Odrasli:

Lek CEFEPIMA BASI je indikovan za terapiju infekcija izazvanih bakterijama osetljivim na cefepim:

• Bakterijemija koja je povezana sa nekom od navedenih infekcija, ili ukoliko postoji sumnja da je povezana sa nekom od njih;

• Teška pneumonija;

• Komplikovane infekcije urinarnog trakta;

• Komplikovane intraabdominalne infekcije, uključujući peritonitis;

  Po potrebi se preporučuje kombinovana terapija sa drugim antibiotikom, uzimajući u obzir individualan profil rizika pacijenta i očekivane odnosno dokazane uzročnike.

• Infekcija žučne kese i žučnih kanala;

• Empirijsko lečenje febrilnih epizoda kod pacijenata sa umerenom (neutrofinlni granulociti ≤1000/mm³) ili teškom (neutrofilni granulociti ≤500/mm³) neutropenijom. Kod pacijenata sa visokim rizikom od teške infekcije (npr. pacijenata nakon nedavne transplantacije koštane srži, sa niskim krvnim pritiskom u vreme dolaska, sa udruženom hematološkom malignom bolešću ili teškom ili dugotrajnom neutropenijom), antimikrobna monoterapija može biti neprimerena. Nedostaju podaci o efikasnosti monoterapije cefepimom kod ovih pacijenata. Po potrebi se preporučuje kombinovana terapija sa antibiotikom iz grupe aminoglikozida ili glikopeptida, zavisno od individualnog profila rizika pacijenta.

  Deca:

  Za lečenje infekcija koje uzrokuju patogeni osetljivi na cefepim:

• Bakterijemija koja je povezana sa nekom od navedenih infekcija, ili ukoliko postoji sumnja da je povezana sa nekom od njih;

• Teška pneumonija;

• Komplikovane infekcije urinarnog trakta;

• Bakterijski meningitis;

• Empirijsko lečenje febrilnih epizoda kod pacijenata sa umerenom (neutrofilni granulociti ≤ 1000/mm³) ili teškom (neutrofilni granulociti ≤ 500/mm³) neutropenijom. Kod pacijenata sa visokim rizikom od teške infekcije (npr. pacijenata nakon nedavne transplantacije koštane srži, sa niskim krvnim pritiskom u vreme

  dolaska, sa udruženom hematološkom malignom bolešću ili teškom ili dugotrajnom neutropenijom), antimikrobna monoterapija može biti neprimerena. Nedostaju podaci o efikasnosti monoterapije cefepimom kod ovih pacijenata. Po potrebi se preporučuje kombinovana terapija sa antibiotikom iz grupe aminoglikozida ili glikopeptida, zavisno od individualnog profila rizika pacijenta.

  Prilikom primene cefepima treba pratiti zvanične preporuke i smernice za primenu antibiotika.

Doziranje

Lek CEFEPIMA BASI treba primeniti intravenskim putem (videti odeljak 4.2 Način primene) nakon rekonstitucije (videti odeljak 6.6).

Doziranje cefepima zavisi od osetljivosti patogena, težine infekcije, funkcije bubrega kao i opšteg stanja pacijenta.

Doziranje kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega:

Odrasli i adolescenti telesne mase > 40 kg (približno stariji od 12 godina):

• Bakterijemija

• Pneumonija

• Komplikovane infekcije urinarnog trakta

• Infekcija žučne kese i žučnih kanala

• Komplikovane intraabdominalne infekcije, uključujući peritonitis

• Empirijsko lečenje febrilnih epizoda kod

Trajanje lečenja:

Uobičajeno trajanje terapije je 7 do 10 dana. Generalno ne treba primenjivati lek CEFEPIMA BASI u periodu kraćem od 7 dana ili dužem od 14 dana za svako lečenje.

U empirijskom lečenju febrilne neutropenije uobičajeno trajanje terapije je 7 dana ili do povlačenja neutropenije.

Kod odojčadi i dece uzrasta od 1 meseca do 12 godine i/ili telesne mase ≤ 40 kg, sa normalnom funkcijom bubrega:

• Pneumonija

• Komplikovane infekcije urinarnog trakta

• Bakterijemija

• Bakterijski meningitis

• Empirijsko lečenje febrilnih

Iskustvo kod odojčadi mlađe od 2 meseca je ograničeno, pri čemu su ta iskustva stečena sa dozom od 50 mg/kg telesne mase. Ali iz farmakokinetičkih podataka za pacijente starije od 2 meseca može se zaključiti da je za decu uzrasta 1 – 2 meseca dovoljna doza od 30 mg/kg telesne mase svakih 12 ili 8 sati. Decu ovog uzrasta potrebno je tokom primene pažljivo nadzirati.

Kod dece sa telesnom masom većom od 40 kg važi preporuka doziranja za odrasle (videti tabelu). Kod dece starije od 12 godina sa telesnom masom manjom od 40 kg, potrebno je primeniti preporuke o doziranju za mlađe pacijente sa telesnom masom ≤ 40 kg. Doziranje kod dece ne sme premašiti maksimalnu dozu za odrasle (2,0 g svakih 8 sati).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega:

Odrasli i adolescenti (> 12 godina) telesne mase ≥40 kg (približno stariji od 12 godina):

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dozu cefepima treba prilagoditi tako da se kompenzuje sporija eliminacija putem bubrega.

Početna preporučena doza cefepima kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega mora biti ista kao i doza koja se koristi kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, dakle 2,0 g cefepima.

Sledeća tabela prikazuje doze nakon toga (doze održavanja):

• Bakterijemija

• Pneumonija

• Komplikovane infekcije urinarnog trakta

• Infekcija žučne kese i žučnih kanala

• Komlikovane intraabdominalne infekcije, uključujući peritonitis

• Empirijsko lečenje febrilnih epizoda kod pacijenata sa neutropenijom

Pacijenti na dijalizi:

Kod pacijenata koji su na hemodijalizi, približno 68% ukupne količine cefepima prisutne u organizmu na početku dijalize biće eliminisano posle dijalize koja traje 3 sata. Farmakokinetički modela pokazuje da je kod pacijenata na hemodijalizi potrebno smanjiti dozu. Preporučuje se sledeće doziranje:

- 1,0 g cefepima prvi dan terapije, a sledeće dane po 0,5 g cefepima/dan kod svih infekcija osim febrilne neutropenije. Kod febrilne neutropenije doza iznosi 1,0 g dnevno.

Cefepim je po mogućnosti potrebno davati svaki dan u isto vreme, a na dane dijalize mora da se primeni nakon završene dijalize.

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koji su na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (engl.

continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD), preporučuje se sledeće doziranje:

• 1,0 g cefepima na svakih 48 sati kod teških infekcija (bakterijemija, pneumonija, komplikovane infekcije urinarnog trakta, infekcije žučne kese i žučnih kanala);

• 2,0 g cefepima na svakih 48 sati kod veoma teških infekcija (infekcije abdomena, uključujući peritonitis, empirijsko lečenje febrilnih epizoda kod pacijenata sa neutropenijom).

  Deca od 1 meseca i telesne mase ≤ 40 kg (približno 12 godina) i sa oštećenjem funkcije bubrega:

  Pošto je izlučivanje urinom primarni put eliminacije cefepima kod dece, potrebno je prilagođavanje doze kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega.

  Jedna doza od 50 mg/kg telesne mase za decu uzrasta od 2 meseca do 12 godina, kao i jedna doza od 30 mg/kg telesne mase za odojčad uzrasta od 1 do 2 meseca, odgovaraju jednoj dozi od 2,0 g kod odraslih.

  Zbog toga se kod dece preporučuje jednako produženje intervala doziranja i/ili smanjenje doze kao i kod odraslih, u skladu sa sledećom tabelom.

  Deca uzrasta od 2 meseca do 40 kg telesne mase (približno 12 godina):

  	Preporučena doza održavanja pojedinačna doza cefepima i interval doziranja
  Klirens kreatinina (mL/m in)	Teške infekcije:	Veoma teške infekcije:
  > 50	50 mg/kg telesne mase na svakih 12 sati (nije potrebno prilagođavanje doze)	50 mg/kg telesne mase na svakih 8 sati (nije potrebno prilagođavanje doze)
  30-50	50 mg/kg telesne mase na svaka 24 sata	50 mg/kg telesne mase na svakih 12 sati
  11-29	25 mg/kg telesne mase na svaka 24 sata	50 mg/kg telesne mase na svaka 24 sata
  ≤ 10	12,5 mg/kg telesne mase na svaka 24 sata	25 mg/kg telesne mase na svaka 24 sata

  • Pneumonija

  • Komplikovane infekcije urinarnog trakta

  • Bakterijemija

  • Bakterijski meningitis

  • Empirijsko lečenje febrilnih epizoda kod pacijenata sa neutropenijom

  Odojčad uzrasta 1 meseca do manje od 2 meseca:

  	Preporučena doza održavanja pojedinačna doza cefepima i interval doziranja
  Klirens kreatinina (mL/m in)	Teške infekcije:	Veoma teške infekcije:
  > 50	30 mg/kg telesne mase na svakih 12 sati (nije potrebno prilagođavanje doze)	30 mg/kg telesne mase na svakih 8 sati (nije potrebno prilagođavanje doze)
  30-50	30 mg/kg telesne mase na svaka 24 sata	30 mg/kg telesne mase na svakih 12 sati
  11-29	15 mg/kg telesne mase na svaka 24 sata	30 mg/kg telesne mase na svaka 24 sata
  ≤ 10	7,5 mg/kg telesne mase na svaka 24 sata	15 mg/kg telesne mase na svaka 24 sata

  • Pneumonija

  • Komplikovane infekcije urinarnog trakta

  • Bakterijemija

  • Bakterijski meningitis

  • Empirijsko lečenje febrilnih epizoda kod pacijenata sa neutropenijom

  Oštećenje funkcije jetre

  Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

  Stariji pacijenti

  Budući da kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća oštećenja funkcije bubrega, potreban je oprez kod doziranja i praćenje funkcije bubrega. Ako je funkcija bubrega oštećena, preporučuje se prilagođavanje doze (videti odeljak 4.4).

  Način primene:

  Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek je potrebno upotrebiti odmah. Za uputstva o rekonstituciji/razblaženju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

  Nakon odgovarajuće rekonstitucije, lek CEFEPIMA BASI može da se primeni putem:

  • direktne intravenske injekcije u trajanju od 3 do 5 minuta direktno u venu pomoću šprica ili infuzione tube ili,

  • se može dodati u neki od rastvora navedenih u odeljku 6.6 i primeniti putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta.

Lek CEFEPIMA BASI se ne sme mešati sa bilo kojim drugim lekom, osim rastvora navedenih u odeljku 6.6. Moguća je istovremena intravenska primena cefepima sa antibioticima, ali antibiotici se ne smeju davati sa cefepimom ili istim intravenskim putem (videti odeljak 6.2).

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Preosetljivost na antiobiotike cefalosporine ili na bilo koji drugi beta-laktamski antibiotik (penicilini, monbaktami ili karbapenemi).

Reakcije preosetljivosti

Kao i kod svih beta-laktamskih antibakterijskih agenasa, prijavljene su teške reakcije preosetljivosti, u pojedinim slučajevima i smrtnim ishodom.

Pre uspostavljanja terapije cefepimom, treba pažljivo proveriti da li je pacijent imao prethodne reakcije preosetljivosti na cefepim, beta-laktame ili druge medicinske proizvode.

Cefepim bi trebalo primeniti sa oprezom kod pacijenata koji su nekada imali astmu ili alergijsku dijatezu. Potrebno je sa oprezom pratiti pacijenta u toku prve primene leka.

Ukoliko se javi alergijska reakcija, terapiju treba prekinuti odmah.

Teške reakcije preosetljivosti mogu zahtevati terapiju epinefrinom, kao i uvođenje drugih hitnih mera.

Antibakterijska aktivnost cefepima

Zbog relativno ograničenog spektra antibakterijske aktivnosti cefepima, on nije pogodan za lečenje nekih vrsta infekcija, osim ako je patogen koji je već poznat i za koji se zna da je osetljiv na cefepim ili ako postoji velika verovatnoća da bi najverovatnije patogen(i) biti pogodan za lečenje cefepimom (videti odeljak 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 mL/min) ili sa drugim stanjima koja mogu uticati na funkciju bubrega, dozu cefepima trebalo bi prilagoditi tako da se nadoknadi sporija bubrežna eliminacija. Kako se visoke koncentracije antibiotika u serumu koje se dugo održavaju, mogu pojaviti i pri uobičajenom doziranju kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili drugim stanjima koja mogu uticati na funkciju bubrega , dozu održavanja treba smanjiti kada takvi pacijenti primaju lek cefepim. Dalje doziranje zavisi od stepena oštećenja funkcije bubrega, težine infekcije i osetljivosti uzročnika infekcije (videti odeljak 5.2).

U toku postmarketinškog praćenja, prijavljena su sledeća teška neželjena dejstva: reverzibilna encefalopatija (poremećaj svesti uključujući konfuziju, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epileptikus) i/ili prestanak rada bubrega (videti odeljak 4.8). Najveći broj slučajeva se odnosio na pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega koji su primili doze cefepima koje su bile veće od preporučenih.

Obično su se simptomi neurotoksičnosti povlačili po prekidu terapije cefepimom i/ili posle hemodijalize, međutim zabeleženi su i neki slučajevi sa smrtnim ishodom.

Dijareja koju izaziva Clostridium difficile

Dijareja koju izaziva Clostridium difficile (engl. Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) prijavljena je u slučaju primene skoro svih antibiotika, uključujući cefepim, i varira po težini kliničke slike od blage dijareje do kolitisa koji ponekada može biti i životno ugrožavajući. CDAD treba uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih je prisutna dijareja nakon primene antibiotika. Pažljivo uzimanje anamneze je neophodno s obzirom na to da postoje izveštaji o slučajevima gde se CDAD pojavio i dva meseca posle primene

antibakterijskog agensa. Ukoliko se posumnja ili potvrdi dijagnoza CDAD-a, tekuću terapiju antibiotikom koja ne deluje na C. difficile bi trebalo prekinuti.

Kao i kod drugih antibiotika, usled lečenja cefepimom može doći do povećanog rasta neosetljivih organizama. Ukoliko dođe do pojave superinfekcije tokom terapije ovim lekom, treba preduzeti odgovarajuće mere.

Cefepim se može koristiti tokom trudnoće samo ako je izričito naznačeno. Tokom dojenja, cefepim se može koristiti samo sa oprezom (videti odeljak 4.6).

Funkcija bubrega mora se pažljivo nadgledati ako se cefepim kombinuje sa potencijalno nefrotoksičnim lekovima, kao što su aminoglikozidi i moćni diuretici.

Interakcije sa serološkim testovima

Kod pacijenata lečenih cefepimom dva puta dnevno opisana je pojava lažno pozitivnih rezultata Coombsovog testa, bez dokaza hemolize.

Cefalosporini mogu takođe dati lažno pozitivnu reakciju glukoze u urinu kod testova sa reagensom na bazi bakra (Benedict-ov ili Fehling-ov rastvor ili sa Clinitest tabletama), ali ne i kod enzimskih testova (glukozo- oksidaze) za testiranje glukozurije. Iz tog razloga se za glikozuriju preporučuju testovi za dokazivanje glukoze koji su bazirani na enzimskoj reakciji glukozo-oksidaze.

Stariji pacijenti

Osim u slučajevima bubrežne insuficijencije, klinička efikasnost i sigurnost preporučene doze cefepima za starije pacijente može se porediti sa dozom kod mlađih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na više od 6400 pacijenata koji su lećene cefepimom, 35% je imalo 65 godina ili više, dok je 16% imalo 75 godina ili više. U poređenju sa mlađim pacijentima, postojao je umereno produženi poluživot eliminacije i niže vrednosti bubrežnog klirensa. U slučaju oštećenja funkcije bubrega treba prilagoditi dozu (videti odeljke 4.2).

U većini slučajeva, cefepim se izlučuje putem bubrega i rizik od toksične reakcije može se povećati kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega. Kako se kod starijih pacijenata povećava mogućnost smanjene bubrežne funkcije, potrebno je pažljivo doziranje i praćenje funkcije bubrega. Kod gerijatrijskih pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, kod kojih doza cefepima nije bila prilagođena, javile su se teške neželjene reakcije, uključujući reverzibilnu encefalopatiju (poremećaj svesti uključujući (stanje konfuzije, halucinacije, stupor i komu)), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epileptikus), i/ili prestanak rada bubrega (videti odeljke 4.8).

Nisu sprovedene studije interakcije.

Istovremena primena sa bakteriostatskim antibioticima može uticati na dejstvo beta-laktamskih antibiotika. Uticaj na laboratorijske vrednosti (klinički hemijski parametri):

Kumbasov test može biti lažno pozitivan tokom lečenja lekom CEFEPIMA BASI (Videti odeljke 4.8). Neenzimske metode merenja glukoze (vrste šećera) u urinu mogu dati lažno pozitivne rezultate. Zbog toga treba koristiti metode enzimskog određivanja.

Plodnost

Nije primećen negativan uticaj na plodnost kod pacova. Ne postoje podaci o uticaju na plodnost kod ljudi.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o upotrebi cefepima u trudnoći.

Reproduktivne studije na miševima, pacovima i kunićima ne ukazuju na bilo kakve direktne ili indirektne štetne efekte na razvoj ploda. Studije na životinjama su nedovoljne u pogledu uticaja na trudnoću, razvoj embriona, porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Tokom trudnoće, lek CEFEPIMA BASI treba koristiti samo ako je jasno indikovano.

Cefepim prolazi kroz placentu. Do sada nema dovoljno iskustva sa primenom leka CEFEPIMA BASI u trudnoći kod ljudi. Iz tog razloga, sve dok ne bude dostupno dodatno iskustvo, ovaj lek treba koristiti tokom trudnoće, posebno u prva tri meseca, samo nakon pažljive procene koristi i rizika.

Dojenje

S obzirom na to da se cefepim izlučuje u majčino mleko, tokom dojenja se može upotrebljavati samo nakon precizne procene odnosa koristi/rizika, i potrebno je razmotriti potencijalno negativne efekte na odojče (uticaj na crevnu floru sa mogućim razvojem kolonija kvasca i senzibilizacije na antibiotike na bazi cefalosporina).

Nema studija o efektima uticaja leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, moguća neželjena dejstva kao što su poremećaj svesti, vrtoglavica, stanje konfuzije ili halucinacije mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8). Pacijente treba savetovati da ne voze i ne rukuju mašinama tokom lečenja lekom CEFEPIMA BASI.

U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala 5598 pacijenata, najčešće neželjene reakcije bile su gastrointestinalne nuspojave i reakcije preosetljivosti. Procena neželjenih reakcija zasniva se na sledećim podacima o učestalosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000 do ≤1/1000), veoma retka (≤ 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Neželjena dejstva leka prijavljena tokom kliničkih studija i postmarketinškog praćenja

1 Neželjeni efekti koji se primećuju i kod drugih cefalosporinskih antibiotika.

Bezbednosni profil cefepima kod beba, male dece i dece sličan je onom kod odraslih. Najčešće neželjeno dejstvo u kliničkim ispitivanjima je bio eritem.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Do slučajnog predoziranja dolazilo je ako su pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega primali velike doze (videti odeljke 4.4). U slučajevima teškog predoziranja, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, hemodijaliza može pomoći u uklanjanju cefepima iz organizma. Peritonealna dijaliza ovde nije primenjiva.