Tavoctame® 4g+0.5g prašak za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Tavoctame 4g+0.5g
Lek TAVOCTAME je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih i dece starije od 2 godine (videti odeljke 4.2 i 5.1):
Odrasli i adolescenti:
-
Teški oblici pneumonija uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju kod pacijenata na veštačkoj ventilaciji.
-
Komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis).
-
Komplikovane intraabdominalne infekcije.
-
Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući i dijabetesno stopalo).
Terapija bakterijemije koja se javlja ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom od gore navedenih infekcija.
Lek TAVOCTAME se može koristiti kod pacijenata sa neutropenijom i groznicom za koju se sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom.
Napomena: Upotreba kod pacijenata sa bakterijemijom zbog E. coli i K. pneumoniae, koja proizvodi beta- laktamazu proširenog spectra delovanja (neosetljiva na ceftriakson) se ne preporučuje kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.1).
Deca uzrasta od 2 do 12 godina:
-
Komplikovane intraabdominalne infekcije
Lek TAVOCTAME se može primenjivati u lečenju dece sa neutropenijom koja imaju povišenu telesnu temeperaturu za koju postoji sumnja da je izazvana bakterijskom infekcijom.
Potrebno je pridržavati se zvaničnih uputstava o pravilnoj upotrebi antibakterijskih lekova.
Doziranje
Doza i učestalost primene leka TAVOCTAME zavisi od težine i lokalizacije infekcije i očekivanih patogena. Odrasli i adolescenti
Infekcije
Uobičajena doza je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama na svakih 8 sati.
Za terapiju nozokomijalne pneumonije i bakterijskih infekcija kod pacijenata sa neutropenijom preporučuje se primena 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama na svakih 6 sati. Ovaj režim se takođe može primeniti u slučaju ostalih, posebno teških, indikovanih infekcija.
U sledećoj tabeli su sažeto prikazani intervali doziranja i preporučene doze kod odraslih i adolescenata, prema indikacijama ili stanju:
| Interval doziranja | Lek TAVOCTAME 4 g/0,5 g |
| Na svakih šest sati | Teška pneumonija |
| Terapija kod odraslih sa neutropenijom i groznicom za koju se sumnja daje posledica bakterijske infekcije | |
| Na svakih osam sati | Komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis) |
| Komplikovane intraabdominalne infekcije | |
| Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući dijabetesnostopalo) |
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Treba prilagoditi intravensku dozu u zavisnosti od stepena oštećenja bubrežne funkcije, na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):
| Klirens kreatinina (mL/min) | Lek TAVOCTAME (preporučena doza) |
| > 40 | Nije neophodno prilagođavanje doze |
| 20-40 | Maksimalna preporučena doza: 4 g/0,5 g na svakih 8 sati |
| < 20 | Maksimalna preporučena doza: 4 g/0,5 g na svakih 12 sati |
Pacijentima na hemodijalizi, treba primeniti jednu dodatnu dozu leka TAVOCTAME od 2 g/0,25 g nakon svake dijalize, jer se hemodijalizom eliminiše 30%- 50% piperacilina za 4 sata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidi odeljak 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili vrednostima kreatinina većim od 40 mL/min.
Pedijatrijska populacija (2-12 godina)
Infekcije
U sledećoj tabeli su sažeto prikazani intervali doziranja i preporučene doze prema telesnoj masi kod dece uzrasta 2-12 godina, prema indikacijama ili stanju:
| Doza prema telesnoj masi i interval doziranja | Indikacija/stanje |
| 80 mg piperacilina/10 mg tazobaktama po kgtelesne mase na svakih šest sati | Deca sa neutropenijom i groznicom za koju sesumnja da je izazvana bakterijskom infekcijama* |
| 100 mg piperacilina/12,5 mg tazobaktama po kgtelesne mase na svakih osam sati | Komplikovane intraabdominalne infekcije* |
* Ne sme se prekoračiti maksimum od 4 g/0,5 g po dozi tokom 30 minuta.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Intravensku dozu treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega na sledeći način (svaki pacijent mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti; dozu i interval doziranja potrebno je prilagoditi u skladu sa stanjem funkcije bubrega):
| Klirens kreatinina (mL/min) | TAVOCTAME (preporučena doza) |
| > 50 | Nije neophodno prilagođavanje doze |
| ≤ 50 | 70 mg piperacilina/8,75 mg tazobaktama po kg telesne mase nasvakih osam sati |
Kod dece na hemodijalizi, treba primeniti jednu dodatnu dozu 40 mg piperacillin /5 mg tazobaktam/kg telesne mase nakon svake dijalize.
Primena kod dece mlađe od 2 godine
Bezbednost i efikasnost primene leka TAVOCTAME kod dece uzrasta 0-2 godina nije dokazana. Nema dostupnih podataka iz kontrolisanih kliničkih studija.
Trajanje terapije
Uobičajeno trajanje terapije za većinu indikacija je u rasponu od 5-14 dana. Međutim, trajanje terapije zavisi od težine infekcije, vrste patogena i kliničkog i bakteriološkog napretka pacijenta.
Način primene
Lek TAVOCTAME 4 g/0,5 g se primenjuje intravenskom infuzijom (u trajanju od 30 minuta). Za uputstvo za rekonstituciju leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivne supstance, bilo koji drugi penicilinski antibiotic ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Teška akutna alergijska reakcija na bilo koju drugu beta-laktamsku aktivnu supstancu (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) u anamnezi.
Pri izboru piperacilin/tazobaktama za lečenje pacijenta treba razmotriti opravdanost primene polusintetskih penicilina širokog spektra na osnovu faktora kao što su težina infekcije i prevalenca rezistencije na druge pogodne antibakterijske agense.
Pre početka lečenja lekom TAVOCTAME, treba pažljivo ispitati da li postoji prethodna preosetljivost na peniciline, druge beta-laktamske lekove (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) i druge alergene. Zabeležene su ozbiljne reakcije preosetljivosti ponekad sa smrtnim ishodom (anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje uključuju šok) kod pacijenata koji su primali terapiju sa penicilinima, uključujući piperacilin/tazobaktam. Ove reakcije se češće javljaju kod osoba sa preosetljivošću na više alergena u
anamnezi. Ozbiljne reakcije preosetljivosti zahtevaju prestanak primene antibiotika i mogu zahtevati primenu adrenalina i drugih hitnih mera.
Lek TAVOCTAME može da izazove teške neželjene reakcije kože, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima i akutni generalizovani pustularni egzantem (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pažljivo pratiti ukoliko se pojavi osip na koži, a ukoliko dođe do pogoršanja lezija primenu leka TAVOCTAME treba prekinuti.
Hemofagocitna limfohistiocitoza (engl. Haemophagocytic lympohistiocytosis, HLH): Zabeleženi su slučajevi HLH kod pacijenata na terapiji piperacilin/tazobaktamom koji su lek primenjivali duže od 10 dana. HLH je po život opasan sindrom patološke imunske aktivacije koji karakterišu klinički znaci i simptomi prekomerne sistemske upale (npr. povišena telesna temperatura, hepatosplenomegalija, hipertrigliceridemija, hipofibrinogenemija, visok feritin u serumu, citopenija i hemofagocitoza). Pacijente kod kojih se razviju rane manifestacije patološke imunske aktivacije treba proceniti. Ako se postavi dijagnoza HLH, terapiju piperacilin/tazobaktamom treba odmah prekinuti.
Pseudomembranozni kolitis izazvan primenom antibiotika može se manifestovati kao teška, uporna dijareja koja može ugroziti život. Simptomi pseudomembranoznog kolitisa mogu se javiti za vreme ili posle antibakterijskog lečenja. U takvim slučajevima treba prekinuti primenu leka TAVOCTAME.
Terapija lekom TAVOCTAME može dovesti do pojave rezistentnih mikroorganizama, što može prouzrokovati super-infekciju.
Kod nekih pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike uočena su krvarenja. Ovakve reakcije su ponekad povezane sa poremećajem rezultata testova kogulacije kao što su vreme zgrušavanja krvi, agregacija trombocita i protrombinsko vreme i veća je verovatnoća da će se javiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Ukoliko se javi krvarenje, treba prekinuti terapiju antibiotikom i primeniti odgovarajuću terapiju.
Može doći do pojave leukopenije i neutropenije, posebno u toku produženog lečenja i zato treba sprovoditi povremene procene hematopoetske funkcije.
Kao što je slučaj i kod primene drugih penicilina, u slučaju primene većih doza može doći do neuroloških komplikacija u vidu konvulzija, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Može doći do hipokalemije kod pacijenata sa malim rezervama kalijuma ili kod onih koji istovremeno primaju lekove koji smanjuju koncentraciju kalijuma; kod ovih pacijenata se preporučuje povremeno određivanje koncentracije elektrolita u krvi.
Jedna bočica leka TAVOCTAME 4g/0,5 g sadrži 9,4 mmol (216 mg) natrijuma. Savetuje se poseban oprez pri lečenju pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog potencijalne nefrotoksičnosti (vidi odeljak 4.8), lek TAVOCTAME treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata na hemodijalizi. Intravenske doze i interval doziranja treba prilagoditi u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega (vidi odeljak 4.2).
U sekundarnoj analizi koja koristi podataka iz velike multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije kada je vrednost glomerularne filtracije (eng. glomerular filtration rate, GFR) ispitivana nakon česte primene antibiotika kod pacijenata u kritičnom stanju, primena leka TAVOCTAME je bila povezana sa nižom vrednošću reverzibilnog poboljšanja GFR u poređenju sa drugim antibioticima. Ova sekundarna analiza pokazala je da je lek TAVOCTAME bio uzrok produženog oporavka funkcije bubrega kod ovih pacijenata.
Istovremena primena piperacilin/tazobaktama i vankomicina može biti povezana sa povećanom incidencom akutnog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).
Miorelaksansi koji ne izazivaju depolarizaciju
Kada se koristi istovremeno sa vekuronijumom, piperacilin dovodi do produženja neuromišićne blokade vekuronijuma. Zbog sličnog mehanizma dejstva, očekuje se da bi neuromuskularna blokada izazvana primenom bilo kojeg nedepolarizujućeg mišićnog relaksanasa mogla da bude produžena u prisustvu piperacilina.
Antikoagulansi
Tokom istovremene primene heparina, oralnih antikoagulanasa i drugih supstanci koje mogu da utiču na zgrušavanje krvi uključujući funkciju trombocita, odgovarajući testovi koagulacije treba češće da se primenjuju i redovno prate.
Metotreksat
Piperacilin može da smanji eliminaciju metotreksata i zato se kod pacijenata mora pratiti koncentracija metotreksata u serumu da ne bi došlo do razvoja toksičnosti.
Probenecid
Kao i kod drugih penicilina, istovremena primena probenecida i piperacilin/tazobaktama dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i manjeg renalnog klirensa i piperacilina i tazobaktama. Ipak, maksimalne koncentracije obe supstance u plazmi ostaju nepromenjene.
Aminoglikozidi
Piperacilin, pojedinačno ili u kombinaciji sa tazobaktamom ne menja značajno farmakokinetiku tobramicina kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega ili blagim/umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika piperacilina, tazobaktama i M1 metabolita takođe nije značajno izmenjena primenom tobramicina.
Inaktivacija tobramicina i gentamicina od strane piperacilina je dokazana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Za informacije vezane za primenu piperacilina/ tazobaktama sa aminoglikozidima videti odeljke 6.2 i 6.6.
Vankomicin
Nije primećena farmakokinetička interakcija između piperacilina/tazobaktama i vankomicina.
Međutim, određen broj retrospektivnih studija pokazao je na povećanu incidencu akutnog oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata koji su istovremeno primali piperacilin/tazobaktam i vankomicin u poređenju sa pacijentima koji su primali samo vankomicin (vidi odeljak 4.4.).
Uticaj na rezultate laboratorijskih ispitivanja
Kao i kod drugih penicilina, neenzimske metode određivanja koncentraciije glukoze u urinu mogu dovesti do lažnog pozitivnog rezultata. Stoga, potrebno je vršiti enzimsko određivanje glukoze u urinu kod pacijenata koji su na terapiji lekom TAVOCTAME.
Neke od hemijskih metoda određivanja proteina u urinu mogu dovesti do lažnog pozitivnog rezultata. Nema uticajana određivanje proteina pomoću indikatora.
Direktni Coombs-ov test može biti pozitivan.
Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testovi mogu dovesti do lažnog pozitivnog rezultata kod pacijenata koji primaju lek TAVOCTAME. Prijavljene su ukrštene reakcije sa polisaharidima i polifuranozama koji nisu poreklom od Aspergillus-a pri korišćenju Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testova.
Pozitivni rezultati gore navedenih testova kod pacijenata koji primaju lek TAVOCTAME treba da budu potvrđeni drugim dijagnostičkim metodama.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primeni leka TAVOCTAME kod trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama su pokazala razvojnu toksičnost ali nema dokaza teratogenosti, pri dozama koje su toksične za ženke eksperimentalnih životinja (videti odeljak 5.3).
Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu. Lek TAVOCTAME se koristi tokom trudnoće samo ukoliko je jasno indikovana njegova upotreba tj. samo ukoliko očekivana korist prevazilazi moguće rizike za trudnicu i fetus.
Dojenje
Piperacilin se izlučuje u malim koncentracijama u majčino mleko; koncentracije tazobaktama u humanom mleku nisu bile ispitivane. Dojiljama treba davati lek samo ukoliko očekivana korist prevazilazi mogući rizik po majku i dete.
Plodnost
Ispitivanja plodnosti na pacovima nisu pokazala uticaj na plodnost i parenje posle intraperitonealne primene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam (videti odeljak 5.3).
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.
Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo je dijareja (javlja se kod 1 od 10 pacijenata kod kojih se primenjuje lek).
Pseudomembranozni kolitis i toksična epidermalna nekroliza spadaju među najozbiljnija neželjena dejstva i javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 10000. Učestalost javljanja pancitopenije, anafilaktičnog šoka i Stevens- Johnsov-ovog sindroma ne može se proceniti na osnovu trenutno dostupnih podataka.
U sledećoj tabeli, neželjena dejstva su navedena prema klasama sistema organa i MedDRA terminologiji. U okviru svakog raspona učestalosti, neželjeni efekti su predstavljeni prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu.
| Klasa sistema | Veoma | Često | Povremeno | Retko | Nepoznato (ne |
| organa | česta (≥ 1/10) | (≥ 1/100 do < 1/10) | (≥1/1,000 do < 1/100) | ( ≥ 1/10,000 do < 1/1000) | može se proceniti na osnovu raspoloživihpodataka) |
| Infekcije iinfestacije | kandidijaza* | pseudomembranozni kolitis | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | trombocitopenija, anemija* | leukopenija | agranulocitoza | pancitopenija*, neutropenija, hemolitička anemija*, eozinofilija*,trombocitoza* | |
| Poremećaji imunskog sistema | anafilaktoidna reakcija*, anafilaktička reakca*, anafilaktoidni šok*, anafilaktićki šokpreosetljivost* | ||||
| Poremećaji metabolizma iishrane | hipokalijemija | ||||
| Psihijatrijskiporemećaji | insomnija | delirijum* | |||
| Poremećajinervnog sistema | glavobolja | konvulzije | |||
| Vaskularni poremećaji | hipotenzija, tromboflebitis, flebitis, naletivrućine | ||||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji | epistaksa | eozinofilna pneumonia | |||
| Gastrointestina lni poremećaji | dijareja | abdominalni bol, povraćanje, mučnina,konstipacija, dispepsija | stomatitis | ||
| Hepatobilijarniporemećaji | hepatitis*, žutica | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip, svrab | multiformni eritem*, urtikarija, makulopapularni osip* | toksična epidermalna nekroliza* | Stevens- Johnsov-ov sindrom*, eksfolijativni dermatitis, reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)*,akutni |
| generalizovani pustularni egzantem (AGEP)*,buloznidermatitis | |||||
| Poremećaji mišićno- koštanog ivezivnog tkiva | artralgija, mijalgija | ||||
| Poremećaji bubrega i urinarnogsistema | bubrežna insuficijencija, tubulointersticijalni nefritis* | ||||
| Opšti poremećaji i reakcije namestu primene | povišena telesna temperatura, reakcija na mestuprimene | drhtavica | |||
| Ispitivanja | povišena koncentracija alanin aminotransferaze, povišena koncentracijaaspa rtat aminotransferaze, smanjena koncentracija ukupnih proteina, smanjena koncentracija albumina u krvi, pozitivan direktni Coombs-ov test, povišena koncentracija kreatinina u krvi, povećana koncentracija alkalne fosfataze u krvi, povećana koncentracija uree u krvi, produženo vreme aktivacije parcijalnogtromboplastina | smanjena koncentracije glukoze u krvi, povećana koncentracija bilirubina u krvi, produženo protrombinsko vreme | produženo vreme krvarenja, povećana koncentracija gama glutamiltransfer aze |
*Neželjena reakcija na lek uočena tokom postmarketinškog praćenja
Terapija piperacilinom povezana je sa povećanom incidencom povišene telesne temperaturei osipa kod pacijenata sa cističnom fibrozom.
Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin/tazobaktam, mogu dovesti do pojave encefalopatije i konvulzija (videti odeljak 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
U postmarketinškom periodu praćenja leka bilo je izveštaja o predoziranju sa piperacilinom/tazobaktamom. U većini slučajeva dolazilo je do mučnine, povraćanja i dijareje, koji su prijavljeni i prilikom primene preporučenih doza. Kod pacijenata kod kojih se primenjuju veće intravenske doze od preporučenih može doći do neuromuskularne ekscitacije ili konvulzija (naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom).
Terapija
U slučaju predoziranja, terapija piperacilinom/tazobaktamom treba da se prekine. Ne postoji specifičan antidot.
Lečenje je suportivno i simptomatsko, u zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta.
Prekomerne koncentracije piperacilina i tazobaktama u serumu mogu biti smanjene hemodijalizom (videti odeljak 4.4).
Farmakološki podaci - Tavoctame 4g+0.5g
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu, kombinacija penicilina sa inhibitorima beta-laktamaze.
ATC šifra: J01CR05 Mehanizam dejstva
Piperacilin, polusintetski penicilin širokog spektra ispoljava baktericidnu aktivnost inhibicijom sinteze membrane i ćelijskog zida.
Tazobaktam, beta-laktam strukturno sličan penicilinima, je inhibitor mnogih beta-laktamaza, koje obično izazivaju otpornost na peniciline i cefalosporine ali ne inhibira AmpC enzime niti metalo beta-laktamaze.
Tazobaktam proširuje antibiotski spektar dejstva piperacilina i uključuje mnoge bakterije koje proizvode beta-laktamaze, a razvile su otpornost na piperacilin.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike
Vreme veće od minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIC) smatra se glavnom odrednicom farmakodinamske efikasnosti piperacilina.
Mehanizam rezistencije
Dva glavna mehanizma rezistencije piperacillin/tazobaktam su:
-
Inaktivacija komponente piperacilina od strane onih beta-laktamaza koje nisu inhibirane tazobaktamom: beta-laktamaze molekularne klase B, C i D. Pored toga, tazobaktam ne pruža zaštitu od beta-laktamaza širokog spektra molekularne klase A i D enzimskih grupa.
-
Izmena penicilin vezujućih proteina, koja dovodi do smanjenja afiniteta piperacilina za ciljne molekule bakterije.
Dodatno, promene propustljivosti ćelijske membrane bakterije, kao i ekspresija multirezistentne transportne pumpe može dovesti ili doprineti bakterijskoj rezistenciji na piperacilin/tazobaktam, naročito kod gram- negativnih bakterija.
Granične vrednosti
Granične vrednosti MIK, ustanovljene od strane EUCAST ((European Committee on Antimicrobial Succeptibility Testing) za piperacillin/tazobaktam (Version 12.0, valid from 2020-01-01)). Za svrhu ispitivanja osetljivosti, koncentracija tazobaktama je 4 mg/L.
| Patogen | Granične vrednosti vezano za vrste(S≤/R>) mg/l piperacilin |
| Enterobacterales (ranije Enterobacteriaceae) | 8/16 |
| Pseudomonas aeruginosa | <0.001/161 |
| Staphylococcus vrste | -2 |
| Enterococcus vrste | -3 |
| Streptococcus groupe A, B, C i G | -4 |
| Streptococcus pneumoniae | -5 |
| Streptokoke grupe Viridans | -6 |
| Haemophilus influenzae | 0,25/0,25 |
| Moraxella catarrhalis | -7 |
| Gram pozitovni anaerobi (izuzev Clostridiodiesdifficile) | 8/16 |
| Gram negativni anaerobi | 8/16 |
| Granične vrednosti koje se ne odnose na vrstu(PK/PD) | 4/16 |
1 Za nekoliko agenasa, EUCAST je uveo granične vrednosti koje organizmi divljeg tipa (organizmi bez fenotipski detektabilnih mehanizama stečene rezistencije na agens) kategorišu kao „Osetljivi, povećana izloženost (I)“ umesto „Osetljivi, standardni režim doziranja (S)“. Osetljive granične vrednosti za ove kombinacije organizam-agens su navedene kao proizvoljne, „van skale“ granične vrednosti od S ≤ 0,001 mg/L.
2 Većina stafilokoka proizvodi penicilinazu, a neke su otporne na meticilin. Bilo koji mehanizam čini ih otpornim na benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin, ampicilin, amoksicilin, piperacilin i tikarcilin. Stafilokoke za koje se testom utvrdi osetljivost na benzilpenicilin i cefoksitin mogu se prijaviti kao osetljive na sve peniciline. Stafilokoke za koje se testom utvrdi da su rezistentne na benzilpenicilin, ali su osetljive na cefoksitin, osetljive su na kombinacije inhibitora beta-laktamaze, na izoksazolilpeniciline (oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin i flukloksacilin) i nafcilin. Za agense koji se daju oralno, treba voditi računa da se postigne dovoljna izloženost na mestu infekcije. Stafilokoke za koje se testom utvrdi otpornost na cefoksitin su otporne na sve peniciline. S. saprophiticus osetljivi na ampicilin su mecA-negativni i osetljivi na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (bez ili sa inhibitorom beta-laktamaze).
3 Osetljivost na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (sa i bez inhibitora beta-laktamaze) može se zaključiti iz ampicilina. Rezistencija na ampicilin nije uobičajena kod E. faecalis (potvrdite sa MIK), ali je česta kod E. faecium.
4Osetljivost Streptococcus grupa A, B, C i G na peniciline se zaključuje na osnovu osetljivosti na benzilpenicilin, sa izuzetkom fenoksimetilpenicilina i izoksazolilpenicilina za Streptococcus grupe B. Streptococcus grupe A, B, C i G ne proizvode beta-laktmazu. Dodavanje inhibitora beta-laktamaze ne donosi kliničku korist.
5 Test oksacilina na disku od 1 mg ili MIK test na benzilpenicilin će se koristiti da bi se isključili mehanizmi beta-laktamske rezistencije. Kada je ekran negativan (zona inhibicije oksacilina ≥20 mm, ili MIK benzilpenicilina ≤0,06 mg/L), svi beta-laktamski agensi za koje su dostupne kliničke granične vrednosti, uključujući one sa „Napomenom“ mogu se prijaviti kao osetljive bez daljeg testiranja, osim za cefaklor, koji ako se prijavi, treba prijaviti kao „osetljiv, povećana izloženost“ (I). Streptococcus pneumoniae ne proizvodi beta-laktamazu. Dodavanje inhibitora beta-laktamaze ne donosi kliničku korist. Osetljivost zaključena iz ampicilina (MIK ili prečnik zone).
6 Za izolate osetljive na benzilpenicilin, osetljivost se može zaključiti na osnovu benzilpenicilina ili ampicilina. Za izolate otporne na benzilpenicilin, osetljivost se zaključuje iz ampicilina.
7O osetljivosti se može zaključiti na osnovu amoksicilin-klavulanske kiseline.
Osetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i tokom vremena za pojedine vrste i poželjno je imati lokalne informacije o osetljivosti, posebno prilikom lečenja teških infekcija. Po potrebi, treba potražiti savet stručnjaka kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da se primena leka kod barem nekih vrsta infekcija dovodi u pitanje.
Grupe relevantnih vrsta prema osetljivosti na piperacilin/tazobaktam Uobičajeno osetljive vrste
Aerobni gram pozitivni mikroorganizmi
Enterococcus faecalis (samo izolati osetljivi na ampicilin ili penicillin)
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus, (samo izolati osetljivi na meticilin)
Staphylococcus species, koagulaza negativni, (samo izolati osetljivi na meticilin)
Streptococcus pyogenes (streptokoke grupe A)
Streptococcus agilactiae (streptokoke grupe B)
Aerobni gram-negativni mikroorganizmi
Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis
Anaerobni gram-pozitivni mikroorganizmi
Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Anaerobne gram-pozitivne koke†† Anaerobni gram-negativni mikroorganizmi
Bacteroides fragilis grupa
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp.
Vrste za koje stečena rezistencija može predstavljati problem
Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmi
Enterococcus faecium $ Streptococcus pneumonia + Streptococcus viridans grupa +
Aerobni gram-negativni mikroorganizmi
Actinobacter baumannii $ Citrobacter freundii Enterobacter spp.
Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.
Inherentno rezistentni organizmi
Aerobni gram pozitivni mikroorganizmi
Corynebacterium jeikeium
Aerobni gram-negativni mikroorganizmi
Legionella spp Ochrobactrum anthropi
Stenotrophomonas maltophilia +,$
Ostali mikroorganizmi Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia
†Streptokoke nisu bakterije koje proizvode b-laktamazu; rezistencija kod ovih organizama je posledica promena u proteinima koji vezuju penicilin (PBP) i, stoga su osetljivi izolati osetljivi samo na piperacilin. Rezistencija na penicilin nije prijavljena kod S. pyogenes.
†† Uključujući Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus, i Peptostreptococcus spp.
Kliničko ispitivanje-Merino (infekcije krvotoka zbog ESBL)
U prospektivnoj, neinferiornoj, randomizovanoj kliničkoj studiji sa paralelnom grupom zasnovano na osetljivosti potvrđenoj in-vitro) lečenje piperacilinom/tazobaktamom, u poređenju sa meropenemom, nije rezultirao neinferiornim 30-dnevnim mortalitetom kod odraslih pacijenata sa infekcijama krvotoka E. coli ili
K. pneumoniae neosetljivim na ceftriakson.
Ukupno 23 od 187 pacijenata (12,3%) randomiziranih na piperacilin/tazobaktam ostvarilo je primarni ishod mortaliteta nakon 30 dana u poređenju sa 7 od 191 (3,7%) randomiziranih na meropenem (razlika u riziku, 8,6% [jednostrani 97,5% CI − ∞ do 14,5%]; P = 0,90 za neinferiornost). Razlika nije dostigla marginu neinferiornosti od 5%.
Efekti su bili konzistentni u analizi populacije po protokolu, sa 18 od 170 pacijenata (10,6%) koji su postigli primarni ishod u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam u poređenju sa 7 od 186 (3,8%) u grupi koja je primala meropenem (razlika u riziku, 6,8 % [jednostrani 97,5% CI, - ∞ do 12,8%]; P = 0,76 za neinferiornost).
Klinička i mikrobiološka rezolucija (sekundarni ishodi) do 4. dana desila se kod 121 od 177 pacijenata (68,4%) u grupi koja je primala piperacilin/tazobaktam u poređenju sa 138 od 185 (74,6%), na meropenem (razlika u riziku, 6,2% [95% CI − 15,5 do 3,1%], P = 0,19). Za sekundarne ishode, statistički testovi su bili dvostrani, sa P <0,05 koji se smatra značajnim.
U ovom ispitivanju pronađena je neravnoteža mortaliteta između studijskih grupa. Pretpostavljalo se da su smrtni slučajevi u grupi piperacilina/tazobaktama povezani sa osnovnim bolestima, a ne sa pratećom infekcijom.
Resporpcija
Maksimalne koncentracije piperacilina i tazobaktama posle primene 4 g/0,5 g tokom 30 minuta intravenske infuzije su 298mikrograma/mL odnosno 34 mikrograma/mL.
Distribucija
Vezivanje piperacilina i tazobaktama za proteine u serumu je oko 30%. Vezivanje piperacilina ili tazobaktama za proteine je nepromenjeno u prisustvu drugih supstanci. Vezivanje metabolita tazobaktama za proteine je zanemarljivo.
Piperacilin/tazobaktam se dobro distribuira u tkiva i telesne tečnosti uključujući crevnu mukozu, žučnu kesu, pluća, žuč i kosti. Srednja vrednost koncentracije u tkivima je obično 50–100% od one u plazmi. Kao i kod drugih penicilina, distribucija u cerebrospinalnu tečnost je niska kod pacijenata bez zapaljenja.
Biotransformacija
Piperacilin se metaboliše do metabolita dezetila koji je metabolički manje aktivan.. Tazobaktam se metaboliše do jednog metabolita za koji je ustanovljeno da nije mikrobiološki aktivan.
Eliminacija
Piperacilin i tazobaktam se eliminišu preko bubrega i to glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom.
Piperacilin se izlučuje brzo kao nepromenjena supstanca, i to 68% primenjene doze se pojavi u urinu. Tazobaktam i njegovi metaboliti se primarno eliminišu bubrežnom ekskrecijom, i to 80% primenjene doze se javlja kao nepromenjena supstanca, a ostatak kao jedan metabolit. Piperacilin, tazobaktam i dezetil piperacilin se takođe izlučuju putem žuči.
Nakon jedne ili više doza piperacilina/tazobaktama na zdravog pacijenta, poluvreme eliminacije iz plazme piperacilina i tazobaktama kreće se od 0,7 do 1,2 sata i ne zavisi od doze ni trajanja infuzije. Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa bubrega.
Nema značajnih promena u farmakokinetici piperacilina zbog tazobaktama. Piperacilin dovodi do neznatnog smanjenja klirensa tazobaktama.
Posebne populacije
Poluvreme eliminacije piperacilina i tazobaktama se povećava približno 25% odnosno 18% kod pacijenata sa cirozom jetre u odnosu na zdrave osobe.
Poluvreme piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem klirensa bubrega. Rast poluvremena eliminacije od dva puta za piperacilin i četiri puta za tazobaktam zabeležen je kod pacijenata kod kojih je klirens kreatina manji od 20 mL/min u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega.
Hemodijaliza uklanja 30% do 50% piperacilin/tazobaktama sa dodatnih 5% tazobaktama koji se ukloni kao metabolit tazobaktama. Peritonealna dijaliza uklanja 6% doze piperacilina i 21% doze tazobaktama i to do 18% doze tazobaktama u obliku metabolita tazobaktama.
Pedijatrijska populacija
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, procenjen klirens za pacijente starosti od 9 meseci do 12 godina može se uporediti sa odraslima, sa srednjom vrednošću u populaciji (SE) od 5,64 (0,34) mL/min/kg. Procena klirensa piperacilina je 80% ove vrednosti za pedijatrijske pacijente od 2 do 9 meseci starosti. Srednja vrednost u populaciji (SE) za obim distribucije je 0,243 (0,011) l/kg i nezavisna je od starosti.
Stariji pacijenti
Srednja vrednost poluvremena eliminacije piperacilina i tazobaktama je, 32% odnosno 55% duža kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim. Ova razlika može biti usled razlike u klirensu kreatinina kod starijih i mlađih osoba.
Rasa
Nije uočena razlika u farmakokinetici piperacilina ili tazobaktama između zdravih dobrovoljaca žute (n=9) i bele rase (n=9) koji su primili pojedinačnu dozu od 4 g/0,5 g.
Farmaceutski podaci - Tavoctame 4g+0.5g
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim lekovima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Kad god se lek TAVOCTAME koristi istovremeno sa drugim antibiotikom (npr. aminoglikozidima), ovi lekovi se moraju primenjivati odvojeno. Mešanje leka TAVOCTAME sa aminoglikozidima in vitro može dovesti do značajne inaktivacije aminoglikozida.
Lek TAVOCTAME ne treba mešati sa drugim lekovima u špricu ili boci za infuziju s obzirom na to da kompatibilnost nije utvrđena.
Usled hemijske nestabilnosti, lek TAVOCTAME ne treba koristiti sa rastvorima koji sadrže samo natrijum- bikarbonat.
Lek TAVOCTAME ne treba dodavati krvnim produktima ili hidrolizatima albumina.
Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka: 3 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije sa nekim od kompatibilnih rastvarača za rekonstituciju (videti odeljak 6.6) u toku 12 sati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrebiti odmah.
Ukoliko se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 12 sati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije videti odeljak 6.3.
i posebne opreme za upotrebi leka
Unutrašnje pakovanje: bočica od bezbojnog stakla tipa III sa gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i zaštitnim flip-off polipropiloenskim poklopcem.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Rekonstitucija i razblaženje treba da budu obavljeni pod aseptičnim uslovima.
Vizuelno treba pregledati da li u rastvoru postoji onečišćenje česticama ili promena boje pre upotrebe. Rastvor treba upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez čestica.
Intravenska upotreba
| Sadržaj bočice | Zapremina rastvarača*koji se dodaje u bočicu |
| 4 g/0,5 g (4 g piperacilina i 0,5 g tazobaktama) | 20 mL |
Rekonstituisati svaku bočicu sa zapreminom rastvarača prikazanom u tabeli, koristeći jedan od odgovarajućih rastvarača za rekonstituciju. Mućkati do rastvaranja. Pri konstantnom mućkanju rekonstitucija se javlja u toku od 5 do 10 minuta (za detalje rukovanja, videte instrukcije u nastavku).
*Kompatibilni rastvori za rekonstituciju Kompatibilni rastvori za rekonstituciju
-
0,9% rastvor natrijum-hlorida (9 mg/mL)
-
Sterilna voda za injekcije (1)
-
5% rastvor glukoze
(1) maksimalna preporučena zapremina sterilne vode za injekcije po dozi je 50 mL
Rekonstituisani rastvor treba da se izvuče iz bočice putem šprica. Kada je rekonstitucija urađena prema uputstvu, sadržaj bočice izvučen pomoću šprica će obezbediti označenu dozu piperacilina i tazobaktama.
Rekonstituisan rastvor se može dalje razblažiti do željene zapremine ( "50 mL do 150 mL") jednim od sledećih kompatibilnih rastvarača
-
0,9% rastvor natrijum-hlorid (9 mg/mlL)
-
5% rastvor glukoze
Istovremena primena sa aminoglikozidima
Zbog in vitro inaktivacije aminoglikozida od strane beta-laktamskih antibiotika, preporučuje se odvojena primena leka TAVOCTAME i aminoglikozida. Lek TAVOCTAME i aminoglikozidi treba da budu rekonstituisani i razblaženi odvojeno kada je nepohodna prateća terapija sa aminoglikozidima.
U okolnostima kada je istovremena primena preporučena, lek TAVOCTAME je kompatibilan za istovremenu primenu samo putem katetera sa trostrukim lumenom (Y set za infuziju) i to sa sledećim aminoglikozidima pod sledećim uslovima:
| Aminoglikozidi | Doza leka TAVOCTAME | Zapremine rastvora leka TAVOCTAME (mL) | Raspon koncentracije* aminoglikozida (mg/mL) | Kompatibilni rastvarači/rastvori |
| Amikacin | 4g/0,5g | 50, 100, 150 | 1,75–7,5 | 0,9% rastvor natrijum hlorida ili 5% rastvor glukoze |
| Gentamicin | 4g/0,5g | 50, 100, 150 | 0,7–3,32 | 0,9% rastvor natrijum-hlorida ili 5% rastvor glukoze |
* doza aminoglikozida treba da bude određena prema telesnoj masi pacijenta, stanju infekcije (ozbiljna ili životno ugrožavajuća) i stanju bubrega (klirens kreatina)
Kompatibilnost leka TAVOCTAME sa drugim aminoglikozidima nije ustanovljena. Samo koncentracije i rastvarači za amikacin i gentamicin sa dozama leka TAVOCTAME iz gornje tabele su ustanovljene kao kompatibilni za istovremenu primenu putem katetera sa trostrukim lumenom (Y seta za infuziju). Istovremena primena putem Y seta za infuziju u bilo kom drugom obliku osim gorenavedenog može dovesti do inaktivacije aminoglikozida od strane leka TAVOCTAME. Videti odeljak 6.2 za inkompatibilnost.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Samo za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćen rastvor treba baciti.