Femozol® 2.5mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Femozol 2.5mg
-
Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, sa pozitivnim hormonskim receptorima.
-
Produžena adjuvantna terapija hormon-zavisnog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi koje su u prethodnih 5 godina dobijale standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifenom.
-
Prva linija terapije kod žena u postmenopauzi sa hormon-zavisnim uznapredovalim karcinomom dojke.
-
Uznapredovali karcinom dojke nakon relapsa ili progresije bolesti, kod žena sa prirodno ili veštački indukovanim postmenopauzalnim endokrinim statusom, koje su prethodno lečene antiestrogenom terapijom.
-
Neoadjuvantna terapija kod postmenopauzalnih žena sa HER-2 negativnim karcinomom dojke sa pozitivnim hormonskim receptorima, kod kojih nije pogodno primeniti hemioterapiju i kod kojih nije indikovana hitna hirurška intervencija.
Efikasnost nije pokazana kod pacijenata sa karcinomom dojke sa negativnim hormonskim receptorima.
Doziranje
Odrasli i stariji pacijenti
Preporučena doza leka Femozol je 2,5 mg jednom dnevno. Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.
Kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, terapiju lekom Femozol treba nastaviti sve dok progresija tumora ne postane evidentna.
Kada se primenjuje kao adjuvantna i produžena adjuvantna terapija, lečenje lekom Femozol treba nastaviti tokom 5 godina ili do pojave relapsa, u zavisnosti šta prvo nastupi.
Kada se letrozol primenjuje kao adjuvantna terapija, treba takođe razmotriti sekvencijalnu terapijsku shemu (letrozol 2 godine, a nakon toga tamoksifen 3 godine) (videti odeljke 4.4. i 5.1).
Kada se lek Femozol primenjuje kao neoadjuvantna terapija, lečenje ovim lekom treba nastaviti tokom 4 do 8 meseci u cilju postizanja optimalnog smanjenja tumora. Ako odgovor na terapiju nije adekvatan, terapiju lekom Femozol treba obustaviti i razmotriti sa pacijentom hiruršku intervenciju i/ili dalje terapijske mogućnosti.
Pedijatrijska populacija
Lek Femozol nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata. Nije utvrđena bezbednost i efikasnost leka Femozol kod dece i adolescenata uzrasta do 17 godina. Dostupni su ograničeni podaci i ne mogu se dati preporuke o doziranju kod ove grupe pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze leka Femozol kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom kod kojih je klirens kreatinina ≥10 mL/min. Nema dovoljno podataka u slučajevima bubrežne insuficijencije sa klirensom kreatinina manjim od 10 mL/min (videti odeljke 4.4. i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze leka Femozol kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh A ili B). Nema dovoljno podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) zahtevaju pažljivo praćenje (videti odeljak 4.4. i 5.2).
Način primene
Lek Femozol treba uzimati oralnim putem sa ili bez hrane.
Ako pacijent propusti dozu leka, treba da je uzme čim se seti. Ipak, ako je uskoro vreme za sledeću dozu leka (u toku naredna 2-3 h), propuštenu dozu treba preskočiti, i pacijent treba da se vrati na regularan raspored doziranja. Doze ne treba duplirati zato što je primenom dnevne doze koja premašuje preporučenu dozu od 2,5 mg, zabeležena prekomerna proporcionalnost u sistemskoj izloženosti (videti odeljak 5.2).
Status menopauze
Kod pacijentkinja kod kojih nije jasan status menopauze, potrebno je odrediti vrednosti luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estrogena pre započinjanja terapije lekom Femozol. Lek Femozol treba da dobijaju samo žene sa postmenopauzalnim endokrinim statusom.
Oštećenje funkcije bubrega
Lek Femozol nije ispitivan kod dovoljnog broja pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 10 mL/min. Pre primene leka Femozol, kod ovih pacijenata je potrebno pažljivo razmotriti potencijalni rizik u odnosu na korist od primene leka.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C), sistemska izloženost i poluvreme eliminacije bili su skoro dvostruko veći u odnosu na vrednosti izmerene kod zdravih dobrovoljaca. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti ove pacijente (videti odeljak 5.2).
Efekti na kosti
Lek Femozol je snažan lek za snižavanje koncentracije estrogena. Ženama sa osteoporozom i/ili frakturom u anamnezi ili onima koje su pod povećanim rizikom za pojavu osteoporoze, potrebno je da se odredi mineralna gustina kostiju pre početka adjuvantne i produžene adjuvantne terapije, kao i da se ona prati tokom i nakon terapije letrozolom. Po potrebi treba započeti terapiju ili profilaksu osteoporoze i pažljivo je pratiti. Kada se lek primenjuje kao adjuvantna terapija treba takođe razmotriti sekvencijalnu terapijsku šemu (letrozol 2 godine, a nakon toga tamoksifen 3 godine) u zavisnosti od bezbednosnog profila pacijenta (videti odeljak 4.2, 4.8. i 5.1).
Tendinitis i ruptura tetive
Moguća je pojava tendinitisa i ruptura tetive (retko). Pacijenti se moraju pažljivo pratiti i moraju se preduzeti odgovarajuće mere za zbrinjavanje zahvaćene tetive (npr. imobilizacija) (videti odeljak 4.8).
Ostala upozorenja
Istovremenu primenu leka Femozol sa tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili terapijama koje sadrže estrogen treba izbegavati s obzirom da ove supstance mogu umanjiti farmakološku aktivnost letrozola (videti odeljak 4.5).
Lek Femozol sadrži laktozu.
Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Lek Femozol sadrži natrijum.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.
Metabolizam letrozola je delimično posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP450 enzima, ne utiče na koncentracije letrozola u plazmi. Efekat snažnih inhibitora CYP450 enzima nije poznat.
Do danas nema kliničkog iskustva o upotrebi leka Femozol u kombinaciji sa estrogenima ili drugim antikancerogenim agensima, izuzev tamoksifena. Tamoksifen, ostali antiestrogeni ili terapije koje sadrže estrogen mogu umanjiti farmakološku aktivnost letrozola. Pored toga, pokazano je da istovremena primena tamoksifena i letrozola značajno smanjuje koncentracije letrozola u plazmi. Istovremenu primenu letrozola sa tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili estrogenima treba izbegavati.
U in vitro uslovima letrozol inhibira izoenzime citohroma P450- 2A6 i umereno 2C19, ali klinički značaj nije poznat. Zbog toga je neophodan oprez kada se letrozol primenjuje istovremeno sa lekovima čija eliminacija u velikoj meri zavisi od ovih izoenzima i čija je terapijska širina mala (npr. fenitoin, klopidogrel).
Žene sa perimenopauzalnim statusom ili u generativnom dobu
Lek Femozol treba primenjivati samo kod žena sa jasno utvrđenim postmenopauzalnim statusom (videti odeljak 4.4). S obzirom da postoje izveštaji o ženama kod kojih je, uprkos jasnom postmenopauzalnom statusu na početku terapije, ponovo uspostavljena funkcija jajnika tokom terapije lekom Femozol, potrebno je da lekar, po potrebi, razmotri sa pacijentkinjom adekvatne mere kontracepcije.
Trudnoća
Na osnovu iskustva kod ljudi, postoje izolovani slučajevi defekta novorođenčeta (labijalna fuzija, dvoznačne genitalije). Lek Femozol može uzrokovati kongenitalne malformacije kada se primenjuje tokom trudnoće. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Primena leka Femozol je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljke 4.3 i 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se letrozol i njegovi metaboliti izlučuju u humano mleko. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.
Primena leka Femozol je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).
Plodnost
Farmakološko delovanje letrozola bazira se na smanjenju stvaranja estrogena, inhibicijom aromataza. Kod žena u premenopauzi, inhibicija sinteze estrogena dovodi do posledičnog povećanja vrednosti gonadotropina (LH, FSH). Povišene koncentracije FSH dovode do stimulacije rasta folikula i mogu indukovati ovulaciju.
Lek Femozol ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. S obzirom da su prilikom upotrebe ovog leka uočeni zamor i ošamućenost, a povremeno je prijavljena i pospanost, savetuje se oprez prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbedonosnog profila
Učestalost neželjenih reakcija za lek Femozol se uglavnom bazira na podacima dobijenim iz kliničkih studija.
Neželjene reakcije su se javile kod približno jedne trećine pacijenata sa metastazama koji su lečeni lekom Femozol i kod približno 80% pacijenata koji su dobijali letrozol kao adjuvantnu terapiju, kao i kod pacijenata koji su dobijali produženu adjuvantnu terapiju. Većina neželjenih reakcija javile su se tokom prvih nekoliko nedelja terapije.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim studijama bile su naleti vrućine, hiperholesterolemija, artralgija, zamor, pojačano znojenje i mučnina.
Značajne dodatne neželjene reakcije koje se mogu javiti prilikom primene leka Femozol su: neželjeni efekti na nivou skeleta, kao što su osteoporoza i/ili prelomi kostiju ili kardiovaskularni događaji (uključujući cerebrovaskularne i tromboembolijske događaje). Kategorija učestalosti za ove neželjene reakcije opisana je u Tabeli 1.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenih reakcija na letrozol uglavnom se bazira na podacima dobijenim iz kliničkih studija.
Sledeće neželjene reakcije, prikazane u Tabeli 1, navedene su na osnovu prijava u kliničkim studijama, kao i na osnovu postmarketinškog iskustva sa lekom Femozol.
Tabela 1
Neželjene reakcije rangirane su prema učestalosti, počevši od najčešćih, prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)
| Infekcije i infestacije | |
| Povremeno | infekcije urinarnog trakta |
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) | |
| Povremeno | bol izazvan tumorom1 |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Povremeno | leukopenija |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Nepoznato | anafilaktička reakcija |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Veoma često | hiperholesterolemija |
| Često | smanjenje apetita, povećanje apetita |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Često | depresija |
| Povremeno | anksioznost (uključujući nervozu),iritabilnost |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Često | glavobolja, vrtoglavica |
| Povremeno | somnolencija, insomnija, oštećenje pamćenja, dizestezija (uključujući paresteziju, hipoesteziju), disgeuzija, cerebrovaskilarni događaj, sindromkarpalnog tunela |
| Poremećaji oka | |
| Povremeno | katarakta, iritacija oka, zamućenje vida |
| Kardiološki poremećaji | |
| Često | palpitacije1 |
| Povremeno | tahikardija, neželjeni događaji vezani za ishemiju srca (uključujući pojavu nove ili pogoršanje postojeće angine, angina koja zahteva hirurškuintervenciju, infarkt miokarda i ishemija miokarda) |
| Vaskularni poremećaji | |
| Veoma često | naleti vrućine |
| Često | hipertenzija |
| Povremeno | tromboflebitis (uključujući tromboflebitispovršinskih i dubokih vena) |
| Retko | plućna embolija, arterijska tromboza,cerebralni infarkt |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Povremeno | dispnea, kašalj |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Često | mučnina, dispepsija 1, konstipacija, abdominalni bol, dijareja, povraćanje |
| Povremeno | suva usta, stomatitis1 |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Povremeno | Porast koncentracije enzima jetre u krvi,hiperbilirubinemija, žutica |
| Nepoznato | hepatitis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Veoma često | hiperhidroza |
| Često | alopecija, osip (uključujući eritomatozni, makulo- papularni, psorijaziformni i vezikularni osip), suvakoža |
| Povremeno | svrab, utikarija |
| Nepoznato | angioedem, toksična epidermalna nekroliza,eritema multiforme |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Veoma često | artralgija |
| Često | mijalgija, bol u kostima1, osteoporoza, frakturekostiju, artritis |
| Povremeno | tendinitis |
| Retko | ruptura tetive |
| Nepoznato | okidajući prst/škljocavi prst |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Povremeno | polakiurija |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | |
| Često | vaginalne hemoragije |
| Povremeno | vaginalni sekret, vulvovaginalna suvoća, bol udojkama |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Veoma često | zamor (uključujući asteniju, malaksalost) |
| Često | periferni edem, bol u grudima |
| Povremeno | generalizovani edem, suvoća mukoze, žeđ, pireksija |
| Ispitivanja | |
| Često | porast telesne mase |
| Povremeno | smanjenje telesne mase |
1neželjene reakcije prijavljene samo kod pacijenata sa metastazama
Neke neželjene reakcije su prijavljene sa značajno različitom učestalošću kod primene letrozola kao adjuvantne terapije. U narednim tabelama prikazane su informacije o značajnim razlikama u primeni leka Femozol u odnosu na monoterapiju tamoksifenom i Femozol-tamoksifen sekvencijalnu terapiju.
Tabela 2 Adjuvantna monoterapija lekom Femozol u odnosu na monoterapiju tamoksifenom- neželjeni događaji sa značajnim razlikama
| Femozol, stepen učestalosti | Tamoksifen, stepen učestalosti | |||
| N=2448 | N=2447 | |||
| Tokom lečenja (medijana 5 godina) | Svaki put posle randomizacije (medijana 8 godina) | Tokom lečenja (medijana 5 godina) | Svaki put posle randomizacije (medijana 8 godina) | |
| Prelom kostiju | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Osteoporoza | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Tromboembolijski događaji | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| Infarkt miokarda | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| Endometrijska hiperplazija / karcinom endometrijuma | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
| Napomena: „Tokom lečenja“ obuhvata 30 dana nakon poslednje doze. „Svaki put“ obuhvata period praćenja nakon završetka ili prekida lečenja u studiji.Razlike su bile zasnovane na risk rations (RR) i 95% intervala pouzdanosti. | ||||
Tabela 3 Sekvencijalno lečenje u odnosu na monoterapiju lekom Femozol - neželjeni događaji sa značajnim razlikama
| Monoterapija lekom Femozol | Femozol - > tamoksifen | Tamoksifen- > Femozol | |
| N= 1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5 godina | 2 godine - > 3 godine | 2 godine - > 3 godine | |
| Prelom kostiju | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
| Endometrijska hiperplazija | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Hiperholesterolemija | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Naleti vrućine | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| Vaginalno krvarenje | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * Značajno manje u odnosu na monoterapiju lekom Femozol** Značajno više u odnosu na monoterapiju lekom FemozolNapomena: Period u kom su zabeležene reakcije je tokom terapije plus 30 dana nakon perioda terapije. | |||
Opis određenih neželjenih reakcija
Kardiološke neželjene reakcije
Kod adjuvantne terapije, pored podataka datih u Tabeli 2, sledeća neželjena dejstva su bila zabeležena pri primeni letrozola i tamoksifena, redom (medijana trajanja terapije od 60 meseci plus 30 dana): angina koja zahteva hiruršku intervenciju (1,0% prema 1,0%); srčana slabost (1,1% prema 0,6%); hipertenzija (5,6%
prema 5,7%); cerebrovaskularni insult/prolazni ishemijski napad (2,1% prema 1,9%).
Kada se letrozol primenjuje kao produžena adjuvantna terapija, za lek Femozol (medijana vremena trajanja terapije 5 godina) i placebo (medijana vremena trajanja terapije 3 godine) prijavljeni su: angina koja zahteva hiruršku intervenciju (0,8% prema 0,6%); nova ili pogoršanje postojeće angine (1,4% prema 1,0%); infarkt miokarda (1,0% prema 0,7%); tromboembolijski događaj* (0,9% prema 0,3%); moždani udar/prolazni
ishemijski napad*( 1,5% prema 0,8%).
Događaji obeleženi * bili su statistički značajno različiti u dve terapijske grupe.
Neželjene reakcije na nivou skeleta
Za bezbednosne podatke vezane za skeletni sistem, kod primene letrozola kao adjuvantne terapije, molimo pogledajte Tabelu 2.
Kada se letrozol primenjuje kao produžena adjuvantna terapija, značajno više pacijenata lečenih lekom Femozol imali su frakturu kostiju ili osteoporozu (fraktura kostiju, 10, 4% i osteoporoza 12, 2%) u odnosu na pacijente u grupi koja je dobijala placebo (5,8% odnosno 6,4%). Medijana vremena trajanja terapije bilo je 5 godina za lek Femozol, u poređenju sa 3 godine za placebo.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Femozol 2.5mg
Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, hormonski antagonisti i srodni lekovi: inhibitori enzima aromataze
ATC šifra: L02BG04 Farmakodinamski efekti
Eliminacija estrogen-posredovanih stimulatornih efekta je preduslov za tumorski odgovor u slučajevima gde rast tumorskog tkiva zavisi od prisustva estrogena i primene endokrinološke terapije. Kod žena u postmenopauzi, estrogen se uglavnom dobija aktivnošću enzima aromataze, koji konvertuje adrenalne androgene, primarno androstendion i testosteron, u estron i estradiol. Zbog toga se supresija biosinteze estrogena u perifernim tkivima i samom tkivu tumora može postići specifičnom inhibicijom enzima aromataze.
Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. Letrozol inhibira enzim aromatazu kompetitivnim vezivanjem za hem subjedinicu citohrom P450 aromataze, što dovodi do smanjenja biosinteze estrogena u svim tkivima gde je prisutan.
Kod zdravih žena u postmenopauzi, pojedinačne doze od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozola suprimiraju serumski estron i estradiol za 75%, 78% i 78% u odnosu na bazične vrednosti. Maksimalna supresija se postiže za 48-78 sati.
Kod pacijentkinja u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, dnevne doze od 0,1 mg do 5 mg suprimiraju plazma koncentracije estradiola, estrona i estron-sulfata za 75-95% u odnosu na bazične koncentracije kod svih lečenih pacijenata. Pri dozama od 0,5 mg i većim, mnoge vrednosti estrona i estron- sulfata su manje od graničnih koncentracije koje se mogu detektovati u testovima, što ukazuje da se sa ovim dozama postiže veća supresija estrogena. Supresija estrogena se održava tokom terapije kod svih ovih pacijenata.
Letrozol je visoko specifičan u inhibiciji aktivnosti aromataze. Nije zabeleženo oštećenje adrenalne steroidogeneze. Nisu otkrivene klinički značajne promene u koncentracijama kortizola, aldosterona, 11- deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH ili aktivnosti renina u plazmi kod pacijenata u postmenopauzi koji su lečeni dnevnim dozama letrozola od 0,1 mg do 0,5 mg. Testovi stimulacije ACTH koji su sprovedeni nakon 6 i 12 nedelja terapije, sa dnevnim dozama od 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg,
2,5 mg i 5 mg nisu ukazali na smanjeno stvaranje aldosterona ili kortizola. Zbog toga nije potrebna suplementacija glukokortikoidima i mineralokortikoidima.
Nisu zabeležene promene u koncentracijama androgena u plazmi (androstendiona i testosterona) kod žena u postmenopauzi nakon primene 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, pojedinačne doze letrozola, niti u koncentracijama androstendiona u plazmi, kod pacijentkinja u postmenopauzi lečenih dnevnim dozama od 0,1 mg do 5 mg, što ukazuje da blokada biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije androgenih prekursora. Kod pacijenata letrozol ne utiče na vrednost LH i FSH, niti na funkciju tireoidne žlezde, na osnovu procene vrednosti TSH, T4 i testa preuzimanja T3.
Adjuvantna terapija
Studija BIG 1-98
BIG-98 je bila multicentrična, dvostruko-slepa studija u kojoj je preko 8000 žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima randomizirano u jednu od sledećih terapijskih grupa:
-
tamoksifen tokom 5 godina;
-
letrozol tokom 5 godina;
-
tamoksifen tokom 2 godine, nakon toga letrozol tokom 3 godine;
-
letrozol tokom 2 godine, nakon toga tamoksifen tokom 3 godine.
Primarni ishod studije bio je preživljavanje bez bolesti (disease-free survival, DFS), sekundarni ishod efikasnosti bio je vreme do pojave udaljenih metastaza (time to distant metastasis, TDM), preživljavanje bez povratka udaljene bolesti (distant disease-free survival, DDFS), ukupno preživljavanje (overall survival, OS), preživljavanje bez sistemske bolesti (systemic disease-free survival, SDFS), invazivni kontralateralni karcinom dojke i vreme do ponovne pojave karcinoma dojke.
Rezultati efikasnosti pri medijani vremena praćenja od 26 do 60 meseci
U Tabeli 4 su prikazani rezultati PCA (Primary Core Analysis) na osnovu podataka iz grupe koje su dobijale monoterapiju (A i B) i iz dve grupe koje su prelazile na drugu terapiju (C i D), pri medijani vremena trajanja terapije od 24 meseca i medijani vremena praćenja od 26 meseci i pri medijani vremena trajanja terapije od 32 meseca i medijani vremena praćenja od 60 meseci.
Petogodišnje DFS vrednosti bile su 84% za letrozol i 81,4% za tamoksifen.
Tabela 4. Primarna core analiza (PCA): Preživljavanje bez bolesti i ukupno preživljavanje, pri medijani vremena praćenja od 26 meseci i pri medijani vremena praćenja od 60 meseci ( ITT populacija)
| Primarna osnovna analiza | ||||||
| Medijana vremena praćenja 26 meseci | Medijana vremena praćenja 60 meseci | |||||
| Letrozol N=4003 | Tamoksifen N=4007 | HR1(95 % CI)p | Letrozol N=4003 | Tamoksifen N=4007 | HR1(95 % CI)p | |
| Preživljavanje | 351 | 428 | 0,81 | 585 | 664 | 0,86 |
| bez bolesti | ||||||
| (primarno)- | (0,70, 0,93) | |||||
| događaji | (0,77, 0,96) | |||||
| (definicija iz | (0,003) | |||||
| protokola 2) | (0,008) | |||||
| Ukupno | 166 | 192 | 0, 86 | 330 | 374 | 0, 87 |
| preživljvanje | ||||||
| (sekundarno) | ||||||
| Broj smrtnih | (0,70, 1,06) | (0,75, 1,01) | ||||
| slučajeva | ||||||
| HR=stepen rizika; CI= interval pouzdanosti1 Log rank test, stratifikovano prema opciji randomizacije i primeni hemioterapije (da/ne)2 DFS događaji; ponovna pojava loko-regionalne bolesti, udaljene metastaze, invazivni kontralateralni karcinom dojke, neki drugi primarni malignitet (ali ne dojke), smrt bilo kog uzroka bez prethodnog događaja vezanog za karcinom | ||||||
Rezultati medjane vremena praćenja od 96 meseci ( samo grupe koje su dobijale monoterapiju)
Analiza grupa koje su dobijale monoterapiju (The Monotherapy Arms Analysis, MAA) u smislu dugotrajne efikasnosti monoterapije letrozolom u poređenju sa monterapijom tamoksifena (medijana vremena trajanja adjuvantne terapije: 5 godina) je predstavljena u Tabeli 5.
Tabela 5. Analiza grupa koje su dobijale monoterapiju: Preživljavanje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS), pri medijani vremena praćenja od 96 meseci (ITT populacija)
| LetrozolN=2463 | TamoksifenN=2459 | Stepen rizika 1(95%CI) | p vrednost | |
| Događaji kodpreživljavanja bez bolesti (primarno) 2 | 626 | 698 | 0,87 (0,78, 0,97) | 0,01 |
| Vreme do udaljenihmetastaza (sekundarno) | 301 | 342 | 0, 86 (0, 74, 1, 01) | 0,06 |
| Ukupno preživljavanje(sekundarno) - smrtni slučajevi | 393 | 436 | 0, 89 (0, 77, 1, 02) | 0,08 |
| Cenzurisana analizaDFS-a3 | 626 | 649 | 0, 83 (0, 74, 0, 92) | |
| Cenzurisana analizaOS-a 3 | 393 | 419 | 0, 81 (0, 70, 0, 93) | |
| 1 Log rank test, stratifikovano prema opciji randomizacije i primeni hemioterapije (da/ne)2 DFS događaji; ponovna pojava loko-regionalne bolesti, udaljene metastaze, invazivni kontralateralni karcinom dojke, neki drugi primarni malignitet (ali ne dojke), smrt bilo kog uzroka bez prethodnog događaja vezanog za karcinom3 Zapažanja u grupi koja je dobijala tamoksifen cenzurisana su onog dana kada je došlo do selektivnog prelaska na letrozol | ||||
Analiza sekvencijalnih terapija (Sequential Treatments Analysis, STA)
Analiza sekvencijalne terapije se odnosi na drugo primarno pitanje iz studije BIG 1-98, naime da li je sekvencijalno davanje tamoksifena i letrozola u kombinaciji superiornije u odnosu na monoterapiju. Nije bilo značajnih razlika u DFS, OS, SDFS ili DDFS kod prelaska sa jedne na drugu terapiju, u odnosu na primenu monoterapije (Tabela 6).
Tabela 6. Analiza sekvencijalne terapije preživljavanja bez bolesti sa letrozolom kao početnim endokrinološkim lekom (populacija sa sekvencijalnom terapijom)
| N | Broj događaja1 | Stepen rizika2 | (97, 5%CI) | Cox model p vrednost | |
| Letrozol →tamoksifen | 1460 | 254 | 1,03 | (0,84, 1, 26) | 0,72 |
| Letrozol | 1464 | 249 | |||
| 1 Definisano protokolom, uključujući drugi primarni malignitet (ali ne karcinom dojke), nakon prelaska /nakon dve godine2 Prilagođeno primeni hemioterapije | |||||
Nije bilo značajne razlike u DFS, OS, SDFS ili DDFS u bilo kojoj STA randomiziranih uporednih komparacija (Tabela 7).
Tabela 7. STA randomiziranog (STA- R) preživljvanja bez bolesti (ITT STA- R populacija)
| Letrozol →Tamoksifen | Letrozol | |
| Broj pacijenata | 1540 | 1546 |
| Broj pacijenata sa DFSdogađajima (definisano prema | 330 | 319 |
| protokolu) | ||
| Stepen rizika 1 ( 99% CI) | 1,04 (0, 85, 1, 27) | |
| Letrozol →Tamoksifen | Tamoksifen2 | |
| Broj pacijenata | 1540 | 1548 |
| Broj pacijenata sa DFS događajima (definisano premaprotokolu) | 330 | 353 |
| Hazard ratio 1 ( 99% CI) | 0,92 (0,75, 1,12) | |
| 1 Prilagođeno primeni hemioterpaije (da/ ne)2 626 (40 %) pacijenata koju su selektivno prelazili na letrozol posle terapije tamoksifenom posle otkrivanja podataka u 2005. godini. | ||
Studija D2407
Studija D2407 je otvorena, randomizirana, multicentrična studija bezbednosti, sprovedena nakon dobijanja dozvole za lek, dizajnirana tako da poredi efekte adjuvatne terapije sa letrozolom i tamoksifenom na gustinu koštane mase (BMD) i profile lipida u serumu. Ukupno 262 pacijenata je određeno da dobija ili letrozol tokom 5 godina ili tamoksifen tokom 2 godine, a nakon toga letrozol tokom 3 godine.
Nakon 24 meseca postojala je značajna statistička razlika u primarnom ishodu; BMD lumbalne kičme ( L2- L4) pokazao je medijanu smanjenja od 4,1% za letrozol u odnosu na medijanu povećanja od 0,3 % za tamoksifen.
Nijedan pacijent sa normalnom BMD na početku terapije, nije razvio osteoporozu tokom 2 godine terapije i samo je jedan pacijent, koji je na početku lečenja imao osteopeniju (T skor -1, 9), razvio osteoporozu tokom perioda lečenja (procena prema centralnom pregledu).
Rezultati BMD celog kuka bili su slični onima za lumbalnu kičmu ali manje naglašeni.
Nije bilo statistički značajne razlike između terapije u smislu učestalosti fraktura -15% za grupu koja je dobijala letrozol i 17 % za grupu koja je dobijala tamoksifen.
Medijana ukupnog holesterola u grupi koja je dobijala tamoksifen se smanjila za 16% posle 6 meseci, u poređenju sa vrednostima pre početka primene terapije, i ovo smanjenje se održavalo i prilikom kasnijih poseta lekaru do 24 meseca. U grupi koja je dobijala letrozol, vrednosti ukupnog holesterola bile su relativno stabilne tokom vremena, što daje statistički značajnu razliku u korist tamoksifena u bilo kom periodu praćenja.
Produžena adjuvantna terapija (MA-17)
U multicentričnoj, dvostruko slepoj, randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji (MA-17), više od 5100 žena u postmenopauzi koje su receptor-pozitivne ili imaju primarni karcinom dojke sa nepoznatim afinitetom za receptore, a koje su dobile kompletnu adjuvantnu terpiju tamoksifenom (4, 5 do 6 godina), bile su randomizovane ili u grupu koja je dobijala lek Femozol ili u grupu koja je primala placebo, tokom 5 godina.
Primarni ishod bio je preživljavanje bez bolesti, definisano kao interval između randomizacije i najranije ponovne pojave loko-regionalne bolesti, udaljene metastaze ili kontralateralnog karcinoma dojke.
Prva planirana analiza tokom studije, pri medijani vremena praćenja približno 28 meseci (25% pacijenata praćeno je najmanje 38 meseci), pokazala je da letrozol značajno smanjuje rizik od ponovne pojave karcinoma dojke za 42% u poređenju sa placebom (HR 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; p=0,00003). Korist od primene letrozola uočen je bez obzira na nodalni status. Nije bilo statističke razlike u ukupnom preživljavanju: (letrozol 51 smrtna slučaja; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).
Posledično, nakon ove analize, studija više nije bila slepa i nastavljena je kao otvorena studija, a pacijentima iz grupe koja je dobijala placebo bilo je dozvoljeno da pređu na letrozol do 5 godina. Više od 60% podobnih pacijenata (oni koji prilikom otvaranja studije nisu imali oboljenje) izabralo je da pređe na letrozol. Konačna analiza uključila je 1551 ženu, koje su sa placeba prešle na letrozol pri medijani vremena terapije od 31 meseca (opseg od 12 do 106 meseci), nakon završetka adjuvantne terapije tamoksifenom. Medijana vremena trajanja terapije letrozolom, nakon prelaska, bilo je 40 meseci.
Finalna analiza sprovedena pri medijani vremena praćenja od 62 meseca potvrdila je značajno smanjenje rizika od ponovne pojave karcinoma dojke pri primeni letrozola.
Tabela 8. Preživljavanje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS) (modifikovana ITT populacija)
| Medijana meseci | vremena | praćenja 28 | Medijana vremena praćenja 62 meseca | |||
| Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | HR(95%CI)2p vrednost | Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | HR(95%CI)2p vrednost | |
| Preživljavanje bez povratka bolesti 3 | ||||||
| Događaji | 92(3,6%) | 155(6,0%) | 0,58(0,45, 0,76)0,00003 | 209(8,1%) | 286(11,1%) | 0,75(0,63, 0,89) |
| Stopa četvorogodišnjeg DFS | 94,4% | 89,8% | 94,4% | 91,4% | ||
| Preživljavanje bez bolesti 3 uključujući smrtni ishod iz bilo kog razloga | ||||||
| Događaji | 122(4,7%) | 193(7,5%) | 0,62(0,49, 0,78) | 344(13,3%) | 402(15,5%) | 0,89(0,77, 1,03) |
| Stopa petogodišnjeg DFS | 90,5% | 80,8% | 88,8% | 86,7% | ||
| Udaljene metastaze Događaji | 57(2,2%) | 93(3,6%) | 0,61(0,44, 0,84) | 142(5,5%) | 169(6,5%) | 0,88(0,70, 1,10) |
| Ukupno preživljavanje | ||||||
| Smrtni ishodi | 51(2,0%) | 62(2,4%) | 0,82(0,56, 1,19) | 236(9,1%) | 232(9,0%) | 1,13(0,95, 1,36) |
| Smrtni ishodi4 | - | - | - | 2365(9,1%) | 1706(6,6%) | 0,78(0,64, 0,96) |
| HR=stepen rizika; CI= interval pouzdanosti1 Kada su otkriveni podaci studije 2003. godine, 1551 pacijent u randomiziranoj grupi koja je dobijala placebo (60% od onih koji su bili podobni za prebacivanje, tj. koji nisu imali oboljenje) je prebačeno na letrozol u proseku 31 mesec nakon randomizacije. Analiza koja je ovde predstavljena ne uzima u obzir selektivne prelaske.2 Stratifikovano statusom receptora, nodalnim statusom i prethodnom adjuvantnom hemioterapijom.3 Protokolom definisani događaji preživljavanja bez bolesti: ponovna pojava loko-regionalne bolesti, udaljene | ||||||
metastaze ili kontralateralni karcinom dojke.
4
Eksploratorna analiza, cenzurisani period praćenja od dana prebacivanja (ako se desilo) u grupi koja je
dobijala placebo.
5 Medijana vremena praćenja 62 meseca.
6 Medijana vremena praćenja do prebacivanja (ako se desilo) 37 meseci.
U MA-17 podstudiji kostiju, u kojoj su istovremeno davani kalcijum i vitamin D, javilo se veće smanjenje BMD u poređenju sa vrednostima pre terapije, kada je primenjivan letrozol u odnosu na primenu placeba. Jedina statistički značajna razlika se javila druge godine i odnosila se na BMD celog kuka (medijana smanjenja za letrozol 3,8% u odnosu na medijanu smanjenja za placebo 2,0 %).
U MA-17 podstudiji lipida nije bilo značajnih razlika između letrozola i placeba u vrednostima ukupnog holesterola ili bilo koje frakcije lipida.
U ažuriranoj podstudiji kvaliteta života nije bilo značajnih razlika između terapija, u smislu zbirnog skora fizičke komponente ili zbirnog skora mentalne komponente, ili u smislu skora bilo kog segmenta SF-36 skale. Prema MENQOL skali, značajno više žena u grupi koja je dobijala letrozol nego u grupi koja je dobijala placebo, su bile više uznemirene (generalno u prvoj godini lečenja) simptomima koji su posledica deprivacije estrogena; naleti vrućine i suvoća vagine. Simptomi koji su uznemiravali većinu pacijenata u obe terapijske grupe bili su bol u mišićima, sa statistički značajnom razlikom u korist placeba.
Neoadjuvantna terapija
Dvostruko slepa studija (P024) sprovedena je kod 337 žena u postmenopauzi sa karcinomom dojke koje su randomizovano raspoređene da dobijaju 2,5 mg letrozola tokom 4 meseca ili tamoksifen tokom 4 meseca. Pre započinjanja terapije svi pacijenti su imali stadijum tumora T2-T4c, N0-2, M0, ER i/ili PgR pozitivan i nijedan pacijent nije bio kvalifikovan za poštednu operaciju dojke. Na osnovu kliničke procene bilo je 55% objektivnih odgovora u grupi koja je dobijala letrozol u poređenju sa 36% u grupi koja je dobijala tamoksifen (p<0,001). Ovaj nalaz je dosledno potvrđen ultrazvukom (letrozol 35% prema tamoksifen 25%, p= 0, 04) i mamografijom (letrozol 34% prema tamoksifen 16%, p< 0,001 ). Ukupno 45% pacijenata u grupi koja je dobijala letrozol prema 35% pacijenata u grupi koja je dobijala tamoksifen (p=0,02) podvrgnuto je poštednoj terapiji dojke. Tokom četvoromesečnog perioda preoperativne pripreme, kod 12% pacijenata lečenih letrozolom i 17% pacijenata lečenih tamoksifenom, tokom kliničke procene, došlo je do progresije bolesti.
Prva linija terapije
Sprovedena je jedna kontrolisana, dvostruko slepa studija radi poređenja 2,5 mg letrozola u odnosu na tamoksifen 20 mg kao prva linija terapije kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke. Kod 907 žena, letrozol je bio superiorniji u odnosu na tamoksifen u smislu vremena do progresije bolesti (primarni ishod) i u smislu ukupnog objektivnog odgovora (objective response rate, ORR), vremenu do prestanka delovanja leka i kliničke koristi.
Rezultati su prikazani u tabeli 9.
Tabela 9 Rezultati kod medijane vremena praćenja od 32 meseca
| Varijabla | Statistika | Letrozol N=453 | Tamoksifen N=454 |
| Vreme do pojave progresije bolesti | Medijana vremena | 9,4 meseca | 6,0 meseci |
| (95% CI za medijanuvremena) | (8,9; 11,6 meseci) | (5,4; 6,3 meseca) | |
| Stepen rizika (HR) | 0,72 | ||
| (95% CI za HR) | (0,63; 0,83) | ||
| p | >0, 0001 | ||
| Stepen objektivnog odgovora ( ORR) | CR+PR | 145 (32%) | 95 (21%) |
| (95% CI za stepen) | (28,36 %) | (17, 25 %) | |
| Odnos mogućnosti | 1,78 | ||
| (95% CI za odnosmogućnosti) | (1,32; 2,40) | |
| p | 0,0002 |
Vreme do progresije bolesti bilo je značajno duže, a stepen odgovora značajno viši za letrozol, bez obzira na to da li je primenjivana adjuvantna anti-estrogena terapija ili ne. Vreme do progresije bolesti bilo je značajno duže za letrozol bez obzira na dominantno mesto oboljenja. Medijana vremena do progresije bolesti bilo je 21,1 mesec za letrozol i 6,4 meseca za tamoksifen, samo kod pacijenta sa oboljenjem mekog tkiva, i medijane vremena od 8,3 meseca za letrozol i 4,6 meseci za tamoksifen, kod pacijenta sa visceralnim metastazama.
Dizajn studije dozvoljavao je pacijentima da usled progresije bolesti unakrsno prelaze u drugu terapijsku grupu ili da izađu iz studije. Oko 50% pacijenta prešlo je u suprotnu terapijsku grupu, a unakrsno prelaženje je virtuelno bilo završeno za 36 meseci. Medijana vremena do prelaska bila je 17 meseci (iz letrozol grupe u tamoksifen grupu) i 13 meseci (iz tamoksifen grupe u letrozol grupu).
Lečenje letrozolom kao prvom linijom terapije, uznapredovalog karcinom dojke, dovelo je do medijane ukupnog preživljavanja od 34 meseca u poređenju sa 30 meseci za tamoksifen (logrank test p=0,53, nije značajno). Odsustvo prednosti letrozola koje se odnosi na ukupno preživljavanja može se objasniti dizajnom studije koji je omogućavao unakrsno prelaženje.
Druga linija terapije
Sprovedene su dve dobro kontrolisane kliničke studije radi poređenja dve doze letrozola (0,5 mg i 2,5 mg) u odnosu na megestrol-acetat i u odnosu na aminoglutetimid, kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke koje su ranije lečene anti-estrogenima.
Vreme do progresije bolesti nije bilo značajno različito između letrozola 2,5 mg i megestrol-acetata (p=0,07 ) Statistički značajne razlike uočene su u korist letrozola 2,5 mg u poređenju sa megestrol-acetatom, u smislu stepena ukupnog objektivnog odgovora tumora (24% prema 16%, p=0,04%), i u vremenu do prestanka delovanja leka (p=0,04). Ukupno preživljavanje nije bilo značajano različito između ove dve grupe (p=0,2).
U drugoj studiji, stepen odgovora nije bio statistički značajan između letrozola 2,5 mg i aminoglutetimida (p=0,06). Letrozol 2,5 mg je bio statistički superiorniji u odnosu na aminoglutetimid u smislu vremena do progresije bolesti (p=0,008), vremena do prestanka delovanja leka (p=0,003) i ukupnog preživljavanja (p=0,002).
Karcinom dojke kod muškaraca
Primena letrozola kod muškaraca sa karcinomom dojke nije ispitivana.
Resorpcija
Letrozol se brzo i kompletno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta (srednja apsolutna bioraspoloživost: 99,9%). Hrana blago smanjuje stepen resorpcije (medijana tmax: 1 sat našte prema 2 sata nakon obroka; i srednja Cmax: 129 ± 20,3 nmol/L našte prema 98,7 ± 18,6 nmol/L nakon obroka), ali obim resorpcije (PIK) nije izmenjen. Smatra se da manji efekti na stepen resorpcije nisu od kliničkog značaja i zbog toga se letrozol može uzimati nezavisno od obroka.
Distribucija
Procenat vezivanja za proteine plazme je oko 60%, uglavnom za albumine (55%). Koncentracija letrozola u eritrocitima je oko 80% u odnosu na koncentraciju u plazmi. Nakon primene 2,5 mg 14C-obeleženog letrozola, približno 82% radioaktivnosti u plazmi poticalo je od neizmenjenog jedinjenja, zbog čega je mala sistemska izloženost metabolitu. Letrozol se brzo i u velikoj meri distribuira u tkiva. Njegov volumen distribucije u ravnotežnom stanju je oko 1,87 ± 0,47 L/kg.
Biotransformacija
Metabolički klirens do farmakološki inaktivnog karbinol metabolita je glavni put eliminacije letrozola (CLm=2,1 L/h) ali je relativno spor u poređenju sa protokom krvi kroz jetru (oko 90 L/h). Pokazano je da su izoenzimi citohroma P450 3A4 i 2A6 sposobni da konvertuju letrozol do njegovog metabolita. Formiranje manjih neidentifikovanih metabolita i direktna renalna i fekalna ekskrecija igra samo malu ulogu u ukupnoj eliminaciji letrozola. Tokom 2 nedelje nakon primene 2,5 mg 14C-obeleženog letrozola kod zdravih dobrovoljaca u postmenopauzi, 88,2 ±7,6% radioaktivnosti se pojavilo u urinu i 3,8 ± 0,9% u fecesu. Najmanje 75% radioakivnosti koja se pojavila u urinu do 216 sati (84,7 ± 7,8%) je pripisana glukuronidu karbinol metabolita, oko 9% dvoma neidentifikovanim metabolitima i 6% neizmenjenom letrozolu.
Eliminacija
Prividno poluvreme eliminacije u plazmi je oko 2 do 4 dana. Nakon primene 2,5 mg letrozola dnevno ravnotežno stanje se dostiže u periodu od 2-6 nedelja. Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže su oko 7 puta veće od koncentracija izmerenih nakon primene jedne doze od 2,5 mg, dok su 1,5 do 2 puta veće od vrednosti u ravnotežnom stanju predviđenih na osnovu merenja koncentracija nakon primene jedne doze, ukazujući na blagu nelinearnost u farmakokinetici letrozola usled dnevne primene od 2,5 mg. S obzirom da se ravnotežne koncentracije održavaju tokom vremena, može se zaključiti da ne dolazi do kontinuirane akumulacija letrozola.
Linearnost/ne-linearnost
Farmakokinetika letrozola je dozno proporcionalna posle jednokratne oralne doze od 10 mg (opseg doze: 0,01 do 30 mg) i posle dnevne doze do 1,0 mg (opseg doze: 0,1 do 5 mg). Posle jednokratne oralne doze od
30 mg došlo je do blagog povećanja PIK-a zbog prekomerne proprocionalnosti doze. Prekomerna proporcionalnost doze je najverovatnije nastala kao rezultat saturacije metaboličkog procesa eliminacije. Nivoi ravnotežnih stanja su postignuti posle 1 do 2 meseca u svim testiranim doznim režimima (0,1 – 5,0 mg dnevno).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Uzrast nema efekat na farmakokinetiku letrozola.
Oštećenje funkcije bubrega
U studiji koja je uključivala 19 dobrovoljaca sa različitim stepenom funkcije bubrega (24-časovni klirens kreatinina 9-116 mL/min), nakon primene pojedinačne doze od 2,5 mg, nisu utvrđeni efekti na farmakokinetiku letrozola. Dodatno uz navedenu studiju u kojoj se procenjuje uticaj oštećenja funkcije bubrega na letrozol, analiza kovarijante je izvedena na podacima iz dve pivotalne studije (Studija AR/BC2 i Studija AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CLCr) [Studija AR/BC2 opseg: 19 do 187 mL/min; Studija AR/BC3 opseg: 10 do 180 mL/min] nije pokazao statistički značajnu povezanost između minimalnih koncentracija letrozola u plazmi u ravnotežnom stanju (Cmin). Nadalje, podaci iz Studije AR/BC2 i Studije AR/BC3 u drugoj liniji metastatskih karcinoma dojke nisu pokazali dokaze neželjenog dejstva letrozola na CLCr ili štetno delovanje na funkciju bubrega. Zbog toga nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (CLCr ≥10 mL/min). Malo informacija je dostupno o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLCr <10 mL/min).
Oštećenje funkcije jetre
U sličnoj studiji koja je uključivala ispitanike sa različitim stepenom funkcije jetre, srednje vrednosti PIK-a kod dobrovoljaca sa umerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) bile su 37% više u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre, ali su i dalje bile u opsegu zabeleženih kod ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. U studiji u kojoj su upoređivane farmakokinetike letrozola nakon primene jedne oralne doze kod osam muških ispitanika sa cirozom jetre i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), u odnosu na zdrave dobrovoljce (N=8), PIK i poluvreme eliminacije su bili viši za 95% odnosno 187%. Zbog toga, letrozol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre uzimajući u obzir odnos rizika i koristi kod svakog pacijenata ponaosob.
Farmaceutski podaci - Femozol 2.5mg
Laktoza-monohidrat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; natrijum skrobglikolat; talk; magnezijum- stearat.
Film omotač: hidroksipropilmetilceluloza; hidroksipropilceluloza; talk; ulje semena pamuka; gvožđe-oksid, žuti (E 172); gvožđe-oksid, crveni (E 172); titan-dioksid (E 171).
Unutrašnje pakovanje je PVC/Alu blister koji sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.