Gemnil 1000mg prašak za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

B - Lekovi koji se primenjuju u toku ambulantnog odnosno bolničkog lečenja uzdravstvenim ustanovama
СЗ -
STAC; Lek se uvodi u terapiju na osnovu mišljenja tri lekara zdravstvene ustanove tercijarnog nivoa zdravstvene zaštite koja ispunjava uslove za primenu leka u lečenju određene lokalizacije bolesti. Nastavak terapije u zdravstvenim ustanovama koje obavljaju zdravstvenu delatnost na sekundarnom ili tercijarnom nivou u mestu prebivališta osiguranog lica.
Nema podataka.
prašak za rastvor za infuziju
VIANEX S.A.- PLANT C´
BEOCOMPASS DOO BEOGRAD

Pakovanja

prašak za rastvor za infuziju; 1000mg; bočica staklena, 1x1000mg
B
2.484,80 DIN
0,00 DIN
Lista RFZO
Cena*
Doplata
-
0034550
DDD
JKL
* Cena direktno preuzeta sa RFZO.

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma mokraćne bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog adenokarcinoma pankreasa.

Gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC). Monoterapija gemcitabinom indikovana je kod starijih pacijenata ili kod pacijenata kod kojih je prisutan performans status 2.

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog epitelijalnog karcinoma ovarijuma, u kombinaciji sa karboplatinom, kod pacijenata sa relapsom bolesti nakon perioda od najmanje 6 meseci bez ponovnog javljanja bolesti posle terapije prve linije na bazi platine.

Gemcitabin u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa neresektabilnim, lokalno rekurentnim, ili metastatskim karcinomom dojke sa relapsom bolesti nakon primene adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije. Prethodno sprovedena hemioterapija treba da sadrži neki od antraciklina, ako nije klinički kontraindikovan.

Doziranje i način primene

Gemcitabin treba da propisuje samo lekar onkolog, specijalizovan za primenu hemioterapije u lečenju karcinoma.

Preporučeno doziranje

Karcinom mokraćne bešike Kombinovana primena

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2 površine tela, u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta. Doza se primenjuje 1., 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatin se, u dozi od 70 mg/m2 daje prvog dana nakon primene gemcitabina, odnosno 2. dana 28-dnevnog ciklusa. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog stepena toksičnosti kod pacijenta.

Karcinom pankreasa

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2 površine tela, primenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedeljno tokom perioda do 7 nedelja, nakon čega sledi prekid od nedelju dana. U sledećim ciklusima, gemcitabin se daje jednom nedeljno tokom 3 nedelje, posle čega sledi prekid od nedelju dana. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 površine tela i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedeljno tokom perioda od 3 nedelje, nakon čega sledi prekid od nedelju dana. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Kombinovana primena:

Preporučena doza gemcitabina u tronedeljnoj šemi doziranja iznosi 1250 mg/m2 površine tela i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta, 1. i 8. dana terapijskog ciklusa (21 dan). Redukcija doze može da se izvrši u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Cisplatin se primenjuje u dozama od 75-100 mg/m2 površine tela jednom, na svake 3 nedelje.

Karcinom dojke Kombinovana primena:

Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa paklitakselom u okviru koje se paklitaksel (175 mg/m2 površine tela) daje 1. dana u obliku intravenske infuzije u trajanju od približno 3 sata, a potom se gemcitabin (1250 mg/m2 površine tela) daje intravenskom infuzijom tokom 30 minuta 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta. Pre početka terapije gemcitabinom u kombinaciji sa paklitakselom, apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 x 106/L.

Karcinom ovarijuma Kombinovana primena

U kombinaciji sa karboplatinom, preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 površine tela, a primenjuje se 1. i 8. dana svakog ciklusa od 21 dan, intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Posle gemcitabina, karboplatin se daje 1. dana da bi se postigla ciljna vrednost PIK od 4,0 mg/mL·min. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje se može redukovati na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.

Praćenje toksičnosti i prilagođavanje doze usled pojave toksičnosti.

Prilagođavanje doze usled nehematološke toksičnosti

Treba uraditi klinički pregled i periodičnu kontrolu funkcije bubrega i jetre kako bi se otkrili znaci nehematološke toksičnosti. Može se izvršiti redukcija doze sa svakim ciklusom na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta. Uopšteno posmatrano, u slučaju ozbiljne nehematološke toksičnosti (stepen 3 ili 4), izuzimajući mučninu/povraćanje, terapiju gemcitabinom treba obustaviti ili smanjiti dozu u zavisnosti od procene ordinirajućeg lekara. Primenu leka treba obustaviti dok toksični uticaji ne prođu po mišljenju ordinirajućeg lekara.

Za prilagođavanje doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombinovanoj terapiji, molimo Vas da pogledate odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doze usled hematološke toksičnosti Započinjanje ciklusa:

U svim indikacijama kod pacijenta treba kontrolisati ukupan broj trombocita i granulocita pre početka primene svake doze. Ukupan broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 x 106/L, a broj trombocita mora biti najmanje 100000 x 106/L pre započinjanja ciklusa.

Tokom ciklusa:

Modifikacije doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa moraju se sprovoditi saglasno smernicama iz sledećih tabela:

Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa kod karcinoma mokraćne bešike, NSCLC i karcinoma pankreasa, primenjene kao monoterapija ili u kombinaciji sa cisplatinom
Ukupan broj granulocita (x106/L) Broj trombocita (x106/L) Procenat standardne doze gemcitabina (%)
> 1000 i > 100000 100
500 – 1000 ili 50000 – 100000 75
< 500 ili < 50000 Prekiniti terapiju٭

٭ Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa pre nego što ukupan broj granulocita ne dostigne najmanje 500 (x106/L), a broj trombocita ne dostigne najmanje 50000 x 106/L.

Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa kod karcinoma dojke, primenjene u kombinaciji sa paklitakselom
Ukupan broj granulocita (x106/L) Broj trombocita (x106/L) Procenat standardne doze gemcitabina (%)
≥ 1200 i > 75000 100
1000 - < 1200 ili 50000 – 75000 75
700 - < 1000 i ≥ 50000 50
< 700 ili < 50000 Prekinuti terapiju٭

*Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može nastaviti 1. dana narednog ciklusa onda kada ukupan broj granulocita dostigne najmanje 1500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 100000 (x106/L).

Modifikacija doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa kod karcinoma ovarijuma, primenjene u kombinaciji sa karboplatinom
Ukupan broj granulocita (x106/L) Brojtrombocita (x106/L) Pocenat standardne doze gemcitabina (%)
≥ 1500 i ≥ 100000 100
1000 - < 1500 ili 75000 – 100000 50
< 1000 ili < 75000 Prekinuti terapiju٭

٭ Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može nastaviti 1. dana narednog ciklusa, onda kada ukupan broj granulocita dostigne najmanje 1500 (x106/L), a broj trombocita dostigne 100000 (x106/L).

Prilagođavanje doze kod hematološke toksičnosti u narednim ciklusima, u svim indikacijama

Dozu gemcitabina treba redukovati na 75% inicijalne doze prvog ciklusa ukoliko se pojave sledeće manifestacije hematološke toksičnosti:

  • Ukupan broj granulocita < 500 x 106/L, duže od 5 dana

  • Ukupan broj granulocita < 100 x 106/L, duže od 3 dana

  • Febrilna neutropenija

  • Broj trombocita < 25000 x 106/L

  • Odlaganje terapijskog ciklusa duže od nedelju dana zbog toksičnosti.

Način primene

Podnošljivost primene leka gemcitabin tokom infuzije je dobra, pa se lek može primenjivati i u ambulantnim uslovima. Ukoliko dođe do ekstravazacije, infuzija se mora prekinuti bez odlaganja, pa potom ponovo početi, ali u drugi krvni sud. Posle primene leka pacijent mora biti pod strogim nadzorom.

Za uputstva o rekonstituciji, videti odeljak 6.6. Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega

Treba biti oprezan prilikom primene gemcitabina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, usled nedovoljnih podataka iz kliničkih studija koji bi dali jasne smernice za doziranje kod ove populacije pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti (>65 godina)

Gemcitabin se dobro podnosi kod pacijenata starijih od 65 godina. Nema dokaza koji ukazuju na to da je potrebno dodatno prilagođavanje doze izuzev već preporučenog za sve pacijente (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija (< 18 godina)

Ne preporučuje se primena gemcitabina kod dece mlađe od 18 godina usled nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti ovog leka.

Kontraindikacije

Preosetljivost na gemcitabin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1Dojenje (videti odeljak 4.6).

Posebna upozorenja

Pokazano se da produžavanje vremena trajanja infuzije i povećanje učestalosti primene leka dovodi do povećenja toksičnosti.

Hematološka toksičnost

Gemcitabin može da izazove supresiju funkcije koštane srži, što se ispoljava pojavom leukopenije, trombocitopenije i anemije. Pacijente koje primaju gemcitabin treba pažljivo pratiti pre primene svake doze ovog leka i to u smislu kontrole broja trombocita, leukocita i granulocita. Ukoliko se otkrije depresija koštane srži koja je izazvana primenom leka, neophodno je razmotriti mogućnost ukidanja ili modifikacije terapije (videti odeljak 4.2). Međutim, mijelosupresija je kratkotrajna i obično ne zahteva smanjenje doza i retko dovodi do prekida terapije.

Broj ćelija u perifernoj krvi može nastaviti da se smanjuje nakon prestanka primene gemcitabina. Terapiju treba započeti sa posebnim oprezom, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom koštane srži. Kao i kod primene drugih citotoksičnih terapija, mora se uzeti u obzir rizik od kumulativne supresije koštane srži, kada se gemcitabin primenjuje istovremeno sa nekom drugom hemioterapijom.

Insuficijencija jetre i insuficijencija bubrega

Gemcitabin treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega, pošto nema dovoljno podataka iz kliničkih studija koje bi pružile jasne preporuke za doziranje kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Primena gemcitabina kod pacijenata sa istovremenim metastazama na jetri, prethodnom anamnezom hepatitisa, alkoholizma ili ciroze jetre, može dovesti do pogoršanja već postojeće insuficijencije jetre. Kod ovih pacijenata treba periodično obavljati laboratorijsku kontrolu funkcije bubrega i jetre (uključujući i virusološke testove).

Istovremena primena radioterapije

Kod istovremene primene radioterapije (istovremeno ili u razmaku od ≤ 7 dana) zabeležena je pojava toksičnosti (videti odeljak 4.5 radi detalja i preporuka za upotrebu).

Žive vakcine

Vakcinacija protiv žute groznice, kao i primena drugih živih atenuisanih vakcina se ne preporučuje kod pacijenata koji su na terapiji gemcitabinom (videti odeljak 4.5).

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije

Kod pacijenata koji su gemcitabin primali kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) sa potencijalno teškim posledicama. Kod većine pacijenata kod kojih se razvio PRES prijavljeni su akutna hipertenzija i epileptični napadi, ali mogu biti prisutni i drugi simptomi, poput glavobolje, letargije, konfuzije i slepila. Dijagnozu je najpogodnije potvrditi magnetnom rezonancom (eng. magnetic resonance imaging, MRI). PRES je obično revezibilan i prestaje primenom odgovarajuće simptomatske terapije. Ako se tokom terapije razvije PRES, potrebno je trajno obustaviti primenu gemcitabina i preduzeti suportivne mere, uključujući kontrolu krvnog pritiska i antiepiletičnu terapiju.

Kardiovaskularni poremećaji

Zbog rizika od pojave kardioloških i/ili vaskularnih poremećaja pri primeni gemcitabina, potreban je dodatni oprez kod pacijenata sa anamnestičkim podatkom o ranijem kardiovaskularnom događaju.

Sindrom povećane kapilarne propustljivosti (eng. Capillary leak syndrom, CLS)

Slučajevi sindroma povećane kapilarne propustljivosti bili su prijavljeni kod pacijenata koji su primali gemcitabin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima (videti odeljak 4.8). Generalno, ovo oboljenje je izlečivo ukoliko se rano postavi dijagnoza i ako se odgovarajuće leči, ali prijavljeni su i smrtni ishodi. Ovo oboljenje dovodi do sistemske hiperpermeabilnosti kapilara, koja uključuje i gubitak tečnosti i proteina koji iz intravaskularnog prostora prelaze u intersticijalni prostor. Klinički znaci uključuju generalizovani edem, porast telesne mase, hipoalbuminemiju, teži oblik hipotenzije, akutnu insuficijenciju bubrega i edem pluća. Ukoliko tokom terapije dođe do pojave sindroma povećane kapilarne propustljivosti primena gemcitabina mora se obustaviti i mora se primeniti odgovarajuća simptomatska terapija. Sindrom povećane kapilarne propustljivosti može da nastane u kasnijim ciklusima i u literaturi se povezuje sa respiratornim distres sindromom kod odraslih.

Bolesti pluća

Prijavljena su neželjena dejstva na plućima, ponekad teška (kao što su edem pluća, intersticijalni pneumonitis ili respiratorni distres sindrom kod odraslih osoba [eng. adult respiratory distress syndrome, ARDS]) udružene sa terapijom gemcitabinom. Ako dođe do pojave navedenih dejstava, potrebno je razmotriti prekid terapije gemcitabinom. Stanje se može popraviti uvođenjem suportivne terapije u ranoj fazi.

Bolesti bubrega

Hemolitičko uremijski sindrom

Klinički nalazi sa hemolitičko uremijskim sindromom (engl. Haemolytic uraemic syndrome, HUS) su retko prijavljeni (na osnovu podataka dobijenih nakon stavljanja leka u promet) kod pacijenata na terapiji gemcitabinom (videti odeljak 4.8). HUS je oboljenje koje može dovesti do smrtnog ishoda. Primenu gemcitabina treba obustaviti pri pojavi prvih znakova mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što je

naglo smanjenje koncentracije hemoglobina sa istovremenom trombocitopenijom, povećanje koncentracije bilirubina u serumu, koncentracije kreatinina u serumu, koncentracije uree u krvi ili LDH (laktatdehidrogenaza).

Insuficijencija bubrega ne mora biti reverzibilna sa prekidom terapije, pa se može zahtevati dijaliza.

Plodnost

U studijama plodnosti, gemcitabin je prouzrokovao pojavu hipospermatogeneze kod mužjaka miševa (videti odeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima ne preporučuje planiranje potomstva za vreme terapije i 6 meseci posle terapije gemcitabinom, a zbog moguće neplodnosti usled primene gemcitabina treba razmotriti i mogućnost kriokonzervacije sperme pre terapije gemcitabinom (videti odeljak 4.6).

Natrijum

Gemnil, prašak za rastvor za infuziju, 1 x (200 mg):

Ovaj lek sadrži 3,5 mg (< 1 mmol) natrijuma po bočici, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Gemnil, prašak za rastvor za infuziju, 1 x (1000 mg):

Ovaj lek sadrži 17,5 mg (< 1 mmol) natrijuma po bočici, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Interakcije

Nisu sprovodene specifične studije interakcija (videti odeljak 5.2). Radioterapija

Istovremena primena gemcitabina i radioterapije (istovremeno ili u razmaku od ≤ 7 dana) - toksičnost povezana sa ovom višestrukom terapijom zavisi od mnogo različitih faktora, koji obuhvataju: dozu gemcitabina, učestalost primene doziranja, dozu zračenja, tehniku planiranja radioterapije, vrstu ciljnog tkiva kao i ciljni volumen. Pretkliničke i kliničke studije pokazale su da gemcitabin povećava osetljivost na zračenje. U jednom ispitivanju u kome je gemcitabin u dozi od 1000 mg/m² primenjivan istovremeno tokom

6 uzastopnih nedelja istovremeno sa zračenjem grudnog koša kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, primećena je značajna pojava toksičnosti u obliku teškog i potencijalno po život ugrožavajućeg mukozitisa, naročito ezofagitisa i pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji su primali velike doze radioterapije (medijana terapijskog volumena 4795 cm³). Studije koje su potom obavljene su pokazale da je izvodljivo primeniti gemcitabin u manjim dozama sa pratećom radioterapijom uz mogućnost da se predvidi toksičnost, kao u studiji faze II kod nemikrocelularnog karcinoma pluća, gde je primenjeno torakalno zračenje u dozi od 66 Gy uz primenu gemcitabina (600 mg/m2, četiri puta) i cisplatina (80 mg/m2, dva puta) tokom 6 nedelja. Optimalni režim doziranja za bezbednu primenu gemcitabina istovremeno sa radioterapijom u terapijskim dozama još uvek nije utvrđen kod svih tipova tumora.

Neistovremena primena (primenjena u razmaku > 7 dana) - analiza podataka ne ukazuje na povećanu toksičnost kada se gemcitabin primeni u periodu dužem od 7 dana pre ili nakon zračenja, osim neželjenih reakcija izazvanih samom terapijom (eng. radiation recall). Podaci pokazuju da se sa primenom gemcitabina može započeti nakon povlačenja akutnih dejstava zračenja ili najmanje nedelju dana nakon zračenja.

Na ciljanim tkivima su zabeležena oštećenja izazvana zračenjem (npr. ezofagitis, kolitis i pneumonitis) povezane kako sa istovremenom, tako i sa odvojenom primenom gemcitabina.

Ostalo

Primena vakcine protiv žute groznice, kao i primena drugih živih atenuisanih vakcina, ne preporučuje se zbog rizika od pojave sistemske bolesti sa mogućim smrtnim ishodom, posebno kod imunosupresivnih pacijenata.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni gemcitabina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma delovanja gemcitabina, ovaj lek ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako je to zaista neophodno. Ženama se savetuje da izbegavaju trudnoću za vreme trajanja terapije gemcitabinom, kao i da, ukoliko ipak dođe do trudnoće, o tome odmah obaveste svog lekara.

Dojenje

Nije poznato da li se gemcitabin izlučuje u majčino mleko, ali neželjena dejstva na odojče se ne mogu isključiti. Tokom terapije gemcitabinom dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

U studijama plodnosti, gemcitabin je na miševima mužjaka uzrokovao hipospermatogenezu (videti odeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima koji su na terapiji gemcitabinom savetuje da ne planiraju potomstvo tokom i 6 meseci posle terapije, kao i da potraže savete o kriokonzervaciji sperme pre početka terapije ovim lekom zbog mogućeg steriliteta koji može izazvati primena gemcitabina.

Upravljanje vozilom

Nisu sprovedene studije o uticaju gemcitabina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, gemcitabin može da izazove blagu do umerenu pospanost, naročito u kombinaciji sa konzumiranjem alkohola. Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok ne utvrde da li lek kod njih izaziva pospanost.

Neželjena dejstva

Najčešće prijavljena neželjena dejstva povezana sa terapijom gemcitabinom uključuju: mučninu, sa ili bez povraćanja, povećane vrednosti transaminaza jetre (AST/ALT) i alkalne fosfataze, koje su prijavljene kod približno 60% pacijenata; proteinuriju i hematuriju koje su prijavljene kod približno 50% pacijenata; dispneju prijavljenu kod 10-40% pacijenata (najveća učestalost je zabeležena kod pacijenata sa karcinomom pluća); alergijski osipi na koži javljaju se kod približno 25% pacijenata, i koji su praćeni svrabom kod 10% pacijenata.

Učestalost i težina neželjenih dejstava zavise od doze, brzine infuzije i intervala između doza (videti odeljak 4.4). Neželjene reakcije koje mogu ograničiti dozu su smanjenje broja trombocita, leukocita i granulocita (videti odeljak 4.2).

Podaci iz kliničkih studija

Učestalost neželjenih dejstava definiše se na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000) i veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Sledeća tabela neželjenih dejstava i njihove učestalosti bazira se na podacima iz kliničkih studija. U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva navedena su prema opadajućem stepenu težine:

Klasa sistema organa Grupa učestalosti
Infekcije i infestacije Često -Infekcije Nepoznato - Sepsa
Poremećaji krvi i limfnog sistema Veoma često - Leukopenija (stepen neutropenije 3 = 19, 3 %;
stepena 4 = 6 %). Supresija koštane srži je obično blagog do umerenog intenziteta i uglavnom utiče na broj granulocita (videti odeljke 4.2 i 4.4) Često Veoma retko
Poremećaji imunskog sistema Veoma retko - Anafilaktoidna reakcija
Poremećaji metabolizma i ishrane Često - Anoreksija
Poremećaji nervnog sistema Često Retko Veoma retko
Kardiološki poremećaji Povremeno Retko -Infarkt miokarda
Vaskularni poremećaji Retko Veoma retko
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Veoma često Često
  • Trombocitopenija

  • Anemija

  • Febrilna neutropenija

  • Trombocitemija

  • Trombotična mikroangiopatija

  • Glavobolja

  • Nesanica

  • Pospanost

  • Cerebrovaskularni događaj

  • Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (videti odeljak 4.4)

  • Aritmija, uglavnom supra-ventrikularna

  • Srčana insuficijencija

  • Klinički znaci perifernog vaskulitisa i gangrene

  • Hipotenzija

  • Sindrom povećane kapilarne propustljivosti (videti odeljak 4.4)

  • Dispneja - obično blaga i brzo prolazi kada se prekine lečenje

  • Kašalj

  • Rinitis

Povremeno - Intersticijalna pneumopatija (videti odeljak 4.4) - Bronhospazam - obično blag i prolazan, ali može zahtevati parenteralnu terapiju
Retko
Gastrointestinalni poremećaji Veoma često Često Veoma retko
Hepatobilijarni poremećaji Veoma često Često Povremeno Retko
Poremećaji kože i potkožnog tkiva Veoma često Često Retko Veoma retko Nepoznato
  • Edem pluća

  • Sindrom respiratornog distresa kod odrasle osobe (videti odeljak 4.4)

  • Povraćanje

  • Mučnina

  • Dijareja

  • Stomatitis i ulceracije u ustima

  • Konstipacija

  • Ishemijski kolitis

  • Povećane vrednosti transaminaza jetre (AST i ALT) i alkalne fosfataze

  • Povećane vrednosti bilirubina

  • Težak oblik hepatotoksičnosti, koji uključuje insuficijenciju jetre i smrtni ishod

  • Povećane vrednosti gama-glutamil transferaza (GGT)

  • Alergijski osip kože često praćen svrabom

  • Alopecija

  • Svrab

  • Znojenje

  • Teške reakcije kože, uključujući ljuštenje i bulozni osip na koži

  • Ulceracije

  • Formiranje vezikula i ulceracija

  • Ljuštenje kože

  • Lyell-ov sindrom

  • Stevens-Johnson-on sindrom

- Pseudo-celulitis
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i sistemske bolesti Često
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Veoma često Povremeno
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Veoma često Često Retko
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije Retko
  • Bol u leđima

  • Mijalgija

  • Hematurija

  • Blaga proteinurija

  • Insuficijencija bubrega (videti odeljak 4.4)

  • Hemolitički i uremijski sindrom (videti odeljak 4.4)

  • Simptomi slični gripu - najčešći simptomi su povišena telesna temperatura, glavobolja, drhtavica, mijalgija, astenija i anoreksija. Kašalj, rinitis, malaksalost, znojenje i teškoće sa spavanjem takođe su prijavljeni.

  • Edem/periferni edem - uključujući edem lica. Edemi su obično reverzibilni nakon prestanka terapije.

  • Povišena telesna temperatura

  • Astenija

  • Drhtavica

  • Reakcije na mestu primene injekcije - najčešće blage

  • Toksičnost izazvana zračenjem (videti odeljak 4.5)

  • Reakcija na mestu zračenja

Kombinovana primena kod karcinoma dojke

Učestalost pojave hematološke toksičnosti stepena 3 i 4, posebno pojava neutropenije, povećava se kada se gemcitabin koristi u kombinaciji sa paklitakselom. Međutim, povećana učestalost ovih neželjenih reakcija nije povezana sa povećanom incidencom infekcija ili hemoragičnih događaja. Zamor i febrilna neutropenija se češće pojavljuju kada se gemcitabin koristi u kombinaciji sa paklitakselom. Zamor, koji nije povezan sa anemijom, obično prestaje nakon prvog ciklusa.

Neželjeni događaji 3. i 4. stepena Paklitaksel u odnosu na kombinaciju gemcitabin + paklitaksel
Broj (%) pacijenata
Grupa koja je primala paklitaksel (N=259) Grupa koja je primala gemcitabin + paklitaksel (N=262)
Stepen 3 Stepen 4 Stepen 3 Stepen 4
Laboratorijski nalazi
Anemija 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenija 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenija 11 (4,2) 17 (6,6)٭ 82 (31,3) 45 (17,2)*
Nelaboratorijski nalazi
Febrilna neutropenija 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Zamor 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Dijareja 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Motorna neuropatija 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Senzorna neuropatija 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenija stepena 4 koja traje više od 7 dana zabeležena je kod 12,6% pacijenata u grupi koja je primala gemcitabin u kombinaciji sa paklitakselom i kod 5% pacijenata u grupi koja je primala samo paklitaksel. Kombinovana primena kod karcinoma mokraćne bešike
Neželjeni događaji 3 i 4 stepena MVAC u odnosu na primenu kombinacije gemcitabin + cisplatin
Broj (%) pacijenata
Grupa koja je primala MVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubicin i cisplatin) (N=196) Grupa koja je primala gemcitabin + cisplatin (N=200)
Stepen 3 Stepen 4 Stepen 3 Stepen 4
Laboratorijski nalazi
Anemija 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenija 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Nelaboratorijski nalazi
Mučnina i povraćanje 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Dijareja 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infekcije 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatitis 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Kombinovana primena kod karcinoma ovarijuma
Neželjeni događaji 3 i 4 stepena Karboplatin u odnosu na primenu kombinacije gemcitabin + karboplatin
Broj (%) pacijenata
Grupa koja je primala karboplatin (N=174) Grupa koja je primala gemcitabin + karboplatin (N=175)
Stepen 3 Stepen 4 Stepen 3 Stepen 4
Laboratorijski nalazi
Anemija 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenija 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenija 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leukopenija 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Nelaboratorijski
nalazi
Hemoragija 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) 0 (0,0)
Febrilna neutropenija 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) 0 (0,0)
Infekcija bez neutropenije 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,6)

Pojava senzorne neuropatije bila je češća u grupi pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju sa karboplatinom, nego u grupi pacijenata koji su primali samo karboplatin.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Nije poznat antidot koji se može koristiti u slučaju predoziranja gemcitabinom. Pojedinačne doze od 5700 mg/m² primenjivane su pacijentima putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta svake dve nedelje sa klinički prihvatljivom toksičnošću. U slučaju sumnje da je došlo do predoziranja, treba proveriti krvnu sliku pacijenta, a ako je neophodno, pacijentu treba dati odgovarajuću suportivnu terapiju.

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; analozi pirimidina ATC šifra: L01BC05 Citotoksična aktivnost u ćelijskim kulturama

Gemcitabin pokazuje značajno citotoksično dejstvo protiv velikog broja kultura ćelija tumora kod miševa i kod ljudi. Njegovo dejstvo je fazno-specifično tako što gemcitabin primarno ubija ćelije koje se nalaze u procesu sinteze DNK (S-faza) i pod određenim uslovima blokira progresiju ćelija na prelazu G1 u S fazu. In vitro, citotoksično dejstvo gemcitabina zavisi od koncentracije i vremena.

Antitumorska aktivnost u pretkliničkim modelima

Kod životinjskih tumorskih modela, antitumorska aktivnost gemcitabina zavisi od režima primene. Kada se gemcitabin primenjuje svakodnevno, uočen je veliki mortalitet kod životinja, ali sa minimalnom antitumorskom aktivnošću. Međutim, kada se primenjuje svaki treći ili četvrti dan, može se davati u dozama koje nisu letalne sa značajnom antitumorskom aktivnošću protiv širokog spektra tumora kod miševa.

Mehanizam dejtsva

Ćelijski metabolizam i mehanizam dejstva: Gemcitabin (dFdC), koji je pirimidinski antimetabolit, metaboliše se intracelularno, posredstvom nukleozid kinaza do aktivnih difosfat-(dFdCDP) i trifosfat- (dFdCTP) nukleozida. Citotoksično dejstvo gemcitabina potiče od inhibicije sinteze DNK dvostrukim mehanizmom, putem dFdCDP i dFdCTP. Prvo, dFdCDP inhibira ribonukleotid reduktazu, koja je jedina odgovorna za katalizu reakcija kojima se generišu dezoksinukleozidni trifosfati (dCTP) za sintezu DNK. Inhibicija ovog enzima pomoću dFdCDP prouzrokuje smanjenje koncentracija dezoksinukleozida uopšte, a posebno dCTP. Drugo, dFdCTP ulazi u kompeticiju sa dCTP za inkorporaciju u DNK (samopotenciranje).

Na isti način, mala količina gemcitabina se takođe može inkorporirati u RNK. Tako redukovana intraćelijska koncentracija dCTP potencira inkorporaciju dFdCTP u DNK. Enzim DNK polimeraza epsilon nije u stanju da eliminiše gemcitabin i obnovi formiranje lanca DNK. Nakon inkorporacije gemcitabina u DNK, lanac DNK se uvećava za jedan dodatni nukleotid. Posle ovog uvećavanja, esencijalno je završena inhibicija dalje sinteze DNK (maskirani završetak lanca). Posle inkorporacije u DNK, čini se da gemcitabin izaziva programirani proces ćelijske smrti poznat kao apoptoza.

Klinički podaci Karcinom mokraćne bešike

Randomizovana studija faze III koja je obuhvatila 405 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim tranzicionalnim karcinomom, nije pokazala razlike između dve terapijske grupe, gemcitabin/cisplatin naspram metotreksat/vinblastin/adriamicin/cisplatin (MVAC), u odnosu prema medijani preživljavanja (12,8 odnosno 14,8 meseci, p=0,547), vremenu do progresije bolesti (7,4 odnosno 7,6 meseci, p=0,842) i stopi odgovora na terapiju (49,4% odnosno 45,7%, p=0,512). Međutim, kombinacija lekova gemcitabin i cisplatin pokazala je bolji profil toksičnosti od MVAC.

Karcinom pankreasa

U randomizovanoj studiji faze III koja je obuhvatila 126 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pankreasa, pokazalo se da gemcitabin daje statistički značajno veću stopu pozitivnog kliničkog odgovora nego 5-fluorouracil (23,8% odnosno 4,8%, p=0,0022). Takođe je primećeno i statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti sa 0,9 na 2,3 meseca (log-rank p<0,0002) i statistički značajno produženje medijane preživljavanja sa 4,4 na 5,7 meseci (log-rank p<0,0024) kod pacijenata lečenih gemcitabinom, u poređenju sa onima koji su bili na terapiji sa 5-fluorouracilom.

Nemikrocelularni karcinom pluća

U randomizovanoj studiji faze III koja je obuhvatila 522 pacijenta sa neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC), gemcitabin je u kombinaciji sa cisplatinom pokazao statistički značajno veću stopu odgovora nego samostalno primenjeni cisplatin (31,0% odnosno 12,0%, p<0,0001). Zapaženo je i statistički značajno produženje do vremena progresije sa 3,7 do 5,6 meseci (log-rank p<0,0012) i statistički značajno produženje medijane preživljavanja sa 7,6 meseci do 9,1 mesec (log-rank p<0,004) kod pacijenata koji su bili na terapiji kombinacijom gemcitabin/cisplatin, u odnosu na pacijente koji su bili na monoterapiji cisplatinom.

U drugoj randomizovanoj studiji faze III koja je obuhvatila 135 pacijenata sa NSCLC, u stadijumu IIIB ili IV, kombinovana terapija gemcitabin/cisplatin je pokazala statistički značajno veću stopu odgovora nego kombinacija cisplatina i etopozida (40,6 %, odnosno 21,2 %, p=0,025). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti sa 4,3 na 6,9 meseci, (p=0,014) bilo je primećeno kod pacijenata koji su bili na terapiji kombinacijom gemcitabin/cisplatin u poređenju sa pacijentima koji su primali terapiju kombinacijom etopozid/cisplatin. I u jednoj i u drugoj studiji utvrđeno je da je podnošljivost na lekove slična kod obe terapijske grupe.

Karcinom ovarijuma

U randomizovanoj studiji faze III, 356 pacijenata sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom ovarijuma koji su imali recidiv bolesti u roku od najmanje 6 meseci nakon završetka terapije koja je bila na bazi platine su bili randomizovani na grupu koja je primala terapiju kombinacijom lekova gemcitabin i karboplatin (GCb) ili na grupu koja je primala monoterapiju karboplatinom (Cb). Statistički značajno produženje

vremena do progresije bolesti sa 5,8 na 8,6 meseci (log-rank p=0,0038) zabeleženo je kod pacijentkinja lečenih sa GCb, u poređenju sa pacijentkinjama koje su lečene Cb. Razlike u stopi odgovora od 47,2% za grupu na GCb terapiji u odnosu na 30,9 % kod grupe na Cb terapiji (p=0,0016) i medijana preživljavanja od 18 meseci (GCb) prema 17,3 meseca (Cb) (p=0,73), išla je u korist grupi lečenoj GCb.

Karcinom dojke

U randomizovanoj studiji faze III koja je obuhvatila 529 pacijentkinja sa neoperabilnim, lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom dojke, nakon adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije, terapija gemcitabinom u kombinaciji sa paklitakselom pokazala je statistički značajno produženje vremena do dokumentovane progresije bolesti od 3,98 do 6,14 meseci (log-rank p=0,0002) kod pacijenata koji su bili na terapiji gemcitabinom/paklitakselom, u odnosu na one pacijente koji su lečeni samo paklitakselom. Nakon 377 smrtnih ishoda, ukupno preživljavanje je iznosilo 18,6 meseci u odnosu na 15,8 meseci (log-rank p=0,0489, HR 0,82) kod pacijenata koji su bili na terapiji kombinacijom gemcitabin/paklitaksel, u odnosu na pacijente koji su bili na monoterapiji lekom paklitaksel, a ukupna stopa odgovora na terapiju za navedenu kombinaciju lekova iznosila je 41,4%, a za paklitaksel primenjen samostalno 26,2% (p=0,0002).

Farmakokinetika

Farmakokinetika gemcitabina ispitivana je kod 353 pacijenata u okviru sedam studija. Ovaj ukupan broj pacijenata sačinjavalo je 121 žena i 232 muškarca, životnog doba od 29 do 79 godina. Od ovih pacijenata, približno 45% je imalo dijagnozu nemikrocelularnog karcinoma pluća, a 35% je imalo dijagnozu karcinoma pankreasa. Sledeći farmakokinetički parametri dobijeni su za doze koje su bile u rasponu između 500 i 2592 mg/m2 i koje su primenjivane kod pacijenata u obliku infuzije u trajanju od 0,4 do 1,2 sata.

Maksimalne koncentracije u plazmi (dobijene u roku od 5 minuta po prestanku infuzije) iznosile su 3,2 do 45,5 mikrograma/mL. Koncentracije gemcitabina u plazmi nakon davanja doze od 1000 mg/m2/30 minuta bile su veće od 5 mikrograma/mL u periodu od otprilike 30 minuta nakon završetka infuzije, a veće od 0,4 mikrograma/mL nakon sledećeg sata.

Distribucija

Volumen distribucije centralnog prostora iznosio je 12,4 L/m2 za žene, a 17,5 L/m2 za muškarce (interindividualna varijabilnost iznosila je 91,9%). Volumen distribucije perifernog prostora iznosio je 47,4 L/m2 . Volumen perifernog prostora nije pokazao nikakve varijacije u zavisnosti od pola.

Smatra se da je vezivanje za proteine plazme bilo zanemarljivo.

Poluvreme eliminacije kretalo se u rasponu od 42 do 94 minuta, u zavisnosti od životnog doba i od pola. Za preporučeni dozni režim, eliminacija gemcitabina treba da bude završena u roku od 5 do 11 sati nakon početka infuzije. Gemcitabin se ne akumulira kada se primenjuje jednom nedeljno.

Metabolizam

Gemcitabin se brzo metaboliše delovanjem citidin deaminaze u jetri, bubrezima, krvi i drugim tkivima. Intracelularni metabolizam gemcitabina proizvodi gemcitabin mono-, di- i trifosfate (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP) od kojih se dFdCDP i dFdCTP smatraju aktivnim. Ovi intracelularni metaboliti nisu otkriveni u plazmi niti u urinu. Primarni metabolit, 2’-dezoksi-2’,2’- difluorouridin (dFdU) koji se nalazi u plazmi i u urinu, nije aktivan.

Eliminacija

Sistemski klirens kretao se u rasponu od 29,2 L/sat/m² do 92,2 L/h/m² u zavisnosti od pola i životnog doba (interindividualna varijabilnost je bila 52,2%). Vrednost klirensa kod žena bila je približno 25% manja nego kod muškaraca. Iako je visok, klirens opada i kod muškaraca i kod žena sa godinama života. Za preporučenu dozu gemcitabina od 1000 mg/m² koja se daje u vidu 30-minutne infuzije, manje vrednosti klirensa kod žena i kod muškaraca ne zahtevaju smanjenje doze gemcitabina.

Eliminacija leka putem urina: manje od 10% se izlučuje u nepromenjenom obliku. Renalni klirens iznosio je od 2 do 7 L/h/m².

Tokom nedelje nakon primene leka, 92 do 98% primenjene doze gemcitabina se eliminiše, 99% putem urina, uglavnom u obliku dFdU, a 1% se izlučuje putem fecesa.

Kinetika dFdCTP

Ovaj metabolit se može naći u mononuklearnim ćelijama periferne krvi; sledeće informacije se odnose na ove ćelije. Intracelularna koncentracija se povećava proporcionalno sa dozama gemcitabina od 35-350 mg/m²/30min, što daje koncentracije u stanju ravnoteže od 0,4-5 mikrograma/mL. Pri koncentracijama gemcitabina u plazmi iznad 5 mikrograma/mL, vrednosti dFdCTP se ne povećavaju, što ukazuje da je u ovim ćelijama došlo do saturacije.Terminalno poluvreme eliminacije: 0,7 – 12 sati.

Kinetika dFdU

Maksimalne koncentracije u plazmi (3-15 minuta nakon završetka infuzije sa 1000 mg/m2, koja je trajala 30 minuta) iznose 28-52 mikrograma/mL. Najmanja koncentracija nakon doziranja jednom nedeljno iznosi 0,07-1,12 mikrograma/mL, bez vidljive akumulacije leka. Koncentracija leka u plazmi u funkciji vremena opada trofazno, srednje poluvreme terminalne faze: 65 sati (u rasponu od 33 do 84 sata).

Formiranje metabolita dFdU od osnovnog jedinjenja iznosi 91% – 98%.

Srednji volumen distribucije centralnog prostora: 18 L/m² (u rasponu od 11-22 L/m²). Srednji volumen distribucije u stanju ravntože (Vss): 150 L/ m² (u rasponu od 96-228 L/m²) Distribucija u tkiva je značajna.

Srednji prividni klirens: 2,5 L/h/m² (u rasponu od 1-4 L/h/m²). Izlučivanje se u potpunosti vrši putem urina.

Gemcitabin i paklitaksel – kombinovana terapija

Kombinovana terapija ne menja farmakokinetiku gemcitabina kao ni paklitaksela.

Gemcitabin i karboplatin – kombinovana terapija

Kada se primenjuje u kombinaciji sa karboplatinom, farmakokinetika gemcitabina se ne menja.

Insuficijencija bubrega

Blaga do umerena insuficijencija bubrega (klirens kreatinina između 30 mL/min i 80 mL/min) nema konzistentno, značajno dejstvo na farmakokinetiku gemcitabina.


Paralele