Enzulid 40mg kapsula, meka

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, antiandrogeni

ATC šifra: L02BB04 Mehanizam dejstva

Poznato je da je kancer prostate osetljiv na androgene i da reaguje na inhibiciju signalizacije putem

androgenih receptora. Uprkos niskim ili čak nemerljivim koncentracijama androgena u serumu, signalizacija putem androgenih receptora nastavlja da podstiče progresiju bolesti. Stimulacija rasta tumorskih ćelija preko androgenog receptora zahteva lokalizaciju u jedru i vezivanje za DNK. Enzalutamid je potentan inhibitor signalizacije putem androgenog receptora koji blokira nekoliko koraka na putu signalizacije putem androgenih receptora. Enzalutamid kompetitivno inhibira vezivanje androgena za androgene receptore, i posledično inhibira translokaciju aktiviranih receptora u jedru i inhibira povezivanje aktiviranog androgenog receptora sa DNK čak i u slučaju preterane ekspresije androgenih receptora i u ćelijama kancera prostate rezistentnim na antiandrogene. Lečenje primenom enzalutamida smanjuje rast ćelija kancera prostate i može indukovati smrt ćelija kancera i regresiju tumora. U pretkliničkim ispitivanjima enzalutamid nije ispoljio aktivnost agoniste

androgenih receptora.

Farmakodinamsko dejstvo

U kliničkom ispitivanju faze 3 (AFFIRM) kod pacijenata kod kojih prethodna primena hemioterapije docetakselom nije bila uspešna, vrednost PSA je smanjen za najmanje 50% u odnosu na početne vrednosti kod 54% pacijenata lečenih enzalutamidom u odnosu na 1,5% pacijenata koji su primali placebo.

U drugom kliničkom ispitivanju faze 3 (PREVAIL) kod pacijenata koji nisu ranije primali hemioterapiju, pacijenti lečeni enzalutamidom su pokazali značajno višu stopu odgovora ukupnog PSA (definisanog kao smanjenje ≥ 50% od početne vrednosti) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 78,0% naspram 3,5% (razlika = 74,5%, p < 0,0001).

U kliničkom ispitivanju faze 2 (TERRAIN) kod pacijenata koji nisu ranije primali hemioterapiju, pacijenti lečeni enzalutamidom su pokazali značajno višu stopu odgovora ukupnog PSA (definisanog kao smanjenje od ≥ 50% od početne vrednosti) u poređenju sa pacijentima koji su primali bikalutamid, 82,1% naspram 20,9% (razlika = 61,2%, p < 0,0001).

U ispitivanju sa jednom aktivnom grupom (9785-CL-0410) pacijenata prethodno lečenih abirateronom (i prednizonom) u trajanju od najmanje 24 nedelje, 22,4% ispitanika je imalo ≥ 50% smanjenje vrednosti PSA u odnosu na početnu vrednost. S obzirom na prethodnu istoriju primanja hemioterapije, rezultati udela pacijenata sa ≥ 50% smanjenja vrednosti PSA bili su 22,1% i 23,2%, za grupu pacijenata koji nisu prethodno lečeni hemioterapijom, odnosno za grupu pacijenata koji su prethodni primili hemioterapiju.

U kliničkoj studiji MDV3100-09 (STRIVE) na pacijentima sa nemetastatskim i metastatskim CRPC, pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali daleko veću potvrđenu stopu odgovora ukupnog nivoa PSA (definisanog kao smanjenje od ≥ 50% u odnosu na početne vrednosti) u poređenju sa pacijentima koji su primali bikalutamid, 81,3% naspram 31,3% (razlika = 50,0%, p < 0,0001).

U kliničkoj studiji MDV3100-14 (PROSPER) na pacijentima sa nemetastatskim CRPC, pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali daleko veću potvrđenu stopu odgovora PSA (definisanog kao smanjenje od ≥ 50% od početnih vrednosti), u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 76,3% naspram 2,4% (razlika = 73,9%, p < 0,0001).

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost enzalutamida je ustanovljena u tri randomizovane, placebom kontrolisane, multicentrične kliničke studije faze 3 [MDV3100-– 14 (PROSPER),CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)]

kod pacijenata sa uznapredovalim kancerom prostate kod kojih je bila neuspešna primena terapije deprivacije androgena [primena analoga (LHRH) ili nakon obostrane orhiektomije]. PREVAIL studija je uključila pacijente sa metastatskim CRPC koji prethodno nisu primali hemioterapiju, dok je AFFIRM studija uključila pacijente sa metastatskim CRPC koji su ranije primali docetaksel, i PROSPER studija je uključila pacijente sa nemetastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, CRPC.

Efikasnost kod pacijenata sa mHSPC takođe je ustanovljena u jednoj randomizovanoj, placebom

kontrolisanoj, multicentričnoj kliničkoj studiji faze 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. U drugoj randomizovanoj, placebom kontrolisanoj, multicentričnoj kliničkoj studiji faze 3 [MDV3100-13 (EMBARK)] utvrđena je efikasnost kod pacijenata sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a. Svi pacijenti su nastavili da primaju LHRH analoge ili su prethodno imali obostranu orhiektomiju, osim ako nije drugačije navedeno.

U grupi koja je primala aktivnu terapiju, enzalutamid je primenjen oralno u dozi od 160 mg dnevno. U svih pet kliničkih studija (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacijenti su primali placebo u kontrolnoj grupi, i od pacijenata se nije zahtevalo da uzimaju prednizon.

Promene koncentracije PSA u serumu nisu uvek nezavisni prognostički faktor kliničke koristi. Zato je za svih pet studija bila preporuka da pacijenti nastave da uzimaju svoju terapiju dok ne budu postignuti kriterijumi za privemeni ili trajni prekid lečenja, koji su u daljem tekstu posebno navedeni za svaku studiju.

MDV3100-13 (EMBARK) studija (pacijenti sa nemetastatskim HSPC-om sa velikim rizikom BCR-a) U EMBARK studiju bilo je uključeno 1068 pacijenata sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a, koji su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 za lečenje enzalutamidom primenjenim oralno u dozi od

160 mg jednom dnevno istovremeno sa primenom ADT-a (N = 355), otvorenu monoterapiju enzalutamidom primenjenim oralno u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 355) ili primanje placeba primenjenog oralno jednom dnevno istovremeno sa primenom ADT-a (N = 358) (ADT se definisalo kao lečenje leuprolidom). Svi pacijenti prethodno su primali definitivno lečenje radikalnom prostatektomijom ili radioterapijom (uključujući brahiterapiju) ili obe, sa namerom lečenja. Pacijenti su selektovani tako da imaju nemetastatsku bolest potvrđenu slepom nezavisnom središnjom ocenom (engl. blinded independent central review, BICR) i visoki rizik biohemijskog relapsa (koji se definiše kao vreme do udvostručenja vrednosti PSA ≤ 9 meseci). Pacijenti su takođe morali imati vrednosti PSA ≥ 1 nanograma/mL ako su prethodno podvrgnuti radikalnoj prostatektomiji (sa radioterapijom ili bez nje) kao primarnim lečenjem za rak prostate ili vrednosti PSA od najmanje 2 nanograma/mL iznad najmanje vrednosti ako su prethodno primali samo radioterapiju. Pacijenti koji su prethodno podvrgnuti prostatektomiji te su prema proceni ispitivača bili prikladni kandidati za salvage radioterapiju isključeni su iz ispitivanja.

Pacijenti su bili podeljeni prema vrednosti PSA prilikom odabira (≤ 10 nanograma/mL naspram > 10 nanograma/mL), vremenu do udvostručenja vrednosti PSA (≤ 3 meseca naspram > 3 meseca do ≤ 9 meseci) i prethodnoj hormonskoj terapiji (prethodno lečenje hormonskom terapijom naspram nepostojanje prethodnog lečenja hormonskom terapijom). Kod pacijenata kod kojih vrednosti PSA nisu bile merljive (< 0,2 nanograma/mL) u 36. nedelji, lečenje je privremeno prekinuto u 37. nedelji, a zatim ponovno započeto kada su se vrednosti PSA povećale na ≥ 2,0 nanograma/mL kod pacijenata prethodno podvrgnutih prostatektomiji ili ≥ 5,0 nanograma/mL kod pacijenata bez prethodne prostatektomije. Kod pacijenata kod kojih su vrednosti PSA bile merljive u 36. nedelji (≥ 0,2 nanograma/mL), lečenje je nastavljeno bez prekida do ispunjenja kriterijuma za trajni prekid lečenja. Lečenje je trajno prekinuto nakon potvrde radiografske progresije bolesti na temelju nezavisne središnje ocene nakon početnog lokalnog očitavanja.

Demografske i početne karakteristike bile su ujednačene između tri lečene grupe. Ukupna medijana starosti prilikom randomizacije iznosio je 69 godina (raspon: 49,0 – 93,0). Većina pacijenata u ukupnoj populaciji bili su pripadnici bele rase (83,2%), 7,3% činili su Azijati, a 4,4% pripadnici crne rase. Medijana vremena do udvostručenja vrednosti PSA iznosio je 4,9 meseci. Sedamdeset četiri posto pacijenata prethodno je primalo definitivno lečenje radikalnom prostatektomijom, 75%

pacijenata prethodno je primalo radioterapiju (uključujući brahiterapiju), a 49% pacijenata prethodno je primalo obe terapije. Trideset dva posto pacijenata imalo je Gleason skor ≥ 8. ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalni status iznosio je 0 u 92% pacijenata i 1 u 8% pacijenata pri uključivanju u ispitivanje.

Mera primarnog parametra praćenja ishoda bila je preživljavanje bez metastaza (engl. metastasis-free survival, MFS) kod pacijenata randomizovanih da primaju enzalutamid plus ADT u poređenju sa pacijentima randomizovanih da primaju placebo plus ADT. Preživljavanje bez metastaza definisalo se kao vreme od randomizacije do radiografske progresije bolesti ili smrti u ispitivanju, zavisno o tome šta prvo nastupi.

Mere sekundarnog parametra praćenja ishoda, testirane na višestrukost, koje su procenjivane bile su vreme do progresije vrednosti PSA, vreme do prve primene antineoplastične terapije i ukupno preživljavanje. Dodatna mera sekundarnog parametra praćenja ishoda testirana na višestrukost bio je MFS kod pacijenata randomizovanih da primaju monoterapiju enzalutamidom u poređenju sa pacijentima randomizovanih da primaju placebo plus ADT.

Enzalutamid plus ADT i enzalutamid kao monoterapija je ostvario statistički značajno poboljšanje MFS-a u poređenju sa placebom plus ADT. Ključni rezultati efikasnosti navedeni su u Tabeli 2.

Tabela 2: Sažetak rezultata za efikasnost kod pacijenata lečenih enzalutamidom plus ADT-om, placebom plus ADT-om ili enzalutamidom kao monoterapijom u studiji EMBARK (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za lečenje [engl. intent-to-treat analysis])

NR = Nije dostignuto (engl. Not reached)

1. Medijana vremena praćenja od 61 meseca.

2. Na temelju najranijeg doprinosećeg događaja (radiografska progresija bolesti ili smrt).

3. Na temelju procene prema Kaplan-Meieru.

4. Odnos rizika temelji se na Cox-ovom regresijskom modelu stratifikovanom prema vrednosti PSA prilikom odabira, vremenu do udvostručenja vrednosti PSA i prethodnoj hormonskoj terapiji.

5. Dvostrana p-vrednost temelji se na log-rank testu stratifikovanom prema vrednosti PSA prilikom odabira, vremenu do udvostručenja vrednosti PSA i prethodnoj hormonskoj terapiji.

6. Na temelju progresije vrednosti PSA u skladu sa kriterijumima PCWG2 (engl. Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2).

7. Na temelju prve primene antineoplastične terapije za rak prostate nakon početka ispitivanja.

8. Na temelju unapred planirane interim analize sa završnim datumom prikupljanja podataka 31. januara 2023. I medijana vremena praćenja od 65 meseci.

9. Rezultat nije zadovoljio unapred određeni dvostrani stepen značajnosti p ≤ 0,0001.

Slika 1: Kaplan-Meierove kriva MFS-a u lečenoj grupi koja je primala enzalutamid plus ADT naspram lečene grupe koja je primala placebo plus ADT u EMBARK studiji (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za lečenje)

Slika 2: Kaplan-Meierove kriva MFS-a u lečenoj grupi koja je primala monoterapiju enzalutamidom naspram lečene grupe koja je primala placebo plus ADT u EMBARK studiji (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za lečenje)

Nakon primene ADT-a kao enzalutamida plus ADT-a ili placeba plus ADT-a, vrednosti testosterona brzo su se smanjili na kastracijske vrednosti i ostali su male do privremenog prekida lečenja u 37. nedelji. Nakon privremenog prekida lečenja, vrednost testosterona postupno su povećane do gotovo početnih vrednosti. Nakon ponovnog uvođenja lečenja, vrednost testosterona ponovno su smanjene na kastracijske vrednosti. U grupi lečenoj enzalutamidom kao monoterapijom, vrednost testosterona povećane su nakon početka lečenja i vratile se na početnu vrednost nakon privremenog prekida lečenja. Ponovno su se povećale nakon ponovnog uvođenja lečenja enzalutamidom.

9785-CL-0335 (ARCHES) studija (pacijenti sa metastatskim HSPC)

U ARCHES studiju je uključeno 1150 pacijenata sa mHSPC randomizovanih u odnosu 1:1 da primaju terapiju enzalutamidom plus ADT ili placebom plus ADT (ADT definisan kao LHRH analog ili bilateralna orhiektomija). Pacijenti su primali enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N=574) ili placebo (N=576).

Pacijenti sa metastatskim kancerom prostate dokumentovanim putem pozitivnog skenera kostiju (za bolest kostiju) ili putem metastatskih lezija na CT ili MRI snimku (za meko tkivo) su bili uključeni. Pacijenti čija se bolest širila ograničeno na regionalne karlične limfne čvorove su bili isključeni. Pacijentima je bilo dozvoljeno da prime do 6 ciklusa terapije docetakselom pri čemu bi završetak terapije bio u roku od 2 meseca od 1. dana i bez dokaza o progresiji bolesti tokom ili nakon završetka terapije docetakselom. Isključeni su bili pacijenti sa poznatim ili sumnjom na metastaze na mozgu ili aktivnom leptomeningealnom bolešću ili sa istorijom epileptičnih napada ili bilo kojim faktorom koji bi mogao da izazove epileptični napad.

U pogledu demografskih karakteristika i karakteristika početnih vrednosti, dve grupe ispitanika koje su lečene su bile dobro izbalansirane. Medijana starosne dobi pri randomizaciji bila je 70 godina u obe terapijske grupe. Većina pacijenata u studiji je bilo bele rase (80,5%); 13,5% su bili Azijati, a 1,4% su bili crne rase. Sedamdeset osam posto (78%) pacijenata je imalo ocenu stanja prema (engl.

The Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) skoru 0, a 22% pacijenata je imalo ocenu stanja prema ECOG skoru 1 na ulasku u studiju. Pacijenti su stratifikovani prema obimu bolesti i prema prethodnoj terapiji docetakselom za kancer prostate. Trideset sedam procenata pacijenata imalo je mali obim bolesti i 63% pacijenata je imalo veliki obim bolesti. Osamdeset dva procenta pacijenata nije primalo prethodnu terapiju docetakselom, 2% je primilo 1-5 ciklusa, a 16% je primilo 6 prethodnih ciklusa. Lečenje istovremeno docetakselom nije bilo dozvoljeno.

Preživljavanje bez pojave radiografske progresije (engl. radiographic progression-free survival, rPFS), zasnovano na nezavisnom centralnom pregledu, bio je primarni parametar praćenja definisan kao vreme od randomizacije do radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda (zbog bilo kog uzroka od početka randomizacije do 24 nedelje nakon prekida lečenja), šta god se prvo dogodilo.

Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje rizika od rPFS događaja od 61% u poređenju sa placebom [HR=0,39 (95% CI: 0,30, 0,50); p <0,0001]. Konzistentni rezultati rPFS su bili primećeni kod pacijenata sa velikim ili malim obimom bolesti i pacijenata sa ili bez prethodnog lečenja docetakselom. Medijana vremena do rPFS događaja nije dostignuta u grupi koja je primala enzalutamid i jeste 19,0 meseci (95% CI: 16,6, 22,2) u grupi koja je primala placebo.

Tabela 3: Sumirani prikaz rezultata u pogledu efikasnosti kod pacijenata lečenih enzalutamidom ili placebom u ARCHES studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

NR = Nije dostignuto (engl. not reached).

1. Izračunato korišćenjem Brookmeyer i Crowley metode

2. Stratifikovano prema obimu bolesti (mali naspram veliki) i prethodnoj upotrebi docetaksela (da ili ne)

Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva rPFS-a u ARCHES studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje (engl. intent-to-treat analysis))

Ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti procenjeni u studiji bili su vreme do progresije PSA, vreme do početka nove antineoplastične terapije, stopa vrednosti PSA koja se ne može detektovati (smanjenje na <0,2 mikrograma/L) i objektivna stopa odgovora (RECIST 1.1 na osnovu nezavisnog pregleda). Statistički značajna poboljšanja kod lečenih pacijenata sa enzalutamidom u poređenju sa placebom su prikazani za sve sekundarne parametre praćenja.

Još jedan sekundarni parametar praćenja efikasnosti terapije procenjivan u studiji bilo je opšte preživljavanje. U unapred određenoj finalnoj analizi za opšte preživljavanje, sprovedenoj posmatranjem 356 smrtnih ishoda, pokazano je statistički značajno (34%) smanjenje rizika od smrti u grupi koja je primala enzalutamid u poređenju sa grupom koja je primala placebo [HR = 0,66, (95% CI:0,53; 0,81), p < 0,0001]. Medijana vremena za opšte preživljavanje nije dostignuta ni u jednoj terapijskoj grupi. Procenjena medijana vremena praćenja za sve pacijente bila je 44,6 meseci (videti Sliku 4).

Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva opšteg preživljavanja u ARCHES studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

MDV3100-14 (PROSPER) studija (pacijenti sa nemetastatskim CRPC)

Studija PROSPER obuhvatila je 1401 pacijenta sa asimptomatskim, visokorizičnim nemetastatskim CRPC koji nastavak terapije deprivacije androgena (ADT; definisan kao analog LHRH ili prethodna bilateralna orhiektomija). Od pacijenata se zahtevalo da imaju vreme do udvostručenja vrednosti PSA ≤ 10 meseci, PSA

≥ 2 nanograma/mL i potvrdu nemetastatske bolesti na osnovu „Slepog“ pregleda nezavisne centralne komisije (engl. Blinded Independent Central Review, BICR).

Bilo je dozvoljeno uključiti pacijente koji su imali istoriju blage do umerene srčane insuficijencije (NYHA stadijum I ili II) i pacijente koji su uzimali lekove koji se dovode u vezu sa smanjenjem praga za nastanak epileptičnih napada. Pacijenti nisu uključivani ukoliko su imali prethodnu istoriju epileptičnih napada, stanje koje bi moglo predisponirati nastanak epileptičnog napada ili koji su prethodno primali određenu vrstu terapije za kancer prostate (tj. hemioterapija, ketokonazol, abirateron acetat, aminoglutetimid i/ili enzalutamid).

Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N=933) ili u grupu koja je primala placebo (N=468). Pacijenti su stratifikovani prema vremenu udvostručavanja vrednosti specifičnog antigena prostate (PSA) (eng. Prosthate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) (<6 meseci ili ≥6 meseci) i upotreba agenasa koji su ciljano delovali na kosti (da ili ne).

U pogledu demografskih karakteristika i karakteristika početnih vrednosti, dve grupe ispitanika koje su lečene su bile dobro izbalansirane. Medijana godina starosti pri randomizaciji bila je 74 godine u grupi koja je primala enzalutamid i 73 godina u grupi koja je primala placebo. Većina pacijenata (približno 71%) u studiji bili su pripadnici bele rase; 16% su bili Azijati, a 2% su bili pripadnici crne rase. Osamdeset jedan procenat (81%) pacijenata je imalo ECOG skor status učinka od 0 i 19% pacijenti su imali ECOG status performansi 1.

Preživljavanje bez metastaza (engl. metastasis-free survival, MFS) je bilo primarni parametar praćenja definisan kao vreme od randomizacije do radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda u roku od 112 dana od prekida terapije bez radiografskog dokaza progresije bolesti,

šta god se prvo dogodilo. Ključni sekundarni parametri praćenja koji su procenjivani u studiji bile su vreme do progresije vrednosti PSA, vreme do prve upotrebe nove antineoplastične terapije (TTA), ukupno preživljavanje (engl. Overall Survival, OS). Dodatni sekundarni parametri praćenja uključivali su vreme do prve upotrebe citotoksične hemioterapije i preživljavanje bez hemioterapije. Pogledajte rezultate u nastavku (Tabela 4).

Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje relativnog rizika od 71% na radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda u poređenju sa placebom [HR=0,29 (95% CI: 0,24, 0,35), p <0,0001]. Medijana MFS je bila 36,6 meseci (95% CI: 33,1, NR) u grupi koja je primala enzalutamid u odnosu na 14,7 meseci (95% CI: 14,2, 15.0) u grupu koja je primala placebo. Konzistentni rezultati MFS-a su takođe primećeni kod svih unapred određenih pacijenata podgrupe uključujući PSADT (<6 meseci ili ≥6 meseci), demografski region (Severna Amerika, Evropa, ostatak sveta), starost (<75 ili ≥75), prethodna upotreba sredstava koji su ciljano delovali na kosti (da ili ne) (videti Sliku 5).

Tabela 4: Sumirani prikaz rezultata efikasnosti u studiji PROSPER (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

NR – nije dostignuto.

1. Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene.

2. HR je zasnovan na Cox regresionom modelu (sa tretmanom kao jedinom kovarijantom) stratifikovanom prema vremenu udvostručenja vrednosti PSA i prethodnoj ili istovremenoj upotrebi leka koji deluje na kosti. HR je relativan za placebo sa <1 favorizujući enzalutamid.

3. p-vrednost se zasniva na stratifikovanom log-rank testu prema vremenu do udvostručenja vrednosti PSA (< 6 meseci, ≥ 6 meseci) i prethodnoj ili istovremenoj upotrebi lekova koji deluju na kosti (da, ne).

4. Na osnovu unapred određene interim analize sa datumom preseka podataka 15. oktobra 2019.

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez metastaza u studiji PROSPER (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

U konačnoj analizi za ukupno preživljavanje, sprovedenoj kada je zabeleženo 466 smrtnih slučajeva, statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljavanju je pokazano kod pacijenata randomiziranih za primanje enzalutamid u poređenju sa pacijentima randomizovanih da primaju placebo sa 26,6% smanjenjem rizika od smrti [odnos opasnosti (HR)=0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p=0,0011] (videti Sliku 6). Medijan vreme praćenja bilo je 48,6 i 47,2 meseca za grupe koje su primale enzalutamid i placebo, redom.

Trideset tri procenta pacijenata lečenih enzalutamidom i 65% pacijenata koji su primali placebo su primili najmanje jednu naknadnu antineoplastičnu terapiju koja može produžiti ukupno preživljavanje.

Slika 6: Kaplan-Meier krive ukupnog preživljavanja u PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje od 93% u relativnom riziku od progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti u poređenju sa placebom [HR=0,07 (95% CI: 0,05, 0,08), p

<0,0001]. Medijana vremena do progresije bolesti prema nalazu PSA je bila 37,2 meseca (95% CI: 33,1, NR) u grupi pacijenata koja je primala enzalutamid u odnosu na 3,9 meseci (95% CI: 3,8, 4,0) u grupi pacijenata koji su primali placebo.

Enzalutamid je pokazao statistički značajno odlaganje vremena za prvu upotrebu nove antineoplastične terapije u poređenju sa placebom [HR=0,21 (95% CI: 0,17, 0,26), p <0,0001]. Medijana vremena do prve upotrebe nove antineoplastične terapije bila je 39,6 meseci (95% CI: 37,7, NR) u grupi pacijenata koji su primali enzalutamid u odnosu na 17,7 meseci (95% CI: 16,2, 19,7) u grupi koja je primala placebo (videti sliku 7).

Slika 7: Kaplan-Meier-ova krive vremena do prve upotrebe nove antineoplastične terapije u PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

MDV3100-09 (STRIVE) studija (pacijenti koji nikada nisu primali hemoterapiju sa nemetastatskim/metastatskim CRPC)

U STRIVE studiju je uključeno 396 pacijenata sa nemetastatskim ili metastatskim CRPC koji su imali serološki ili radiografski potvrđenu progresiju bolesti bez obzira na primarnu terapiju deprivacije androgena, a koji su bili randomizovani da prime ili enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 198) ili bikalutamid u dozi od 50 mg jednom dnevno (N = 198). PFS je bio primarni parametar praćenja definisan kao vreme od randomizacije do najranijeg objektivnog radiografskog dokaza progresije bolesti, progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti ili smrtnog ishoda u studiji. Medijana PFS je bila 19,4 meseci (95% CI: 16,5 nije dostignuta) u grupi koja je primala enzalutamid prema 5,7 meseci (95% CI: 5,6; 8,1) u grupi koja je primala bikalutamid [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. Dosledna korist od enzalutamida u odnosu na bikalutamid za PFS je primećena u svim prethodno definisanim podgrupama pacijenata. Za nemetastatsku podgrupu (N = 139) ukupno 19 od 70 (27,1%) pacijenata lečenih enzalutamidom i 49 od 69 (71,0%) pacijenata lečenih bikalutamidom je iskusilo PFS događaje (ukupno 68 događaja). Odnos rizika je iznosio 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), a medijana vremena proteklog do PFS događaja nije dostignuta u grupi koja je primala enzalutamid u odnosu na 8,6 meseci u grupi koja je primala bikalutamid (videti sliku 8).

Slika 8: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti u STRIVE studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

9785-CL-0222 (TERRAIN) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji nikada nisu primali hemioterapiju)

U TERRAIN studiju je uključeno 375 pacijenata sa metastatskim CRPC koji nisu nikada primali hemioterapiju ili terapiju antiandrogenom, koji su randomizovani da prime ili enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 184) ili bikalutamid u dozi od 50 mg jednom dnevno (N = 191). Medijana PFS je bila 15,7 meseci za pacijente na enzalutamidu prema 5,8 meseci za pacijente na bikalutamidu [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Preživljavanje bez progresije bolesti je definisano kao objektivni radiografski dokaz progresije bolesti prilikom pregleda nezavisne centralne komisije, koštanih događaja, započinjanje nove antineoplastične terapije ili smrtni ishod iz bilo kojeg razloga, šta god da od toga prvo nastane. Dosledna prednost u pogledu PFS je primećena u svim prethodno definisanim podgrupama pacijenata.

MDV3100-03 (PREVAIL) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji prethodno nisu primali hemioterapiju)

Ukupno 1717 pacijenata, koji prethodno nisu primali hemioterapiju i koji su bili asimptomatski ili su imali blago ispoljavanje simptoma, bilo je randomizovano u odnosu 1:1 da oralno prima ili enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N=872) ili placebo jednom dnevno (N=845). Bilo je dozvoljeno da učestvuju pacijenti sa visceralnim oblikom bolesti, pacijenti sa blagom do umerenom insuficijencijom srca (NYHA stadijum I ili II), kao i pacijenti koji su primali lekove koji snižavaju prag za nastanak epileptičnih napada. Bili su isključeni pacijenti koji su u ranijoj istoriji bolesti imali epileptične napade ili stanja koja bi mogla da povećaju sklonost ka ispoljavanju istih, kao i pacijenti sa umereno do jako izraženim bolovima od kancera prostate. Terapija je bila primenjivana u studiji do nastanka progresije bolesti (radiografski dokaz progresije, koštani događaj, ili klinička progresija), do započinjanja ili citotoksične hemioterapije ili ispitivanog leka, ili do ispoljavanja neprihvatljive toksičnosti.

Demografske karakteristike pacijenata i karakteristike bolesti su na početku ispitivanja bile ujednačene između terapijskih grupa. Medijana godina starosti je iznosila 71 godinu (u rasponu od 42-93), a raspodela između rasa je bila 77% bela rasa, 10% Azijati, 2% crna rasa i 11% ostale rase ili

nepoznata rasna pripadnost. Šezdeset osam procenata (68%) pacijenata je imalo ECOG performans status skor 0, a 32% pacijenata je imalo ECOG performans status 1. Procena bola na početku ispitivanja je bila 0-1 (asimptomatski) kod 67% pacijenata a 2-3 (blago simptomatski) kod 32% pacijenta, i određena je na osnovu Kratkog obrasca za određivanje nivoa bola (engl.Brief Pain Inventory Short Form – najteži bol u poslednja 24 časa na skali od 0-10). Približno 45% pacijenata je imalo zahvaćenost mekih tkiva pri uključivanju u studiju, a 12% pacijenata je imalo visceralne (pluća i/ili jetra) metastaze.

Koprimarni ishod efikasnosti je bilo ukupno preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS). Kao dodatak koprimarnom ishodu, kao korisno je procenjeno i vreme proteklo do započinjanja citotoksične hemioterapije, najbolji ukupni odgovor mekih tkiva, vreme proteklo do prvog koštanog događaja, odgovor u odnosu na PSA vrednost (≥50% smanjenje u odnosu na početne vrednosti) , vreme do progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti i vreme do FACT-P ukupnog skora degradacije.

Radiografska progresija je bila procenjena primenom sekvencijalnih snimanja kako je i određeno kriterijumima (za koštane lezije) Radne grupe 2 za klinička ispitivanja kancera prostate (engl. Prostate Cancer Clinical Trial Working Group - PCWG2) i/ili na osnovu Kriterijuma ocene odgovora solidnih tumora (za mekotkivne lezije) (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumor

- RECIST v1.1). Analiza rPFS je primenjivala centralizovani pregled radiografske procene progresije.

Tokom planirane interim analize ukupnog preživljavanja kada je zapaženo 540 slučajeva smrtnog ishoda, terapija enzalutamidom je pokazala statistički značajno povećanje ukupnog preživljavanja u poređenju sa primenom placeba, uz smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 29,4% [HR=0,706; (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analiza preživljavanja je ažurirana kada je bilo zapaženo 784 slučajeva smrtnog ishoda. Rezultati iz ove analize su bili u skladu sa onima iz interim analize (Tabela 5). U ažuriranoj analizi 52% pacijenata koji su primali enzalutamid i 81% pacijenata koji su primali placebo je primalo naknadnu terapiju za metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, koja je mogla produžiti ukupno preživljavanje.

U konačnoj analizi petogodišnjih PREVAIL podataka pokazano je statistički značajno povećanje ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) kod pacijenata lečenih enzalutamidom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] uprkos tome što je 28% pacijenata prešlo sa placeba na enzalutamid. Petogodišnja stopa opšteg preživljavanja je bila 26% za enzalutamid grupu u poređenju sa 21% u placebo grupi.

Tabela 5: Ukupno preživljavanje pacijenata koji su primali ili enzalutamid ili placebo u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

NR ( eng. not reached), nije dostignuta.

1. p-vrednost je dobijena iz nespecifičnog log-rank test a

2. Odnos rizika (engl. hazard Ratio, HR) je dobijen na osnovu nestratifikovanog proporcionalnog modela rizika. HR <1 u korist enzalutamida.

Slika 9: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja na osnovu petogodišnje analize preživljavanja sa ažuriranim podacima u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Slika 10: Petogodišnja analiza ukupnog preživljavanja u podgrupama: HR i interval pouzdanosti (CI) 95% u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

U planiranoj rPFS analizi je pokazano statistički značajno poboljšanje između terapijskih grupa sa redukcijom rizika od radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda za 81,4% [HR = 0,19 (95% CI: 0,15, 0,23), p < 0,0001]. Sto osamnaest (14%) pacijenata lečenih enzalutamidom i 321 (40%) pacijenata koji su primali placebo je imalo neki događaj. Medijana rPFS nije dostignuta (95% CI: 13,8 nije dostignut) u grupi lečenoj enzalutamidom, a u grupi koja je primala placebo je iznosila 3,9 meseci (95% CI: 3,7; 5,4) (Slika 11). Zapažena je dosledna korist u odnosu na rPFS u svim predodređenim podgrupama pacijenata (npr. godine starosti, početni ECOG status, početne vrednosti PSA i LDH, Gleason skor u trenutku postavljanja dijagnoze, i prisustvo visceralnog oblika bolesti pri skriningu). Planirana analiza praćenja rPFS na osnovu procene istraživača o radiografskoj progresiji je pokazala statistički značajno poboljšanje između terapijskih grupa sa smanjenjem rizika za 69,3% za radiografsku progresiju ili smrtni ishod [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Medijana rPFS je bila 19,7 meseci u grupi koja je primala enzalutamid i 5,4 meseca u placebo grupi.

U momentu primarne analize bilo je 1633 randomizovana pacijenta.

Slika 11: Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez radiografske progresije u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Kao dodatak koprimarnom parametru praćenja efikasnosti takođe je bilo pokazano statistički značajno poboljšanje za sledeće unapred definisane ishode.

Medijana vremena proteklog do započinjanja citotoksične hemioterapije je bila 28,0 meseci za pacijente koji su primali enzalutamid, a 10,8 meseci za pacijente koji su primali placebo (HR=0,35;(95% CI: 0,30; 0,40), p<0,0001).

Deo pacijenata čija se bolest mogla izmeriti na početku i koji su imali objektivan odgovor mekog tkiva, a primali su enzalutamid je iznosio 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) u poređenju sa 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) pacijenata koji su primali placebo. Apsolutna razlika u objektivnom odgovoru mekog tkiva između enzalutamid i placebo grupe bila je (53,9% (95% CI: 48,5%, 59,1%), p<0,0001). Kompletan odgovor je zabeležen u 19,7 pacijenata lečenih enzalutamidom u poređenju sa 1,0% pacijenata koji su primali placebo, a parcijalni odgovor je zabeležen kod 39,1% pacijenata lečenih enzalutamidom u odnosu na 3,9% pacijenata koji su primali placebo.

Enzalutamid značajno snižava rizik za nastanak prvog koštanog događaja za 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84) p < 0,0001]. Koštani događaj je definisan kao primena radijacione terapije ili hirurške intervencije na kosti kod kancera prostate, kao patološka fraktura kosti, kompresija kičmene moždine ili kao promena antineoplastične terapije da bi se delovalo na bolove u kosti. Analiza je obuhvatila 587 koštanih događaja, od kojih je 389 događaja (66,3%) bilo primena radijacione terapije kosti, 79 događaja (13,5%) je bila kompresija kičmene moždine, 70 događaja (11,9%) je bila patološka fraktura kosti, 45 događaja (7,6%) je bila promena antineoplastične terapije da bi se delovalo na bolove u kosti, a 22 događaja (3,7%) je bila primena hirurške intervencije na kosti.

Pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali značajno viši odnos ukupnog PSA odgovora (definisano kao redukcija ≥ 50% u odnosu na početne vrednosti), u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 78,0% u odnosu na 3,5% (razlika=74,5%, p<0,0001).

Medijana vremena proteklog do PSA progresije prema PCWG2 kriterijumima je bila 11,2 meseca za pacijente lečene enzalutamidom i 2,8 meseci za pacijente koji su primali placebo [HR=0,17, (95% CI: 0,15, 0,20), p<0,0001].

Lečenje primenom enzalutamida smanjuje rizik od FACT-P degradacije za 37,5% u poređenju sa placebom (p<0,0001). Medijana vremena do FACT-P degradacije je iznosila 11,3 meseca u enzalutamid grupi i 5,6 meseci u placebo grupi.

CRPC2 (AFFIRM) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji su prethodno primali hemioterapiju) Efikasnost i bezbednost enzalutamida primenjenog kod pacijenta sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su primali docetaksel i analog LHRH ili su podvrgnuti orhiektomiji, je procenjena u randomizovanom, placebo kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze 3. Ukupno 1199 pacijenata je randomizovano u odnosu 2:1 da prima ili enzalutamid oralno u dozi od 160 mg jednom dnevno (N=800) ili placebo jednom dnevno (N=399). Pacijentima je bilo dozvoljeno, ali nije bilo obavezno, da uzimaju prednizon (maksimalna dozvoljena dnevna doza bila je 10 mg prednizona ili njegovog ekvivalenta). Pacijenti, randomizovani u jednu od ovih grupa, je trebalo da nastave lečenje do progresije bolesti (što je definisano kao radiografski potvrđena progresija ili pojava koštanog događaja) ili započinjanja novog lečenja sistemskom primenom antineoplastične terapije, ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili prekida učešća u ispitivanju.

U pogledu demografskih karakteristika pacijenata i karakteristika bolesti, grupe su bile homogene. Medijana godina starosti je iznosila 69 godina (u rasponu 41-92), a distribucija između rasa je bila 93% pripadnika bele rase, 4% pripadnika crne rase, 1% su bili Azijati i 2% pripadnika drugih rasa. Ocena stanja prema ECOG skoru iznosila je 0-1 u 91,5% pacijenata, a 2 u 8,5% pacijenata; 28% pacijenata je imalo prosečan skor prema kratkom upitniku o bolu ≥ 4 (prosečna ocena najjačeg bola koji je pacijent prijavio u prethodna 24 časa, izračunata za period od sedam dana pre randomizacije). Većina pacijenata imala je metastaze u kostima (91%), a 23% je imalo visceralne metastaze sa zahvaćenim plućima i/ili jetrom. Na početku ispitivanja, 41% randomizovanih pacijenata je imalo progresiju bolesti samo prema nalazu PSA vrednosti, dok je 59% pacijenata imalo radiološku potvrdu progresije bolesti. Na početku ispitivanja je pedeset jedan procenat (51%) pacijenata primalo bisfosfonate.

Iz AFFIRM studije bili su isključeni pacijenti čije je zdravstveno stanje moglo predisponirati povećanu pojavu epileptičnih napada (videti odeljak 4.8) i koji su uzimali lekove za koje se zna da smanjuju prag za napade, kao i oni pacijenti koji su imali klinički značajno kardiovaskularno oboljenje kao što je nekontrolisana hipertenzija, nedavni infarkt miokarda ili nestabilna angina pektoris, srčana insuficijencija stepena III ili IV prema New York Heart Association (osim ako je ejekciona frakcija bila ≥ 45%), klinički značajna ventrikularna artimija ili AV blok (bez trajnog pejsmejkera).

Protokolom predviđena prevremena (interim) analiza nakon 520 smrtnih ishoda pokazala je statistički značajnu superiornost u ukupnom preživljavanju pacijenata lečenih enzalutamidom u poređenju sa placebom (Tabela 6 i Slike 12 i 13).

Tabela 6: Ukupno preživljavanje pacijenata lečenih enzalutamidom ili placebom u AFFIRM studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

NR (eng. not reached), nije dostignuta

1. p-vrednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog na osnovu ocene opšteg stanja pacijenta prema ECOG-u (0-1 vs. 2) i prosečnoj oceni bola (< 4 vs. ≥ 4).

2. Odnos rizika je izveden iz stratifikovanog proporcionalnog modela hazarda. HR < 1 u korist enzalutamida.

Slika 12: Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja u AFFIRM studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; PSA: prostata specifični antigen.

Slika 13: Ukupno preživljavanje po podgrupama u AFFIRM studiji – Odnos Hazard Ratio (HR i 95% intervala pouzdanosti (CI)

Pored registrovanog produženja ukupnog preživljavanja, sekundarni parametri efikasnosti studije (progresija bolesti prema nalazu PSA vrednosti, preživljavanje bez radiografske potvrde progresije bolesti, i vreme do pojave prvog koštanog događaja) davali su prednost enzalutamidu i bili statistički značajni nakon prilagođavanja za višestruko testiranje.

Preživljavanje bez radiografske potvrde progresije bolesti procenjivano je od strane istraživača pomoću RECIST kriterijuma verzija 1.1 za meka tkiva kao i pojave 2 ili više koštanih lezija na scintigrafiji skeleta i iznosilo je 8,3 meseca kod pacijenata lečenih enzalutamidom i 2,9 meseci kod pacijenata koji su primali placebo (HR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47); p < 0,0001). Analiza je uključila 216 smrtnih ishoda bez dokazane progresije bolesti i 645 dokazanih progresija bolesti, od kojih se 303 (47%) odnosilo na progresiju bolesti u mekim tkivima, 268 (42%) na progresiju koštanih lezija, a 74 (11%) se odnosilo i na meka tkiva i na koštane lezije.

Potvrđeno sniženje PSA vrednosti za 50% odnosno 90% bilo je prisutno u 54,0% odnosno 24,8% pacijenata lečenih enzalutamidom i u 1,5% odnosno 0,9% pacijenata koji su primali placebo (p < 0,0001). Medijana vremena do progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti bila je 8,3 meseca kod

pacijenata lečenih enzalutamidom i 3,0 meseca kod pacijenata koji su primali placebo (HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30); p < 0,0001).

Medijana vremena proteklog do prvog koštanog događaja iznosila je 16,7 meseci kod pacijenata lečenih enzalutamidom i 13,3 meseca kod pacijenata koji su primali placebo HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84]; p < 0,0001). Koštani događaj bio je definisan kao radioterapija ili hirurški zahvat na kosti, patološki prelom kosti, kompresija kičmene moždine ili promena antineoplastične terapije zbog lečenja koštanog bola. Analiza je uključila 448 koštanih događaja, od kojih je 277 događaja (62%) bilo zračna terapija kosti, 95 događaja (21%) bili su kompresija kičmene moždine, 47 događaja (10%) bili su patološki prelomi kosti, 36 događaja (8%) bili su promena antineoplastične terapije zbog lečenja koštanog bola i 7 događaja (2%) bili su hirurški zahvati na kostima.

9785-CL-0410 kliničko ispitivanje (enzalutamid nakon primene abiraterona kod obolelih od metastatskog karcionoma prostate rezistentnog na kastraciju)

Ovo kliničko ispitivanje uključivalo je samo jednu grupu od 214 pacijenata sa uznapredovalim metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju koji su primali enzalutamid (160 mg jednom dnevno) nakon najmanje 24 nedelje lečenja abirateronacetatom i prednizonom. Medijana rPFS (eng. radiologic Progression Free Survival; preživljavanje bez radiološke progresije, koje je mera primarnog parametra praćenja) iznosila je 8,1 meseci (95% CI: 6,1; 8,3). Medijana OS nije postignuta. PSA odgovor (definisan kao smanjenje ≥ 50% od početne vrednosti) iznosila je 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6). Za 69 pacijenata koji su ranije primali hemioterapiju, medijana rPFS iznosila je 7,9 meseci (95% CI: 5,5; 10,8). PSA odgovor je bio 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). Za 145 pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju, medijana rPFS je bila 8,1 meseci (95% CI: 5,7, 8,3). PSA odgovor je bio 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7).

Iako je kod nekih pacijenata odgovor na lečenje enzalutamidom nakon abiraterona bio ograničen, razlog za to je trenutno nepoznat. Dizajn ispitivanja nije mogao prepoznati pacijente koji će verovatno imati koristi, kao ni redosled po kome bi enzalutamid i abirateron trebalo da budu optimalno primenjeni.

Stariji pacijenti

Od 5110 pacijenata u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima koji su primali enzalutamid, 3988 pacijent (78%) je imao 65 ili više godina, a 1703 pacijenata (33%) je imalo 75 ili više godina. Nisu primećene opšte razlike u bezbednosti ili efikasnosti između ovih starijih i mlađih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja enzalutamida kod kancera prostate u svim podgrupama pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Enzalutamid se slabo rastvara u vodi. U ovom leku, rastvorljivost enzalutamida je povećana prisustvom kaprilokaproil makrogolglicerida, koji deluju kao emulgator/surfaktant. U pretkliničkim ispitivanjima, resorpcija enzalutamida je bila povećana kada je on bio rastvoren u kaprilokaproil makrogolgliceridima.

Farmakokinetika enzalutamida je procenjena kod pacijenata sa kancerom prostate i kod zdravih ispitanika muškog pola. Srednja vrednost poluvremena eliminacije(t^1/2) za enzalutamid kod pacijenata nakon primene pojedinačne oralne doze je 5,8 dana (u rasponu od 2,8 do 10,2 dana), a

stanje dinamičke ravnoteže se postiže za oko mesec dana. Kod svakodnevne oralne upotrebe, enzalutamid se akumulira približno 8,3 puta više nego kod primene pojedinačne doze. Dnevne promene koncentracije u plazmi su male (odnos maksimalne i minimalne vrednosti je 1,25). Klirens enzalutamida se prvenstveno odvija metabolisanjem u jetri uz stvaranje aktivnog metabolita koji je podjednako aktivan kao enzalutamid i cirkuliše u približno istoj koncentraciji u plazmi kao i enzalutamid.

Resorpcija

Maksimalne koncentracije enzalutamida u plazmi (C^max) su primećene kod pacijenata 1 do 2 sata nakon primene. Na osnovu ispitivanja bilansa mase kod ljudi, resorpcija enzalutamida nakon oralne upotrebe procenjena je na najmanje 84,2%. Enzalutamid nije supstrat efluksnih P-gp transportera ili BCRP. U stanju dinamičke ravnoteže, srednja vrednost C^max enzalutamida je 16,6 mikrograma/mL (23% koeficijent varijacije [CV]), a njegovog aktivnog metabolita 12,7 mikrograma/mL (30% CV).

Hrana nema značajni uticaj na obim resorpcije leka . Lek Enzulid je u kliničkim ispitivanjima primenjivan nevezano za uzimanje hrane.

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije (V/F) enzalutamida kod pacijenata nakon pojedinačne oralne doze iznosi 110 L (29% CV). Volumen distribucije enzalutamida veći je od volumena ukupne vode u organizmu, što ukazuje na intenzivnu ekstravaskularnu distribuciju. Ispitivanja na glodarima ukazuju da enzalutamid i njegov aktivni metabolit mogu proći krvno-moždanu barijeru.

Enzalutamid se u količini od 97% do 98% vezuje za proteine plazme, prvenstveno albumin. Aktivni metabolit se u količini od 95% vezuje za proteine plazme. In vitro nije bilo istiskivanja pri vezivanju za proteine između enzalutamida i ostalih lekova koji imaju visoki afinitet za vezivanje (varfarin, ibuprofen, salicilna kiselina).

Biotransformacija

Enzalutamid se intenzivno metaboliše. Postoje dva glavna metabolita u ljudskoj plazmi: N-dezmetil enzalutamid (aktivan) i derivat karboksilne kiseline (neaktivan). Enzalutamid se metaboliše putem CYP2C8 i u manjoj meri putem CYP3A4/5 (videti odeljak 4.5), a oba igraju ulogu u stvaranju aktivnog metabolita.

In vitro se N-dezmetil enzalutamid pod dejstvom karboksilesteraze 1 metaboliše do metabolita karboksilne kiseline, koja takođe igra manju ulogu u metabolizmu enzalutamida do metabolita karboksilne kiseline. N- dezmetil enzalutamid se ne metaboliše putem CYP in vitro.

U uslovima kliničke primene, enzalutamid je snažan induktor CYP3A4, umereni induktor CYP2C9 i CYP2C19 i nema klinički značajno dejstvo na CYP2C8 (videti odeljak 4.5).

Eliminacija

Srednja vrednost prividnog klirensa (CL/F) enzalutamida se kod pacijenata kreće u rasponu od 0,520 do 0,564 L/h.

Nakon oralne upotrebe ¹⁴C enzalutamida, 84,6% radioaktivnosti se može izmeriti do 77 dana nakon primene doze: 71,0% nalazi se u mokraći (prvenstveno u obliku neaktivnog metabolita, pri čemu se enzalutamid i aktivni metabolit prisutni u tragovima), a 13,6% se nalazi u stolici (0,39% doze u obliku neizmenjenog enzalutamida).

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid nije supstrat za OATP1B1, OATP1B3 ili OCT1; i N-dezmetil enzalutamid nije supstrat sa P-gp ili BCRP.

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid i njegovi glavni metaboliti ne inhibiraju sledeće transportere u klinički značajnim koncentracijama: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ili OAT1.

Linearnost

Nisu zapažena velika odstupanja u proporcionalnosti doze, kod raspona doza od 40 do 160 mg. C^min vrednosti enzalutamida i njegovog aktivnog metabolita, u stanju ravnoteže kod pojedinih pacijenata, su ostale tokom hronične terapije više od godinu dana konstantne, pokazujući tako vremenski linearnu farmakokinetiku nakon postizanja stanja ravnoteže.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema završenog zvaničnog ispitivanja enzalutamida kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Pacijenti sa vrednostima kreatinina u serumu > 177 mikromol/L (2 mg/dL) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, dozu nije potrebno prilagođavati kod pacijenata sa vrednostima izračunatog klirensa kreatinina (CrCL) ≥ 30 mL/min (procenjeno na osnovu formule Cockcroft- Gault). Enzalutamid nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) ili u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije, pa se preporučuje oprez pri primeni kod tih pacijenata. Primenom intermitentne hemodijalize ili kontinuirane ambulantne peritonealne dijalize neće se najverovatnije postići značajna eliminacija enzalutamida.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre nije imalo jako izražen uticaj na ukupnu izloženost enzalutamidu ili njegovom aktivnom metabolitu. Međutim, poluvreme eliminacije leka je udvostručeno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na kontrolnu grupu zdravih osoba (10,4 dana u poređenju sa 4,7 dana), što je možda posledica povećane distribucije u tkivima.

Ispitivanje farmakokinetike enzalutamida je bilo sprovedeno kod ispitanika sa početnim blagim oštećenjem funkcije jetre (N=6), umerenim (N=8) ili teškim (N=8) oštećenjem funkcije jetre (odnosno sa Child-Pugh stadijumom A, B ili C) kao i kod 22 odgovarajuća kontrolna ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Nakon pojedinačne oralne doze enzalutamida od 160 mg, vrednost PIK enzalutamida se povećala za 5% a C^max za 24% kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, dok se vrednost PIK kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre povećala za 29% a C^max smanjio za 11%, a kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre se vrednost PIK povećala za 5% a C^max smanjila za 41% u poređenju sa istim nalazima kod zdravih kontrolnih ispitanika. Za ukupnu količinu nevezanog enzalutamida i nevezanog aktivnog metabolita, vrednost PIK se kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre povećala za 14% a C^max za 19%, dok se vrednost PIK kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre povećala za 14%, a C^max se smanjila za 17%, a kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre se vrednost PIK povećala za 34%, a C^max se smanjio za 27% u poređenju sa istim nalazima kod zdravih kontrolnih ispitanika.

Rasa

Većina pacijenata u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (> 74%) bili su pripadnici bele rase. Na osnovu farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja na japanskim i kineskim pacijentima sa kancerom prostate, nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti između populacija. Nema dovoljno podataka da bi se ocenile moguće razlike u farmakokinetici enzalutamida kod drugih rasa.

Starije osobe

U analizi farmakokinetike pojedinih populacija, nije zapažen klinički značajan uticaj godina starosti na farmakokinetiku enzalutamida.

Sadržaj kapsule

Kaprilokaproil makrogol-8 gliceridi; Butilhidroksianizol (E320); Butilhidroksitoluen (E321).

Omotač kapsule Želatin 160;

Sorbitol, tečni, delimično dehidratisan; Glicerol (E422);

Titan-dioksid (E171); Voda, prečišćena.

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/ACLAR aluminijumski blister koji sadrži 4 kapsule, meke.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 28 blistera (ukupno 112 kapsula, mekih) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Lekom Enzulid ne treba da rukuje niko drugi osim samog pacijenta i lica koja se brinu o pacijentu. Na osnovu mehanizma delovanja i embrio-fetalne toksičnosti enzalutamida primećene kod miševa,

lek Enzulid može štetno uticati na razvoj fetusa. Žene koje su trudne ili bi mogle da zatrudne ne bi trebalo da rukuju oštećenim ili otvorenim kapsulama leka Enzulid bez zaštite, npr. rukavica. Videti odeljak 5.3 „Pretklinički podaci o bezbednosti“.

Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal treba uništiti u skladu sa važećim propisima.