Zeliftan 0.4mg+6mg tableta sa modifikovanim oslobađanjem

Terapija umerenih do teških simptoma zadržavanja urina (neodložna potreba za mokrenjem, povećana učestalost mokrenja) i simptoma pražnjenja mokraćne bešike udruženih sa benignom hiperplazijom prostate (BHP) kod muškaraca koji nisu adekvatno odgovorili na primenu monoterapije.

Doziranje

Odrasli muškarci, uključujući starije pacijente

Jedna tableta leka Zeliftan (0,4 mg/6 mg), oralno, jednom dnevno, uz obrok ili nezavisno do njega. Maksimalna dnevna doza je jedna tableta leka Zeliftan (0,4 mg/6 mg).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku kombinacije tamsulosin-hidrohlorid/solifenacin- sukcinat nije ispitivan. Međutim, dobro je poznat uticaj na farmakokinetiku pojedinačnih aktivnih supstanci (videti odeljak 5.2). Lek Zeliftan se može primenjivati kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina > 30 mL/min). Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 mL/min) treba lečiti uz oprez, a maksimalna dnevna doza kod tih pacijenata je jedna tableta leka Zeliftan (0,4 mg/6 mg) (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku kombinacije tamsulosin-hidrohlorid/solifenacin-sukcinat nije ispitivan. Međutim, dobro je poznat uticaj na farmakokinetiku pojedinačnih aktivnih supstanci (videti odeljak 5.2). Lek Zeliftan se može primenjivati kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh skor ≤ 7). Pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor: 7-9) treba lečiti uz oprez, a maksimalna dnevna doza kod tih pacijenata je jedna tableta leka Zeliftan (0,4 mg/6 mg). Primena leka

Zeliftan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Umereni i snažni inhibitori citohroma P450 3A4

Maksimalnu dnevnu dozu leka Zeliftan treba ograničiti na jednu tabletu (0,4 mg/6 mg). Lek Zeliftan treba primenjivati uz oprez kod pacijenata koji se istovremeno leče umerenim ili snažnim inhibitorima CYP3A4, kakvi su npr. verapamil, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, itrakonazol (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne indikacije za primenu kombinacije tamsulosin-hidrohlorid/solifenacin-sukcinat kod dece i adolescenata.

Način primene

Lek Zeliftan je namenjen za oralnu upotrebu. Tabletu sa modifikovanim oslobađanjem treba progutati celu, sa vodom i ne sme se žvakati, lomiti ili usitnjavati.

• Pacijenti koji imaju preosetljivost na jednu ili obe aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Pacijenti na hemodijalizi (videti odeljak 5.2)

• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2)

• pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji se leče i snažnim inhibitorom citohroma P450 (CYP) 3A4, npr. ketokonazolom (videti odeljak 4.5)

• Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre koji se leče i snažnim inhibitorom CYP3A4, npr. ketokonazolom (videti odeljak 4.5)

• Pacijenti sa teškim oboljenjima gastrointestinalnog trakta (uključujući toksični megakolon), mijastenijom gravis ili glaukomom uskog ugla, kao i pacijenti kod kojih postoji rizik od razvoja ovih oboljenja

• Pacijenti sa ortostatskom hipotenzijom u anamnezi.

Lek Zeliftan treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa:

• teškim oštećenjem funkcije bubrega,

• rizikom od urinarne retencije,

• opstruktivnim poremećajima gastrointestinalnog trakta,

• rizikom od usporenog gastrointestinalnog motiliteta

• hijatus hernijom/gastroezofagealnim refluksom i/ili kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove (poput bisfosfonata) koji mogu uzrokovati ili dovesti do egzacerbacije ezofagitisa,

• autonomnom neuropatijom.

  Pacijenta treba pregledati kako bi se isključila druga stanja i oboljenja koja mogu uzrokovati simptome slične simptomima benigne hiperplazije prostate.

  Ostale uzroke učestalog mokrenja (srčana insuficijencija ili bubrežna bolest) treba utvrditi pre započinjanja terapije lekom Zeliftan. Ukoliko pacijent ima infekciju urinarnog trakta treba započeti odgovarajuću antibiotsku terapiju.

  Kod pacijenata lečenih solifenacin-sukcinatom koji su imali faktore rizika poput postojećeg sindroma dugog QT-intervala i hipokalemije, primećeni su produženje QT-intervala i torsade de pointes.

  Angioedem sa opstrukcijom disajnih puteva bio je prijavljen kod nekih pacijenata lečenih solifenacin- sukcinatom i tamsulosinom. U slučaju da nastane angioedem, primenu leka Zeliftan treba prekinuti i ne sme se ponovo započinjati. Potrebno je preduzeti odgovarajuću terapiju i/ili mere.

  Anafilaktička reakcija je prijavljena kod nekih pacijenata lečenih solifenacin-sukcinatom. Kod pacijenata kod kojih se razvije anafilaktička reakcija, primenu leka Zeliftan treba prekinuti a odgovarajuća terapija i/ili mere treba da budu primenjene.

  Kao i kod primene drugih antagonista alfa-1-adrenoreceptora, tokom lečenja tamsulosinom u pojedinačnim slučajevima može doći do pada krvnog pritiska, što u retkim slučajevima može dovesti do pojave sinkope. Pacijente koji započinju lečenje lekom Zeliftan treba upozoriti da sednu ili legnu pri pojavi prvih znakova ortostatske hipotenzije (vrtoglavica, slabost) dok se simptomi ne povuku.

  Intraoperativni sindrom meke dužice (engl. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS), primećen je tokom operacije katarakte i glaukoma kod nekih pacijenata koji su u periodu operacije ili ranije lečeni tamsulosin- hidrohloridom. IFIS može povećati rizik od nastanka očnih komplikacija tokom i nakon operacije. Zato se ne preporučuje započinjanje primene leka Zeliftan kod pacijenata koji imaju zakazanu operaciju katarakte ili glaukoma. Iako se smatra da je od pomoći prekid primene leka Zeliftan 1-2 nedelje pre operacije katarakte ili glaukoma, stvarna korist od prekida lečenja nije utvrđena. Tokom preoperativne pripeme, hirurzi i oftalmolozi treba da razmotre da li su pacijenti koji su planirani za hiruršku intervenciju otklanjanja katarakte ili glaukoma prethodno lečeni ili se trenutno leče lekom Zeliftan, kako bi se osiguralo da su preduzete sve odgovarajuće mere za lečenje u slučaju pojave IFIS-a tokom operacije.

  Lek Zeliftan treba primenjivati uz oprez u kombinaciji sa umerenim i snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.5), a ne treba upotrebljavati u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4, npr. ketokonazolom, kod pacijenata koji su fenotipski sporo metabolizatori CYP2D6 ili koji uzimaju snažne inhibitore CYP2D6, npr. paroksetin.

Istovremena primena lekova sa antiholinergičkim dejstvom može pojačati terapijske efekte i neželjena dejstva. Nakon prekida lečenja lekom Zeliftan potrebno je sačekati približno nedelju dana pre uvođenja bilo kakve antiholinergičke terapije. Istovremena primena agonista holinergičkih receptora može umanjiti terapijski efekat solifenacina.

Interakcije sa inhibitorima CYP3A4 i CYP2D6

Istovremena primena solifenacina i ketokonazola (snažnog inhibitora CYP3A4) (200 mg/dan) povećala je C^max solifenacina 1,4 puta, a površinu ispod krive (PIK) 2,0 puta, dok je ketokonazol u dozi od 400 mg dnevno povećao C^max solifenacina 1,5 puta, a PIK 2,8 puta.

Istovremena primena tamsulosina i ketokonazola u dozi od 400 mg/dan povećala je C^max tamsulosina 2,2 puta, a PIK 2,8 puta.

S obzirom da istovremena primena sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kakvi su ketokonazol, ritonavir, nelfinavir i itrakonazol, može povećati izloženost solifenacinu i tamsulosinu, lek Zeliftan treba uzimati uz oprez u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4.

Lek Zeliftan se ne sme primenjivati zajedno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 kod pacijenata koji fenotipski spori metabolizatori CYP2D6 ili koji već uzimaju snažne inhibitore CYP2D6.

Istovremena primena kombinacije tamsulosin-hidrohlorid/solifenacin-sukcinat sa verapamilom (umerenim inhibitorom CYP3A4) povećala je C^max i PIK za tamsulosin približno 2,2 puta, a C^max i PIK za solifenacin približno 1,6 puta. Lek Zeliftan treba primenjivati uz oprez u kombinaciji sa umerenim inhibitorima CYP3A4.

Istovremena primena tamsulosina sa cimetidinom, slabim inhibitorom CYP3A4 (u dozi od 400 mg svakih 6 sati) povećala je PIK tamsulosina 1,44 puta, dok C^max nije bio značajno promenjen. Lek Zeliftan se može primenjivati sa slabim inhibitorima CYP3A4.

Istovremena primena tamsulosina sa paroksetinom, snažnim inhibitorom CYP2D6 (u dozi od 20 mg/dan) povećala je C^maxtamsulosina 1,3 puta, a PIK 1,6 puta. Lek Zeliftan se može primenjivati sa inhibitorima CYP2D6.

Efekat indukcije enzima na farmakokinetiku solifenacina i tamsulosina nije ispitivan. Kako se solifenacin i tamsulosin metabolišu putem CYP3A4, moguće su farmakokinetičke interakcije sa induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin) koje mogu smanjiti koncentraciju solifenacina i tamsulosina u plazmi.

Ostale interakcije

Sledeće informacije odražavaju dostupne informacije o pojedinačnim aktivnim supstancama.

Tamsulosin

• Istovremena primena sa drugim antagonistima alfa-1-adrenoreceptora može imati hipotenzivno dejstvo.

• U in vitro uslovima slobodna frakcija tamsulosina u ljudskoj plazmi nije izmenjena primenom diazepama, propranolola, trihlormetiazida, hlormadinona, amitriptilina, diklofenaka, glibenklamida, simvastatina ili varfarina. Tamsulosin nije izmenio slobodnu frakciju diazepama, propranolola, trihlormetiazida ili hlormadinona. Međutim, diklofenak i varfarin mogu povećati brzinu eliminacije tamsulosina.

• Istovremena primena sa furosemidom dovodi do smanjenja koncentracije tamsulosina u plazmi, ali s obzirom da koncentracije ostaju unutar raspona normalnih vrednosti, istovremena primena je prihvatljiva.

• In vitro ispitivanja tamsulosina su pokazala da u terapijskim koncentracijama tamsulosin ne inhibira CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 niti 3A4. Zbog toga se ne očekuju interakcije između tamsulosina i lekova koji se metabolišu putem navedenih CYP enzima.

• Nisu primećene interakcije kada je tamsulosin primenjivan istovremeno sa atenololom, enalaprilom ili teofilinom.

  Solifenacin

• Solifenacin može smanjiti dejstvo lekova koji stimulišu motilitet gastrointestinalnog trakta, kakvi su metoklopramid i cisaprid.

• In vitro ispitivanja solifenacina pokazala su da u terapijskim koncentracijama solifenacin ne inhibira CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Zbog toga se ne očekuju interakcije između solifenacina i lekova koji se metabolišu putem navedenih CYP enzima.

• Uzimanje solifenacina nije izmenilo farmakokinetiku R-varfarina ni S-varfarina niti njihovo dejstvo na protrombinsko vreme.

• Uzimanje solifenacina nije uticalo na farmakokinetiku digoksina.

Plodnost

Dejstvo kombinacije tamsulosin-hidrohlorid/solifenacin-sukcinat na plodnost još nije utvrđena. Ispitivanja sprovedena na životinjama sa solifenacinom ili tamsulosinom ne ukazuju da postoje štetna dejstva na plodnost i na rani embrionalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Poremećaji ejakulacije su zabeleženi u kratkoročnim i dugoročnim kliničkim ispitivanjima tamsulosina. U periodu nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi poremećaja ejakulacije, retrogradne ejakulacije i nemogućnosti ejakulacije.

Trudnoća i dojenje

Lek Zeliftan nije indikovan za primenu kod žena.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja kombinacije tamsulosin-hidrohlorid/solifenacin-sukcinat na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, pacijente treba upozoriti na moguću pojavu vrtoglavice, zamućenog vida, umora i povremeno somnolencije, koje mogu negativno uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Lek Zeliftan može uzrokovati antiholinergička neželjena dejstva koja su generalno blage do umerene težine. Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom kliničkih ispitivanja sprovedenih u fazi razvoja kombinacije 0,4 mg tamsulosin-hidrohlorida/6 mg solifenacin-sukcinata bila su: suva usta (9,5%), konstipacija (3,2%) i dispepsija (uključujući bol u abdomenu; 2,4%). Ostala česta neželjena dejstva su vrtoglavica (uključujući vertigo; 1,4%), zamućen vid (1,2%), umor (1,2%) i poremećaj ejakulacije (uključujući retrogradnu ejakulaciju: 1,5%). Akutna retencija urina (0,3%, povremeno neželjeno dejstvo) je najozbiljnije neželjeno dejstvo zapaženo tokom terapije kombinacijom tamsulosin-hidrohlorid/solifenacin-sukcinat u kliničkim ispitivanjima.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U tabeli u nastavku, kolona u kojoj su navedene učestalosti neželjenih dejstava pri primeni kombinacije tamsulosin-hidrohlorid/solifenacin-sukcinat odnosi se na neželjena dejstva zapažena u toku dvostruko slepih kliničkih studija sprovedenih u fazi razvoja kombinacije tamsulosin-hidrohlorid/solifenacin-sukcinat (na osnovu neželjenih dejstava povezanih sa lečenjem koja su prijavila najmanje dva pacijenta i koja su se javljala sa većom učestalošću nego kod primene placeba u dvostruko slepim studijama).

Kolone u kojima se navodi učestalost neželjenih reakcija kod primene solifenacina i učestalost neželjenih reakcija kod primene tamsulosina odnose se na neželjene reakcije prethodno prijavljene za jednu od pojedinačnih aktivnih supstanci, koje se mogu javiti i prilikom primene leka Zeliftan (neke od njih nisu primećene tokom programa kliničkog razvoja kombinacije tamsulosin-hidrohlorid/solifenacin-sukcinat).

Učestalost neželjenih reakcija definisana je na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); retko (≥1/10 000 i <1/1000); veoma retko (<1/10 000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

#: neželjene reakcije primećene pri primeni solifenacina i tamsulosina uključene u ovu tabelu su neželjene reakcije navedene u Sažecima karakteristika leka (SmPC) tih lekova

*: neželjene reakcije prijavljene u postmarketinškom periodu. Budući da su spontane prijave prikupljene širom sveta tokom postmarketinškog iskustva, učestalost događaja i uloga solifenicina ili tamsulosina, kao i njihova uzročna povezanost sa neželjenim reakcijama se ne mogu pouzdano utvrditi.

**: neželjene reakcije prijavljene u postmarketinškom periodu a zapažene tokom operacije katarakte i glaukoma

***: videti odeljak 4.4.

Dugoročna bezbednost solifenacin sukcinata/tamsulosin hidrohlorida

Profil neželjenih reakcija koji je primećen tokom terapije u trajanju do 1 godine bio je sličan onom primećenom u studijama koje su trajale 12 nedelja. Kombinacija tamsulosin-hidrohlorid i solifenacin-sukcinat se dobro podnosi i nema specifičnih neželjenih dejstava koja se dovode u vezu sa dugoročnom primenom leka.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Za retenciju urina videti odeljak 4.4.

Stariji pacijenti

Lek Zeliftan je indikovan za lečenje umerenih do teških simptoma zadržavanja urina (neodložna potreba za mokrenjem, povećana učestalost mokrenja) i simptoma pražnjenja mokraćne bešike udruženih sa BHP, a to je bolest koja se javlja kod starijih muškaraca. Klinički razvoj kombinacije tamsulosin-hidrohlorid/solifenacin- sukcinat je sproveden kod pacijenata starosti od 45 do 91 godine, sa prosečnom starošću od 65 godina. Neželjena dejstva ispoljena u starijoj grupi pacijenata bila su slična onima ispoljenim u mlađoj grupi pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Predoziranje kombinacijom solifenacina i tamsulosina može izazvati teške antiholinergičke efekte i akutnu hipotenziju. Najveća doza slučajno uzeta tokom kliničkog ispitivanja odgovarala je 126 mg solifenacin sukcinata i 5,6 mg tamsulosin hidrohlorida. Ova doza se dobro podnosila, a jedino prijavljeno neželjeno dejstvo bilo je blago suva usta u trajanju od 16 dana.

Lečenje

U slučaju predoziranja solifenacinom i tamsulosinom, pacijenta treba lečiti primenom aktivnog uglja. Ispiranje želuca je korisno ako se primeni u roku od 1 sata, ali se ne sme indukovati povraćanje.

Kao i kod drugih antiholinergičkih lekova, simptomi predoziranja koje uzrokuje solifenacin mogu se lečiti na sledeći način:

• teški antiholinergički efekti na centralni nervni sistem, poput halucinacija ili naglašene ekscitiranosti: lečiti fizostigminom ili karbaholom.

• konvulzije ili naglašena ekscitiranost: lečiti benzodiazepinima.

• respiratorna insuficijencija: lečiti primenom mehaničke ventilacije.

• tahikardija: lečiti simptomatski ako je potrebno. Beta-blokatore treba primenjivati uz oprez jer istovremeno predoziranje tamsulosinom može izazvati tešku hipotenziju.

• retencija urina: lečiti kateterizacijom.

Kao i kod drugih antimuskarinskih lekova, u slučaju predoziranja posebnu pažnju treba posvetiti pacijentima sa poznatim rizikom od produženja QT-intervala (npr. hipokalemijom, bradikardijom i istovremenom primenom lekova za koje je poznato da produžavaju QT-interval) i dugim prisutnim srčanim oboljenjima (npr. ishemijom miokarda, aritmijom, kongestivnom srčanom insuficijencijom).

Akutnu hipotenziju, koja se nakon predoziranja može javiti zbog delovanja tamsulosina, treba lečiti simptomatski. Hemodijaliza verovatno ne može biti od pomoći jer se tamsulosin u velikoj meri vezuje za proteine plazme.