Upozorenja

Ukoliko je prisutno bilo koje od stanja navedenih u nastavku ili faktora rizika, potrebno je prodiskutovati sa ženom da li je lek Lindynette 20 odgovarajući za nju.

U slučaju pogoršanja ili prve pojave nekog od ovih stanja ili faktora rizika, ženu treba posavetovati da se obrati svom lekaru, koji će doneti odluku da li treba prekinuti primenu leka Lindynette 20.

Kardiovaskularni poremećaji Rizik od venske tromboembolije (VTE)

Upotreba bilo kog kombinovanog hormonskog kontraceptiva (KHK) povećava rizik od venske tromboembolije (VTE) u poređenju sa neuzimanjem leka.

Lekovi koji sadrže levonorgestrel, norgestimat ili noretisteron povezani su sa najnižim rizikom od VTE. Primena nekih drugih lekova, kao što je Lindynette 20, povezana je sa do dva puta većim rizikom od razvoja VTE. Odluku o primeni nekog drugog leka umesto onog za kojeg je poznato da ima najniži rizik od razvoja VTE, treba doneti tek nakon razgovora sa ženom, kako bi bili sigurni da ona razume rizik od VTE povezan sa primenom leka Lindynette 20, kako njeni trenutni faktori rizika utiču na ovaj rizik i da je rizik od VTE najveći tokom prve godine primene leka. Takođe, postoje neki dokazi da je rizik povećan kada se primena KHK ponovo započne nakon pauze od 4 nedelje ili duže.

Kod približno 2 žene od njih 10000 koje ne koriste KHK i nisu trudne razviće se VTE tokom perioda od godinu dana. Međutim, kod pojedinih žena taj rizik može biti daleko veći, u zavisnosti od njenih postojećih faktora rizika (videti u nastavku teksta).

Procenjuje se1 da od 10000 žena koje koriste KHK koji sadrži gestoden, kod 9-12 žena će doći do razvoja VTE tokom godinu dana, u poređenju sa oko 62 žena koje koriste KHK koji sadrže levonorgestrel. U oba slučaja, broj slučajeva VTE koji se javlja godišnje, manji je od broja koji se očekuje kod žena tokom trudnoće ili postpartalnog perioda.

VTE može da ima smrtni ishod u 1-2% slučajeva.

Broj VTE događaja na 10000 žena u toku godinu dana

1Navedene učestalosti su procenjene iz ukupnih podataka dobijenih iz epidemioloških studija, koristeći relativni rizik za različite lekove u poređenju sa KHK koji sadrže levonorgestrel.

2 Srednja vrednost raspona od 5-7 na 10000 žena - godina, na osnovu relativnog rizika kod uzimanja KHK koji sadrže levonorgestrel naspram njihovog neuzimanja od približno 2,3 do 3,6.

Kod korisnica KHK veoma retko zabeležena je pojava tromboze u drugim krvnim sudovima, npr. hepatičkim, mezenteričkim, renalnim, cerebralnim ili retinalnim venama i arterijama.

Faktori rizika za VTE

Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija kod korisnica KHK može da bude značajno povećan kod žena sa dodatnim faktorima rizika, posebno ako je prisutan veći broj faktora rizika (videti tabelu).

Lindynette 20 je kontraindikovan kod žena sa većim brojem faktora rizika, zbog kojih imaju visok rizik od venske tromboze (videti odeljak 4.3).

Ako žena ima više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od zbira pojedinačnih faktora - u tom slučaju treba razmotriti njen ukupni rizik od VTE. Ako se smatra da je odnos koristi i rizika negativan, KHK se ne sme propisati (videti odeljak 4.3).

Tabela: Faktori rizika za VTE

Faktor rizika	Napomena
Gojaznost (indeks telesne mase veći od 30 kg/m2).	Rizik se značajno povećava sa povećanjem indeksa telesne mase. Posebno je važno razmotriti da li su prisutni i drugi faktori rizika.
Produžena imobilizacija, velika hirurška intervencija, bilo kakva hirurška intervencija nogu ili karlice, neurohirurška intervencija ili velika trauma. Napomena: privremena imobilizacija, uključujući putovanje avionom duže od 4 sata, takođe može biti faktor rizika za VTE, posebno kod žena koje imaju i druge faktore rizika.	U tim situacijama savetuje se prekid primene flastera/tableta/prstena (u slučaju elektivne hirurške intervencije najmanje 4 nedelje pre intervencije), i nastaviti sa primenom tek nakon što prođu 2 nedelje od potpune remobilizacije. Potrebno je primenjivati drugu metodu kontracepcije da bi se izbegla neplanirana trudnoća. Ako primena leka Lindynette 20 nije bila prethodno prekinuta, potrebno je razmotriti primenu antitrombotičke terapije.
Pozitivna porodična anamneza (VTE kod braće, sestara ili roditelja, bilo kada a posebno u relativno ranoj životnoj dobi, npr. pre 50. godine života).	Ako se sumnja na naslednu predispoziciju, ženu treba uputiti kod specijaliste radi savetovanja, pre nego što se donese odluka o primeni bilo kog KHK.
Druga medicinska stanja povezana sa VTE.	Karcinom, sistemski lupus erythematosus, hemolitičko-uremijski sindrom, hronična inflamatorna bolest creva (Chron-ova bolest ili ulcerozni kolitis) i bolest srpastih ćelija.
Starija životna dob.	Naročito posle 35. godine života.

Nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoznih vena i površinskog tromboflebitisa u nastanku ili progresiji venske tromboze.

Mora se uzeti u obzir povećan rizik od tromboembolije u trudnoći, a posebno u periodu od 6 nedelja posle porođaja (za informacije o "Trudnoći i dojenju" videti odeljak 4.6).

Simptomi VTE (tromboze dubokih vena i plućne embolije)

U slučaju pojave simptoma VTE, ženama treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć i obaveste lekara da uzimaju KHK.

Simptomi duboke venske tromboze (DVT) mogu uključivati:

unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na nozi
bol ili osetljivost noge koji se mogu javiti samo tokom stajanja ili hodanja
povećanu toplotu zahvaćene noge; crvenilo ili promena boje kože na nozi.

Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:
iznenadnu pojavu neobjašnjivog nedostatka vazduha ili ubrzanog disanja
iznenadni kašalj koji može biti udružen sa hemoptizom
oštar bol u grudima
jaku ošamućenost ili vrtoglavicu
ubrzan ili nepravilan rad srca

Neki od ovih simptoma (npr. nedostatak vazduha, kašalj) nisu specifični i mogu se pogrešno protumačiti kao uobičajeniji ili manje ozbiljni neželjeni događaji (npr. infekcije respiratornog trakta).

Drugi znaci okluzije krvnog suda mogu uključivati: iznenadni bol, oticanje i plavičastu prebojenost jednog ekstremiteta.

Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati u rasponu od bezbolnog zamućenja vida koje može da progredira do gubitka vida. Ponekad gubitak vida može nastupiti skoro trenutno.

Rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

Epidemiološke studije su povezivale primenu KHK sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnih događaja (npr. tranzitorni ishemijski atak, moždani udar).

Arterijski tromboembolijski događaji mogu biti sa smrtnim ishodom.

Faktori rizika za ATE

Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnih događaja kod žena koje koriste KHK povećan je kod žena koje imaju faktore rizika (videti tabelu). Primena leka Lindynette 20 je kontraindikovana ako žena ima jedan ozbiljan ili više faktora rizika za ATE zbog kojih je izložena većem riziku od arterijske tromboze (videti odeljak 4.3). Ako žena ima više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od zbira pojedinačnih faktora - u tom slučaju treba razmotriti njen ukupni rizik. Ako se smatra da je odnos koristi i rizika nepovoljan, KHK se ne sme propisati (videti odeljak 4.3).

Tabela: Faktori rizika za ATE

Faktor rizika	Napomena
Starije životno doba.	Posebno kod žena starijih od 35 godina.
Pušenje.	Ženama treba savetovati da ne puše ako žele da koriste KHK. Ženama starijim od 35 godina koje nastave da puše treba strogo savetovati da odaberu drugu metodu kontracepcije.
Hipertenzija.
Gojaznost (indeks telesne mase veći od 30 kg/m2).	Rizik se značajno povećava sa povećanjem indeksa telesne mase. Posebno važno kod žena sa dodatnim faktorima rizika.
Pozitivna porodična anamneza (ATE kod braće, sestara ili roditelja, bilo kada a posebno u relativno ranoj životnoj dobi, npr. pre 50. godine života).	Ako se sumnja na naslednu predispoziciju, ženu treba uputiti kod specijaliste radi savetovanja, pre nego što se donese odluka o primeni bilo kog KHK.
Migrena.	Povećana učestalost ili težina migrene tokom primene KHK (koja može biti prodromalni znak cerebrovaskularnog događaja) mogu biti razlog trenutnog prekida primene KHK.
Druga medicinska stanja povezana sa neželjenim vaskularnim događajima.	Diabetes mellitus, hiperhomocisteinemija, valvularna bolest srca i atrijalna fibrilacija, dislipoproteinemija i sistemski lupus erythematosus.

Simptomi ATE

U slučaju pojave ovih simptoma, ženama treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć i obaveste lekara da uzimaju KHK.

Simptomi cerebrovaskularnog događaja mogu uključivati:

iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, posebno na jednoj strani tela
iznenadne probleme sa hodom, vrtoglavicu, gubitak ravnoteže ili koordinacije
iznenadnu konfuziju, otežan govor ili razumevanje
iznenadne probleme sa vidom na jedno ili oba oka
iznenadnu, jaku ili dugotrajnu glavobolju nepoznatog uzroka
gubitak svesti ili nesvesticu sa ili bez epileptičnog napada

Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornom ishemijskom ataku (TIA).

Simptomi infarkta miokarda (IM) mogu uključivati:
bol, nelagodnost, pritisak, osećaj težine, stezanja ili punoće u grudima, ruci ili iza grudne kosti
nelagodnost koja se širi u leđa, vilicu, grlo, ruku, želudac
osećaj punoće, loše varenje ili gušenje
preznojavanje, mučninu, povraćanje ili vrtoglavicu
izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak vazduha
ubrzan ili nepravilan rad srca.

Biohemijski poremećaji koji predstavljaju predispoziciju za vensku ili arterijsku tromboemboliju: rezistencija na aktivirani protein C (Activated Protein C, APC), hiperhomocisteinemija, nedostatak antitrombina III, nedostatak proteina C, nedostatak proteina S, fosfolipidna antitela (antikardiolipinska antitela, lupus anticoagulants).

Tumori

Najvažniji faktor rizika za nastanak karcinoma cerviksa je perzistentna infekcija humanim papiloma virusom (HPV). Neke epidemiološke studije su pokazale da dugotrajna upotreba hormonskih kontraceptiva može biti povezna sa povećanjem rizika za pojavu karcinoma cerviksa kod žena zaraženih humanim papiloma virusom. Međutim, još uvek postoji kontroverza o stepenu u kojem su ovi rezultati pod uticajem drugih postojećih faktora (npr. ispitivanje cervikalnog kancera, seksualno ponašanje korisnica mehaničkih kontraceptivnih metoda).

Meta-analiza 54 epidemiološke studije pokazala je da je rizik od karcinoma dojke blago povećan kod žena koje trenutno uzimaju kombinovane oralne kontraceptive (RR = 1,24). Ovaj povećani rizik postepeno nestaje tokom 10 godina nakon prestanka uzimanja kombinovanih kontraceptivnih tableta. Pošto je rak dojke redak kod žena mlađih od 40 godina, povećanje broja dijagnostikovanih slučajeva raka dojke kod sadašnjih i skorijih korisnica KHK je malo u odnosu na rizik za nastanak raka dojke tokom života.

Ova istraživanja nisu prikazala dokaze o uzročnoj povezanosti.

Uočeni obrazac povećanog rizika može biti usled ranijeg dijagnostikovanja raka dojke kod korisnica KOK, bioloških efekata KOK ili kombinacije oba faktora. Karcinomi dojke dijagnostikovani kod pacijentkinja koje su ikada uzimale kontraceptivne tablete su manje klinički uznapredovali nego što je to slučaj sa ovim karcinomima kod žena koje nisu nikada koristile kontraceptivne tablete.

U retkim slučajevima, benigni tumori jetre, a još ređim, maligni tumori jetre su prijavljeni kod pacijentkinja koje su koristile kombinovane oralne kontraceptive.

U izolovanim slučajevima, ovi tumori su doveli do životno ugrožavajućih intraabdominalnih hemoragija. Tumor jetre treba razmotriti u diferencijalnoj dijagnozi kod pojave jakog bola u gornjem abdomenu, uvećanja jetre ili znakova intraabdominalne hemoragije, kod žena koje uzimaju oralne kontraceptive.

Druga stanja

Depresivno raspoloženje i depresija su dobro poznata neželjena dejstva koja se mogu javiti pri upotrebi hormonske kontracepcije (videti odeljak 4.8). U toku upotrebe hormonskih kontraceptiva može se javiti teška depresija koja predstavlja rizik za suicidalno ponašanje i suicid. Žene treba savetovati da se obrate svom

lekaru u slučaju promene raspoloženja i simptoma depresije, uključujući i pojavu ovih simptoma ubrzo nakon započinjanja terapije.

Stanje pacijentkinja koje su prethodno imale depresiju, a koje koriste KOK treba pažljivo pratiti i korišćenje leka treba prekinuti ako se ponovo javi teška depresija. Pacijentkinje koje postaju teško depresivne dok koriste KOK treba odmah da prestanu sa upotrebom leka i počnu da koriste drug metode kontracepcije kako bi se utvrdilo da li su simptomi depresije povezani sa upotrebom leka.

Žene sa hipertrigliceridemijom, ili porodičnom istorijom hipertrigliceridemije mogu imati veći rizik za nastanak pankreatitisa prilikom upotrebe kombinovanih oralnih kontraceptiva.

Iako su zabeležena mala povećanja krvnog pritiska kod mnogih žena koje uzimaju kombinovane oralne kontraceptive, klinički značajna povećanja su retka. Ipak, u ovim retkim slučajevima hitan prekid upotrebe je opravdan i treba započeti antihipertenzivnu terapiju. Kada lekar smatra da je prikladno, upotreba kombinovanog oralnog kontraceptiva se može nastaviti ukoliko se uspostavi normotenzija upotrebom odgovarajuće antihipertenzivne terapije.

Za sledeće bolesti/stanja je utvrđeno da se mogu pojaviti ili pogoršati i tokom trudnoće i tokom upotrebe kombinovanih oralnih kontraceptiva, ali su dokazi o direktnoj povezanosti sa upotrebom KOK neubedljivi: žutica i/ili pruritus povezan sa holestazom; kamen u žučnoj kesi; porfirija; sistemski lupus eritematozus; hemolitički uremijski sindrom; Sydenhamova horea; herpes gestationis; otoskleroza povezana sa gubitkom sluha.

Kod žena sa hereditarnim angioedemom egzogeni estrogeni mogu indukovati ili izazvati egzacerbaciju simptoma angioedema.

Akutni i hronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtevati obustavu upotrebe kombinovanih oralnih kontraceptiva dok se parametri funkcije jetre ne vrate na fiziološke vrednosti. Metabolizam steroidnih hormona može značajno da se smanji u slučaju insuficijencije jetre. Recidiv holestatske žutice i/ili pruritusa koja se prethodno pojavila tokom trudnoće ili tokom prethodne upotrebe polnih hormona zahteva prekid upotrebe KOK.

Iako kombinovani oralni kontraceptivi mogu imati dejstvo na perifernu insulinsku rezistenciju i toleranciju glukoze, nema dokaza da je potrebna promena terapijskog režima kod dijabetičara koji uzimaju niske doze KOK (koje sadrže manje od 0,05 mg etinilestradiola). Međutim, pacijentkinje sa dijabetesom treba pažljivo pratiti tokom upotrebe KOK.

Razvoj Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa su takođe prijavljeni kod žena koje upotrebljavaju kombinovane oralne kontraceptive.

Hloazma se može povremeno javiti, naročito kod žena sa istorijom chloazme gravidarum. Žene sa tendencijom pojave hloazme treba da izbegavaju izlaganje sunčevoj svetlosti i ultraljubičastom zračenju tokom terapije KOK.

Mere opreza Medicinski pregled/konsultacije

Pre uvođenja ili ponovnog uvođenja leka Lindynette 20, potrebno je uzeti kompletnu anamnezu (uključujući porodičnu anamnezu) i isključiti postojanje trudnoće. Potrebno je izmeriti krvni pritisak i izvršiti fizikalni pregled, vodeći se kontraindikacijama (videti odeljak 4.3) i upozorenjima (videti odeljak 4.4).

Važno je skrenuti pažnju ženi na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući rizik povezan sa lekom Lindynette 20 u poređenju sa drugim KHK, na simptome VTE i ATE, poznate faktore rizika i kako postupiti u slučaju sumnje na trombozu.

Ženu bi takođe trebalo uputiti da pažljivo pročita Uputstvo za lek i da se pridržava datih saveta. Učestalost i vrsta pregleda trebalo bi da se zasnivaju na utvrđenim vodičima i da budu prilagođeni svakoj ženi ponaosob.

Ženama treba objasniti da hormonski kontraceptivi ne štite od HIV infekcije (AIDS) i drugih polno prenosivih bolesti.

SMANJENA EFIKASNOST KONTRACEPTIVNIH TABLETA

Efikasnost kombinovanih hormonskih kontraceptiva se može smanjiti u slučaju propuštanja uzimanja tableta (videti odeljak 4.2), gastrointestinalnih problema (videti odeljak 4.2) ili istovremene primene drugih lekova (videti odeljak 4.5.).

SMANJENA KONTROLA MENSTRUALNIH CIKLUSA

Svaki KHK može izazvati neredovno krvarenje (tačkasto ili probojno krvarenje), naročito tokom prvih meseci uzimanja. Usled toga, procena bilo kog neregularnog krvarenja ima smisla tek nakon perioda adaptacije od oko tri ciklusa.

Ukoliko neregularnosti u krvarenju potraju ili se pojave nakon prethodnih regularnih ciklusa, potrebno je razmotriti nehormonske uzroke i indikovane su adekvatne dijagnostičke mere kako bi se isključilo postojanje maligniteta ili trudnoće, što može uključiti izvođenje kiretaže.

Kod nekih žena se dešava da ne dođe do obustavnog krvarenja tokom perioda kada se ne uzimaju tablete. Ako su tablete uzimane u skladu sa uputstvima opisanim u odeljku 4.2, malo je verovatno da je došlo do trudnoće. Međutim, ako tablete nisu uzimane u skladu sa uputstvima pre prvog izostalog obustavnog krvarenja ili ako izostanu dva obustavna krvarenja, trebalo bi isključiti mogućnost postojanja trudnoće pre nego što se nastavi sa korišćenjem KOK.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost KOK su ustanovljene kod odraslih žena u reproduktivnom dobu. Upotreba ovih lekova pre menarhe nije indikovana.

Starija populacija

Upotreba KOK nije indikovana kod žena u menopauzi.

Povišene vrednosti ALT

Tokom kliničkih ispitivanja na pacijentkinjama kod kojih su virusne infekcije hepatitisom C (HCV) lečene lekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ili bez ribavirina, zabeležene su povišene vrednosti transaminaza (ALT) više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), koje su značajno učestalije kod žena koje primenjuju lekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani hormonski kontraceptivi (KHK) (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Ovaj lek sadrži laktozu i saharozu. Pacijentkinje sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, intolerancije na fruktozu, nedostatkom laktaze, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza–izomaltaze ne smeju da uzimaju ovaj lek.