Rosuvastatin Atb 20mg film tableta

Primarna hiperholesterolemija (tip IIa uključujući i heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili mešovita dislipidemija (tip IIb) kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije, kao dodatak dijeti kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere (npr. vežbanje, smanjenje telesne mase) ne daju odgovarajuće rezultate.

Odrasli, adolescenti i deca uzrasta od 6 godina i starija sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje koncentracije lipida (npr. afereza LDL) ili ako takve terapije nisu primerene.

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

Pre započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj dijeti za smanjivanje koncentracije holesterola koju treba nastaviti i tokom terapije. Ovu dozu treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru pacijenta, korišćenjem aktuelnih smernica za terapiju.

Lek Rosuvastatin Atb se može davati u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Lekom Rosuvastatin Atb ne može se postići doza od 5 mg rosuvastatina. Za postizanje ove doze potrebno je koristiti dostupan lek odgovarajuće jačine na tržištu.

Preporučena početna doza je jedna film tableta od 5 mg ili 10 mg jednom dnevno, i uzima se oralnim putem kod pacijenata koji ranije nisu primali statine i kod onih koji prelaze sa terapije drugim inhibitorima HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze, treba uzeti u obzir individualnu koncentraciju holesterola kod pacijenta, kao i budući kardiovaskularni rizik, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti u nastavku).

Ako je potrebno, prilagođavanje sledećoj većoj dozi se može izvršiti posle 4 nedelje od početne terapije (videti odeljak 5.1).

S obzirom na povećanu stopu prijavljivanja neželjenih reakcija pri uzimanju doze od 40 mg u odnosu na manje doze (videti odeljak 4.8), konačnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata koji imaju tešku hiperholesterolemiju sa velikim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), kod kojih doza od 20 mg ne daje očekivane rezultate, i kod kojih je sprovedeno rutinsko praćenje (videti odeljak 4.4). Preporučuje se nadzor lekara specijaliste kada se započne sa dozom od 40 mg.

U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je doza od 20 mg dnevno (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Upotreba rosuvastatina kod dece treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste. Deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (< II - V stadijum po Tanner-u)

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.

• Kod dece uzrasta od 6 do 9 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uobičajeni raspon doze je od 5 do 10 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem.

  Nije ispitana bezbednost i efikasnost doze veće od 10 mg kod ove populacije.

• Kod dece uzrasta od 10 do 17 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uobičajeni raspon doze je 5 do 20 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Nije ispitana bezbednost i efikasnost doze veće od 20 mg kod ove populacije.

Titraciju treba sprovesti prema individualnom odgovoru i podnošljivosti leka kod pedijatrijskih pacijenata, kako je navedeno u preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4).

Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje koncentracije holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod dece uzrasta od 6 do 17 godina sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, preporučena maksimalna doza je 20 mg jednom dnevno.

Preporučuje se početna doza od 5 do 10 mg jednom dnevno, zavisno od životnog doba, telesne mase i prethodne primene statina. Titraciju doze do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovesti u skladu sa individualnim odgovorom i podnošljivošću leka kod pedijatrijskih pacijenata, kao što stoji u preporukama pedijatrijskog lečenja (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj

dijeti za smanjenje koncentracije holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Iskustva sa propisivanjem doza različitim od 20 mg u ovoj populaciji su ograničena.

Pojedinačna doza od 40 mg nije pogodna za primenu kod pedijatrijskih pacijenata. Deca mlađa od 6 godina

Bezbednost i efikasnost primene kod dece mlađe od 6 godina nisu ispitivani. Prema tome, primena leka Rosuvastatin Atb se ne preporučuje kod dece mlađe od 6 godina.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučuje se početna doza od 5 mg (videti odeljak 4.4). Nisu potrebna druga prilagođavanja doze u odnosu na godine pacijenta.

Nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata sa umerenom oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenom oštećenjem funkcije bubrega. Primena rosuvastatina u svim dozama kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata sa skorom Child-Pugh od 7 ili manjim. Međutim, povećana sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata sa skorom Child-Pugh 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata treba proceniti i funkciju bubrega (videti odeljak 4.4). Nema iskustava sa pacijentima koji imaju skor Child-Pugh preko 9. Lek Rosuvastatin Atb je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Veća sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.3; 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza je 5 mg za pacijente azijskog porekla. Kod ovih pacijenata, doza od 40 mg je kontraindikovana.

Genetski polimorfizam

Određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja doza leka Rosuvastatin Atb.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije

Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata koji imaju predispozicije za razvoj miopatije (videti odeljak 4.4). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijanata (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena drugih lekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se rosuvastatin daje u kombinaciji sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina usled interakcija sa transportnim proteinima (npr. ciklosporin

i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, treba razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa rosuvastatinom neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo prilagoditi dozu rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Lek Rosuvastatin Atb je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosetljivi na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući i neobjašnjivo, perzistentno povećanje vrednosti transaminaza u serumu kao i svako povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje prevazilazi trostruku vrednost gornje granice normalnih vrednosti (GGN),

• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min),

• kod pacijenata sa miopatijom,

• kod pacijenata koji istovremeno primaju kombinaciju sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira (videti odeljak 4.5)

• kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin,

• tokom perioda trudnoće i dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

  Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu.

  Predisponirajući faktori su:

• umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min),

• hipotiroidizam,

• postojanje lične ili porodične istorije naslednih mišićnih bolesti,

• prethodna istorija mišićne toksičnosti pri primeni drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,

• zloupotreba alkohola,

• situacije kada može da dođe do povećanja koncentracije leka u plazmi,

• pacijenti azijskog porekla,

• istovremena upotreba fibrate. (videti odeljke 4.4; 4.5 i 5.2)

Proteinurija, otkrivena test trakom, pretežno tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata koji su primali veće doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8). U postmarketinškom periodu, incidenca prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Potrebno je razmotriti procenu funkcije bubrega tokom rutinskog praćenja pacijenata koji primaju dozu leka od 40 mg.

Uticaj na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija i, retko, rabdomioliza, kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama većim od 20 mg. Prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize pri primeni ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze.

Farmakodinamska interakcija se ne može isključiti, zbog čega treba biti oprezan pri istovremenoj primeni ovih lekova (videti odeljak 4.5). Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca prijavljivanja rabdomiolize povezane sa upotrebom rosuvastatina u postmarketinškom periodu, veća je pri primeni doze od 40 mg.

Merenje vrednosti kreatin kinaze

Merenje vrednost kreatin kinaze (engl. creatine kinase, CK) ne preporučuje se nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrednosti CK, što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane na početku terapije (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) ovaj parametar treba proveriti posle 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako ponovljeni test pre uvođenja terapije pokaže da su vrednosti CK veće od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, terapiju ne treba ni započinjati.

Pre terapije

Rosuvastatin, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba primenjivati uz oprez kod pacijenta sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije/rabdomiolizu. U ove faktore spadaju:

• oštećenje funkcije bubrega,

• hipotiroidizam,

• lična ili porodična istorija naslednih mišićnih poremećaja,

• prethodna istorija mišićne toksičnosti pri primeni nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibratom,

• zloupotreba alkohola,

• starije životno doba preko 70 godina,

  – situacije u kojima može da dođe do povećanja koncentracije leka u plazmi (videti odeljke 4.2; 4.5 i

  5.2),

• istovremena upotreba fibrata.

Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su vrednosti CK značajno povećane pre uvođenja terapije (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) onda terapiju ne treba ni započinjati.

Tokom terapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba kontrolisati vrednosti CK. Terapiju treba prekinuti ako su vrednosti CK značajno povećane (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili ako dođe do pojave jakih i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su vrednosti CK povećane manje od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti)). Ako se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatina ili drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze, primenom najmanjih doza i uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje vrednosti CK kod pacijenata bez simptoma nije neophodno. Zabeleženi su veoma retki izveštaji o imunski- posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (engl. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin uporedo sa drugom terapijom. Ipak, zabeležena je povećana incidenca miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni fungicidi, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se primenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora HMG-CoA reduktaze. Prema tome, ne preporučuje istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila. Korist od dodatnog smanjenja koncentracije lipida pri kombinovanoj primeni rosuvastatina sa fibratima ili niacinom treba pažljivo proceniti u odnosu na potencijalne rizike pri primeni takve kombinacije. Doza od 40 mg je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Lek Rosuvastatin Atb ne sme da se uzima istovremeno sa formulacijama fusidinske kiseline za sistemsku primenu ili u roku od 7 dana od prestanka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se sistemska primena fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapiju statinima treba prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć ukoliko primete bilo koji simptom mišićne slabosti, bol ili napetost u mišićima. Terapija statinima se može ponovo uvesti sedam dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline. U posebnim okolnostima kada je produžena sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, npr. u terapiji teških infekcija, potrebu za istovremenom upotreba leka Rosuvastatin Atb i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i pod strogim lekarskim nadzorom.

Lek Rosuvastatin Atb ne treba primenjivati kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjima koja ukazuju na miopatiju ili koji imaju predispozicije za razvoj insuficijencije bubrega usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitni poremećaji; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Teške neželjene reakcije kože

Teške neželjene reakcije kože, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po život ili sa smrtnim ishodom, prijavljene su tokom terapije rosuvastatina (videti odeljak 4.8). U vreme propisivanja, pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima teških reakcija kože i treba ih pažljivo pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ovu reakciju, lek Rosuvastatin Atb treba odmah prekinuti i razmotriti drugu terapiju.

Ako se pri primeni leka Rosuvastatin Atb kod pacijenta javi ozbiljna reakcija kao što je SJS ili DRESS, ni pod kojim uslovom se ne sme nastaviti terapija u bilo koje vreme.

Uticaj na funkciju jetre

Kao i sve druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, lek Rosuvastatin Atb treba uz oprez primenjivati kod pacijenata koji konzumiraju prekomerne količine alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u istoriji bolesti.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre započinjanja terapije i 3 meseca nakon započinjanja terapije. Ukoliko su vrednosti transaminaza u serumu veće od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, treba prekinuti terapiju lekom Rosuvastatin Atb ili smanjiti dozu. Incidenca prijavljenih teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom sastoje od povećanih vrednosti transaminaza jetre) u postmarketinškom periodu veća je pri primeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom koja je izazvana hipotiroidizmom ili nefrotskim sindromom, treba lečiti osnovnu bolest pre započinjanja terapije lekom Rosuvastatin Atb.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi od smanjenja koncentracije lipida primenom leka Rosuvastatin Atb kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza i potencijala za povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i tokom titriranja doze leka Rosuvastatin Atb kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza. Ukoliko doza rosuvastatina nije pažljivo prilagođena, ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaza (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom primene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8) što se manifestuje pojavom dispneje, neproduktivnog kašlja i pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i groznic). Ako postoji sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini kao klasa lekova mogu povećati koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa rizikom za razvoj dijabetesa, a mogu dovesti i do hiperglikemije tamo gde je dijabetes odgovarajuće regulisan. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zato ne treba prekidati terapiju statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (koncentracija glukoza natašte 5,6 mmol/L do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m² , povećana koncentracija triglicerida,

hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski prema nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijska populacija

Procena linearnog rasta (visina), telesne mase, indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI), i sekundarnih karakteristika polnog sazrevanja prema Tanerovoj skali kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina, koji uzimaju rosuvastatin, je ograničena na period od 2 godine. Posle dve godine terapije tokom studije, nije registrovan uticaj na rast, telesnu masu, BMI ili polno sazrevanje (videti odeljak 5.1).

U kliničkom ispitivanju kod dece i adolescenata u kojoj su deca i adolescenti primali rosuvastatin 52 nedelje, povećanja vrednosti kreatin kinaze (CK) više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti i mišićni simptomi posle vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti primećeni su češće u poređenju sa posmatranjima u kliničkim ispitivanjima kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Pomoćne supstance

Lek Rosuvastatin Atb sadrži laktozu, monohidrat. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primena leka Rosuvastatin Atb sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od nastanka miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 -Tabelu 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatina i ciklosporina, vrednosti PIK rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće nego kod vrednosti zabeleženih kod zdravih dobrovoljaca (videti Tabelu 1). Primena leka Rosuvastatin Atb je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno davanje 10 mg rosuvastatina i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) zdravim dobrovoljcima bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem

vrednosti PIK rosuvastatina odnosno, sedmostrukim povećanjem vrednosti C^max rosuvastatina. Prema tome, istovremena primena leka Rosuvastatin Atb i određenih kombinacija inhibitora proteaze, može se razmotriti samo posle pažljivog prilagođavanja doze leka Rosuvastatin Atb na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje koncentracije lipida: Istovremena primena rosuvastatina i

gemfibrozila, dovodila je do dvostrukog povećanja vrednosti C^max i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4). Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) kojima se smanjuje koncentracija lipida (≥ 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zbog toga što mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju kao monoterapija. Kontraindikovana je primena doze rosuvastatina od 40 mg zajedno sa fibratima (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti dozom od 5 mg.

Ezetimib: Istovremena primena 10 mg leka Rosuvastatin Atb i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja vrednosti PIK rosuvastatina 1,2 puta kod osoba sa hiperholesterolemijom (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava, između leka Rosuvastatin Atb i ezetimiba (videti odeljak 4.4).

Antacidi: Istovremena primena rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum-hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za približno 50 %. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid daje 2 sata posle primene leka Rosuvastatin Atb. Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.

Eritromicin: Istovremena primena leka Rosuvastatin Atb i eritromicina dovela je do smanjenja vrednosti PIK za 20% i smanjenja vrednosti C^max rosuvastatina za 30%. Ova interakcija može da bude izazvana povećanim motilitetom creva do koje dovodi eritromicin.

Tikagrelor: Tikagrelor može izazvati insuficijenciju bubrega i može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatina. U nekim slučajevima, istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcije bubrega, povećanja vrednosti CPK i rabdomiolize.

Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Uz to, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima.

Zato se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primeniti rosuvastatin sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (vrednosti PIK) dva i više puta treba započeti lečenje sa 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene 40 mg rosuvastatina bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primer doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Ako se primeti da lek povećava vrednost PIK rosuvastatina manje od 2 puta , početnu dozu ne treba smanjivati , ali treba biti oprezan ako se doza leka Rosuvastatin Atb povećava iznad 20 mg.

* Podaci dati u formatu x-puta promena predstavlja jednostavan odnos između koadministracije i primene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promena predstavljaju % relativne razlike u odnosu na primenu samo rosuvastatina. Povećanje je označeno kao “↑“, bez promene „↔“, smanjenje “↓“

** Nekoliko studija interakcija izvedeno je sa različitim dozama rosuvastatina, tabela prikazuje najznačajniji odnos.

PIK- površina ispod krive

Sledeći lekovi/kombinacije nemaju klinički značajni uticaj na PIK rosuvastatina pri zajednočkoj primeni: Aleglitazar 0,3 mg 7 dana; Fenofibrat 67 mg 7 dana tri puta dnevno; Flukonazol 200 mg jednom dnevno 11 dana; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, dva puta dnevno, 8 dana; Ketokonazol 200 mg dva puta dnevno, 7 dana; Rifampicin 450 mg jednom dnevno, 7 dana; Silamarin 140 mg tri puta dnevno, 5 dana

Uticaj rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (engl. International Normalised Ratio, INR). Prekid ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena primena rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodila je do povećanja vrednosti PIK etinilestradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba imati na umu kada se određuje doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za ispitanike koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je bila intenzivno korišćena u kliničkim ispitivanjima, i podnošljivost je bila dobra.

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Nisu sprovedene studije interakcija rosuvastatina i fusidinske kiseline. Istovremena upotreba statina i fusidinske kiseline u formulaciji za sistemsku primenu može povećati rizik od miopatije uključujući rabdomiolizu. Mehanizam ove interakcije još uvek nije poznat (bilo da je farmakodinamska ili farmakokinetska, ili obuhvata oba). Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ukoliko je sistemska terapija fusidinskom kiselinom neophodna, terapiju lekom Rosuvastatin Atb treba prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom (videti takođe odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Stepen interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.

Lek Rosuvastatin Atb je kontraindikovan tokom trudnoće i dojenja.

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne mere.

Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze je veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog leka, terapija se mora odmah prekinuti.

Rosuvastatin se izlučuje u mleku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju u majčinom mleku kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, na osnovu farmakodinamskih svojstava, malo je verovatno da rosuvastatin utiče na ove sposobnosti. Tokom upravljanja vozilima ili mašinama, treba uzeti u obzir da tokom terapije može doći do pojave vrtoglavice.

Neželjene reakcije koje se javljaju pri primeni rosuvastatina su obično blage i prolazne. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% pacijenata lečenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Na osnovu kliničkih podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog post-marketinškog iskustva, naredna tabela daje pregled profila neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije klasifikovane su na osnovu učestalosti i klase sistema organa.

Učestalost neželjenih reakcija klasifikovana je na sledeći način: često (≥1/100 do <1/10); povremeno

≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

1 Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (koncentracija glukoze u krvi pre obroka

≥5,6 mmol/L, BMI>30kg/m² , povećana koncentracija trigliceridi, hipertenzija u istoriji bolesti).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija na lek zavisi od doze.

Uticaj na funkciju bubrega: kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, zabeležena je proteinurija, detektovana test trakom, pretežno tubularnog porekla. Promene vrednosti proteina u urinu od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“, sve do „++“ ili više, zabeležene su kod <1% pacijenata tokom terapije dozama od 10 i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata koji su uzimali dozu od 40 mg.

Manje povećanje vrednosti od potpunog odsustva ili prisustva „u tragovima“ do „+“ zabeležen je pri dozi

od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili potpuno spontano nestaje sa nastavkom terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, zabeležena je pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je stopa pojavljivanja mala.

Uticaj na skeletne mišiće: Uticaj na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko rabdomioliza sa akutnom insuficijencijom bubrega ili bez nje, zabeležena su kod pacijenata lečenih svim dozama rosuvastatina, ali posebno dozama koje su veće od 20 mg.

Dozno zavisno povećanje vrednosti CK zabeleženo je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni. Ako su vrednosti CK povećan više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze porast transaminaza u zavisnosti od doze, zabeležen je kod malog broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:

• Seksualna disfunkcija.

• U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju povećanjem vrednosti transaminaza jetre) veća je pri primeni doze od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, primećeno je da se porast vrednosti kreatin kinaze (CK) (više od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i simptomi u mišićima nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je bio sličan bezbednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i ako je potrebno uvesti i druge suportivne mere. Treba pratiti funkciju jetre i vrednosti CK. Malo je verovatno da hemodijaliza može biti od koristi.