mogu javiti kod predoziranja KOK kod odraslih i dece mogu biti: mučnina, povraćanje, osetljivost dojki, vrtoglavica, abdominalni bol, malaksalost/umor. Kod žena se može javiti obustavno krvarenje. U slučaju predoziranja ne postoji specifičan antidot, a ukoliko je potrebno, lečenje je simptomatsko.