Midazolam Panpharma 15mg/3mL rastvor za injekciju/infuziju

Lek Midazolam Panpharma je lek za uspavljivanje sa kratkotrajnim dejstvom koji je indikovan:

Kod odraslih:

• Sedacija dok je pacijent svestan pre i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa lokalnom anestezijom ili bez nje.

• Anestezija

  • Premedikacija pre indukcije anestezije

  • Indukcija anestezije

  • Kao sedativna komponenta kod kombinovane anestezije.

• Sedacija u jedinicama intenzivne nege

  Kod dece:

  • Sedacija dok je pacijent svestan pre i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa ili bez lokalne anestezije.

    • Anestezija

      - Premedikacija pre indukcije anestezije

    • Sedacija u jedinicama intenzivne nege

STANDARDNO DOZIRANJE

Midazolam je lek sa snažnim sedativnim dejstvom koji zahteva titraciju i sporu primenu. Titracija se strogo preporučuje kako bi se bezbedno postigao željeni nivo sedacije u skladu sa kliničkim potrebama, fizičkim stanjem, starošću pacijenta i lekovima koji se istovremeno primenjuju. Kod odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih - iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima i pedijatrijskih pacijenata, dozu treba pažljivo odrediti, a faktore rizika vezane za svakog pacijenta pojedinačno treba uzeti u obzir.

Standardno doziranje je navedeno u tabeli u nastavku.

Doziranje kod sedacije svesnih pacijenata

Za postizanje sedacije uz očuvanu svest pre dijagnostičkih ili hirurških intervencija, midazolam se primenjuje intravenski (i.v.). Doza mora da bude individualno određena i titrirana i ne sme se primenjivati brzom ili pojedinačnom bolus injekcijom. Razvoj sedacije može da se razlikuje individualno u zavisnosti od fizičkog stanja pacijenta i detalja vezanih za doziranje (npr. brzina primene, veličina doze). Ukoliko je potrebno, naredne doze se mogu primenjivati prema individualnim potrebama. Dejstvo nastupa približno 2 minuta nakon primene injekcije. Maksimalno dejstvo se postiže za oko 5 do 10 minuta.

Odrasli

Intravensku (i.v.) injekciju midazolama treba dati polako, brzinom od približno 1 mg u 30 sekundi.

Kod odraslih osoba, mlađih od 60 godina, inicijalna doza je 2 do 2,5 mg i ona se primenjuje 5 do 10 minuta pre početka procedure. Dodatne doze od 1 mg se mogu primenjivati po potrebi. Utvrđeno je da se srednja vrednost ukupne doze kreće između 3,5 i 7,5 mg. Ukupna doza veća od 5 mg obično nije potrebna.

Kod odraslih osoba, starijih od 60 godina, iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim bolestima, početna doza treba biti smanjena na 0,5 - 1 mg i primenjena 5-10 minuta pre započinjanja procedure. Dalje doze od 0,5 do 1 mg se mogu primeniti po potrebi. S obzirom na to da se maksimalno dejstvo kod ovih pacijenata postiže sporije, dodatne doze midazolama treba titrirati vrlo sporo i pažljivo. Ukupna doza veća od 3,5 mg obično nije potrebna.

Deca

Intravenska (i.v.) primena: midazolam treba lagano titrirati do željenog kliničkog dejstva. Inicijalnu dozu midazolama treba primeniti tokom 2-3 minuta. Treba sačekati dodatnih 2 do 5 minuta kako bi se u potpunosti procenilo sedativno dejstvo pre nego što se započne postupak primene ponovljene doze. Ukoliko je neophodna dodatna sedacija, nastaviti sa titracijom uz postepeno povećavanje doze sve dok se ne dostigne potreban nivo sedacije. Kod novorođenčadi i male dece mlađe od 5 godina, mogu biti potrebne značajno veće doze (mg/kg) nego kod starije dece i adolescenata.

• Pedijatrijski pacijenti mlađi od 6 meseci: deca mlađa od 6 meseci su posebno osetljiva na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju. Iz tog razloga se upotreba sedacije, dok je dete svesno, ne preporučuje kod dece mlađe od 6 meseci.

• Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 6 meseci do 5 godina: inicijalna doza od 0,05 do 0,1 mg/kg. Da bi se postiglo željeno dejstvo može biti neophodna ukupna doza do 0,6 mg/kg, ali ukupna doza ne sme da prelazi 6 mg. Veće doze mogu biti povezane sa produženom sedacijom i rizikom od hipoventilacije.

• Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 6 do 12 godina: inicijalna doza je 0,025 do 0,05 mg/kg. Može biti potrebna ukupna doza do 0,4 mg/kg do maksimalno 10 mg. Produžena sedacija i rizik od hipoventilacije mogu nastati posle primene većih doza.

• Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 12 do 16 godina: doziranje treba da bude kao i kod odraslih pacijenata.

  Rektalna primena: ukupna doza midazolama se obično kreće od 0,3 do 0,5 mg/kg. Rektalna primena rastvora u ampuli se vrši uz pomoć plastičnog aplikatora koji je fiksiran na kraju šprica. Ukoliko je volumen koji treba dati suviše mali, može se dodati voda do ukupnog volumena od 10 mL. Ukupnu dozu treba dati odjednom, a ponovljenu rektalnu primenu treba izbegavati.

  Upotreba kod dece mlađe od 6 meseci se ne preporučuje, s obzirom da su dostupni podaci o primeni kod ove populacije ograničeni.

  Intramuskularna (i.m.) primena: doze se primenjuju u rasponu od 0,05 do 0,15 mg/kg. Obično nije potrebna ukupna doza veća od 10 mg. Ovaj način primene treba koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Rektalna primena je bolja, jer je i.m. injekcija leka bolna.

  Kod dece čija je telesna masa manja od 15 kg se ne preporučuju rastvori midazolama čija je koncentracija veća od 1 mg/mL. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

  DOZIRANJE KOD ANESTEZIJE

  Premedikacija

  Premedikacija midazolamom koji se daje neposredno pre neke procedure dovodi do sedacije (indukcija pospanosti ili ošamućenosti i smanjenje zabrinutosti) i preoperativnog slabljenja pamćenja. Midazolam se takođe može primeniti u kombinaciji sa antiholinergicima. Kod ove indikacije, midazolam treba primeniti

  i.v. ili i.m., duboko u veliku mišićnu masu 20 do 60 minuta pre indukcije anestezije, ili još bolje, rektalnim putem kod dece (videti u nastavku). Konstantno praćenje stanja ovih pacijenata posle primene premedikacije je obavezno s obzirom na to da osetljivost kod različitih osoba varira i može doći do pojave simptoma predoziranja.

  Odrasli

  Za preoperativnu sedaciju i slabljenje sećanja na preoperativne događaje, preporučena doza za odrasle sa ASA skorom I i II koji su mlađi od 60 godina je 1-2 mg i.v. ponoviti po potrebi, ili 0,07 do 0,1 mg/kg i.m. Ova doza se mora smanjiti i individualno odrediti ukoliko se midazolam primenjuje kod osoba starijih od 60 godina, iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima. Preporučuje se početna i.v. doza od 0,5 mg i po potrebi se mora polako titrirati. Preporučuje se i.m. primena doza od 0,025 do 0,05 mg/kg. U slučaju istovremene primene narkotika doza midazolama je potrebno smanjiti. Uobičajena doza je 2 do 3 mg.

  Pedijatrijski pacijenti

  Novorođenčad i deca uzrasta do 6 meseci:

  Upotreba kod dece mlađe od 6 meseci se ne preporučuje s obzirom na to da su dostupni podaci o primeni kod ove populacije ograničeni.

  Deca uzrasta preko 6 meseci

  Rektalna primena: ukupnu dozu midazolama koja se obično kreće od 0,3 do 0,5 mg/kg treba primeniti 15 do 30 minuta pre indukcije anestezije. Rektalna primena rastvora u ampulama se vrši uz pomoć plastičnog aplikatora koji je fiksiran na vrhu šprica. Ukoliko je volumen koji treba ubrizgati suviše mali, može se dodati voda do ukupnog volumena od 10 mL.

  Intramuskularna (i.m.) primena: s obzirom na to da je primena i.m. injekcije bolna, ovaj način primene treba koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Preporučuje se rektalna primena. Međutim, pokazalo se da je i.m. primenjena doza midazolama od 0,08 do 0,2 mg/kg efikasna i bezbedna. Kod dece uzrasta između 1 godine do 15 godina, potrebne su srazmerno veće doze u odnosu na telesnu masu nego kod odraslih.

  Kod dece čija je telesna masa manja od 15 kg, rastvori midazolama čija je koncentracija veća od 1 mg/mL se ne preporučuju. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

  Indukcija

  Odrasli

  Ukoliko se midazolam koristi za indukciju anestezije pre nego što se primene drugi anestetici, individualni odgovor se razlikuje. Dozu treba titrirati dok se ne postigne željeni efekat u skladu sa uzrastom pacijenta i kliničkim stanjem. Kada se midazolam koristi pre ili u kombinaciji sa drugim intravenskim ili inhalacionim lekovima za indukciju anestezije, inicijalnu dozu svakog od ovih lekova treba značajno smanjiti, ponekad i na 25% uobičajene početne doze pojedinih lekova. Željeni nivo anestezije se postiže postepenom titracijom. Intravenska doza midazolama za indukciju treba da se daje polako i postepeno. Svako dodavanje, ne veće od 5 mg, treba ubrizgavati tokom 20 do 30 sekundi, ostavljajući interval od 2 minuta između svakog dodavanja.

• U premedikaciji odraslih osoba mlađih od 60 godina, obično je dovoljna i.v. doza od 0,15 do 0,2mg/kg.

• Kod odraslih osoba mlađih od 60 godina koje nisu podvrgnute premedikaciji, ova doza može biti veća (0,3 do 0,35 mg/kg i.v.). Ukoliko je to potrebno za završetak indukcije, mogu se koristiti povećanja od približno 25% inicijalne doze koja je primenjena kod datog pacijenta. Umesto toga, indukcija se može završiti inhalacionim anesteticima. U rezistentnim slučajevima se može upotrebiti ukupna doza do 0,6 mg/kg za indukciju, ali tako velike doze mogu da produže oporavak.

• U premedikaciji odraslih osoba starijih od 60 godina, iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim bolestima, dozu treba značajno smanjiti, npr. do 0,05 – 0,15 mg/kg primenjenu i.v. tokom 20-30 sekundi i ostaviti interval od 2 minuta do postizanja dejstva.

• Kod odraslih osoba starijih od 60 godina kod kojih nije primenjena premedikacija obično su potrebne veće doze midazolama za indukciju: preporučuje se inicijalna doza od 0,15 do 0,3 mg/kg. Kod pacijenata sa teškim sistemskim oboljenjima ili drugim oboljenjima kod kojih nije vršena premedikacija obično je potrebna manja doza midazolama za indukciju. Obično je dovoljna početna doza od 0,15 do 0,25mg/kg.

Sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji

Odrasli

Midazolam se može primenti kao sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji bilo u vidu dodatnih intermitentnih malih i.v. doza (raspon između 0,03 i 0,1 mg/kg) ili u vidu kontinuirane infuzije i.v. primenjenog midazolama (raspon između 0,03 i 0,1 mg/kg) obično u kombinaciji sa analgeticima. Doze i intervali između doza se razlikuju u zavisnosti od individualne reakcije pacijenta.

Kod odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim bolestima, potrebne su manje doze održavanja.

Sedacija u jedinici intenzivne nege

Željeni nivo sedacije se postiže postepenom titracijom midazolama posle čega sledi kontinuirana infuzija ili intermitentni bolus, u zavisnosti od kliničkih potreba, fizičkog stanja, starosti i lekova koji se istovremeno primenjuju (videti odeljak 4.5).

Odrasli:

Udarna i.v. doza: 0,03 do 0,3 mg/kg treba davati polako uz postepeno povećanje. Svako povećanje od 1 do 2,5 mg treba primenjivati tokom 20 do 30 sekundi, a između treba pustiti da prođe 2 minuta. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, udarnu dozu treba smanjiti ili izostaviti. Kada se midazolam primenjuje sa jakim analgetikom, treba prvo primeniti analgetik, tako da se sedativni efekat midazolama bezbedno titrira počev od maksimalnog intenziteta sedacije izazvane analgetikom.

Intravenska (i.v.) doza održavanja: doze mogu da se kreću od 0,03 do 0,2 mg/kg/h. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, dozu održavanja treba smanjiti. Nivo sedacije treba redovno procenjivati. Kod dugotrajne sedacije može se razviti tolerancija, pa se doze moraju povećati.

Pedijatrijska populacija

Novorođenčad i deca uzrasta do 6 meseci

Midazolam treba primeniti u vidu kontinuirane i.v. infuzije, počevši sa 0,03 mg/kg/h (0,5 mikrograma/kg/min) kod novorođenčadi gestacione starosti < 32 nedelje ili 0,06 mg/kg/h (1 mikrogram/kg/min) kod novorođenčadi gestacione starosti > 32 nedelje, i dece do 6 meseci.

Intravenske udarne doze se ne preporučuju kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i dece uzrasta do 6 meseci, već umesto toga infuzija može da bude brža tokom prvih nekoliko sati kako bi se postigla terapijska koncentracija u plazmi. Brzinu infuzije treba pažljivo i više puta procenjivati, posebno posle prva 24 sata tako da može da se primeni najmanja efektivna doza i smanji mogućnost akumulacije leka.

Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom.

Deca starija od 6 meseci

Kod intubiranih pedijatrijskih pacijenata i pedijatrisjkih pacijenata na mehaničkoj ventilaciji, inicijalnu dozu od 0,05 do 0,2 mg/kg i.v. treba primeniti polako tokom najmanje 2-3 minuta kako bi se postiglo željeno kliničko dejstvo. Midazolam se ne sme primenjivati u vidu brzih intravenskih doza. Posle udarne doze sledi kontinuirana i.v. infuzija u dozi od 0,06 do 0,12 mg/kg/h (1 do 2 mikrograma/kg/min). Brzina infuzije se može povećati ili smanjiti (generalno za 25% inicijalne ili svake sledeće brzine infuzije), po potrebi, ili se može primeniti dopunska i.v. doza midazolama kako bi se pojačlo ili održalo željeno dejstvo.

Pri započinjanju infuzije midazolama kod hemodinamski kompromitovanih pacijenata, uobičajenu udarnu dozu treba titrirati uz mala postepena povećanja, a pacijenta treba pratiti zbog hemodinamske nestabilnosti, npr. hipotenzije. Ovi pacijenti su takođe osetljivi na dejstvo midazolama na respiratornu depresiju, i oni iziskuju pažljivo praćenje brzine respiracije i zasićenosti kiseonikom.

Kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i dece čija je telesna masa manja od 15 kg, rastvori midazolama u koncentracijama većim od 1 mg/mL se ne preporučuju. Veće koncentracije treba razblažiti do1 mg/mL.

Primena kod posebih populacija

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 10 mL/min) farmakokinetika slobodnog midazolama nakon jedne i.v. doze slična je kao kod zdravih ispitanika. Međutim, nakon produžene infuzije u jedinicama intezivne nege, srednje vreme trajanja sedativnog dejstva kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je bila značajno veća, najverovatnije zbog nagomilavanja alfa hidroksimidazolam glukuronida.

Ne postoje posebni podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min) koji su primali midazolam za indukciju anestezije.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre smanjuje klirens i.v. primenjenog midazolama sa posledičnim povećanjem terminalnog poluvremena eliminacije. Zbog toga kliničko dejstvo može biti jače i produženo. Potrebnu dozu treba smanjiti i uspostaviti stalno praćenje vitalnih znakova (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Videti prethodno, kao i odeljak 4.4.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, benzodiazepine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sedacija uz očuvanje svesti kod pacijenata sa teškom respiratornom insuficijencijom ili akutnom respiratornom depresijom.

Midazolam mora biti primenjen isključivo od strane iskusnih lekara, u jedinicama potpuno opremljenim za praćenje i podršku respiratornih i kardiovaskularnih funkcija, i osoba posebno obučenih za prepoznavanje i saniranje očekivanih neželjenih reakcija, uključujući respiratornu i srčanu reanimaciju.

Prijavljeni su slučajevi teških kardiorespiratornih neželjenih događaja, uključujući respiratornu depresiju, apneju, respiratorni zastoj i/ili srčani zastoj. Postoji veća verovatnoća za javljanje tih životno ugrožavajućih događaja ukoliko se injekcija da suviše brzo ili ukoliko se primeni velika doza. (videti odeljak 4.8).

Poseban oprez je potreban za postizanje sedacije kod svesnih pacijenata sa oštećenom respiratornom funkcijom.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta ispod 6 meseci su posebno osetljivi na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju, pa je stoga titracija sa malim povećanjima do postizanja kliničkog efekta kao i pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom od suštinskog značaja.

Kada se midazolam koristi za premedikaciju, obavezna je adekvatna opservacija pacijenta posle primene leka obzirom da se osetljivost razlikuje od osobe do osobe, a mogu se javiti i simptomi predoziranja.

Treba biti posebno oprezan kada se midazolam daje pacijentima sa visokim rizikom:

• odrasli starosti preko 60 godina

• hronično oboleli ili slabi pacijenti, npr.:

  • pacijenti sa hroničnom respiratornom insuficijencijom

  • pacijenti sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, insuficijencijom jetre ili srčanom insuficijencijom.

• pedijatrijski pacijenti, posebno oni sa kardiovaskularnom nestabilnošću.

Pacijenti sa visokim rizikom zahtevaju primenu nižih doza (videti odeljak 4.2) i stalno praćenje stanja radi otkrivanja ranih znakova promene vitalnih funkcija.

Kao i kod svih supstanci koje izazivaju depresiju CNS-a i/ili ispoljavaju miorelaksantna svojstva, pri primeni midazolama treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa miastenijom gravis.

Tolerancija

Zabeležen je određeni gubitak efikasnosti ukoliko se midazolam koristi za dugoročnu sedaciju u jedinicama intenzivne nege.

Zavisnost

Ukoliko se midazolam koristi za dugoročnu sedaciju u jedinicama intenzivne nege, treba imati u vidu da može doći do razvoja fizičke zavisnosti od midazolama. Rizik od zavisnosti se povećava sa dozom i trajanjem lečenja; takođe, rizik je veći kod pacijenata sa istorijom zloupotrebe alkohola i/ili droga (videti odeljak 4.8).

Simptomi obustave

Tokom produžene terapije midazolamom u jedinicama intenzivne nege može doći do razvoja fizičke zavisnosti. Iz tog razloga će nagli prekid terapije biti praćen simptomima obustave. Može doći do sledećih simptoma: glavobolja, bol u mišićima, anksioznost, napetost, uznemirenost, konfuzija, razdražljivost, nesanica sa povratnim efektom (rebound efekat), promene raspoloženja, halucinacije i konvulzije. S obzirom na to da je rizik od simptoma obustave veći posle naglog prekida lečenja, preporučuje se postepeno smanjenje doze.

Amnezija

Midazolam izaziva anterogradnu amneziju (ovaj efekat je često veoma poželjan u situacijama kao što su one pre i tokom hirurških i dijagnostičkih procedura), čije trajanje je direktno povezano sa primenjenom dozom. Produžena amnezija može da predstavlja problem kod ambulantnih pacijenata koji treba da budu otpušteni posle intervencije. Posle parenteralne primene midazolama, pacijente treba otpustiti iz bolnice ili ordinacije samo ukoliko imaju pratnju.

Paradoksalne reakcije

Paradoksalne reakcije, kao što su agitacija, nevoljni pokreti (uključujući tonusne/klonusne konvulzije i mišićni tremor), hiperaktivnost, nasilnost, bes, agresivnost, paroksizmalna ekscitacija i napadi, zabeleženi su pri primeni midazolama. Ove reakcije mogu da se jave pri primeni visokih doza i/ili ukoliko se injekcija primeni brzo. Najveća incidencija takvih reakcija je zabeležena kod dece i osoba starijeg životnog doba.

Izmenjena eliminacija midazolama

Eliminacija midazolama može biti izmenjena kod pacijenata koji primaju jedinjenja koja inhibiraju ili indukuju CYP3A4, pa prema tome treba prilagoditi dozu midazolama (videti odeljak 4.5 ).

Eliminacija midazolama takođe može biti odložena kod pacijenata sa disfunkcijom jetre, malim minutnim volumenom kao i kod novorođenčadi (videti odeljak 5.2).

Prevremeno rođena deca i novorođenčad

Zbog povećanog rizika od apneje, savetuje se izuzetan oprez pri sedaciji prevremeno rođene novorođenčadi i neintubiranih nedonoščadi. Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom.

Brzu injekciju midazolama treba izbegavati kod novorođenčadi.

Novorođenčad imaju smanjenu i/ili nezrelu funkciju organa i takođe su osetljivi na duboke i/ili produžene respiratorne efekte midazolama.

Neželjene hemodinamske reakcije su zabeležene kod pedijatrijskih pacijenata sa kardiovaskularnom nestabilnošću i kod ove populacije treba izbegavati brzu intravensku primenu.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 6 meseci

U ovoj populaciji, midazolam je indikovan za sedaciju isključivo u jedinicama intezivne nege.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 6 meseci su posebno osetljivi na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju, zbog toga je titracija uz postepeno povećanje do postizanja terapijskog dejstva i pažljivo praćenje brzine disanja i saturacije kiseonikom od suštinske važnosti ( videti prethodni odeljak Prevremeno rođena deca i novorođenčad).

Istovremena upotreba alkohola /CNS depresora

Treba izbregavati istovremenu primenu midazolama sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a. Takva istovremena primena ima potencijal da uveća terapijsko dejstvo midazolama uključujući tešku sedaciju ili klinički značajnu respiratornu depresiju (videti odeljak 4.5).

Rizik od istovremene primene sa opioidima

Istovremena primena midazolama sa opioidima može da dovede do sedacije, respiratorne depresije, kome ili smrti. Zbog ovih rizika, propisivanje istovremene primene sedativnih lekova, kao što su benzodiazepini ili srodni lekovi kao što je midazolam, sa opioidima, treba da bude rezervisan za pacijente za koje druga terapijska opcija nije moguća. Ukoliko je doneta odluka o primeni midazolama istovremeno sa opioidima, treba koristiti najmanju efikasnu dozu i dužina terapije mora da bude što je moguće kraća (takođe videti opšte preporuke za doziranje u odeljku 4.2). Stanje pacijenta treba pažljivo pratiti na znake i simptome respiratorne depresije i sedacije. Zbog toga se preporučuje informisanje pacijenata i njihovog okruženja da budu svesni ovih simptoma (videti odeljak 4.5).

Medicinska istorija zloupotrebe alkohola i droga

Midazolam kao i ostale benzodiazepine treba izbegavati kod pacijenata sa istorijom zloupotrebe alkohola i droga.

Kriterijumi za otpust pacijenata

Nakon primanja midazolama, pacijente treba otpustiti iz bolnice ili konsultantske sobe samo na preporuku lekara koji je učestvovao u lečenju, kao i uz pratnju druge osobe.

Preporučuje se da nakon otpuštanja iz bolnice ili ordinacije pacijent odlazi kući u pratnji druge osobe. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po ampuli, tj. u suštini je „bez natrijuma“.

Farmakokinetičke interakcije

Midazolam se metaboliše preko CYP3A4.

Inibitori i induktori CYP3A4 imaju potencijal da povećaju, odnosno smanje koncetraciju leka u plazmi, što posledično utiče i na dejstvo midazolama, pa je u skladu sa tim potrebno je prilagođavanje doze.

Farmakokinetičke interakcije sa CYP3A4 inhibitorima i induktorima su intezivnije sa oralnim u poređenju sa

i.v. primenjenim midazolamom, jer CYP3A4 postoji i u gornjem delu gastrointestinalnog trakta. To se događa zbog toga što će se peroralnim putem menjati oboje, i sistemski klirens i raspoloživost, dok se pri parenteralnoj primenimenja samo sitemski klirens.

Nakon jedne doze i.v. primenjenog midazolama, posledice maksimalnog kliničkog dejstva zbog CYP3A4 inhibicije biće minorne, dok će trajanje dejstva biti produženo. Međutim, nakon produženog doziranja midazolama, i veličina i trajanje dejstva biće produženo u prisustvu inhibitora CYP3A4.

Nema dostupnih podataka o uticaju CYP3A4 promene na farmakokinetiku midazolama nakon rektalne i intramuskularne primene. Očekivano je da su ove interakcije manje naglašene kod rektalne nego kod oralne primene zato što se gastrointestinalni trakt zaobilazi, a nakon intramuskularne primene uticaji CYP3A4 promene ne bi trebalo da se bitno razlikuju od onih zapaženih kod i.v. primene midazolama.

Stoga se preporučuje da se pažljivo prate klinički odgovor i vitalni znaci tokom upotrebe midazolama, uzimajući u obzir da oni mogu biti jači i dugotrajniji, nakon istovremene primene inhibitora CYP3A4, bilo da je dat samo jednom. Naime, primena velikih doza ili dugotrajne infuzije midazolama kod pacijenata koji primaju snažne CYP3A4 inhibitore, npr. tokom lečenja u jedinicama intenzivne nege, može da dovede do dugotrajnih hipnotičkih dejstava, odloženog oporavka i respiratorne depresije, što iziskuje prilagođavanje doze.

Što se tiče indukcije, treba uzeti u obzir da je procesu indukcije potrebno nekoliko dana da bi se postiglo maksimalo dejstvo i nekoliko dana da dejstvo prestane. Suprotno lečenju od nekoliko dana sa induktorom, kratkoročno lečenje induktorom uz primenu midazolama očekivano rezultira manjim međusobnim interakcijama. Međutim, kod kratkotrajne primene snažnih induktora ne može se isključiti značajna indukcija.

Nije poznato da midazolam menja farmakokinetiku drugih lekova.

Lekovi koji inhibiraju CYP3A

Azolni antifungicidi

• Ketokonazol povećava koncentraciju intravenskog midazolama u plazmi 5 puta, dok je terminalno poluvreme eliminacije povećano oko 3 puta. Ako se parenteralni midazolam primenjuje istovremeno sa snažnim CYP3A inhibitorima ketokonazola, treba ih primeniti u jedinicima intezivne nege ili gde je obezbeđeno stalno praćenje i adekvatna medicinska pomoć u slučaju respiratorne depresije i/ili produžene sedacije. Treba razmotriti smanjenje i prilagođavanje doze, naročito ako se primenjuje više od jedne i.v. doze midazolama. Ista preporuka važi i za druge azolne antifungicide (videti u nastavku teksta), pošto su prijavljeni slučajevi povećanog sedativnog dejstva i.v. primenjenog midazolama, samo manji.

• Vorikonazol povećava izloženost intravenskom midazolamu 3 puta, dok se njegovo poluvreme eliminacije povećava oko 3 puta.

• Flukonazol i itrakonazol povećavaju koncentraciju intravenskog midazolama u plazmi 2-3 puta, zajedno sa povećanjem poluvremena eliminacije 2,4 puta za itrakonazol odnosno 1,5 puta za flukonazol.

• Posakonazol povećava koncentraciju intravenskog midazolama oko 2 puta.

• Treba uzeti u obzir da ako se midazolam primeni oralno, izloženost će drastično biti veća od prethodno pomenutih, posebno sa ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom.

  Ampule midazolama nisu namenjene za oralnu primenu!

  Makrolodni antibiotici

• Eritromicin dovodi do povećanja koncentracije intravenskog midazolama u plazmi oko 1,6 -2 puta zajedno sa povećanjem poluvremena eliminacije 1,5-1,8 puta.

• Klaritromicin povećava koncentraciju midazolama do 2,5 puta zajedno sa povećanjem poluvremena eliminacije 1,5-2 puta.

  Dodatne informacije za oralno primenjeni midazolam

• Roksitromicin: dok informacije za roksitromicin sa i.v. primenjenog midazolamom nisu dostupne, njegov blagi uticaj na poluvreme eliminacije oralno primenjenog midazolama, povećavajući ga za 30%, dovodi do zaključka da su uticaji roksitromicina na intravenski midazolam minorni.

  Inhibitori HIV proteaze

• Sakvinavir i drugi inhibitori HIV proteaze: istovremena primena inhibitora proteaze može dovesti do velikog povećanja koncentracije midazolama. Nakon istovremene primene sa ritonavirom pojačanim lopinavirom, koncentracija intravenskog midazolama u plazmi povećana je 5,4 puta, sa sličnim povećanjem i u terminalnom poluvremenu eliminacije. Ako se parenteralni midazolam istovremeno primeni sa inhibitorima HIV proteaza, šema lečenja je ista kao prethodno pomenuta sa azolnim antifungicidima, ketokonazolom.

  Dodatne informacije za oralni midazolam

  Na osnovu podataka za druge CYP3A4 inhibitore, očekuje se da koncentracija midazolama u plazmi bude značajno veća nego kada se midazolam primenjuje oralno. Stoga, inhibitore proteaze ne treba primenjivati istovremeno sa oralno primenjenim midazolamom.

  Blokatori kalcijumovih kanala

• Diltiazem: Jedna doza diltiazema povećava koncentraciju intravenskog midazolama u plazmi za oko

  25% i terminalno poluvreme eliminacije se produžava za 43%. Dodatne informacije za oralni midazolam

• Verapamil/diltiazem povećava koncentraciju oralno primenjenog midazolama u plazmi za oko 3, odnosno 4puta. Terminalno poluvreme eliminacije midazolama se povećalo za 41% odnosno 49%.

  Drugi lekovi/biljni preparati

• Atorvastatin pokazuje povećanje koncentracije i.v. primenjenog midazolama za 1,4 puta u plazmi u odnosu nakontrolnu grupu.

  Dodatne informacije za oralni midazolam

• Nefazodon povećava koncentraciju oralno primenjenog midazolama u plazmi 4,6 puta zajedno sa povećanjemterminalnog poluvremena eliminacije 1,6 puta.

• Aprepitant dozno zavisno povećava koncentraciju oralno primenjenog midazolama u plazmi 3,3 puta nakon 80mg/dan zajedno sa povećanjem terminalnog poluvremena eliminacije 2 puta.

  Lekovi koji indukuju CYP3A

• Rifampicin smanjuje koncentraciju intravenskog midazolama u plazmi za oko 60% nakon 7 dana primene rifampicina od 600 mg. Terminalno poluvreme eliminacije se smanjuje za oko 50-60%.

  Dodatne informacije za oralni midazolam

  Rifampicin smanjuje koncetraciju oralno primenjenog midazolama u plazmi za 96% kod zdravih osoba, dok jepsihomotorni uticaj skoro u potpunosti izgubljen.

• Karbamazepin/fenitoin: Ponovljene doze karbamazepina ili fenitoina dovode do smanjena koncentracije oralno primenjenog midazolama u plazmi do 90% i skraćuju terminalno poluvreme eliminacije za 60%.

• Efavirenz: odnos CYP3A4 metabolita alfa-hidroksi-midazolama povećan je 5 puta u odnosu na midazolam, što potvrđuje indukciono delovanje efavirenza na CYP3A4.

  Biljni lekovi i hrana

• Kantarion smanjuje koncentraciju midazolama za oko 20-40% zajedno sa smanjenjem terminalnog poluvremena eliminacije za oko 15-17%. Zavisno od specifičnosti ekstrakta kantariona, indukcioni efekat CYP3A4 može varirati.

Farmakodinamska lek-lek interakcija

Istovremena primena midazolama sa drugim sedativima/hipnotičkim lekovima i lekovima koji dovode do depresije CNS, uključujući alkohol, dovodi do povećane sedacije i respiratorne depresije.

Primeri uključuju opijatne derivate (koji se mogu koristiti kao analgetici, antitusici ili supstitutivna terapija) antipsihotike, druge benzodiazepine koji se koriste kao anksiolitici ili hipnotici, barbiturate, propofol, ketamin, etomidat, sedativne antidepresive, H1 antihistaminike starije generacije i antihipertenzive sa centralnim delovanjem.

Alkohol može znatno poboljšati sedativno dejstvo midazolama. Unos alkohola treba izbegavati u slučaju primene midazolama (videti odelajk 4.4).

Midazolam smanjuje minimalnu alveolarnu koncentraciju (MAK) inhalacionih anestetika

Opioidi

Istovremena primena sedativnih lekova, kao što su benzodiazepini ili benzodiazepinima slični lekovi kao što je midazolam, sa opioidima povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti, zbog aditivnog depresivnog dejstva na CNS. Doza i trajanje istovremene primene treba da bude ograničena (videti odeljak 4.4).

Nema dovoljno podataka o midazolamu kako bi se procenila bezbednost njegove primene tokom trudnoće. Studije na životinjama ne ukazuju na teratogeno dejstvo, ali je zabeležena fetalna toksičnost kao i sa drugim benzodiazepinima. Nema podataka o izlaganju tokom prva dva trimestra trudnoće.

Primena velikih doza midazolama u poslednjem trimestru trudnoće, tokom porođaja ili kada se koristi kao lek za indukciju anestezije kod carskog reza izaziva, kako je zabeleženo, neželjena dejstva kako kod majke tako i kod fetusa (inhalacioni rizik kod majke, nepravilni srčani otkucaji kod fetusa, hipotonija, nedovoljno sisanje, hipotermija i respiratorna depresija kod novorođenčeta).

Takođe, odojčad majki koje su dobijale benzodiazepine hronično tokom poslednje faze trudnoće mogu da razviju fizičku zavisnost i mogu da budu izložena istom riziku od nastanka simptoma obustave u postnatalnom periodu.

Posledično, midazolam se može koristiti tokom trudnoće ukoliko je izričito neophodno. Njegovu primenu treba izbegavati kod carskog reza.

Rizik kome se izlaže novorođenče treba uzeti u obzir pri primeni midazolama tokom bilo kog hirurškog zahvata neposredno pred porođaj.

Midazolam u malim količinama prolazi u majčino mleko. Majke koje doje treba uputiti da prekinu dojenje tokom perioda od 24 sata posle primene midazolama.

Sedacija, amnezija, oslabljena pažnja i oslabljena mišićna funkcija mogu negativno da utiču na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Pre nego što primi midazolam, pacijenta treba upozoriti da ne upravlja vozilom,niti da rukuje mašinama sve dok se potpuno ne oporavi. Lekar treba da odluči o tome kada pacijent može da nastavi sa ovim aktivnostima. Preporučuje se da posle otpuštanja ovi pacijenti imaju pratioca pri odlasku kući.

Zabeležena je pojava sledećih neželjenih dejstava (nepoznata učestalost, ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) posle primene injekcije midazolama:

Kategorije učestalosti neželjenih dejstava su sledeće:

Veoma često (≥ 1/10); Često (≥ 1/100 do < 1/10);

Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); Retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); Veoma retko (<1/10000);

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

*Prijavljene su paradoksalne reakcije na lek, posebno među decom i starijim osobama (videti odeljak 4.4).

**Anterogradna amnezija može i dalje da bude prisutna na kraju postupka, a u izolovanim slučajevima je zabeležena produžena amnezija (videti odeljak 4.4).

*** Prijavljeni su padovi i frakture kod pacijenata koji uzimaju benzodiazepine. Rizik od padova i fraktura je povećan u slučaju istovremene primene sedativa (uključujući alkoholna pića) i kod pacijenata starije životne dobi.

**** Naročito nakon parenteralne primene

Zavisnost: Upotreba midazolama, čak i u terapijskim dozama, može da dovede do fizičke zavisnosti. Posle produžene i.v.primene, prekid, posebno nagli prekid primene može da bude praćen simptomima obustave uključujući i konvulzije (videti odeljak 4.4). Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe.

Kardiorespiratorna neželjena dejstva

Do incidenata koji ugrožavaju život pacijenta će verovatnije doći kod odraslih osoba starijih od 60 godina kao i kod onih kod kojih je prethodno postojala respiratorna insuficijencija ili oslabljena srčana funkcija, posebno ukoliko se injekcija primeni suviše brzo ili ukoliko se primeni suviše velika doza (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Kao i drugi benzodiazepini, midazolam često uzrokujepospanost, ataksiju, dizartriju i nistagmus. Predoziranje midazolamom retko je životno ugrožavajuće ako se lek uzme sam, ali može dovesti do arefleksije, apneje, hipotenzije, kardiorespiratorne depresije, i u retkim slučajevima do kome. Koma, ako se dogodi, uobičajeno traje nekolikosati, ali može biti dugotrajna i ciklična, naročito kod starijih pacijenata. Uticaj benzodiazepina na depresiju disanja je ozbiljniji kod pacijenata sa respiratornim oboljenjima.

Benzodiazepini pojačavaju dejstvo drugih depresora centralnog nervnog sistema, uključujući alkohol.

Terapija

Pratiti vitalne znake pacijenta i sprovesti suportivne mere u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta. U posebnim slučajevima, pacijentima može biti potrebna simptomatska terapija kardiorespiratornih simptoma i simptoma centralnog nervnog sistema.

U slučaju oralne primene, dalju resorpciju treba sprečiti adekvatnim metodom, npr. lečenje unutar 1-2 sata aktivnim ugljem. Zaštita disajnih puteva je nužna prilikom primene aktvnog uglja kod pospanih pacijenata. U slučaju mešane ingestije može biti potrebno ispiranje želuca, ali ne kao uobičajena metoda.

Ako je depresija CNS teška, treba razmotriti upotrebu flumazenila, antagonista benzodiazepina.

Ovo treba primeniti samo u uslovima gde je moguć stalni nadzor pacijenta. Zbog kratkog poluvremena eliminacije (oko 1 sat), pacijenti kojima je primenjen flumazenil zahtevaju praćenje nakon što njegovo dejstvo prođe. Flumazenil treba da se koristi sa velikim oprezom, u prisustvu lekova koji smanjuju prag epileptičkih napada (npr. tricikličnih antidepresiva). Za više informacija o pravilnoj upotrebi leka, pogledati informacije o propisivanju flumazenila.