Darunavir Krka 600mg film tableta

darunavir

Informacije o izdavanju lekova

Lista RFZO

Leka nije na listi

Režim izdavanja

R - Lek se može izdavati samo uz lekarski recept

Lista interakcija

130

165

Dodaj u interakcije

Interakcije sa

Hrana

Biljke

Suplementi

Navike

Ograničenja

Bubrežni

Jetreni

Trudnoća

Dojenje

Ostale informacije

Naziv leka

Darunavir Krka 600mg film tableta

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

film tableta

Proizvođač

KRKA D.D., NOVO MESTO

Nosilac odobrenja

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD

Poslednje ažuriranje SmPC-a

1. 2. 2024.

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

Skenirajte kamerom telefona.

4.9

Više 36k ocene

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

4,9 zvezdica, preko 20 hiljada ocena

SmPC - Darunavir 600mg

Terapijske indikacije

Lek Darunavir Krka, primenjen zajedno sa malom dozom ritonavira indikovan je u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima za lečenje pacijenata sa infekcijom izazvanom virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) (videti odeljak 4.2.).

Lek Darunavir Krka 600 mg tablete se koriste za postizanje odgovarajućih režima doziranja (videti odeljak 4.2):

Terapija pacijenta inficiranih virusom HIV-1 u antiretrovirusnoj terapiji pacijenata koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART pacijenti), uključujući i one koji su imali ekstenzivnu prethodnu terapiju.
Terapija pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 od uzrasta 3 godine i sa najmanje 15 kg telesne mase.

Prilikom odlučivanja o uvođenju terapije lekom Darunavir Krka primenjenim istovremeno sa malom dozom ritonavira, pažljivo se mora proučiti istorija lečenja svakog pacijenta pojedinačno i obrasci mutacije povezani sa različitim lekovima. Treba se rukovoditi testiranjima genotipa ili fenotipa (kada su dostupna) i istorijom lečenja prilikom određivanja načina primene leka Darunavir Krka (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Doziranje i način primene

Lečenje mora da započne lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Kada se započne terapija darunavirom, pacijente treba savetovati da ne menjaju dozu, oblik doze i da ne prekidaju terapiju bez konsultovanja sa lekarom.

Doziranje

Lek Darunavir Krka se uvek mora davati oralno sa niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Zbog toga se mora proučiti sažetak karakteristika leka za ritonavir pre uvođenja terapije darunavirom.

Lek Darunavir Krka, film tablete, se ne smeju žvakati ili drobiti. Pomoću leka Darunavir Krka, film tablete, jačine 600 nije moguće postići sve doze navedene za pedijatrijsku populaciju. Proveriti dostupnost darunavira u drugim farmaceutskim oblicima i jačinama.

Odrasli pacijenti koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART pacijenti)

Preporučeni režim doziranja je 600 mg dva puta dnevno uz 100 mg ritonavira, dva puta dnevno, uz obrok. Mogu se koristiti tablete leka Darunavir Krka od 600 mg za postizanje preporučenog režima doziranja od 600 mg jednom dnevno.

Odrasli pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART naïve pacijenti) Preporuke za doziranje kod ART naïve pacijenata pogledajte u Sažetku karakteristika leka Darunavir Krka 800 mg tablete.

Pedijatrijski pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART naïve pedijatrijski pacijenti) (od 3 do 17 godina, telesne mase najmanje 15 kg)

U sledećoj tabeli su navedene doze darunavira i ritonavira zavisne od telesne mase za pedijatrijske pacijente.

Preporučene doze za pedijatrijske pacijente koji ranije nisu bili lečeni antiretrovirusnimlekovima (3 do 17 godina) sa tabletama darunavira i ritonavirom
Telesna masa (kg)	Doza (jednom dnevno uz obrok)
≥ 15 kg do < 30 kg	600 mg darunavira / 100 mg ritonavira jednomdnevno
≥ 30 kg do < 40 kg	675 mg darunavira / 100 mg ritonavira jednomdnevno
≥40 kg	800 mg darunavira / 100 mg ritonavira jednomdnevno

Pedijatrijski pacijenti koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART pedijatrijski pacijenti) (od 3 do 17 godina, telesne mase najmanje 15 kg)

Obično se preporučuje darunavir dva puta dnevno koji se uzima sa ritonavirom, uz obrok.

Režim primene darunavira sa ritonavirom jednom dnevno, uz obrok, može se koristiti kod pacijenata koji su ranije lečeni antiretrovirusnim lekovima, bez mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV- RAMs)* i koji u plazmi imaju HIV-1 RNA < 100.000 kopija/mL i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 10⁶/L.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Preporučena doza darunavira sa malom dozom ritonavira kod pedijatrijskih pacijenata zasnovana je na telesnoj masi i ne sme da pređe preporučenu dozu za odrasle (600/100 mg dva puta dnevno ili 800/100 mg jednom dnevno).

Preporučene doze za pedijatrijske pacijente koji su ranije bili lečeni antiretrovirusnim lekovima(3 do 17 godina) sa tabletama darunavira i ritonavirom
Telesna masa (kg)	Doza (jednom dnevno uzobrok)	Doza (dva puta dnevno uzobrok)
≥ 15 kg – < 30 kg	600 mg darunavira / 100 mgritonavira jednom dnevno	375 mg darunavira / 50 mgritonavira dva puta dnevno
≥ 30 kg – < 40 kg	675 mg darunavira / 100 mgritonavira jednom dnevno	450 mg darunavira / 60 mgritonavira dva puta dnevno
≥ 40 kg	800 mg darunavira / 100 mgritonavira jednom dnevno	600 mg darunavira / 100 mgritonavira dva puta dnevno

Kod pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima savetuje se testiranje genotipa HIV virusa. Međutim, kada testiranje genotipa HIV virusa nije moguće, preporučuje se režim doziranja darunavira/ritonavira jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata koji ranije nisu dobijali inhibitore HIV proteaze i dva puta dnevno kod pacijenata koji su ranije dobijali inhibitore HIV proteaze.

Savet u slučaju propuštanja doze

U slučaju da pacijent ne uzme dozu darunavira i/ili ritonavira, a prošlo je manje od 6 sati od trenutka kada je obično uzima, pacijenta treba uputiti da propisanu dozu darunavira i ritonavira ili drugog farmakokinetičkog pojačivača uzme što je pre moguće, uz obrok. Ako je prošlo više od 6 sati od trenutka kada se obično uzima lek, propuštenu dozu ne treba uzimati i pacijent treba da nastavi po uobičajenom rasporedu doziranja.

Ove smernice su zasnovane na poluživotu darunavira u prisustvu ritonavira od 15 sati i preporučenom intervalu doziranja od približno 12 sati.

Ako pacijent povrati unutar 4 sata nakon uzimanja leka, potrebno je što pre uzeti još jednu dozu leka darunavir sa ritonavirom sa hranom. Ako pacijent povrati nakon više od 4 sata posle uzimanja leka, ne treba uzimati drugu dozu leka darunavir sa ritonavirom do sledeće primene, prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Za ovu populaciju su dostupni ograničeni podaci, zbog toga bi trebalo darunavir oprezno koristiti u ovoj starosnoj grupi (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Darunavir se metaboliše u hepatičkom sistemu. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A) ili umerenim (Child-Pugh klasa B) oštećenjem funkcije jetre, međutim, potreban je oprez prilikom primene leka darunavir kod ovih pacijenata. Nisu dostupni farmakokinetički podaci kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem jetre. Ozbiljno oštećenje jetre može da dovede do povećanja izloženosti darunaviru i pogoršanja njegovog bezbednosnog profila. Zato se darunavir ne sme koristiti kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijski populacija

Darunavir/ritonavir se ne sme primenjivati kod dece koja imaju manje od 15 kg telesne mase zato što doza u toj populaciji nije ustanovljena na dovoljnom broju pacijenata (videti odeljak 5.1). Darunavir/ritonavir se ne smeju primenjivati kod dece mlađe od 3 godine iz bezbednosnih razloga (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Način doziranja darunavira i ritonavira prema telesnoj masi dat je u tabelama, u prilogu iznad.

Trudnoća i postporođajni period

Nije neophodno prilagođavanje doze darunavira/ritonavira tokom trudnoće i nakon porođaja. Darunavir/ritonavir se tokom trudnoće sme koristiti samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik (videti odeljke 4.4, 4.6 i 5.2).

Način primene

Pacijente treba uputiti da uzimaju lek Darunavir Krka sa malom dozom ritonavira u roku od 30 minuta nakon završetka obroka. Vrsta hrane ne utiče na izloženost darunaviru (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu (videti odeljak 6.1). Pacijenti sa teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).

Kombinacija rifampicina sa darunavirom uz istovremenu malu dozu ritonavira (videti odeljak 4.5). Istovremena primena sa kombinovanim lekom lopinavir/ritonavir (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa biljnim preparatima koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena darunavira i male doze ritonavira sa aktivnim supstancama čiji klirens veoma zavisi od sistema CYP3A i kod kojih su povišene koncentracije u plazmi bile povezane sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim neželjenim događajima. Ove aktivne supstance su, na primer:

alfuzosin
amjodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, hinidin, ranolazin,
astemizol, terfenadin
kolhicin kada se primenjuje kod pacijenata sa umanjenom funkcijom bubrega i/ili jetre (videti odeljak 4.5)
ergot derivati (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)
elbasvir/grazoprevir
cisaprid
dapoksetin
domperidon
naloksegol
lurasidon,
pimozid, kvetiapin, sertindol (videti odeljak 4.5)
triazolam, midazolam za oralnu upotrebu (za mere opreza pri parenteralnoj upotrebi midazolama pogledajte odeljak 4.5)
sildenafil kada se koristi za lečenje pulmonalne arterijske hipertenzije, avanafil
simvastatin, lovastatin i lomitapid (videti odeljak 4.5)
tikagrelor (videti odeljak 4.5).

Posebna upozorenja

Savetuje se redovna procena virusološkog odgovora na primenjenu terapiju. U slučaju nedostatka ili gubitka virusološkog odgovora, potrebno je sprovesti ispitivanje na rezistenciju.

Darunavir se uvek mora primeniti oralno sa malom dozom ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača i u kombinaciji sa drugim antiretroviralnim lekovima. (videti odeljak 5.2). Pogledati sažetak karakteristike leka ritonavir, pre započinjanja terapije lekom darunavir.

Povećanje doze ritonavira u odnosu na dozu preporučenu u odeljku 4.2 ne utiče značajnije na koncentraciju darunavira. Ne preporučuje se promena doze ritonavira.

Darunavir se predominantno vezuje za α¹-kiseli glikoprotein. Ovo vezivanje za proteine plazme zavisi od koncentracije, što ukazuje na mogućnost zasićenja vezivanja. Zbog toga se i međusobno istiskivanje (kompeticija) lekova koji se visokim afinitetom vezuju za α¹-kiseli glikoprotein, ne može isključiti (videti odeljak 4.5).

Pacijenti koji su prethodno bili na ART terapiji – doziranje jednom dnevno

Darunavir korišćen sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira jednom dnevno ne treba primenjivati kod pacijenata koji su prethodno primali ART terapiju, sa jednom ili više mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs) ili sa HIV-1 RNA ≥ 100000 kopija/mL ili brojem ćelija CD4+ < 100 ćelija x 10⁶/L (videti odeljak 4.2). Kombinacije sa optimizovanim osnovnim režimom (OOR) osim ≥ 2 NRTIs nisu proučavane u ovoj populaciji. Dostupni su samo ograničeni podaci kod pacijenata sa drugim podvrstama (kladama) virusa HIV-1 osim B (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Primena darunavira se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 godine i onih koji imaju manje od 15 kg telesne mase (videti odeljke 4.2 i 5.3).

Trudnoća

Darunavir/ritonavir se tokom trudnoće sme koristiti samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. Treba obratiti posebnu pažnju kod trudnica koje istovremeno dobijaju lekove koji mogu još više da smanje izloženost darunaviru (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Starije osobe

Budući da su podaci o primeni darunavira kod pacijenata starosti 65 godina i starijih ograničeni, neophodan je oprez pri upotrebi darunavira kod starijih pacijenata, uzimajući u obzir povećanu učestalost oslabljene funkcije jetre, pratećih oboljenja ili uzimanja druge terapije u ovoj starosnoj grupi (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Ozbiljne reakcije na koži

Tokom programa kliničkog razvoja darunavir/ritonavir (N=3063) kod 0,4% pacijenata prijavljene su ozbiljne reakcije na koži koje mogu biti praćene povišenom telesnom temperaturom i/ili porastom vrednosti transaminaza. Sindrom DRESS (osip izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stivens- Džonsonov sindrom bili su retko zabeleženi (< 0,1%), a tokom postmarketinškog perioda zabeležena je toksična epidermalna nekroliza i akutni generalizovani pustulozni egzantem. Primenu darunavira treba odmah prekinuti ukoliko se razviju znaci ili simptomi ozbiljnih kožnih reakcija. Oni mogu da uključe (ali nisu ograničeni samo na navedene znake i simptome) ozbiljan kožni osip ili osip praćen povišenom telesnom temperaturom, opštom slabošću, umorom, bolovima u mišićima ili zglobovima, plikovima na koži, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom.

Osip se javljao znatno češće kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni režimom koji je uključivao kombinaciju darunavir/ritonavir + raltegravir u poređenju sa pacijentima koji su dobijali darunavir/ritonavir bez raltegravira ili raltegravir bez darunavira (videti odeljak 4.8).

Darunavir sadrži sulfonamidsku grupu. Darunavir treba koristiti oprezno kod pacijenata sa poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Prilikom primene darunavira zabeležen je hepatitis izazvan lekom (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis). Tokom programa kliničkog razvoja darunavir/ritonavir (N=3.063), hepatitis je bio prijavljen kod 0,5% pacijenata koji su primali kombinovanu antiretrovirusnu terapiju darunavir/ritonavir. Kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući aktivni hronični hepatitis B ili C, postoji povećan rizik za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške ili potencijalno fatalne hepatičke neželjene reakcije U slučaju istovremene primene antivirusnih lekova za hepatitis B ili C, pogledajte relevantne podatke o ovim lekovima.

Odgovarajuća laboratorijska ispitivanja treba sprovesti pre započinjanja terapije darunavir/ritonavir, a pacijente treba pratiti tokom lečenja. Učestalije praćenje AST/ALT treba uzeti u obzir, posebno tokom prvih nekoliko meseci primene darunavira/ritonavira, kod pacijenata sa već postojećim hroničnim hepatitisom, cirozom jetre, ili povišenim vrednostima transaminaza pre početka lečenja.

Ukoliko postoje dokazi o pojavi nove ili pogoršanju postojeće disfunkcije jetre (uključujući i klinički značajno povećanje koncentracije enzima jetre i/ili pojavu simptoma kao što su umor, anoreksija, mučnina, simptoma žutice: žuta prebojenost kože i beonjača oka, taman urin, kao i osetljivost jetre i hepatomegalija) kod pacijenata koji dobijaju darunavir/ritonavir, treba odmah razmotriti prekid ili prestanak terapije.

Pacijenti sa pratećim oboljenjima

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost primene darunavira kod pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije jetre nije utvrđena i zato je primena darunavira kod ovih pacijenata kontraindikovana. Zbog povećanja koncentracije slobodnog darunavira u plazmi, darunavir treba oprezno koristiti kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze niti posebne mere opreza kod darunavir/ritonavir kombinacije, kod

pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Budući da darunavir i ritonavir imaju visok afinitet vezivanja za proteine plazme, mala je verovatnoća da će u značajnoj meri biti eliminisani hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Zbog toga nije potreban poseban oprez ni prilagođavanje doze kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa hemofilijom

Prijavljeni su slučajevi pojačanog krvarenja, uključujući i spontane hematome kože i hemartrozu kod pacijenata sa hemofilijom tipa A i B lečenih inhibitorima proteaze (PI). Kod pojedinih pacijenata je bio primenjen dodatni faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva, lečenje lekovima PI grupe je nastavljeno ili ponovo započeto, ako je prethodno bilo prekinuto. Dostupni podaci ukazuju na uzročno posledičnu vezu između primene inhibitora proteaze i pojave ovih neželjenih reakcija, iako njihov mehanizam dejstva još uvek nije razjašnjen. Zbog toga je potrebno upozoriti pacijente sa hemofilijom na mogućnost pojačanog krvarenja.

Telesna masa i metabolički parametri

Može se javiti povećanje telesne mase i koncentracije lipida i glukoze u krvi tokom antiretrovirusne terapije. Ove promene mogu delimično biti povezane sa kontrolom bolesti i načinom života. Kada su u pitanju lipidi, u nekim slučajevima postoje dokazi o dejstvu terapije, dok za povećanje telesne težine nema čvrstih dokaza koje ga povezuju sa bilo kojom specifičnom terapijom. Za praćenje lipida i glukoze u krvi postoje reference koje su korišćene za smernice u terapiji HIV infekcije. Poremećaje lipida treba tretirati kako je klinički indikovano.

Osteonekroza

Mada se smatra da je više faktora odgovorno za nastanak ovog poremećaja (npr. upotreba kortikosteroida, upotreba alkohola, ozbiljna imunosupresija, visok indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze posebno su primećeni kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugotrajnim lečenjem kombinovanom antiretrovirusnom terapijom (CART). Pacijentima treba savetovati da zatraže medicinsku pomoć u slučaju pojave nelagodnosti i bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanog kretanja.

Sindrom inflamatorne imunske rekonstitucije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom, u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije, koja može dovesti do teških kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije Obično se takve reakcije javljaju tokom prvih nedelja ili meseci od započinjanja CART terapije.

Značajni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (ranije poznata kao Pneumocystis carinii). Svi simptomi zapaljenja se moraju pažljivo proceniti i započeti lečenje kada je to potrebno. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima kombinovane upotrebe darunavira sa malom dozom ritonavira, primećena je i reaktivacija infekcije izazvane virusima herpes simpleks i herpes zoster.

U sklopu sindroma imunske reaktivacije, prijavljeni su takođe i autoimuni poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis). Međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji se mogu javiti čak i mnogo meseci nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.8).

Interakcije sa drugim lekovima

Izvršeno je nekoliko studija interakcije sa darunavirom u dozama manjim od preporučenih. Zbog toga je moguće da dejstva istovremeno primenjenih lekova budu potcenjena i zbog toga je indikovano kliničko praćenje bezbednosti. Detaljne informacije o interakcijama sa drugim lekovima nalaze u odeljku 4.5.

Efavirenz u kombinaciji sa pojačanim darunavirom, može dovesti do suboptimalne koncentracije (C^min) darunavira u plazmi. Ako se efavirenz mora koristiti u kombinaciji sa darunavirom, treba koristiti režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.5).

Životno ugrožavajuće i fatalne interakcije lekova prijavljivane su kod pacijenata lečenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A enzima i P-glikoproteina (-P-gp) (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Interakcije

Lista interakcija

130

165

Dodaj u interakcije

Studije interakcije su sprovedene samo na odraslim pacijentima.

Lekovi koji utiču na izloženost darunaviru (ritonavir kao pojačivač)

Darunavir i ritonavir su inhibitori izoenzima CYP3A i CYP2D6 kao i P-glikoproteina. Istovremena upotreba darunavir/ritonavir sa lekovima koji se primarno metabolišu preko CYP3A i/ili CYP2D6 sistema u jetri ili transportuju preko P-gp, može dovesti do povećanja njihove koncentracije u plazmi, što može dovesti do pojačanja ili do produženja njihovih terapijskih i neželjenih dejstava.

Istovremena primena darunavira pojačanog sa lekovima čiji aktivni metaboliti nastaju putem CYP3A može dovesti do smanjenih koncentracija tih aktivnih metabolita u plazmi, što potencijalno može dovesti do gubitka njihovog terapijskog dejstva (videti tabelu interakcija u nastavku).

Darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira ne sme se primenjivati u kombinaciji sa lekovima čiji metabolizam i eliminacija veoma zavise od sistema CYP3A i čija je povećana sistemska izloženost (koncentracija u plazmi) povezana sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim neželjenim događajima, kao npr. lekovi koji imaju malu terapijsku širinu (videti odeljak 4.3).

Ukupni efekat farmakokinetičkog pojačanja ritonavirom omogućava 14 puta veću sistemsku izloženost darunaviru, kada se oralno primeni pojedinačna doza od 600 mg darunavira zajedno sa 100 mg ritonavira, dva puta dnevno. Zbog toga se darunavir mora koristiti samo u kombinaciji sa malom dozom ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača (videti odeljke 4.4 i 5.2).

U kliničkom ispitivanju u kome je korišćen koktel lekova koji se metabolišu preko sistema citohroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, pokazano je povećanje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibicija aktivnosti CYP2D6 u prisustvu lekova darunavir/ritonavir, koja se može pripisati prisustvu niske doze ritonavira. Istovremena primena darunavira i ritonavira sa lekovima koji se primarno metabolišu preko citohroma CYP2D6 (kao što su flekainid, propafenon, metoprolol) može dovesti do povećanja koncentracije ovih lekova u plazmi, što može pojačati ili produžiti njihova terapijska efikasnost, kao i nastanak neželjenih dejstava. Istovremena primena darunavira i ritonavira i lekova koji se primarno metabolišu putem CYP2C9 (kao što je varfarin) i CYP2C19 (kao što je metadon), može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti ovim lekovima, što može smanjiti ili skratiti njihovu terapijsku efikasnost.

Mada je uticaj na CYP2C8 ispitivan samo in vitro, istovremena primena darunavira i ritonavira i lekova koji se primarno metabolišu preko CYP2C8 (kao što je paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid) može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti ovim lekovima, što može smanjiti ili skratiti njihovo terapijsko dejstvo.

Ritonavir inhibira transportere P-glikoproteina, OATP1B1 i OATP1B3, pa istovremena upotreba sa supstratima ovih transportera može rezultovati povećanjem koncentracije ovih jedinjenja u plazmi (npr.dabigatran eteksilat, digoksin, statini i bosentan; videti tabelu interakcija ispod).

Lekovi koji utiču na izloženost darunaviru/ritonaviru

Darunavir i ritonavir se metabolišu pomoću enzima CYP3A. Očekuje se da lekovi koji indukuju aktivnost CYP3A povećaju klirens darunavira i ritonavira, što dovodi do snižavanja koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi (npr. rifampicin, kantarion, lopinavir). Istovremena primena darunavira i ritonavira sa drugim lekovima koji inhibiraju CYP3A može smanjiti eliminaciju darunavira i ritonavira, što može da dovede do povećanih koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi (npr. indinavir, antimikotici-azoli poput klotrimazola). Ove interakcije su opisane u tabeli interakcija ispod.

Tabela interakcija

Interakcije između darunavira/ritonavira i lekova iz grupe antiretrovirusnih i onih koji nisu antiretrovirusni lekovi navedene su u sledećoj tabeli. Smer strelice za farmakokinetički parametar zasnovan je na intervalu pouzdanosti od 90% za odnos geometrijske sredine koji je unutar (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) opsega 80- 125% (kada interakcija nije utvrđena stoji oznaka „NU“).

Nekoliko ispitivanja interakcija (obeležene oznakom # u tabeli ispod) sprovedene su sa dozama darunavira koje su manje od preporučenih ili sa različitim režimom doziranja (videti odeljak 4.2 Doziranje). Zbog toga je moguće da dejstva istovremeno primenjenih lekova budu potcenjena i zbog toga je indikovano kliničko praćenje bezbednosti.

Sledeća tabela primera lek-lek interakcija nije sveobuhvatna i zato je neophodno proučiti informacije o leku, istovremeno primenjenog sa darunavirom, zbog podataka o načinu metabolizma, interakcijama, potencijalnom riziku i određenim aktivnostima koje treba preduzeti prilikom istovremene primene.

INTERAKCIJE I PREPORUKE DOZIRANJA PRI ISTOVREMENOJ PRIMENI SA DRUGIMLEKOVIMA
Lekovi prema terapijskoj grupi	InterakcijaPromene geometrijske srednje vrednosti (%)	Preporuke vezane za istovremenu primenu
ANTIRETROVIRUSNI LEKOVI
Inhibitori „strand transfer“ integraze
Dolutegravir	dolutegravir PIK ↓ 22%	Darunavir primenjen istovremeno
	dolutegravir C24h 38%	sa niskom dozom ritonavira i
	dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔*	dolutegravirom može da se koristibez prilagođavanja doze.
	* Primenom poređenja unakrsnih
	studija sa ranijim
	farmakokinetičkim podacima
Raltegravir	Neka klinička ispitivanja ukazuju da raltegravir može prouzrokovati umereno smanjenje koncentracije darunavira u plazmi.	Prema dostupnim saznanjima čini se da uticaj raltegravira na koncentraciju darunavira u plazmi nije klinički značajan. Darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira i raltegravirom može da se koristi bezprilagođavanja doze.
Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)
Didanozin	didanozin PIK ↓ 9%	Darunavir primenjen istovremeno
400 mg jednom dnevno	didanozin Cmin NU	sa malom dozom ritonavira i
	didanozin Cmax ↓ 16% darunavir PIK ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	didanozinom može da se koristi bez prilagođavanja doze.Didanozin se primenjuje na prazan stomak, tako da ovaj lek treba uzimati 1 sat pre ili 2 sata
		nakon uzimanja pojačanog
		darunavira/ritonavira, uz obrok.
Tenofovir disoproksil 245 mg jednom dnevno	tenofovir PIK ↑ 22%tenofovir Cmin ↑ 37%	Praćenje bubrežne funkcije može biti indikovano u slučaju kada se darunavir sa niskom dozom ritonavira primenjuje u kombinaciji sa tenofovirom disoproksil, posebno kod pacijenata sa dijagnostikovanom sistemskom ili bubrežnom bolešću, ili kod pacijenata kojiuzimaju nefrotoksične lekove.
	tenofovir Cmax ↑ 24%
	#darunavir PIK ↑ 21%
	#darunavir Cmin ↑ 24%
	#darunavir Cmax ↑ 16%
	(↑ tenofovir zbog dejstva na
	MDR-1 transport u bubrežnim
	tubulama)
Emtricitabin/tenofovir alafenamid	Tenofovir alafenamid, ↔ Tenofovir ↑	Preporučena dozaemtricitabin/tenofovir alafenamid kombinacije je 200/10 mg,

		prilikom istovremene primenedarunavira zajedno sa ritonavirom u nižoj dozi.
Abakavir	Nije ispitivano. Na osnovu	Darunavir primenjen istovremeno
Emtricitabin	različitog puta eliminacije drugih	sa niskom dozom ritonavira može
Lamivudin	lekova iz grupe NRTI, npr.	da se koristi sa ovim lekovima
Stavudin	zidovudin, emtricitabin, stavudin,	NRTI grupe bez prilagođavanja
Zidovudin	lamivudin, koji se primarno	doze.
	eliminišu putem bubrega, kao i
	abakavira čiji metabolizam nije
	posredovan enzimima CYP450,
	ne očekuju se interakcije ovih
	lekova i darunavira primenjenog
	sa malom dozom ritonavira.
Nenukleozidni i nenukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)
Efavirenz	efavirenz PIK ↑ 21%	Kod pacijenata kod kojih se
600 mg jednom dnevno	efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir PIK ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15%(↑ efavirenz zbog inhibicije CYP3A)(↓ darunavir zbog inhibicije CYP3A)	darunavir sa niskom dozomritonavira primenjuje u kombinaciji sa efavirenzom, može biti indikovano kliničko praćenje toksičnosti na centralni nervni sistem povezano sa porastom izloženosti efavirenzu. Efavirenz u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom u doziod 800/100 mg jednom dnevno,
		može dovesti do suboptimalne
		koncentracije (C^min) darunavira u
		plazmi. Ako se efavirenz mora
		koristiti u kombinaciji sa
		darunavirom/ritonavirom, treba
		koristiti režim darunavir/ritonavir
		600/100 mg dva puta dnevno
		(videti odeljak 4.4).
Etravirin100 mg dva puta dnevno	etravirin PIK ↓ 37%etravirin Cmin ↓ 49%	Darunavir primenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira i etravirinom u dozi od 200 mg dva puta dnevno može da se koristi bez prilagođavanja doze.
	etravirin Cmax ↓ 32%
	darunavir PIK ↑ 15%
	darunavir Cmin ↔
	darunavir Cmax ↔
Nevirapin200 mg dva puta dnevno	nevirapin PIK ↑ 27% nevirapin Cmin ↑ 47% nevirapin Cmax ↑ 18%#darunavir: koncentracije su bile	Darunavir primenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira i nevirapinom može da se koristi bez prilagođavanja doze.
	u skladu sa ranijim podacima
	(↑ nevirapin zbog inhibicije
	CYP3A)
Rilpivirin	rilpivirin PIK ↑ 130%	Darunavir primenjen istovremeno
150 mg jednom dnevno	rilpivirin Cmin ↑ 178%rilpivirin Cmax ↑ 79% darunavir PIK ↔	sa niskom dozom ritonavira i rilpivirinom može da se koristibez prilagođavanja doze.
	darunavir Cmin ↓ 11%
	darunavir Cmax ↔
Inhibitori HIV proteaze (PI) – bez dodatka male doze ritonavira†

Atazanavir	atazanavir PIK ↔	Darunavir primenjen istovremeno
300 mg jednom dnevno	atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11%#darunavir PIK ↔	sa niskom dozom ritonavira iatazanavirom može da se koristi bez prilagođavanja doze.
	#darunavir Cmin ↔
	#darunavir Cmax ↔
	Atazanavir: poređenje primene
	atazanavira/ritonavira
	300/100 mg jednom dnevno i
	atazanavira od 300 mg jednom
	dnevno u kombinaciji sa
	darunavirom/ritonavirom
	400/100 mg dva puta dnevno.
	Darunavir: poređenje primene
	darunavira/ritonavira 400/100 mg
	dva puta dnevno i
	darunavira/ritonavira 400/100 mg
	dva puta dnevno u kombinaciji sa
	atazanavirom 300 mg jednom
	dnevno.
Indinavir	indinavir PIK ↑ 23%	Pri primeni indinavira u kombinaciji sa darunavirom datog zajedno sa malom dozom ritonavira, može biti neophodno smanjenje doze indinavira sa800 mg dva puta dnevno na600 mg dva puta dnevno u slučaju slabe podnošljivosti.
800 mg dva puta dnevno	indinavir Cmin ↑ 125%
	indinavir Cmax ↔
	#darunavir PIK ↑ 24%
	#darunavir Cmin ↑ 44%
	#darunavir Cmax ↑ 11%
	Indinavir: poređenje
	primene indinavira/ritonavira
	800/100 mg dva puta dnevno i
	kombinacije
	indinavir/darunavir/ritonavir
	800/400/100 mg dva puta dnevno.
	Darunavir: poređenje primene
	darunavira/ritonavira 400/100 mg
	dva puta dnevno i
	darunavira/ritonavira 400/100 mg
	u kombinaciji sa indinavirom
	800 mg dva puta dnevno.
Sakvinavir1000 mg dva puta dnevno	#darunavir PIK ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17%sakvinavir PIK ↓ 6%	Ne savetuje se kombinovanje darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira sa sakvinavirom.
	sakvinavir Cmin ↓ 18%
	sakvinavir Cmax ↓ 6%
	Sakvinavir: poređenje
	primene sakvinavira/ritonavira
	1000/100 mg dva puta dnevno i
	kombinacije
	sakvinavir/darunavir/ritonavir
	1000/400/100 mg dva puta
	dnevno.
	Darunavir: poređenje primene
	darunavira/ritonavira 400/100 mg
	dva puta dnevno i

	darunavira/ritonavira 400/100 mgu kombinaciji sa sakvinavirom 1000 mg dvaputa dnevno.
Inhibitori HIV proteaze (PI) – sa dodatkom male doze ritonavira†
Lopinavir/ritonavir	lopinavir PIK ↑ 9%	Usled smanjene izloženosti darunaviru (vrednosti PIK) za 40%, nisu ustanovljene odgovarajuće doze ove kombinacije. Stoga je kontraindikovana istovremena primena darunavira i male doze ritonavira sa kombinacijom lopinavir/ritonavir (videti odeljak 4.3).
400/100 mg dva puta dnevnoLopinavir/ritonavir533/133,3 mg dva puta dnevno	lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2%darunavir PIK ↓ 38%‡
	darunavir Cmin ↓ 51%‡
	darunavir Cmax ↓ 21%‡
	lopinavir PIK ↔
	lopinavir Cmin ↑ 13%
	lopinavir Cmax ↑ 11%
	darunavir PIK ↓ 41%
	darunavir Cmin ↓ 55%
	darunavir Cmax ↓ 21%
	‡ na osnovu nedozne
	normalizacije vrednosti
ANTAGONISTI HEMOKINSKIH RECEPTORA CCR5
Maravirok	maravirok PIK ↑ 305%	Doza maraviroka treba da bude
150 mg dva puta dnevno	maravirok Cmin NU	150 mg dva puta dnevno, kada se
	maravirok Cmax ↑ 129%koncentracije darunavira, ritonavira bile u skladu sa ranijim	primenjuje istovremeno sa darunavirom i niskom dozomritonavira.
	podacima
ANTAGONISTI α1-RECEPTORA
Alfuzosin	Bazirano na teorijskim razmatranjima očekuje se da darunavir poveća koncentraciju alfuzosina u plazmi.(CYP3A inhibicija)	Istovremena upotreba pojačanog darunavira i alfuzosina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil	Nije ispitivano. Metabolizam alfentanila odvija se preko CYP3A, te stoga može biti inhibiran darunavirom primenjenim sa malom dozomdarunavira.	Istovremena primena sa darunavirom i malom dozom ritonavira može zahtevati niže doze alfentanila i potrebno je praćenje rizika od produžene iliodložene respiratorne depresije.
LEKOVI ZA LEČENJE ANGINE PEKTORIS/ANTIARITMICI
Disopiramid FlekainidLidokain (sistemski) Meksiletin Propafenon	Nije ispitivano. Očekuje se da darunavir poveća koncentracije ovih antiaritmika u plazmi. (inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6)	Zahteva se oprez i preporučuje praćenje terapijskih koncentracija za ove antiaritmike (ukoliko je moguće), kada se primenjuju istovremeno sa darunavirom i malom dozom ritonavira.
Amiodaron Bepridil Dronedaron IvabradinHinidin Ranolazin		Kontraindikovana je istovremena primena darunavira i male doze ritonavira sa amiodaronom, bebridilom, dronedaronom, ivabradin,hinidinom ili ranolazinom (videti odeljak 4.3).

Digoksin0,4 mg jedna doza	digoksin PIK ↑ 61% digoksin Cmin NU digoksin Cmax ↑ 29%(↑ digoksin usled verovatne inhibicije P-gp)	S obzirom da digoksin ima malu terapijsku širinu, preporučuje se primena najmanje moguće inicijalne doze digoksina kod pacijenata koji su na terapiji darunavir/ritonavir. Dozu digoksina treba pažljivo titrirati do postizanja željenog kliničkogefekta, uz procenu ukupnog kliničkog stanja pacijenta.
ANTIBIOTICI
Klaritromicin500 mg dva puta dnevno	klaritromicin PIK ↑ 57% klaritromicin Cmin ↑ 174% klaritromicin Cmax ↑ 26% #darunavir PIK ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Koncentracije 14-OH- klaritromicina nisu bile merljive pri istovremenoj primeni sa kombinacijom darunavir/ritonavir (↑ klaritromicin usled CYP3Ainhibicije i moguće P-gp inhibicije)	Klaritromicin se mora oprezno kombinovati sa darunavirom primenjenim sa niskom dozom ritonavira.Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, za preporučenu dozu treba pogledati Sažetak karakteristika leka za klaritromicin.
ANTIKOAGULANS/INHIBITORI AGREGACIJE TROMBOCITA
Apiksaban Rivaroksaban	Nije ispitivano. Istovremena primena darunavira sa ovim antikoagulansima, može povećati koncentraciju antikoagulanasa. (inhibicija CYP3A i/ili P-gp)	Ne preporučuje se upotreba pojačanog darunavira sa direktnim oralnim antikoagulansima (DOAC) koji se metabolišu preko CYP3A4 i transportuju preko P-gp jer može dovesti do povećanog rizika odkrvarenja.
Dabigatran eteksilat Edoksaban	dabigatran eteksilat (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg pojedinačna doza:dabigatran PIK ↑ 72% dabigatran C^max ↑ 64%darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno:dabigatran PIK ↑ 18% dabigatran C^max ↑ 22%	Darunavir/ritonavir:Preporučuje se kliničko praćenje i smanjenje doze kada se DOAC koji se transportuje preko P-gp ali se ne metaboliše preko CYP3A4, uključujući digabatran eteksilat i edoksaban, primenjuje istovremeno sa kombinacijom lekova darunavir/ritonavir.
	darunavir/cobicistat 800/150 mg pojedinačna doza:dabigatran PIK ↑ 164% dabigatran C^max ↑ 164%darunavir/cobicistat 800/150 mg jednom dnevno:dabigatran PIK ↑ 88% dabigatran C^max ↑ 99%	Darunavir/cobicistat:Preporučuje se kliničko praćenje i smanjenje doze kada se DOAC koji se transportuje preko P-gp ali se ne metaboliše preko CYP3A4, uključujući digabatran eteksilat i edoksaban, primenjuje istovremeno sa kombinacijom lekova darunavir/cobicistat.

TikagrelorKlopidogrel	Na osnovu teorijskih razmatranja istovremena primena pojačanog darunavira sa tikagrelorom može povećati koncentracije tikagrelora.(inhibicija CYP3A i/ili P- glikoproteina)Nije ispitivano. Očekuje se da istovremena primena klopidogrela sa pojačanim darunavirom snižava plazma koncentraciju klopidogrela, što može smanjitiantitrombocitnu aktivnost klopidogrela.	Istovremena primena pojačanog darunavira sa tikagrelorom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).Istovremena primena klopidogrela i pojačanog darunavira se ne preporučuje. Upotreba drugih antitrombocitnih lekova na koje ne utiču CYPinhibitori ili induktori je preporučena.
Varfarin	Nije ispitivano. Istovremena primena darunavira sa malim dozama ritonavira može uticati na koncentracije varfarina.	Preporučuje se praćenje međunarodnog normalizovanog odnosa (INR), kada se varfarin kombinuje sa darunavirom primenjenim sa niskom dozomritonavira.
ANTIKONVULZIVI
Fenobarbital Fenitoin	Nije ispitivano. Očekuje se da fenobarbital i fenitoin snižavaju koncentracije darunavira i njegovog farmakokinetičkog pojačivača u plazmi (indukcijaenzima CYP450).	Ne treba primenjivati darunavir pojačan niskom dozom ritonavira u kombinaciji sa ovim lekovima.
Karbamazepin200 mg dva puta dnevno	karbamazepin PIK ↑ 45% karbamazepin Cmin ↑ 54% karbamazepin Cmax ↑ 43% darunavir PIK ↔darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔	Ne preporučuje se prilagođavanje doze kombinacije darunavir/ritonavir. Ako postoji potreba da se kombinuje karbamazepin i darunavir/ritonavir, pacijente treba pratiti zbog moguće pojave neželjenih dejstava povezanih sa karbamazepinom. Koncentracije karbamazepina treba pratiti, a njegovu dozu titrirati do adekvatnog terapijskog odgovora. Na osnovu dosadašnjih saznanja, kada se karbamazepin istovremeno primenjuje sa kombinacijom darunavir/ritonavir, može bitipotrebno smanjenje doze karbamazepina za 25-50%.
Klonazepam	Nije ispitivano. Istovremena primena pojačanog darunavira sa klonazepamom može povećati koncentraciju klonazepama.(inhibicija CYP3A4)	Preporučeno je kliničko praćenje prilikom istovremene primene pojačanog darunavira i klonazepama.
ANTIDEPRESIVI
Paroksetin20 mg jednom dnevno Sertralin	paroksetin PIK ↓ 39% paroksetin Cmin ↓ 37%	Ukoliko se ovi antidepresivi primenjuju istovremeno sadarunavirom i niskom dozom

50 mg jednom dnevno Amitriptilin Desipramin Imipramin NortriptilinTrazodon	paroksetin Cmax ↓ 36% #darunavir PIK ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔sertralin PIK ↓ 49% sertralin Cmin ↓ 49% sertralin Cmax ↓ 44% #darunavir PIK ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔Istovremena upotreba darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira sa ovim antidepresivima može povećati koncentraciju antidepresiva.(inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A)	ritonavira, preporučuje se titracija doze antidepresiva zasnovana na kliničkoj proceni terapijskog odgovora. Osim toga, kod pacijenata na stabilnoj dozi ovih antidepresiva koji počinju terapiju darunavirom i malom dozom ritonavira treba pratiti terapijski odgovor na antidepresive.Preporučuje se kliničko praćenje kada se pojačani darunavir i niska doza ritonavira primenjuju istovremeno sa ovim antidepresivima, a može biti potrebno i prilagođavanje doze antidepresiva.
ANTIEMETICI
Domperidon	Nije ispitivano.	Istovremena primenadomperidona sa pojačanim darunavirom je kontraindikovana.
ANTIMIKOTICI
Vorikonazol	Nije ispitivano. Ritonavir može smanjiti koncentraciju vorikonazola u plazmi (indukcija enzima CYP450).	Vorikonazol ne treba kombinovati sa darunavirom primenjenim sa malom dozom ritonavira, osim ukoliko procena odnosa koristi od primene ovog leka i potencijalnih rizika neopravdava njegovu primenu.
Flukonazol Isavukonazol Itrakonazol PosakonazolKlotrimazol	Nije ispitivano. Darunavir može povećati koncentracije antimikotika u plazmi, a posakonazol, isavukonazol, itrakonazol ili flukonazol mogu povećati koncentraciju darunavira.(inhibicija CYP3A i/ili P-gp)Nije ispitivano. Istovremena sistemska primena klotrimazola i darunavira u kombinaciji sa sa niskom dozom ritonavira, može povećati plazma koncentraciju darunavira i/ili klotrimazola.Darunavir PIK^24h ↑ 33% (zasnovano na populaciji farmakokinetičkog modela).	Zahteva se oprez i preporučuje kliničko praćenje pacijenata. Kada je neophodna istovremena primena, dnevna doza itrakonazola ne sme biti veća od 200 mg.
LEKOVI ZA LEČENJE GIHTA
Kolhicin	Nije ispitivano. Istovremena primena kolhicina i darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira može da poveća izloženost kolhicinu.(inhibicija CYP3A i/ili P-gp)	Preporučuje se smanjenje doze ili prekid primene kolhicina, kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre i bubrega, ukoliko je terapija darunaviromprimenjenim sa malom dozom

		ritonavira neophodna.Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre, kolhicin sa darunavirom primenjenim sa malom dozom ritonavira je kontraindikovana(videti odeljak 4.3. i 4.4).
ANTIMALARICI
Artemeter/lumefantrin80/480 mg, 6 doza u 0, 8, 24, 36,48. i 60. satu	artemeter PIK ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18%dihidroartemisinin PIK ↓ 18% dihidroartemisinin Cmin ↔ dihidroartemisinin Cmax ↓ 18% lumefantrin PIK ↑ 175% lumefantrin Cmin ↑ 126% lumefantrin Cmax ↑ 65% darunavir PIK ↔darunavir Cmin ↓ 13%darunavir Cmax ↔	Istovremena primena darunavira i kombinacije artemeter/lumefantrin može se koristiti bez prilagođavanja doze. Međutim, zbog povećane izloženosti lumefantrinu, ovakvu kombinacija treba primenjivati sa oprezom.
ANTITUBERKULOTICI
Rifampicin Rifapentin	Nije ispitivano. Rifapentin i rifampicin su snažni induktori enzima CYP3A i pokazano je da izazivaju velike padove koncentracija drugih inhibitora proteaze koje mogu dovesti do ponovne replikacije virusa i razvoja rezistencije (indukcija enzima CYP450). Tokom pokušaja da se smanjenje ovo koncentracije prevaziđe povećanom dozom drugih inhibitora proteaze (datih zajedno sa niskom dozom ritonavira), primećena je visoka incidencahepatičkih neželjenih reakcija na rifampicin.	Ne preporučuje se kombinacija rifapentina i darunavira sa malom dozom ritonavira.Kombinacija rifampicina sa darunavirom uz istovremenu malu dozu ritonavira je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Rifabutin150 mg svakog drugog dana	rifabutin PIK ↑ 55% rifabutin Cmin ↑ NU rifabutin Cmax ↔ darunavir PIK ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% zbir aktivnih udela rifabutina (rifabutin+ 25-O-desacetil- metabolit) Ispitivanje interakcija pokazalo je da je dnevna sistemska izloženost rifabutinu bila uporediva između grupe koja je dobijala rifabutin, kao monoterapiju, u dozi od300 mg jednom dnevno i grupe koja je dobijala rifabutin u dozi	Potrebno je dozu rifabutina smanjiti za 75% od uobičajene doze koja iznosi 300 mg/dan (što je 150 mg svakog drugog dana) i pojačati praćenje neželjenih dejstava rifabutina kod pacijenata koji dobijaju darunavir u kombinaciji sa ritonavirom.U slučaju neželjenih reakcija potrebno je razmotriti dalje povećanje intervala doziranja za rifabutin i/ili pratiti koncentracije rifabutina u plazmi.Treba uzeti u obzir zvanične smernice vezane za odgovarajućelečenje tuberkuloze kod pacijenata inficiranih virusom

	od 150 mg svakog drugog dana u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom (600/100 mg dva puta dnevno), sa povećanjem dnevne koncentracije aktivnog metabolita25-O-desacetilrifabutina oko 10 puta. Osim toga, PIK zbira aktivnog leka rifabutin (rifabutin+ 25-O-desacetil metabolit) bila je povećana 1,6 puta dok je Cmax ostala komparabilna.Nedostaju podaci o poređenju sa referentnom dozom od 150 mg jednom dnevno.(Rifabutin je induktor i supstrat enzima CYP3A). Povećanje sistemske izloženosti darunaviru primećeno je kada je darunavir dat sa 100 mg ritonavira primenjen zajedno sa rifabutinom(150 mg jednom u dva dana).	HIV.Na osnovu bezbednosnog profila kombinacije darunavir/ ritonavir, povećana izloženost darunaviru u prisustvu rifabutina ne zahteva prilagođavanje doze kombinacije darunavir/ ritonavir.Na osnovu farmakokinetičkog modelovanja, ovo smanjenje doze od 75% primenjuje se i na pacijente koji primaju rifabutin u drugim dozama koje nisu300 mg/dan.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vinblastin VinkristinEverolimus Irinotekan	Nije ispitivano. Očekuje se da darunavir poveća koncentracije ovih antineoplastika u plazmi. (inhibicija CYP3A)	Koncentracije ovih lekova mogu biti povećane kada se primenjuju istovremeno sa darunavirom i malom dozom ritonavira, dovodeći do povećanja mogućnosti pojave neželjenih reakcija povezanih sa ovim antineoplasticima.Neophodan je oprez kada se kombinuje jedan od navedenih antineoplastika sa darunavirom i malom dozom ritonavira.Istovremena primena everolimusa ili irinotekan i darunavira sa malom dozom ritonavira se nepreporučuje.
ANTIPSIHOTICI/NEUROLEPTICI
Kvetiapin	Nije ispitivano. Očekuje se da pojačan darunavir poveća koncentracije ovih antipsihotika u plazmi.(inhibicija CYP3A)	Istovremena primena darunavira sa malom dozom ritonavira i kvetiapina je kontraindikovana zato što može da poveća toksičnost povezanu sa kvetiapinom. Povećana koncentracija kvetiapina može da dovede do kome (videti odeljak4.3).
Perphenazin Risperidon Tioridazin LurasidonPimozid Sertindol	Nije ispitivano. Očekuje se da darunavir poveća koncentracije ovih antipsihotika u plazmi. (inhibicija CYP3A, CYP2D6 i/ili P-gp)	Može biti potrebno smanjenje doze za navedene lekove kada se primenjuju istovremeno sa darunavirom i malom dozom ritonavira.Istovremena primena darunavira

		pojačanog malom dozom ritonavira i lurasidona, pimozidaili sertindola je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
β BLOKATORI
Karvedilol Metoprolol Timolol	Nije ispitivano. Očekuje se da darunavir poveća koncentracije ovih β blokatora u plazmi. (inhibicija CYP2D6)	Preporučuje se kliničko praćenje pacijenata kada se darunavir primenjuje istovremeno sa β blokatorima. Treba razmotritiprimenu niže doze β blokatora.
BLOKATORI KALCIJUMSKIH KANALA
Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin NifedipinVerapamil	Nije ispitivano. Može se očekivati da će darunavir primenjen sa malom dozom ritonavira povećati koncentraciju blokatora kalcijumskih kanala u plazmi.(inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6)	Preporučuje se kliničko praćenje terapijskih i neželjenih dejstava kada se ovi lekovi upotrebljavaju istovremeno sa darunavirom primenjenim sa malom dozomritonavira.
KORTIKOSTEROIDI
Kortikosteroidi koji se primarno metabolišu CYP3A enzimima (uključujući betametazon, budesonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon)	U kliničkom ispitivanju u kom su ritonavir kapsule od 100 mg primenjivane dva puta dnevno zajedno sa 50 mikrograma flutikazon propionata datog intranazalno (4 puta dnevno) tokom 7 dana, kod zdravih ispitanika, koncentracije flutikazon propionata u plazmi značajno su porasle, dok se intrinsic nivo kortizola smanjio za oko 86% (90% CI 82-89%). Jačadejstva se mogu očekivati kada se flutikazon inhalira.Sistemska dejstva kortikosteroida, uključujući i Kušingov sindrom i adrenalnu supresiju, prijavljeni su kod pacijenata koji su dobijali ritonavir oralno i flutikazon inhalacijom ili intranazalnim putem. Uticaj visoke sistemske koncentracije flutikazona na nivo ritonavira u plazmi nije poznat.Ostali kortikosteroidi: nisu proučavane interakcije.Koncentracije u plazmi ovih lekova mogu biti povećane pri istovremenoj primeni darunavira sa malim dozama ritonavira, štoza rezultat ima smanjenu koncentraciju kortizola u serumu.	Ne preporučuje se istovremena upotreba darunavira i kortikosteroida (svi načini primene) koji se metabolišu CYP3A enzimima jer može povećati rizik od razvoja sistemskih efekata kortikosteroida, uključujući Kušingov sindrom i nadbubrežnu supresiju.Istovremena upotreba sa kortikosteroidima metabolizovanim CYP3A enzimima nije preporučljiva, osim ukoliko potencijalna korist za pacijenta nije veća od mogućih rizika. U tom slučaju pacijent treba biti praćen zbog sistemskih efekata kortikosteroida.Treba razmotriti upotrebu alternativnih kortikosteroida koji su manje zavisni od CYP3A metabolizma, npr. beklometazon, pogotovo pri dugotrajnoj upotrebi.
Deksametazon (sistemski)	Nije ispitivano. Deksametazon može smanjiti koncentraciju darunavira u plazmi(indukcija CYP3A).	Sistemski deksametazon se mora oprezno kombinovati sadarunavirom primenjenim sa malom dozom ritonavira.
ANTAGONISTI ENDOTELINSKIH RECEPTORA
Bosentan	Nije ispitivano. Istovremena	Kada se primenjuje istovremeno

	primena bosentana i darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira može da poveća koncentracije bosentana u plazmi. Očekuje se da bosentan snižava koncentracije darunavira i/ili njegovog farmakokinetičkog pojačivača u plazmi (indukcijaCYP3A)	sa darunavirom i malom dozom ritonavira, treba pratiti podnošljivost bosentana kod pacijenata.
HCV– DIREKTNO DELUJUĆI ANTIVIRUSNI LEKOVI
Inhibitori NS3-4A proteaze
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir sa malom dozom ritonavira može povećati izloženost grazopreviru. (CYP3A i OATP1B inhibicija)	Istovremena upotreba darunavira uz malu dozu ritonavira sa elbasvirom/grazoprevirom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Glekaprevir/pibrentasvir	Na osnovu teorijskih razmatranja pojačani darunavir može povećati izloženost glekaprevira i pibrentasvira.(inhibicija P-gp, BCRP i/ili OATP1B1/3)	Nije preporučljiva istovremena primena pojačanog darunavira sa glekaprevir/pibrentasvir kombinacijom.
BILJNI PROIZVODI
Kantarion(Hypericum perforatum)	Nije ispitivano. Očekuje se da će kantarion smanjiti koncentracije darunavira i ritonavira u plazmi (indukcija CYP450).	Darunavir primenjen sa malom dozom ritonavira ne sme da se koristi istovremeno sa proizvodima koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) (videti odeljak 4.3). Ako pacijent već uzima kantarion, treba da prekine sa njegovom primenom i ako je moguće treba proveriti nivo virusa (viremiju). Izloženost darunaviru (kao i izloženost ritonaviru) mogu porasti nakon prestanka uzimanja preparata sa kantarionom.Efekat indukcije može potrajati barem 2 nedelje posle prestankauzimanja preparata sa kantarionom.
INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZE
Lovastatin Simvastatin	Nije ispitivano. Očekuje se da će koncentracije u plazmi lovastatina i simvastatina biti značajno veće kada se primenjuju istovremeno sa darunavirom uz malu dozu ritonavira.(inhibicija CYP3A)	Povećane koncentracije lovastatina ili simvastatina u plazmi mogu prouzrokovati miopatiju, uključujući i rabdomiolizu. Istovremena primena darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira sa lovastatinom ili simvastatinom jezato kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Atorvastatin10 mg jednom dnevno	atorvastatin PIK ↑ 3-4 putaatorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 puta atorvastatin Cmax ↑ ≈2 puta	Kada je potrebno primeniti atorvastatin i darunavir primenjen sa malom dozom ritonavira,

	#darunavir/ritonavir	preporučuje se početna doza atorvastatina od 10 mg jednom dnevno. Postepeno se ova doza može povećavati premakliničkom odgovoru.
Pravastatin40 mg jedna doza	pravastatin PIK ↑ 81%^¶ pravastatin Cmin NU pravastatin Cmax ↑ 63% povećanje i do pet puta je bilo primećeno u ograničenoj podgrupi ispitanika	Kada je potrebno istovremeno primeniti pravastatin i darunavir primenjen sa malom dozom ritonavira, preporučuje se da se počne sa najmanjom mogućom dozom pravastatina i da se ova doza titrira do željenog kliničkog efekta uz istovremeno praćenjebezbednosti.
Rosuvastatin10 mg jednom dnevno	rosuvastatin PIK ↑ 48%^║ rosuvastatin Cmax ↑ 144%^║║ na osnovu objavljenih podataka u kombinaciji sa darunavir/ritonavir.	Kada je potrebno istovremeno primeniti rosuvastatin i darunavir primenjen sa malom dozom ritonavira, preporučuje se da se počne sa najmanjom mogućom dozom rosuvastatina i da se ova doza titrira do željenog kliničkog efekta uz istovremeno praćenjebezbednosti.
DRUGI MODIFIKATORI LIPIDA
Lomitapid	Na osnovu teorijskih razmatranja pojačani darunavir može povećati izloženost lomitapida prilikom istovremene primene.(inhibicija CYP3A4)	Istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
ANTAGONISTI H2 RECEPTORA
Ranitidin150 mg dva puta dnevno	#darunavir PIK ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔	Darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira može da se koristi sa antagonistima H2 receptora bez prilagođavanjadoze.
IMUNOSUPRESIVNI LEKOVI
Ciklosporin Sirolimus Takrolimus Everolimus	Nije ispitivano. Izloženost navedenim imunosupresivima biće povećana kada se primenjuju zajedno sa darunavirom uz malu dozu ritonavira.(inhibicija CYP3A)	Potrebno je terapijsko praćenje imunosupresiva kada se primenjuju istovremeno sa ovim lekovima.Istovremena primena everolimusa i darunavira sa malom dozom ritonavira se ne preporučuje.
BETA AGONISTI ZA INHALACIONU PRIMENU
Salmeterol	Nije ispitivano. Istovremena primena salmeterola i darunavira uz malu dozu ritonavira može da poveća koncentracije salmeterola u plazmi.	Istovremena primena salmeterola i darunavira sa malom dozom ritonavira se ne preporučuje.Ovakva kombinacija može da poveća rizik od kardiovaskularnih neželjenih reakcija na salmeterol, uključujući produženje QT intervala, palpitacije i sinusnutahikardiju.
NARKOTIČKI ANALGETICI / LEČENJE ZAVISNOSTI OD OPIOIDA
Metadone	R(-) metadon PIK ↓ 16%	Nije potrebno prilagođavanje

pojedinačna doza u rasponu od 55 mg do 150 mg jednom dnevno	R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24%	doze metadona kada se započinje istovremena primena sa darunavirom/ritonavirom.Međutim, možda će biti neophodne veće doze metadona kada se istovremeno primenjuju duži vremenski period zbog indukcije metabolizma ritonavirom. Zbog toga se preporučuje kliničko praćenje, jer kod nekih pacijenata može bitipotrebno da se prilagodi terapija održavanja.
Buprenorfin/nalokson 8/2 mg–16/4 mg jednom dnevno	buprenorfin PIK ↓ 11% buprenorfin Cmin ↔ buprenorfin Cmax ↓ 8% norbuprenorfin PIK ↑ 46% norbuprenorfin Cmin ↑ 71% norbuprenorfin Cmax ↑ 36% nalokson PIK ↔nalokson Cmin NU nalokson Cmax ↔	Nije utvrđen klinički značaj povećanja farmakokinetičkih parametara norbuprenorfina. Prilagođavanje doze buprenorfina, kada se daje zajedno sa kombinacijom darunavir/ritonavir, ne mora biti neophodno, ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje pacijenata na znakove toksičnostiopijata.
Fentanil Oksikodon Tramadol	Na osnovu teorijskih razmatranja pojačani darunavir može povećati plazma koncentracije ovih analgetika.(inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A)	Preporučuje se kliničko praćenje prilikom istovremene primene pojačanog darunavira sa ovim analgeticima.
KONTRACEPTIVI KOJI SADRŽE ESTROGEN
DrospirenonEtinilestradiol (3 mg/0.02 mg jednom dnevno)Etinilestradiol Noretindron35 µg/1 mg jednom dnevno	Nije ispitivano za darunavir/ritonavir.etinilestradiol PIK ↓ 44% ^β etinilestradiol Cmin ↓ 62% ^β etinilestradiol Cmax ↓ 32% ^β noretindron PIK ↓ 14% ^β noretindron Cmin ↓ 30% ^β noretindron Cmax ↔ ^ββ zajedno sa kombinacijom darunavir/kobicistat.	Kada se darunavir primenjuje istovremeno sa drospirenonom, preporučuje se kliničko praćenje zbog moguće pojave hiperkalemije.Preporučuju se alternativne ili dodatne kontraceptivne mere kada se kontraceptivi koji sadrže estrogen daju zajedno sa darunavirom primenjenim sa malom dozom ritonavira. Kod pacijentkinja koje koriste estrogene kao hormonsku supstitucionu terapiju trebaklinički pratiti znakove nedostatka estrogena.
OPIOIDNI ANTAGONISTI
Naloksegol	Nije ispitivano.	Istovremena primena pojačanog darunavira i naloksegola jekontraindikovana.
INHIBITORI FOSFODIESTERAZE, TIP 5 (PDE-5)
Za lečenje erektilne disfunkcije AvanafilSildenafil	U ispitivanju interakcije #, utvrđeno je da je sistemska koncentracija sildenafila bilakomparabilna kada je primenjen u	Kombinacija avanafila sa darunavirom i malom dozom ritonavira je kontraindikovana(videti odeljak 4.3).

Tadalafil Vardenafil	jednoj dozi od 100 mg i kada je primenjen u jednoj dozi od 25 mg zajedno sa kombinacijom darunavir/ritonavir.(inhibicija CYP3A )	Moraju se oprezno primenjivati i drugi PDE-5 inhibitori za lečenje erektilne disfunkcije sa darunavirom primenjenim sa malom dozom ritonavira. Ako je indikovana istovremena primena darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira i sildenafila, vardenafila ili tadalafila, preporučuje se upotreba sildenafila u jednoj dozi koja ne prelazi 25 mg u 48 sati, vardenafila u jednoj dozi koja ne prelazi 2,5 mg u 72 sata ili tadalafila u jednoj dozi koja neprelazi 10 mg u 72 sata.
Za lečenje plućne arterijske hipertenzijeSildenafil Tadalafil	Nije ispitivano. Istovremena upotreba sildenafila ili tadalafila i darunavira uz malu dozu ritonavira može da poveća koncentracije sildenafila ili tadalafila u plazmi.	Još nije utvrđena bezbedna i efikasna doza sildenafila za terapiju plućne arterijske hipertenzije primenjena sa darunavirom i malom dozom ritonavira. Postoji povećani potencijal za pojavu neželjenih događaja povezanih sa sildenafilom (uključujući poremećaje vida, hipotenziju, produženu erekciju i sinkopu). Prema tome, kontraindikovano je istovremeno davanje darunavira sa malom dozom ritonavira i sildenafila za terapiju plućne arterijske hipertenzije (videti odeljak 4.3).Ne preporučuje se istovremena primena darunavira sa malom dozom ritonavira i tadalafila za terapiju plućne arterijskehipertenzije.
INHIBITORI PROTONSKE PUMPE
Omeprazol20 mg jednom dnevno	#darunavir PIK ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔	Darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira može da se koristi sa inhibitorimaprotonske pumpe bez prilagođavanja doze.
SEDATIVI/HIPNOTICI
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam FlurazepamMidazolam (parenteralno) ZoldipemMidazolam (oralno) Triazolam	Nije ispitivano. Sedativi/hipnotici se ekstenzivno metabolišu putem CYP3A.Istovremena primena sa kombinacijom darunavir/ritonavir može da prouzrokuje veliko povećanje koncentracije ovih lekova.Ako se istovremeno primene darunavir uz malu dozu ritonavira	Preporučuje se kliničko praćenje kada se pojačani darunavir primenjuje istovremeno sa ovim sedativima/hipnoticima i treba razmotriti nižu dozu sedativa/hipnotika. Ukoliko se parenteralni oblik midazolama primenjuje istovremeno sa darunavirom i malom dozomritonavira to treba činiti u jedinici za intenzivnu negu ili slično

	i parenteralni midazolam, može doći do velikog povećanja koncentracije ovog benzodiazepina u plazmi. Podaci o istovremenoj primeni parenteralnog midazolama sa drugim inhibitorima proteaze ukazuju na moguće povećanje koncentracije midazolama u plazmi 3-4 puta.	opremljenoj jedinici, tako da se pacijentu može obezbediti pažljivo kliničko praćenje i adekvatna medicinska nega u slučaju respiratorne depresije i/ili produžene sedacije. Treba razmotriti prilagođavanje doze midazolama, naročito kada se primenjuje više od jedne doze midazolama.Primena pojačanog darunavira sa triazolamom ili oralnimmidazolam je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)
TERAPIJA PRERANE EJAKULACIJE
Dapoksetin	Nije ispitivano.	Istovremena primena pojačanog darunavira sa dapoksetinom jekontraindikovana.
UROLOGICAL DRUGS
Fesoterodin Solifenacin	Nije ispitivano	Primenjivati uz oprez. Pratiti neželjene reakcije fesoterodina ili solifenacina, možda je potrebno smanjiti doze fesoterodina ilisolifenacina.

# Ispitivanja su rađena pri nižim dozama darunavira ili sa promenjenim režimom doziranja (videti odeljak 4.2 Doziranje i način primene).

† Kod pacijenata obolelih od HIV-a nije utvrđena efikasnost i bezbednost primene darunavira sa 100 mg ritonavira i drugih lekova iz grupe inhibitora proteaze (HOV PI), npr. (fos)amprenavir i tipranavir. Prema trenutnim terapijskim smernicama, ne preporučuje se dvojna terapija sa inhibitorima proteaze

‡ Ispitivanje je sprovedeno sa tenofovir-dizopiroksil fumaratom u dozi od 300 mg, jednom dnevno.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Prilikom donošenja odluke o primeni antiretrovirusnih lekova za lečenje HIV infekcija kod trudnica, a posledično i smanjenje rizika od vertikalne transmisije HIV-a na novorođenče, po pravilu se uzimaju u obzir podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama i kliničko iskustvo o primeni terapije kod trudnica.

Ne postoje odgovarajuće, dobro kontrolisana ispitivanja o ishodu trudnoće prilikom upotrebe darunavira kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva vezana za trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Darunavir u kombinaciji sa niskom dozom ritonavira se sme primenjivati tokom trudnoće samo ako korist od lečenja prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato da li se darunavir izlučuje u majčino mleko. Ispitivanja na pacovima ukazuju na to da se darunavir izlučuje u mleku i da u visokim koncentracijama (1.000 mg/kg/dan) može da bude toksičan za potomstvo.

Zbog potencijalnih neželjenih dejstava koji se mogu javiti kod novorođenčadi, žene treba savetovati da ni ne doje bebe tokom primene darunavira.

Kako bi se izbeglo prenošenje virusa HIV na novorođenčad, preporučuje se da žene koje žive sa HIV virusom ne doje.

Plodnost

Ne postoje podaci o uticaju darunavira na plodnost kod ljudi. Nije primećen nikakav uticaj darunavira na parenje ili plodnost kod pacova (videti odeljak 5.3).

Upravljanje vozilom

Darunavir u kombinaciji sa ritonavirom ne utiče ili zanemarljivo utiče na psihofizičke sposobnosti za upravljanje vozilom i rukovanje mašinama. Međutim, kod nekih pacijenata koji su lečeni režimom koji je sadržao darunavir sa malom dozom ritonavira, prijavljena je pojava vrtoglavice, što treba uzeti u obzir kada se procenjuje psihofizička sposobnost pacijenata za upravljanje vozilom i rukovanje mašinama (videti odeljak 4.8).

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Tokom programa kliničkog razvoja (N=2.613 prethodno lečenih ispitanika koji su započeli terapiju sa kombinacijom darunavir/ritonavir u dozi od 600/100 mg dva puta dnevno), kod 51,3% pacijenata došlo je do najmanje jedne neželjene reakcije. Srednje trajanje lečenja iznosilo je 95,3 nedelja. Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim studijama i u spontanom prijavljivanju bile su dijareja, mučnina, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su akutna renalna insuficijencija, infarkt miokarda, sindrom inflamatorne imune rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, dijareja, hepatitis i pireksija.

Tokom analize u trajanju od 96 nedelja, bezbednosni profil kombinacije darunavir/ritonavir primenjene u dozi od 800/100 mg jednom dnevno kod prethodno nelečenih pacijenata bio je sličan bezbednosnom profilu kombinacije darunavir/ritonavir primenjene u dozi od 600/100 mg dva puta dnevno kod prethodno lečenih pacijenata, sa izuzetkom mučnine koja se češće javljala kod prethodno nelečenih pacijenata. Mučnina koja se javljala bila je blagog intenziteta.

U analizi nakon 192 nedelje terapije nije bilo novih bezbednosnih nalaza kod ispitanika koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnom terapijom, a kod kojih je srednje trajanje terapije kombinacijom darunavir/ritonavir od 800/100 mg jednom dnevno iznosilo 162,5 nedelje.

Tabelarni spisak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su prema sistemima organa i kategorijama učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Kategorije učestalost se definišu kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1.000 do <1/100), retko (≥1/10.000 do <1/1.000) i nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjene reakcije primećene za darunavir/ritonavir u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu

MedDRA klasifikacija po sistemima organaKategorija frekvencije	Neželjena dejstva
Infekcije i infestacije
povremeno	herpes simplex
Poremećaji krvi i limfnog sistema
povremeno	trombocitopenija, neutropenija, anemija,leukopenija
retko	povećan broj eozinofila
Poremećaj imunskog sistema
povremeno	sindrom imunske rekonstitucije, preosetljivost (nalek)
Endokrinološki poremećaji
povremeno	hipotireoidizam, povećanje TSH u krvi
Poremećaji metabolizma i ishrane

često	dijabetes melitus, hipertrigliceridemija,hiperholesterolemija, hiperlipidemija
povremeno	giht, anoreksija, smanjen apetit, smanjenje telesne mase, povećanje telesne mase, hiperglikemija, insulinska rezistencija, snižene vrednosti HDL,povećanje apetita, polidipsija, porast vrednosti laktat dehidrogenaze u krvi
Psihijatrijski poremećaji
često	nesanica
povremeno	depresija, dezorijentacija, anksioznost, poremećajspavanja, neuobičajeni snovi, noćne more, smanjen libido
retko	stanje konfuzije, poremećaj raspoloženja,uznemirenost
Poremećaji nervnog sistema
često	glavobolja, periferna neuropatija, vrtoglavica
povremeno	letargija, parestezija, hipoestezija, poremećaj ukusa, poremećaj pažnje, poremećaj pamćenja,somnolencija
retko	sinkopa, konvulzije, gubitak čula ukusa, poremećajritma faza spavanja
Poremećaji oka
povremeno	hiperemija konjunktive, suvo oko
retko	poremećaj vida
Poremećaji uha i labirinta
povremeno	vertigo
Kardiološki poremećaji
povremeno	infarkt miokarda, angina pektoris, produženje QTintervala na EKG-u, tahikardija
retko	akutni infarkt miokarda, sinusna bradikardija,palpitacije
Vaskularni poremećaji
povremeno	hipertenzija, naglo crvenilo uz osećaj vrućine
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
povremeno	dispneja, kašalj, krvarenje iz nosa, iritacija grla
retko	rinoreja
Gastrointestinalni poremećaji
veoma često	dijareja
često	povraćanje, mučnina, abdominalni bol, povećanje vrednosti amilaze u krvi, dispepsija, abdominalnadistenzija, flatulencija
povremeno	pankreatitis, gastritis, gastroezofagealni refluks, aftozni stomatitis, gađenje, suva usta, nelagodnost u abdomenu, opstipacija, povećanje lipaze,podrigivanje, oralna disestezija
retko	stomatitis, hematemeza, ispucale usne, suva usta,obložen jezik
Hepatobilijarni poremećaji
često	povećane alanin aminotransferaze
povremeno	hepatitis, citolitički hepatitis, hepatična steatoza, hepatomegalija, povećane vrednosti transaminaza, povećane vrednosti asparat aminotransferaze, povećane vrednosti bilirubina u krvi, povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi, povećanevrednosti gama-glutamiltransferaze

Poremećaji kože i potkožnog tkiva
često	osip (uključujući makularni, makulopapularni,papularni, eritematozni i pruritusni osip), pruritus
povremeno	angioedem, generalizovani osip, alergijski dermatitis, urtikarija, ekcem, eritem, hiperhidroza, noćno znojenje, alopecija, akne, suvoća kože,pigmentacija noktiju
retko	DRESS sindrom, Stivens-Džonsonov sindrom, eritem multiforme, dermatitis, seboreični dermatitis,kožne lezije, kseroderma
nepoznato	toksična epidermalna nekroza, akutnigeneralizovani pustulozni egzantem
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva
povremeno	mijalgija, osteonekroza, mišićni spazam, mišićna slabost, artralgija, bol u ekstremitetima, osteoporoza, povećane vrednosti kreatinfosfokinaze u krvi
retko	mišićnoskeletna ukočenost, artritis, ukočenostzglobova
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
povremeno	akutna bubrežna insuficijencija, bubrežna insuficijencija, nefrolitijaza, povećane vrednostikreatinina u krvi, proteinurija, bilirubinurija, disurija, nokturija, polakiurija
retko	smanjenje bubrežnog klirensa kreatinina
retko	kristalna nefropatija^§
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
povremeno	erektilna disfunkcija, ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
često	astenija, malaksalost
povremeno	pireksija, bol u grudima, periferni edem,malaksalost, osećaj vrućine, iritabilnost, bol
retko	jeza, utisak da se ne osećate dobro, kseroza

§ Neželjena reakcija je utvrđena nakon puštanja leka u promet. Prema smernicama o Sažetku karakteristika leka (2. revizija, Septembar 2009), učestalost ove neželjene reakcije nakon puštanja leka u promet utvrđena je primenom „trojnog pravila“ (razmera).

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Osip

U kliničkim ispitivanjima, osip je najčešće bio blagog do umerenog intenziteta, obično se javljao u toku prve četiri nedelje lečenja i prolazio je sa nastavkom lečenja. U slučaju ozbiljnih kožnih reakcija, treba pogledati upozorenje u odeljku 4.4.

Tokom programa kliničkog razvoja raltegravira kod prethodno lečenih pacijenata, osip se češće javljao kod režima koji sadrži kombinaciju darunavir/ritonavir i raltegravir, nego kod režima koji sadrži darunavir/ritonavir bez raltegravira ili samo raltegravir bez darunavira/ritonavir (nezavisno od uzroka). Osip, koji je prema mišljenju istraživača bio povezan sa primenom leka, ispoljavao se sa sličnom učestalošću.

Učestalost osipa prilagođena prema izloženosti (svi uzroci) iznosila je 10,9; 4,2 i 3,8 na 100 pacijent godina i za osip povezan sa lekom 2,4; 1,1 i 2,3 na 100 pacijent godina istim redosledom. Osip zabeležen u kliničkim ispitivanjima bio je blage do umerene težine i nije dovodio do prekida terapije (videti odeljak 4.4).

Metabolički parametri

Telesna masa koncentracije lipida i glukoze u krvi mogu da povećaju tokom antiretrovirusne terapije (videti odeljak 4.4).

Mišićnokoštani poremećaji

Povećana vrednost CPK, mijalgija, miozitis i u retkim slučajevima rabdomioliza primećeni su prilikom primene lekova iz grupe inhibitora proteaze (PI), posebno u kombinaciji sa lekovima NRTI grupe.

Prijavljeni su i slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika, odmaklom fazom HIV oboljenja ili kod onih koji su dugoročno izloženi kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART).

Učestalost ove pojave nije poznata (videti odeljak 4.4).

Sindrom inflamatorne imunske rekonstitucije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom, u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe su prijavljeni i autoimuni poremećaji (kao što je Graves-ova bolest), ali sa varijabilnim periodom od početka terapije do pojave poremećaja, te se ovi događaji mogu javiti čak i mnogo meseci nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.4).

Krvarenje kod pacijenata sa hemofilijom

Prijavljeni su slučajevi pojačanog spontanog krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom koji su primili antiretrovirusne lekove iz grupe inhibitora proteaze (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procena bezbednosti primene leka kod pedijatrijskih pacijenata zasniva se na analizi bezbednosnih podataka iz tri ispitivanja, faze II, u trajanju od 48 nedelja. Sledeće populacije pacijenata su procenjivane (videti odeljak 5.1):

80 pedijatrijskih pacijenata sa HIV-1 infekcijom prethodno lečenih ART-om, uzrasta 6-17 godina i telesne mase najmanje 20 kg, koji su dobijali tablete darunavira u kombinaciji sa niskom dozom ritonavira dva puta dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima.
21 pacijent sa HIV-1 infekcijom, prethodno lečen ART-om, uzrasta od 3 do <6 godina i telesne mase od 10 do < 20 kg (16 ispitanika od 15 do < 20 kg) koji su primali oralnu suspenziju u darunavira u kombinaciji sa malom dozom ritonavira dva puta dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima.
12 pacijenata sa HIV-1 infekcijom prethodno nelečenih ART-om, uzrasta 12-17 godina i telesne mase najmanje 40 kg, koji su dobijali tablete darunavira u kombinaciji sa malom dozom ritonavira jednom dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima (videti odeljak 5.1).

Uopšteno, bezbednosni profil leka kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom kod odrasle populacije. Druge posebne populacije

Pacijenti sa koinfekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Od 1968 pacijenata koji su primali darunavir u kombinaciji sa ritonavirom (600/100 mg dva puta dnevno), njih 236 imalo je koinfekciju virusom hepatitisa B ili C. Kod pacijenata sa ovom koinfekcijom, postojala je veća verovatnoća za bazalni i tretmanski porast transaminaza (pre početka i u toku tretmana), u odnosu na pacijente koji nemaju hronični virusni hepatitis (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Ograničena su iskustva sa akutnim predoziranjem nastalim primenom darunavira u kombinaciji sa malom dozom ritonavira. Pojedinačne doze do 3200 mg darunavira primenjene kao oralni rastvor i do 1600 mg primenjene u obliku tableta u kombinaciji sa ritonavirom, date su zdravim dobrovoljcima bez značajnih negativnih simptoma.

Za predoziranje darunavirom ne postoji specifičan antidot. Lečenje predoziranja nastalog primenom darunavira se sastoji od opštih suportivnih mera koje uključuju praćenje vitalnih pokazatelja i posmatranje kliničkog stanja pacijenta. Budući da se darunavir u visokom procentu vezuje za proteine, dijaliza nejverovatnije neće biti od velike koristi pri otklanjanju aktivne supstance.

Farmakološki podaci - Darunavir 600mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku upotrebu (inhibitori proteaze)

ATC šifra: J05AE10 Mehanizam dejstva

Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1 proteaze (KD od 4,5 x 10^-12M). On

selektivno inhibira cepanje HIV kodiranog Gag-Pol poliproteina u ćelijama koje su inficirane virusom i na taj način sprečava formiranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

Antivirusno dejstvo in vitro

Darunavir pokazuje dejstvo protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1 i laboratorijskih sojeva HIV-2 kod akutno inficiranih linija T-ćelija, humanih mononuklearnih ćelija periferne krvi i monocita/makrofaga sa srednjim EC50 vrednostima u opsegu od 1,2 do 8,5 nanometara (0,7 do 5,0 nanograma/mL). Darunavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog spektra HIV-1 grupe M (A, B, C, D, E, F, G) i grupe O izolata, primarno EC⁵⁰ vrednostima u rasponu od < 0,1 do 4,3 nanometara.

Ove EC⁵⁰ koncentracije su znatno niže od 50% raspona koncentracije ćelijske toksičnosti od 87 mikrometara do > 100 mikrometara.

Rezistencija

In vitro selekcija virusa koji su rezistentni na darunavir iz divljeg tipa HIV-1 je trajala vrlo dugo (> 3 godine). Odabrani virusi nisu mogli da se razmnožavaju u prisustvu darunavira u koncentraciji preko 400 nanometara.

Virusi odabrani pod ovim uslovima koji pokazuju smanjenu osetljivost na darunavir(opseg: 23-50 puta) sadrže 2 do 4 supstituenta aminokiselina u genu proteaze. Smanjena osetljivost virusa koja nastaje na darunavir, u eksperimentu selekcije se ne može objasniti nastankom ovih mutacija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja sa pacijentima koji su ranije već primali ART (ispitivanje TITAN i objedinjena analiza ispitivanja POWER 1, 2 i 3 i DUET 1 i 2) pokazali su da virusološki odgovor na darunavir koji se daje sa malom dozom ritonavira smanjuje se kada je prisutno 3 ili više mutacija povezanih sa rezistencijom (RAM) na darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P,L76V, I84V i L89V) na početku, ili kada su se ove mutacije razvile tokom terapije.

Povećanje koncentracije EC⁵⁰ (FC, fold change) darunavira u odnosu na početnu vrednost je bila udružena sa smanjenjem virusološkog odgovora. Kao kliničke granice identifikovano je povećanje od 10 puta i 40 puta. Virusni izolati sa FC ≤ 10 puta na početku ispitivanja su osetljivi; virusni izolati sa FC > 10 do 40 puta imaju smanjenu osetljivost; virusni izolati sa FC > 40 puta su rezistentni (videti Kliničke rezultate).

Virusi izolovani kod pacijenata koji su dobijali kombinaciju darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno kod kojih se beležio virusološki neuspeh zbog ponovne replikacije virusa i koji su bili osetljivi na tipranavir na početku terapije, u ogromnoj većini slučajeva ostajali su osetljivi na tipranavir i posle terapije.

Najniže učestalosti razvoja rezistentnih HIV virusa beležene su kod pacijenata koji prethodno nisu bili podvrgnuti ART terapiji i koji su prvi put lečeni darunavirom u kombinaciji sa drugim ART.

U sledećoj tabeli prikazan je razvoj mutacija HIV-1 proteaze i gubitak osetljivosti na PI kod virusoloških neuspeha u krajnjim tačkama studija ARTEMIS, ODIN i TITAN.

		ARTEMIS192. nedelja	ODIN48. nedelja		TITAN48. nedelja
		darunavir/ ritonavir 800/100 mg jednom dnevnoN=343	darunavir/ ritonavir 800/100 mg jednom dnevnoN=294	darunavir/ ritonavir 600/100 mgdva puta dnevno N=296	darunavir/ ritonavir 600/100 mgdva puta dnevno N=298
Ukupan brojvirusoloških neuspeha^a, n (%)		55 (16,0%)	65 (22,1%)	54 (18,2%)	31 (10,4%)
Pacijenti koji su prvo reagovali,a posle nisu (rebounders)		39 (11,4%)	11 (3,7%)	11 (3,7%)	16 (5,4%)
Pacijenti kod kojihsupresija nikada nije uspela		16 (4,7%)	54 (18,4%)	43 (14,5%)	15 (5,0%)
Broj ispitanika sa virusološkim neuspehom i uparenim genotipovima na početku/kraju ispitivanja koji surazvili mutacije^b, n/N
Primarne (major)mutacije PI		0/43	1/60	0/42	6/28
PI RAMs		4/43	7/60	4/42	10/28
Broj ispitanika sa virusološkim neuspehom i uparenim fenotipovima koji pokazuju gubitakosetljivosti na PI u odnosu na početak, n/N
PI	darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
	amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
	atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
	indinavir	0/39	2/56	0/40	1/24
	lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
	sakvinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
	tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

^a TLOVR ne-VF cenzorisani algoritam baziran na HIV-1 RNA < 50 kopija/mL, osim za TITAN (HIV-1 RNA

< 400 kopija/mL)

b Liste IAS-USA

Unakrsna rezistencija

Darunavir FC (fold change) je bio manji od 10 za 90% od 3309 kliničkih izolata koji su rezistentni na amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i/ili tipranavir, što pokazuje da virusi koji su rezistentni na većinu inhibitora proteaze ostaju osetljivi na darunavir.

U kliničkom ispitivanju ARTEMIS, kod pacijenata kod kojih je virus ponovo započeo replikaciju nije primećena unakrsna rezistencija sa drugim inhibitorima proteaze.

Klinički rezultati

Odrasli pacijenti

Rezultate kliničkih ispitivanja sa ART naïve odraslim pacijentima pogledajte u Sažetku karakteristika leka Darunavir Krka 400 mg i 800 mg tablete.

Efikasnost darunavira 600 mg dva puta dnevno primenjenog-sa 100 mg ritonavira dva puta dnevno kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima

Dokazi efikasnosti primene darunavira primenjenog sa ritonavirom (600/100 mg dva puta dnevno) kod pacijenata koji su ranije bili lečeni antiretrovirusnim lekovima zasnovani su na analizi 96 nedelja trajanja ispitivanja faze III, TITAN, sa pacijentima koji su ranije bili lečeni antiretrovirusnim lekovima, ali ne lopinavirom, na analizi 48 nedelja trajanja ispitivanja faze III, ODIN, sa pacijentima koji su ranije bili lečeni antiretrovirusnom terapijom bez DRV-RAMs i na podacima iz 96 nedelja ispitivanja faze IIb, POWER 1 i 2, sa pacijentima koji su ranije bili lečeni antiretrovirusnim lekovima i imaju visok nivo rezistencije na PI.

TITAN je randomizirano, kontrolisano, otvoreno ispitivanje faze III u kom je poređen darunavir primenjen sa ritonavirom (600/100 mg dva puta dnevno) i lopinavir/ritonavir (400/100 mg dva puta dnevno) kod odraslih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji su ranije bili lečeni antiretrovirusnim lekovima, ali ne lopinavirom. Obe grupe su koristile optimizovani osnovni režim (OBR) koji se sastojao od najmanje 2 antiretrovirusna leka (lekovi NRTI grupe sa NNRTI lekovima ili bez njih).

U tabeli su prikazani podaci o efikasnosti dobijeni nakon 48 nedelja kliničkog ispitivanja TITAN

TITAN
Rezultati	darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno +OBRN=298	Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno +OBRN=297	Razlika u terapiji (95% CI razlike)
HIV-1 RNA< 50 kopija/mL^a	70,8% (211)	60,3% (179)	10,5% (2,9; 18,1)^b
srednja promena CD4+ ćelija u odnosu napočetak ispitivanja (x 10⁶/L)^c	88	81

a Izračunate vrednosti prema TLOVR algoritmu

b Na osnovu normalne aproksimacije razlike u procentu odgovora

c NC=F

Analizom nakon 48 nedelja, pokazano je da je virusološki odgovor na terapiju darunavir/ritonavir, definisan kao procenat pacijenata sa nivoom HIV-1 RNA u plazmi < 400 i < 50 kopija/mL, postojao (prethodno definisana granica neinferiornosti je bila 12%) i kod ITT (intent-to-treat) i OP (On Protocol) ispitanika. Ovi rezultati su bili potvrđeni u analizi podataka u 96. nedelji terapije u ispitivanju TITAN, gde je 60,4% pacijenta u grupi darunavir/ritonavir imalo HIV-1 RNA < 50 kopija/mL u 96. nedelji u poređenju sa 55,2% u grupi lopinavir/ritonavir [razlika: 5,2%, 95% CI (-2,8; 13,1)].

ODIN je randomizovano, otvoreno kliničko ispitivanje faze III u kojem je poređen darunavir/ritonavir 800/100 mg primenjen jednom dnevno u odnosu na darunavir/ ritonavir 600/100 mg dva puta na dan kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno lečeni antiretrovirusnom terapijom, a kod kojih skrining testiranje genotipske rezistencije nije pokazalo mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, 154L, T74P, L76V, I84V i L89V) i skrining HIV-1 RNA > 1.000

kopija/mL. Analiza efikasnosti bazirana je na primeni terapije u trajanju od 48 nedelja (videti tabelu ispod). Obe grupe su koristile optimizovani osnovni režim (OBR) ≥ 2 NRTIs.

ODIN
Rezultati	darunavir/ritonavir 800100 mg jednom dnevno +OBRN=294	darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno +OBRN=296	Razlika u terapiji (95% CI razlike)
HIV-1 RNA< 50 kopija/mL^a	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6,1; 8,5)^b

Na početku ispitivanja HIV-1RNA (kopija/mL)< 100.000≥ 100.000	77,6% (198/255)35,9% (14/39)	73,2% (194/265)51,6% (16/31)	4,4% (-3,0; 11,9)-15,7% (-39,2; 7,7)
Na početku ispitivanja broj CD4+ćelija (x 10⁶/L)≥ 100< 100	75,1% (184/245)57,1% (28/49)	72,5% (187/258)60,5% (23/38)	2,6% (-5,1; 10,3)-3,4% (-24,5; 17,8)
Sa HIV-1Tip B Tip AETip C Drugo^c	70,4% (126/179)90,5% (38/42)72,7% (32/44)55,2% (16/29)	64,3% (128/199)91,2% (31/34)78,8% (26/33)83,3% (25/30)	6,1% (-3,4; 15,6)-0,7% (-14,0; 12,6)-6,1% (-2,6; 13,7)-28,2% (-51,0; -5,3)
srednja vrednost promene broja CD4+ ćelija u odnosu na početak ispitivanja(x 10⁶/L)^e	108	112	-5^d (-25; 16)

a Izračunate vrednosti prema TLOVR algoritmu

b Na osnovu normalne aproksimacije razlike u procentu odgovora

c Podtipovi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX

d Razlika u srednjoj vrednosti

e Last Observation Carried Forward imputation

Virusološki odgovor u 48. nedelji, definisan kao procenat pacijenata sa koncentracijom virusa HIV-1 RNA u plazmi < 50 kopija/mL, pokazao je da terapija kombinacijom darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno nije inferiorna u poređenju sa terapijom darunavirom/ritonavirom 600/100 mg dva puta dnevno za obe populacije: ITT i OP (na prethodno definisanoj 12% margini neinferiornosti).

Darunavir/ritonavir 800/100 jednom dnevno ne treba koristiti kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima, a imaju jednu ili više mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV- RAMs) ili HIV-1 RNA ≥ 100,000 kopija/mL ili broj ćelija CD4+ < 100 ćelija x 10⁶/L (videti tačke 4.2 i 4.4). Dostupni su samo ograničeni podaci kod pacijenata sa drugim podvrstama (kladama) virusa HIV-1 osim B.

POWER 1 i POWER 2 su randomizirana, kontrolisana ispitivanja u kojima je upoređivan darunavir primenjen sa ritonavirom (600/100 mg dva puta dnevno) sa kontrolnom grupom koja je dobijala režim sa inhibitorima proteaze koje je odabrao istraživač, sa pacijentima inficiranim virusom HIV-1 koji su ranije bili bezuspešno lečeni sa više od 1 režima koji su sadržali inhibitore proteaze. U oba ispitivanja korišćen je optimizovani osnovni režim od najmanje 2 leka NRTI grupe sa enfuvirtidom (ENF) ili bez njega.

U sledećoj tabeli su prikazani podaci o efikasnosti dobijeni analizom 48 nedelja i 96 nedelja, udruženih ispitivanja POWER 1 i POWER 2.

Udruženi podaci ispitivanja POWER 1 i POWER 2
	48. nedelja			96. nedelja
Rezultati	darunavir/ ritonavir 600/100 mg dva puta dnevnon=131	Kontrolno n=124	Terapijska razlika	darunavir/ ritonavir 600/100 mg dva puta dnevnon=131	Kontrolno n=124	Terapijska razlika
HIV RNA	45,0%	11,3%	33,7%	38,9%	8,9%	30,1%
< 50	(59)	(14)	(23,4%;	(51)	(11)	(20,1; 40,0)^c

kopija/mL^a			44,1%)^c
srednja	103	17	86	133	15	118
vrednost			(57; 114)^c			(83,9;
promene						153,4)^c
broja CD4+
ćelija u
odnosu na
početak
ispitivanja (x
10⁶/L)^b

a Izračunate vrednosti prema TLOVR algoritmu

b Last Observation Carried Forward imputation

c intervali pouzdanosti 95%.

Analize podataka u svih 96 nedelja terapije u ispitivanju POWER pokazale su značajnu antiretrovirusnu efikasnost i imunsku korist.

Od 59 pacijenata koji su odgovorili na terapiju kompletnom virusnom supresijom (< 50 kopija/mL) u 48. nedelji, 47 pacijenta (80% onih koji su imali odgovor u 48. nedelji) nastavili su da imaju odgovor i u 96. nedelji.

Početni genotip ili fenotip i virusološki rezultat

Pokazalo se da su osnovni genotip i FC za darunavir (pomeranje osetljivosti u odnosu na referentne) faktori na osnovu kojih može da se predvidi virusološki rezultat.

Udeo (%) pacijenata sa odgovorom (HIV-1 RNA < 50 kopija/mL u 24. nedelji) na darunavir primenjen sa ritonavirom (600/100 mg dva puta dnevno) prema početnom genotipu, početnom FC za darunavir i prema primenim enfuvirtida (ENF): kako je tretirano u analizi ispitivanja POWER i DUET.

	Broj početnih mutacijaa				Početni DRV FCb
Odgovor (HIV-1 RNA < 50kopija/mL u 24.nedelji)%, n/N	Svi opsezi	0-2	3	≥ 4	Svi opsezi	≤ 10	10-40	> 40
Svipacijenti	45%455/1.014	54%359/660	39%67/172	12%20/171	45%455/1.014	55%364/659	29%59/203	8%9/118
Pacijenti kod kojih nije/jeste primenjivanENF^c	39%290/741	50%238/477	29%35/120	7%10/135	39%290/741	51%244/477	17%25/147	5%5/94
Pacijenti kod kojih ranije nije primenjivanENF^d	60%165/273	66%121/183	62%32/52	28%10/36	60%165/273	66%120/182	61%34/56	17%4/24

a Broj mutacija iz spiska mutacija povezanih sa umanjenim odgovorom na darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V,

I50V, I54L ili M, T74P, L76V, I84V ili L89V)

b broj puta promene vrednosti EC⁵⁰

^c „Pacijenti kod kojih nije/jeste primenjivan ENF“ su pacijenti koji nisu koristili ENF ili koji su koristili ENF, ali ne prvi put

^d „Pacijenti kod kojih ranije nije primenjivan ENF“ su pacijenti koji prvi put koriste ENF

Pedijatrijski pacijenti

Rezultate kliničkih ispitivanja sa ART naïve pedijatrijskim pacijentima uzrasta os 12 do 17 godina pogledajte u Sažetku karakteristika leka Darunavir Krka 400 mg i 800 mg tablete.

Pedijatrijski pacijenti koji su prethodno lečeni antiretrovirusnim lekovima uzrasta od 6 do < 18 godina i telesne mase najmanje 20 kg

DELPHI je otvoreno kliničko ispitivanje faze II koje je procenjivalo farmakokinetiku, bezbednost, podnošljivost i efikasnost darunavira u kombinaciji sa malom dozom ritonavira kod 80 pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima, uzrasta od 6 do manje od 17 godina i telesne mase najmanje 20 kg. Ovi pacijenti su dobijali darunavir/ritonavir dva puta dnevno u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima (preporuka za doziranje u zavisnosti od telesne mase se nalaze u odeljku 4.2). Virusološki odgovor je definisan kao smanjenje koncentracije HIV-1 RNA virusa plazmi, najmanje 1,0 log¹⁰ u odnosu na početne vrednosti.

U ovom istraživanju je pacijentima kod kojih se javio rizik od prekida terapije zbog nepodnošenja oralnog rastvora ritonavira (npr. averzija prema ukusu) bilo dozvoljeno da pređu na kapsule. Od 44 pacijenta koji su uzimali oralni rastvor ritonavira, 27 se prebacilo na kapsule od 100 mg i time premašilo dozu ritonavira zasnovanu na telesnoj masi, bez primećenih promena vezanih za bezbednost.

DELPHI
Rezultati u 48. nedelji	darunavir/ritonavirN=80
HIV-1 RNA < 50 kopija/mL^a	47,5% (38)
srednja vrednost pomene broja CD4+ ćelija uodnosu na početne vrednosti^b	147

a Izračunate vrednosti prema TLOVR algoritmu

e Nedovršeno ispitivanje: pacijenti koji su prerano prekinuli ispitivanje su označeni sa promenom jednakom

Prema TLOVR algoritmu neuspešne terapije, kod 24 (30,0%) pacijenta došlo je do virusološkog neuspeha, od toga 17 (21,3%) pacijenta su bili oni koji su prvo reagovali, a posle nisu, a kod 7 (8,8%) pacijenta nije se ni javio odgovor.

Pedijatrijski pacijenti koji su prethodno lečeni antiretrovirusnim lekovima uzrasta od 3 do < 6 godina Farmakokinetika, bezbednost, tolerancija i efikasnost darunavira/ritonavira, dva puta dnevno, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima kod 21 pedijatrijskog pacijenta ranije lečenog ART terapijom, inficiranog HIV-1 virusom uzrasta 3 do < 6 godina i telesne mase 10 kg do < 20 kg, bile su procenjivane u otvorenom ispitivanju faze II, ARIEL. Pacijenti su dobijali režim terapije zasnovan na telesnoj masi, dva puta dnevno, i to: pacijenti koji su imali 10 kg do < 15 kg dobijali su darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg dva puta dnevno, a pacijenti koji su imali 15 kg do < 20 kg dobijali su darunavir/ritonavir 375/50 mg dva puta dnevno. U 48. nedelji, virusološki odgovor, definisan kao procenat pacijenata sa potvrđenom koncentracijom virusa < 50 HIV-1 RNA kopija/mL, bio je procenjivan kod 16 pedijatrijskih pacijenata telesne mase od 15 kg do < 20 kg i 5 pedijatrijskih pacijenata sa 10 kg do < 15 kg koji su dobijali darunavir/ritonavir u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima (preporuke za doziranje u zavisnosti od telesne mase se nalaze u odeljku 4.2).

ARIEL
Rezultati u 48. nedelji	darunavir/ritonavir
	10 kg do < 15 kgN=5	15 kg do < 20 kgN=16
HIV-1 RNA < 50 kopija/mLa	80,0% (4)	81,3% (13)
procenat promene CD4+ u odnosu napočetne vrednosti^b	4	4

prosečna promena broja CD4+ ćelija u odnosu napočetne vrednosti^b

241

a Izračunate vrednosti prema TLOVR algoritmu

c NC=F

Dostupni su samo ograničeni podaci za pedijatrijske pacijente koji imaju manje od 15 kg i ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Trudnoća i postporođajni period

Terapija darunavir/ritonavir (600/100 mg dva puta dnevno ili 800/100 mg jednom dnevno) u kombinaciji sa osnovnim režim procenjivana je u kliničkom ispitivanju sa 36 trudnica (po 18 u svakoj grupi) tokom drugog i trećeg tromesečja trudnoće i u postporođajnom periodu. Virusološki odgovor je bio očuvan tokom čitavog trajanja ispitivanja u obe grupe. Nije došlo do prenosa virusa sa majke na dete kod 31 ispitanica koje su ostale na antiretrovirusnoj terapiji tokom porođaja. Nije bilo novih klinički značajnih bezbednosnih nalaza u poređenju sa poznatim bezbednosnim profilom za darunavir/ritonavir kod odraslih pacijenta inficiranih virusom HIV 1 (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2).

Farmakokinetika

Farmakokinetičke osobine darunavira, primenjenog istovremeno sa ritonavirom procenjivane su primenom kod zdravih odraslih dobrovoljaca i pacijenata sa HIV-1 infekcijom. Koncentracije darunavira su bile veće kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom nego kod zdravih ispitanika. Ova pojava povećane koncentracije darunavira kod HIV-1 pacijenata u poređenju sa zdravim ispitanicima se može objasniti time da je veća koncentracija α1-glikoproteinske kiseline (AAG) kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom, što ima za posledicu vezivanje darunavira za AAG u višem procentu i, prema tome, višim koncentracijama leka u plazmi.

Darunavir se primarno metaboliše preko enzima CYP3A. Ritonavir inhibiraju CYP3A, i na taj način značajno povećavaju koncentracije darunavira u plazmi.

Resorpcija

Posle oralne primene darunavir se brzo resorbuje. Maksimalne koncentracije darunavira u plazmi u prisustvu male doze ritonavira se obično postižu u roku od 2,5 do 4,0 sata.

Apsolutna oralna bioraspoloživost jedne doze od 600 mg samog darunavira je oko 37%, a povećava se na oko 82% u prisustvu 100 mg ritonavira dva puta na dan. Ukupni efekat farmakokinetičkog pojačanja ritonavirom omogućava 14 puta veću sistemsku izloženost darunaviru, kada se oralno primeni pojedinačna doza od 600 mg darunavira zajedno sa 100 mg ritonavira, dva puta dnevno (videti odeljak 4.4).

Kada se primeni bez hrane, relativna bioraspoloživost darunavira u prisustvu male doze ritonavira manja je 30% u poređenju sa primenom doze uz obrok. Zato tablete darunavira treba uzimati sa ritonavirom i uz obrok. Vrsta hrane ne utiče na izloženost darunaviru.

Distribucija

Približno 95% darunavira se vezuje za proteine plazme. Darunavir se primarno vezuje za α1 kiseli glikoprotein u plazmi.

Nakon intravenske primene, volumen distribucije samog darunavira iznosi 88,1 ± 59,0 l (srednja vrednost ± SD) i povećava se do 131 ± 49,9 l (srednja vrednost ± SD) u prisustvu 100 mg ritonavira dva puta dnevno.

Biotransformacija

In vitro eksperimenti na mikrozomima jetre kod ljudi (human liver microsomes – HLM) pokazuju da darunavir primarno podleže oksidativnom metabolizmu. Darunavir se ekstenzivno metaboliše putem CYP sistema jetre i to gotovo isključivo uz pomoć izoenzima CYP3A4. Ispitivanje ¹⁴C-darunavira kod zdravih ispitanika pokazalo je da se većina izmerene radioaktivnosti u plazmi posle jedne doze darunavira sa ritonavirom od 400/100 mg može pripisati matičnoj aktivnoj supstanci. Najmanje 3 oksidativna metabolita

darunavira su identifikovana kod ljudi; svi su pokazali da im je dejstvo na HIV virus (wild type) najmanje 10 puta manje od dejstva darunavira.

Eliminacija

Posle doze 400/100 mg ¹⁴C-darunavira uz dozu ritonavira, približno 79,5% primenjene doze ¹⁴C-darunavira moglo se naći u fecesu, a 13,9% u urinu. Neizmenjen darunavir je predstavljao oko 41,2%, odnosno date doze u fecesu i 7,7% u urinu. Krajnje poluvreme eliminacije darunavira iznosi oko 15 sati kada se daje u kombinaciji sa ritonavirom.

Intravenski klirens samog darunavira (150 mg) iznosi 32,8 l/h, a u prisustvu male doze ritonavira je 5,9 l/h. Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji sa ritonavirom, primenjena dva puta dnevno ispitivana je u grupi od 74 pedijatrijska pacijenta kaja su već bila lečena drugim antiretrovirusnim lekovima, uzrasta od 6 do 17 godina i telesne mase najmanje 20 kg, pri čemu je pokazano da su pri primenjenim dozama darunavira/ritonavira prilagođenim prema telesnoj masi, koncentracije darunavira u plazmi komparabilne sa koncentracijama kod odraslih pacijenata koji su dobijali darunavir/ritonavir u dozi od 600/100 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji sa ritonavirom, u režimu dva puta dnevno, kod 14 pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno primali terapiju, uzrasta 3 do < 6 godina i telesne mase najmanje 15 kg do < 20 kg, pokazala je da doze zasnovane na telesnoj masi dovode do izloženosti darunaviru koja je uporediva sa onom koja se postiže kod odraslih pacijenata koji primaju kombinaciju darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji sa ritonavirom, u režimu jednom dnevno, kod 12 pedijatrijskih pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju, uzrasta 12 do < 18 godina i telesne mase najmanje 40 kg, pokazala je da kombinacija darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno dovodi do izloženosti darunaviru koja je uporediva sa onom koja se postiže kod odraslih pacijenata koji dobijaju darunavir/ritonavir u dozi od 800/100 mg jednom dnevno. Zbog toga se isto doziranje, jednom dnevno, može primenjivati kod adolescenata koji su prethodno primali terapiju, uzrasta 12 do < 18 godina i težine najmanje 40 kg bez mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs)* i koji imaju HIV-1 RNA < 100.000 kopija/mL i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 10⁶/L (videti tačku 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji sa ritonavirom, u režimu jednom dnevno, kod 10 pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno primali terapiju, uzrasta 3 do < 6 godina i telesne mase najmanje 14 kg do < 20 kg, pokazala je da doze zasnovane na telesnoj masi dovode do izloženosti darunaviru koja je uporediva sa onom koja se postiže kod odraslih pacijenata koji primaju kombinaciju darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2). Osim toga, farmakokinetičko modeliranje i simulacija izloženosti darunaviru kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta između 3 i < 18 godina potvrđuju izloženost darunaviru koja je zabeležena u kliničkim ispitivanjima i omogućavaju identifikaciju režima doziranja darunavir/ritonavir jednom dnevno zasnovanog na telesnoj masi za pedijatrijske pacijente težine najmanje 15 kg, i kod onih koji nisu prethodno primali terapiju i kod onih koji su je primali, bez mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs)* i koji imaju HIV-1 RNA < 100.000 kopija/mL i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 10⁶/L (videti tačku 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Starije osobe

Populaciona analiza farmakokinetičkih podataka pokazala je da se farmakokinetika darunavira ne razlikuje značajno u posmatranom starosnom opsegu (18 do 75 godina) pacijenata sa HIV infekcijom (n=12, starost

≥65) (videti odeljak 4.4.). Međutim, podaci za pacijente starije od 65 godina su ograničeni.

Pol

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da su koncentracije darunavira malo veće (16,8%) kod

pacijenata ženskog pola sa HIV infekcijom u poređenju sa muškim pacijentima. Razlika nije klinički značajna.

Oštećenje bubrega

Rezultati merenja masenog bilansa sa ¹⁴C-darunavirom uz ritonavir pokazuju da se oko 7,7% date doze darunavira izlučuje urinom u nepromenjenom obliku.

Iako darunavir nije istraživan u grupi pacijenata sa oboljenjem bubrega, farmakokinetički podaci pokazuju da farmakokinetika darunavira nije značajno izmenjena kod pacijenata sa HIV infekcijom koji imaju umereno oštećenje bubrega (CrCl između 30 i 60 m/min, n=20) (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Darunavir se primarno metaboliše i eliminiše u jetri. U ispitivanju sa ponovljenim dozama darunavira u kombinaciji sa ritonavirom (600/100 mg) dva puta na dan, pokazano je da je ukupna koncentracija darunavira u plazmi kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A, n=8) i umerenim (Child-Pugh klasa B, n=8) oštećenjem jetre bila slična kao i kod zdravih dobrovoljaca.

Ipak, koncentracija nevezanog darunavira (onaj koji nije vezan za proteine plazme) bila je oko 55% veća kod Child-Pugh klase A i 100% veća kod Child-Pugh klase B. Klinički značaj ovog porasta je nepoznat, zato darunavir treba koristiti sa oprezom. Uticaj ozbiljnog oštećenja jetre na farmakokinetiku darunavira još uvek nije proučen (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Trudnoća i postporođajni period

Izloženost ukupnom darunaviru i ritonaviru nakon unosa kombinacije darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno i darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno kao dela antiretrovirusnog režima bila je uopšteno manja tokom trudnoće u poređenju sa postporođajnim periodom. Međutim, farmakokinetički parametri za nevezani (tj. aktivni) darunavir bili su manje smanjeni tokom trudnoće u poređenju sa postporođajnim periodom, zbog povećanja udela nevezanog darunavira tokom trudnoće u poređenju sa postporođajnim periodom.

Farmakokinetički rezultati za ukupni darunavir nakon primene kombinacije darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno kao dela antiretrovirusnog režima tokomdrugog tromesečja trudnoće, trećeg tromesečja trudnoće i nakon porođaja
Farmakokinetika ukupnog darunavira (srednja vrednost ±SD)	Drugo tromesečje trudnoće(n=12)a	Treće tromesečje trudnoće(n=12)	Nakon porođaja (6-12 nedelja) (n=12)
C^max, ng/mL	4.668 ± 1.097	5.328 ± 1.631	6.659 ± 2.364
PIK^12h, ng.h/mL	39.370 ± 9.597	45.880 ± 17.360	56.890 ± 26.340
C^min, ng/mL	1.922 ± 825	2.661 ± 1.269	2.851 ± 2.216

a n=11 za PIK^12h

Farmakokinetički rezultati za ukupni darunavir nakon primene kombinacije darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno kao dela antiretrovirusnog režima tokomdrugog tromesečja trudnoće, trećeg tromesečja trudnoće i nakon porođaja
Farmakokinetika ukupnog darunavira (srednja vrednost ±SD)	Drugo tromesečje trudnoće(n=17)	Treće tromesečje trudnoće(n=15)	Nakon porođaja (6-12 nedelja) (n=16)
C^max, ng/mL	4.964 ± 1.505	5.132 ± 1.198	7.310 ± 1.704
PIK^12h, ng.h/mL	62.289 ± 16.234	61.112 ± 13.790	92.116 ± 29.241
C^min, ng/mL	1.248 ± 542	1.075 ± 594	1.473 ± 1.141

Kod žena koje su dobijale kombinaciju darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno tokom drugog tromesečja trudnoće, srednje intraindividualne vrednosti za ukupni darunavir C^max, PIK^12h i C^min bile su 28%, 26% i 26% niže, tim redosledom, u poređenju sa postporođajnim periodom; tokom trećeg tromesečja trudnoće vrednosti za ukupni darunavir C^max, PIK^12h i C^min bile su 18%, 16% niže i 2% više, tim redosledom,

u poređenju sa postporođajnim periodom.

Kod žena koje su dobijale kombinaciju darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno tokom drugog tromesečja trudnoće, srednje intraindividualne vrednosti za ukupni darunavir C^max, PIK^12h i C^min bile su 33%, 31% i 30% niže, tim redosledom, u poređenju sa postporođajnim periodom; tokom trećeg tromesečja trudnoće vrednosti za ukupni darunavir C^max, PIK^12h i C^min bile su 29%, 32% i 50% niže, tim redosledom, u poređenju sa postporođajnim periodom.

Farmaceutski podaci - Darunavir 600mg

Lista pomoćnih supstanci

Jezgro film tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460); Krospovidon, tip A; Hidroksipropilceluloza LF;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Celuloza, mikrokristalna,silikonizovana; Magnezijum-stearat (E572).

Omotač film tablete:

Polivinil alkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk (E553b);

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Inkompatibilnost

Inkompatibilije nisu poznate.

Rok upotrebe

3 godine.

Rok upotrebe posle prvog otvaranja: 3 meseca.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati u dobro zatvorenoj boci, radi zaštite od vlage.

Uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka pogledajte u tački 6.3.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje: plastična HDPE boca koja sadrži 30 film tableta, sa polipropilenskim (PP) sigurnosnim zatvaračem za decu sa navojem i desikantom.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa 2 boce (ukupno 60 film tableta) i Uputstvom za lek.