ADVATE 500i.j./5mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Terapija i profilaksa krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (kongenitalni nedostatak faktora VIII).

Lek ADVATE je indikovan u svim uzrasnim grupama.

Potrebno je da se terapija lekom ADVATE započne pod nadzorom lekara sa iskustvom u terapiji hemofilije i sa direktno dostupnom podrškom za reanimaciju u slučaju anafilaktičkog šoka.

Doza i trajanje supstitucione terapije zavise od težine nedostatka faktora VIII, mesta i obima krvarenja i od kliničkog stanja pacijenta.

Broj jedinica faktora VIII se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.), prema standardima SZO za lekove koji sadrže faktor VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se u procentima (u odnosu na normalnu humanu plazmu) ili u internacionalnim jedinicama (u odnosu na internacionalni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna internacionalna jedinica (i.j.) aktivnosti faktora VIII ekvivalentna je količini faktora VIII u 1 mL normalne humane plazme.

Određivanje potrebne doze faktora VIII se zasniva na empirijskom nalazu da 1 i.j. faktora VIII po kg telesne mase povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 i.j/dL. Potrebna doza određuje se pomoću sledeće formule:

Potreban broj jedinica (i.j.)= telesna masa (kg) x željeno povećanje vrednosti faktora VIII (%) x 0,5

U slučaju pojave krvarenja navedenih u nastavku, aktivnost faktora VIII ne sme da padne ispod navedene aktivnosti u plazmi (u % u odnosu na normalne vrednosti ili u i.j./dL) u odgovarajućem vremenskom periodu. Tabela 1 može se koristiti kao vodič za doziranje kod epizoda krvarenja i operacija:

Dozu i učestalost primene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru, kod svakog pacijenta individualno. Pod određenim okolnostima (npr. u prisustvu inhibitora niskog titra) mogu biti potrebne veće doze od doza izračunatih pomoću formule.

Za vreme trajanja terapije, preporučuje se odgovarajuće određivanje vrednosti faktora VIII u plazmi kako bi se prilagodila doza i učestalost primene injekcija. Posebno u slučaju velikih hirurških intervencija, neophodno je precizno praćenje supstitucione terapije pomoću ispitivanja aktivnosti faktora VIII u plazmi. Pojedini pacijenti mogu različito reagovati na faktor VIII, postizanjem različitih vrednosti in vivo oporavka (engl. recovery) i različitih vrednosti poluvremena eliminacije.

Za dugoročnu profilaksu krvarenja kod pacijenata sa teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 i.j. faktora VIII po kg telesne mase u intervalima od 2 do 3 dana.

Za terapiju krvarenja doziranje kod pedijatrijskih pacijenata (od 0 do 18 godina) ne razlikuje se od doziranja kod odraslih. Kod pacijenata uzrasta ispod 6 godina, za profilaksu se preporučuju doze od 20 do 50 i.j. faktora VIII po kg telesne mase 3 do 4 puta nedeljno.

Lek ADVATE se primenjuje intravenski. Ukoliko lek primenjuje lice koje nije zdravstveni radnik, neophodna je odgovarajuća obuka.

Brzina primene leka se određuje tako da bude komforna za pacijenta, pri čemu ne sme da prelazi 10 mL/min.

Nakon rekonstitucije, rastvor je bistar, bezbojan, bez prisustva vidljivih čestica i ima vrednost pH između 6,7-7,3.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1 ili na proteine miša ili hrčka.

Alergijske reakcije tipa preosetljivosti, uključujući anafilaksu, zabeležene su sa lekom ADVATE. Lek sadrži proteine miša i hrčka u tragovima. Ukoliko se pojave simptomi preosetljivosti, pacijente treba savetovati da odmah prestanu sa upotrebom ovog leka i da odmah obaveste svog lekara. Pacijente treba upoznati sa ranim

znacima reakcija preosetljivosti uključujući koprivnjaču, generalizovanu urtikariju, stezanje u grudima, zviždanje pri disanju (vizing), hipotenziju i anafilaksu.

U slučaju šoka, treba primeniti uobičajenu medicinsku terapiju.

Nastajanje neutrališućih antitela (inhibitora) na faktor VIII je poznata komplikacija u terapiji kod pacijenata sa hemofilijom A. Ovi inhibitori su obično IgG imunoglobulini usmereni protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, što se izražava u Bethesda jedinicama (B.j.) po mL plazme, određenim pomoću modifikovane analize. Rizik od razvoja inhibitora je u korelaciji sa težinom oboljenja, kao i sa izloženošću faktoru VIII, a najveći je u prvih 20 dana izloženosti. Retko se inhibitori mogu razviti posle prvih 100 dana izloženosti.

Primećeni su slučajevi ponovne pojave inhibitora (nizak titar) nakon prelaska sa jednog leka koji sadrži faktor VIII, na drugi, kod pacijenata prethodno lečenih sa više od 100 dana izloženosti, koji su već imali razvoj inhibitora. Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje svih pacijenata na pojavu inhibitora posle svakog prelaska sa jednog leka na drugi.

Klinički značaj razvoja inhibitora zavisi od titra inhibitora. Nizak titar inhibitora, koji su prolazno prisutni li ostaju trajni, predstavlja manji rizik za neadekvatan klinički odgovor od većeg titra inhibitora.

Uopšteno, svi pacijenti koji su na terapiji lekovima koji sadrže faktor koagulacije VIII treba pažljivo da se prate na razvoj inhibitora, odgovarajućim kliničkim posmatranjem i laboratorijskim testovima. Ako očekivana aktivnost faktora VIII u plazmi nije postignuta, ili ako se krvarenje ne može kontrolisati odgovarajućom dozom, treba uraditi testove da bi se utvrdilo prisustvo inhibitora faktora VIII. Kod pacijenata sa visokom koncentracijom inhibitora, terapija faktorom VIII može biti neefetivna i moraju se razmotriti druge terapijske mogućnosti. Lečenje takvih pacijenata treba da sprovode lekari sa iskustvom u lečenju hemofilije i sa inhibitorima faktora VIII.

Ako se zahteva primena centralnog venskog katetera (engl. central venous access device, CVAD), treba uzeti u obzir rizik od komplikacija vezanih za CVAD uključujući lokalne infekcije, bakteremiju i trombozu na mestu katetera.

Nakon rekonstitucije, ovaj lek sadrži 0,45 mmol (10 mg) natrijuma po bočici. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na režimu ishrane sa smanjenim unosom natrijuma.

Strogo se preporučuje da se, svaki put kada se kod pacijenta primeni lek ADVATE, zabeleži naziv i broj serije leka da bi se održala sledljivost između pacijenta i primenjene serije leka.

Navedena upozorenja i mere opreza se odnose i na decu i na odrasle.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa lekom ADVATE.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja faktora VIII na reproduktivnu sposobnost životinja. Zbog retke pojave hemofilije A kod žena, iskustvo u primeni leka ADVATE kod žena u toku trudnoće i dojenja nije poznato. Prema tome, faktor VIII treba da se koristi za vreme trudnoće i dojenja samo kada je to jasno indikovano.

Lek ADVATE nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

U kliničkim studijama sa lekom ADVATE, koje su uključivale 418 ispitanika koji su bar jednom bili izloženi leku ADVATE, zabeleženo je ukupno 93 neželjene reakcije na lek. Neželjene reakcije na lek koje su se najčešće javile bile su razvoj neutrališućih antitela na faktor VIII (inhibitori), glavobolja i povišena telesna temperatura.

Preosetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključiti angioedem, žarenje i peckanje na mestu primene infuzije, drhtavicu, nalete crvenila, generalizovanu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u grudima, golicanje, povraćanje, zviždanje pri disanju) su retko primećene, a u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilakse (uključujući šok).

Može se primetiti razvoj antitela na proteine miša i/ili hrčka sa povezanim reakcijama preosetljivosti.

Razvoj neutrališućih antitela (inhibitora) se može javiti kod pacijenata sa hemofilijom A kod kojih se primenjuje faktor VIII, uključujući i lek ADVATE. Ukoliko se inhibitori pojave, to će se manifestovati kao nedovoljan klinički odgovor. U ovim slučajevima, savetuje se da se pozove specijalizovani centar za hemofiliju.

Sledeća tabela 2 pokazuje učestalost neželjenih reakcija u kliničkim ispitivanjima i iz spontanog prijavljivanja.

Tabela je u saglasnosti sa MedDRA klasifikacijom sistema organa (SOC i preporučeni termini).

Kategorije učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); retko (≥1/10000 i <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

1. Izračunato u odnosu na ukupan broj ispitanika koji su primili lek ADVATE (418)

2. Neočekivano smanjenje koncentracije faktora koagulacije VIII u plazmi se javilo kod jednog pacijenta tokom kontinuirane infuzije leka ADVATE nakon operacije (postoperativni dani 10-14). Hemostaza je održavana tokom celog ovog perioda i koncentracije faktora VIII u plazmi kao i brzina klirensa su se vratili na odgovarajuće vrednosti 15. dana, postoperativno. Ispitivanja inhibitora faktora VIII, koja su sprovedena posle završetka kontinuirane infuzije i na kraju studije, bila su negativna na inhibitore faktora VIII.

3. Neželjena dejstva opisana u nastavku

4. Učestalost se zasniva na ispitivanjima sa svim lekovima koji sadrže faktor VIII, koje su uključila pacijente sa teškim oblikom hemofilije A. PTPs-prethodno lečeni pacijenti (engl. previously treated patients), PUPs-prethodno nelečeni pacijenti (engl. previously untreated patients)

   Opis odabranih neželjenih reakcija Neželjene reakcije karakteristična za rezidue iz procesa proizvodnje

   Od 229 lečenih pacijenata, kod kojih je ispitano prisustvo antitela na proteine ćelija ovarijuma kineskog hrčka (CHO), pokazano je da su tri pacijenta imala statistički značajno povećanje titra, četvoro je bilo sa održivim pikovima ili prolaznim odstupanjima (engl. spikes) i jedan pacijent je imao oba znaka, ali bez kliničkih simptoma. Od 229 lečenih pacijenata koji su bili ispitani na prisustvo antitela na IgG miša, 10 je pokazalo statistički značajno povećanje titra, a 2 su pokazala održive pikove ili prolazna odstupanja. Jedan pacijent je imao oba znaka. Kod četvoro od ovih pacijenata, nakon ponavljanih izlaganja leku koji se

   ispitivao u studiji, zabeleženi su izolovani slučajevi urtikarije, pruritusa, osipa, i blago povišen broj eozinofila.

   Preosetljivost

   Alergijske reakcije uključuju anafilaksu i manifestuju se kao vrtoglavica, parestezija, osip, naleti crvenila, oticanje lica, urtikarija i pruritus.

   Pedijatrijska populacija

   Pored razvoja inhibitora kod prethodno nelečenih pedijatrijskih pacijenata (PUPs), i komplikacija vezanih za upotrebu katetera, u kliničkim ispitivanjima nisu primećene razlike u neželjenim reakcijama koje zavise od životnog doba.

   Prijava neželjenih reakcija

   Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).

   Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

   Republika Srbija

   faks: +381 (0)11 39 51 131

   website: www.alims.gov.rs

   e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nisu zabeleženi simptomi predoziranja sa faktorom koagulacije VIII, rekombinantnim.

Kompleks faktor VIII/von Willebrand-ov faktor sastoji se od dva molekula (faktor VIII i von Willebrand-ov faktor) koji imaju različite fiziološke funkcije. Lek ADVATE sadrži rekombinantni faktor koagulacije VIII (oktokog alfa), glikoprotein koji je biološki ekvivalentan faktoru VIII, glikoproteinu koji se nalazi u humanoj plazmi.

Oktokog alfa je glikoprotein koji sadrži 2332 aminokiseline sa približnom molekulskom masom od 280 kD. Kada se primeni putem infuzije kod pacijenta obolelog od hemofilije, oktokog alfa se vezuje za endogeni von Willebrand-ov faktor u cirkulaciji pacijenta. Aktivirani faktor VIII služi kao kofaktor za aktivirani faktor IX, ubrzavajući konverziju faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X konvertuje protrombin u trombin. Trombin zatim konvertuje fibrinogen u fibrin i omogućava formiranje ugruška. Hemofilija A je nasledni poremećaj koagulacije krvi zavisan od pola, a posledica je smanjene aktivnosti faktora VIII što dovodi do obilnog krvarenja u zglobovima, mišićima ili unutrašnjim organima, bilo spontano, bilo kao rezultat povreda ili hirurških intervencija. Supstitucionom terapijom povećava se koncentracija faktora VIII u plazmi i na taj način se privremeno koriguje nedostatak faktora VIII i sklonost ka krvarenju.

Prikupljeni su podaci o indukciji imunske tolerancije (engl. Immune Tolerance Induction, ITI) kod pacijenata sa inhibitorima. U okviru podstudije u PUP studiji 060103, zabeležena je terapija metodom ITI kod 11 prethodno nelečenih pacijenata. Sproveden je i retrospektivni pregled evidencije za 30 pedijatrijskih

pacijenta lečenih metodom ITI (studija 060703). U neintervencijskom prospektivnom registru (PASS-INT- 004) zabeležena je terapija metodom ITI kod 44 pedijatrijska i odrasla pacijenta, koji su bili na ITI terapiji, a od kojih je 36 završilo ITI terapiju. Podaci ukazuju da je moguće postići imunsku toleranciju.

U studiji 060201, kod 53 prethodno lečena pacijenta, upoređena su dva režima dugoročne profilaktičke terapije: individualizovan režim doziranja zasnovan na farmakokinetici (u opsegu doza od 20 do 80 i.j. faktora VIII po kg telesne mase u intervalima 72 ± 6 sati, n=23) sa standardnim profilaktičnim režimom doziranja (20 do 40 i.j/kg svaka 48 ± 6 sati, n=30). Režim doziranja zasnovan na farmakokinetici (prema posebnoj formuli) bio je usmeren na održavanje najniže vrednosti faktora VIII na nivou ≥1% u intervalu između doza od 72 sata. Podaci iz ove studije pokazuju da su dva profilaktička režima doziranja uporediva u pogledu smanjenja stope krvarenja.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja leka ADVATE u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa hemofilijom A (kongenitalni nedostatak faktora VIII) kod “indukcije imunske tolerancije (ITI) kod pacijenata sa hemofilijom A (kongenitalni nedostatak faktora VIII) koji su razvili inhibitore na faktor VIII” i u “terapiji i profilaksi krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (kongenitalni nedostatak faktora VIII)” (videti odeljak 4.2. za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Sve farmakokinetičke studije sa lekom ADVATE sprovedene su kod prethodno lečenih pacijenata koji imaju tešku ili umereno tešku hemofiliju A (početna vrednost za faktor VIII ≤ 2%). Uzorci plazme analizirani su u centralnoj laboratoriji pomoću jednostepenog testa koagulacije.

Ukupno 195 ispitanika sa teškom hemofilijom A (početna vrednost faktora VIII <1%) dalo je farmakokinetičke parametre koji su uključeni u niz farmakokinetičkih analiza prema protokolu. Kategorije ovih analiza za odojčad (1 mesec do <2 godine), decu (2 do <5 godina), stariju decu (5 do <12 godina), adolescente (12 do <18 godina) i odrasle (18 godina i stariji), upotrebljene su kako bi se sumirali farmakokinetički parametri, pri čemu je uzrast definisan kao uzrast u vreme primanja farmakokinetičke infuzije.

a Izračunato kao (Cmax - početna vrednost faktora VIII) podeljeno sa dozom u i.j./kg, gde vrednost Cmax predstavlja maksimalnu izmerenu vrednost faktora VIII nakon infuzije.

Bezbednost i hemostatska efikasnost leka ADVATE kod pedijatrijske populacije slične su kao kod odraslih. Prilagođena vrednost oporavka i terminalno poluvreme eliminacije (t½) bili su oko 20% niži kod male dece (mlađih od 6 godina) nego kod odraslih, što se delimično može povezati sa poznatom činjenicom da mlađi pacijenti imaju veću zapreminu plazme po kg telesne mase.

Farmakokinetički podaci za lek ADVATE kod prethodno nelečenih pacijenata trenutno nisu dostupni.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu studija bezbednosne farmakologije, akutne toksičnosti, toksičnosti ponovljenih doza, lokalne podnošljivosti i genotoksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.