Engap® 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena (ugradnji veštačkog kuka ili kolena).

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.4 za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).

Doziranje

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg uzeta oralno, jednom dnevno. Prvu dozu treba uzeti 6 do 10 sati posle hirurške intervencije, pod uslovom da je uspostavljena hemostaza.

Dužina trajanja terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske tromboembolije, što je određeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

• Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikoj operaciji zamene (ugradnje veštačkog) kuka, preporučuje se da terapija traje 5 nedelja.

  Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikoj operaciji zamene (ugradnje veštačkog) kolena, preporučuje se da terapija traje 2 nedelje.Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek Engap a zatim da od sledećeg dana nastavi sa uzimanjem jednom dnevno, kao i pre.

  Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE

  Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega treba nastaviti sa dozom od 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

  Kratkotrajnu terapiju ( najmanje 3 meseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su

  izazvane većim prolaznim faktorom rizika (tj. nedavnom velikom hirurškom inteervencijom ili traumom). Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod pacijenata sa:

  • provociranom TDV ili PE, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorom rizika,

  • neprovociranom TDV ili PE ili

  • rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

    Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno.

    Kod pacijenata kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra velikim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili kod pacijenata kod kojih su se, uprkos produženoj prevenciji lekom Engap u dozi 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentna TDV ili PE treba razmotriti primenu leka Engap u dozi od 20 mg jednom dnevno.

    Trajanje lečenja i izbor doze treba da budu individualni, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

    	Vremenski period	Doziranje	Ukupna dnevna doza
    Terapija i prevencija rekurentne TDV i PE	1.-21. dan	15 mg dva puta dnevno	30 mg
    	od 22.dana nadalje	20 mg jednom dnevno	20 mg
    Prevencija rekurentne TDV i PE	Nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci	10 mg jednom dnevno ili 20 mg jednom dnevno	10 mgili 20 mg

    Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan) propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek Engap da bi obezbedio količinu od 30 mg leka Engap dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

    Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada lek treba da se koristi jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek Engap i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

    Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K ((engl. Vitamin K Antagonist, VKA) na terapiju lekom Engap

    Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji recidiva, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom Engap treba da započnu kada je vrednost INR (engl. International Normalized Ratio) ≤ 2,5.

    Prilikom prevođenja pacijenta sa terapije antagonistima vitamina K na lek Engap, INR vrednosti će nakon uzimanja leka Engap biti lažno povećane. INR nije validan parametar za merenje antikoagulantne aktivnosti leka Engap i stoga ga ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).

    Prevođenje pacijenata sa terapije lekom Engap na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

    Postoji mogućnost da dođe do neadekvatne antikoagulacije tokom prevođenja pacijenata sa terapije lekom Engap na terapiju lekom iz gupe VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu antikoagulacionu terapiju treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek Engap može doprineti povećanju vrednosti INR.

    Kod pacijenata koji se prevode sa leka Engap na VKA, oba leka treba primenjivati istovremeno dok

    vrednost INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA u zavisnosti od određene vrednosti INR. Dok pacijenti istvremeno primaju i lek Engap i VKA, INR treba meriti posle ne manje od 24 sata nakon primene prethodne doze, ali se mora odrediti pre sledeće doze leka Engap. Kada se primena leka Engap prekine,

    INR merenje se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

    Prevođenje pacijenata sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom Engap

    Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, primenu parenteralnih antikoagulanasa treba prekinuti i započeti primenu leka Engap 0 do 2 sata pre predviđenog termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH)) ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

    Prevođenje pacijenata sa terapije lekom Engap na terapiju parenteralnim antikoagulansima

    Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi bilo potrebno uzeti sledeću dozu leka Engap.

    Posebne grupe pacijenata Oštećenje funkcije bubrega

    Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29

    mL/min) ukazuju da su kod ovih pacijenata koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane. Stoga kod ovih pacijenata lek Engap treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

    • Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intrvenciji zamene kuka ili kolena, nije potrebno prilagođavanje doze leka kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) (videti odeljak 5.2).

    • Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, nije potrebno prilagođavanje preporučene doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) (videti odeljak 5.2).

    Kod pacijenata sa umerenim (30-39 mL/min) ili teškim (15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega: Pacijente treba lečiti sa dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Posle toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu doze od 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

    Kada je preporučena doza od 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

    Oštećenje funkcije jetre

    Primena leka Engap je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

    Stariji pacijenti

    Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

    Telesna masa

    Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

    Pol

    Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

    Pedijatrijska populacija

    Bezbednost i efikasnost rivaroksabana kod dece uzrasta od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se primena leka Engap ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina.

    Način primene

    Lek Engap je namenjen za oralnu upotrebu.

    Tablete leka Engap 10 mg se mogu uzimati uz obroke ili nezavisno od obroka (videti odeljke 4.5 i 5.2).

    Pacijenti koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tabletu leka Engap mogu da usitne i pomešaju sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre upotrebe i primene oralno.

    Usitnjena tableta leka Engap takođe može biti primenjena kroz gastričnu sondu, posle potvrde da je sonda postavljena pravilno u želudac. Usitnjena tableta treba da bude primenjena sa malom količinom vode kroz gastričnu sondu, posle čega sondu treba isprati vodom (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivno, klinički značajno krvarenje.

Lezije ili stanje, za koje se smatra da predstavlja značajan rizik od obilnog krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, pristustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciji na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili velike intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih lekova, na primer nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim okolnostima promene antikoagulantne terapije (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera otvorenim (videti odeljak 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa praksom tokom uzimanja antikoagulanasa se preporučuje tokom čitave terapije. Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji

uzimaju lek Engap. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu leka Engap treba obustaviti ako se pojavi ozbiljno krvarenje.

U kliničkim ispitivanjima su krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće uočeni tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Stoga bi pored

adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivog krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Više podgrupa pacijenata, kako je detaljnije prikazano u nastavku, ima povećan rizik od krvarenja. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu znakova i simptoma hemoragijskih komplikacija i anemija po započinjanju terapije (videti odeljak 4.8.). Kod pacijenata koji uzimaju lek Engap za prevenciju VTE posle elektivne operacije zamene kolena ili kuka, to se može postići redovnim pregledima pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim merenjima koncentracije hemoglobina.

U slučaju pojave bilo kakvog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, koncentracije rivaroksabana merene kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u izuzetnim situacijama kada poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u donošenju kliničkih odluka, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju urgentnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lek Engap treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek Engap treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Interakcija sa drugim lekovima

Primena leka Engap se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od pojave ulcerozno gastrointestinalnog oboljenja može se razmotriti primena odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao ni drugi antikoagulansi, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećan rizik od krvarenja kao što su pacijenti sa:

• kongenitalnim ili stečenim poremećajima krvarenja;

• teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;

• drugim gastrointestinalnim bolestima bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest);

• vaskularnom retinopatijom;

• bronhiektazijama ili pulmonalnim krvarenjima u anamnezi.

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban se ne sme koristiti za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnog zaliska (eng. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost leka Engap nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi ukazali da lek Engap obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom Engap se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno delujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima sa trombozom u anamnezi, kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito za pacijente koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta 2-glikoprotein I antitela), lečenje DOAC-ima može biti povezano sa povećanim stopama ponovljenih trombotičnih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurška intervencija zbog preloma kuka

Primena rivaroksabana nije ispitivana u interventnim kliničkim ispitivanjima u kojima bi bila utvrđena efikasnost i bezbednost leka kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškoj intervenciji usled preloma kuka.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju

Primena leka Engap se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnost leka Engap nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, trebe razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili ukljanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab (videti odeljak 5.2).

Treba da prođe najmanje 18 sati posle poslednje primene rivaroksabana do uklanjanja epiduralnog

katetera. Nakon uklanjanja katetera, mora da prođe najmanje 6 sati pre primene sledeće doze rivaroksabana. Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije koji nije elektivna operacija

zamene kuka ili kolena

Ako je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekom Engap 10 mg treba prekinuti najmanje 24 sata pre intervencije, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procene lekara.

Ako se postupak ne može odložiti, potrebno je proceniti povećan rizik od krvarenja s obzirom na hitnost intervencije.

Primenu leka Engap treba što pre nastaviti nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema oceni nadležnog lekara (videti odeljak 5.2).

Starija populacija

Sa povećanjem starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2). Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije povezane sa primenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/Toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom. (videti odeljak 4.8) Pacijenti su izgleda u najvećem riziku za pojavu ovih reakcija na početku terapije: početak reakcije se u najvećem broju slučajeva javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi),ili bilo kog drugog simptoma preosetljivosti povezanog sa lezijama na sluzokoži.

Informacije o pomoćnim supstancama

Lek Engap sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju vrednost C^max rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se lek Engap ne preporučuje pacijentima koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umeren inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a C^max rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i C^max vrednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta vrednosti C^max rivaroksabana u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti C^max od 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritriomicina ima aditivno dejstvo na oštećenje funkcije bubrega. (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) za koji se smatra da umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednji C^max 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije klinički značajna kod većine pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji. Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod primene drugih antikoagulanasa, može postojati mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenje kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenog uticaja ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećena je numerički veća stopa obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa terapije rivaroksabanom (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrednosti do 12 se mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, merenje INR se može koristiti za C^trough rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti

koncentracije rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, treba izbegavati istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem kako bi se uočili znaci i simptomi tromboze.

Drugi istovremeno primenjeni lekovi

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije bilo klinički značajnih interakcija sa hranom (videti odeljak 4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, Heptest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od unutrašnjeg krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primena leka Engap je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Stoga je primena leka Engap kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost mužijaka i ženki pacova nisu uočeni efekti (videti odeljak 5.3).

Lek Engap ima mali uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest studija faze III, u koje je uključeno 53103 pacijenta koji su primali rivaroksaban (videti Tabelu 1).

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (videti odeljak 4.4. i “Opis odabranih neželjenih dejstava “ u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemija kod pacijenata izloženih rivaroksabanu u završenim studijama faze III

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije mala, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenjih reakcija prijavljenih na rivaroksaban je prikazana u Tabeli 3 u nastavku prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sledeći način: Veoma često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 do <1/10 Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100 Retko: ≥ 1/10000 do < 1/1000 Veoma retko: < 1/10000

Nepoznato: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja*

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

B: uočeno tokom terapije TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotskih događaja posle akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije).

* Primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Budući da se incidenca neželjenih reakcija nije povećala i da nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija, podaci ispitivanja COMPASS nisu bili uključeni u izračunavanje učestalosti neželjenih reakcija u ovoj tabeli.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Zbog farmakološkog mehanizma dejstva, primena leka Engap može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog (skrivenog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati u zavisnosti od lokalizacije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenja sluzokoža (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajeno vaginalno ili povećano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo.

Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao posledica ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do 600 mg bez komplikacija usled krvarenja ili drugih neželjenih reakcija. Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.

Postoji specifični reverzibilni agens (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana (pogledati Sažetak karakteristika leka za andexanet alfa)

Treba razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija krvarenja, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak lečenja treba prilagoditi svakom pacijentu individualno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ukoliko se krvarenje ne može kontrolisati prethodno pomenutim merama, treba razmotriti primenu specifičnog sredstva za poništavanje inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja.

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju obilnih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protaminsulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustava kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskih hemostatika (dezmopresin) kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.