Diltiazem Alkaloid® 90mg tableta sa produženim oslobađanjem

• Симптоматска коронарна болест срца:

  • Хронична стабилна ангина пекторис (ангина у напору)

  • Нестабилна ангина пекторис (крешендо ангина, ангина у миру)

  • Вазоспастична ангина пекторис (Принзметалова ангина, варијантна ангина)

• Хипертензија

Дозирање

Уколико није прописано другачије, за одрасле пацијенте важе следеће препоруке за дозирање:

Коронарна болест срца

Два пута дневно једна таблета са продуженим ослобађањем (што одговара 180 mg дилтиазем- хидрохлорида дневно).

У случају недовољног дејства, доза може постепено да се повећава на максималних 360 mg дилтиазем-хидрохлорида дневно.

У случају дуготрајне терапије и трајног терапијског ефекта препоручује се да се у размацима од 2-3 месеца провери, да ли дневна доза лека може да се смањи.

Хипертензија

Два пута дневно једна таблета са продуженим ослобађањем (што одговара 180 mg дилтиазем- хидрохлорида дневно).

У случају недовољног смањења крвног притиска, доза може постепено да се повећава на максималних 360 mg дилтиазем-хидрохлорида дневно.

Након постизања стабилног антихипертензивног ефекта препоручује се да се провери могућност смањења дозе.

Код пацијената са оштећењем функције јетре и/или бубрега као и код старијих пацијената дилтиазем мора да се дозира пажљиво.

Начин примене

Tаблете са продуженим ослобађањем треба прогутати целе без жвакања са доста течности (једна чаша воде), најбоље после оброка.

Трајање терапије

Терапија леком Diltiazem Alkaloid је обично дуготрајна.

До прекида или измене у дозирању сме доћи само по препоруци лекара.

Обустављање терапије дилтиаземом, нарочито код пацијената са ангином пекторис, не сме да буде нагло, већ постепено.

Лек Diltiazem Alkaloid не сме да се узима у случају:

• преосетљивости на дилтиазем-хидрохлорид или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1;

• АV блока II или III степена, SA блока II или III степена, синдрома болесног синусног чвора, осим код пацијената са пејсмејкером;

• шока;

• акутног инфаркта миокарда са компликацијама (брадикардија, изражена хипотензија, инсуфицијенција левог срца);

• манифестне срчане инсуфицијенције;

• атријалне фибрилције/атријалног флатера и истовременог постојања WPW синдрома (повећани ризик од настанка коморске тахикардије);

• брадикардије (срчана фреквенца у мировању мања од 50 откуцаја у минути);

• трудноће и дојења (видети одељак 4.6);

• истовремене примене са инфузијом дантролена (видети одељак 4.5);

• истовремене примене са ивабрадином (видети одељак 4.5);

• истовремене примене са ломитапидом (видети одељак 4.5).

За време терапије леком Diltiazem Alkaloid не треба давати истовремено интравенски бета блокаторе.

Саветује се пажљив лекарски надзор код пацијената са:

• АV блоком I степена или SA блоком I степена (ризик од егзацербације и ретко од комплетног блока);

• поремећајем интравентрикуларне проводљивости (нпр. блок леве или десне гране снопа);

• брадикардијом (ризик од егзацербације);

• хипотензијом (систолни притисак испод 90 mmHg);

• код пацијената са оштећеном функцијом јетре или бубрега као и код старијих пацијената (продужено полувреме елиминације). Ове пацијенте треба пажљиво пратити у погледу крвног притиска и срчане фреквенце и уколико је потребно, прилагодити дозу (видети одељак 4.2);

• истовременом оралном терапијом бета блокаторима (видети одељак 4.5).

  У случају истовремене терапије дилтиазема са карбамазепином, мидазоламом, триазоламом, алфентанилом, теофилином, циклоспорином А, дигоксином или дигитоксином треба превентивно обратити пажњу на симптоме предозирања овим лековима (видети одељак 4.5).

  Пре увођења у општу анестезију, анестезиолог мора бити обавештен да је пацијент на терапији дилтиаземом. Услед примене анестетика, блокатори калцијумских канала могу потенцирати депресију контрактилности, проводљивости и аутоматизма срца као и васкуларну дилатацију.

  Пријављени су случајеви акутне бубрежне инсуфицијенције услед смањене бубрежне перфузије код пацијената са постојећим срчаним обољењем, посебно са смањеном функцијом леве коморе, тешком брадикардијом или тешком хипотензијом. Препоручује се пажљиво праћење функције бубрега.

  Блокатори калцијумских канала као што је дилтиазем могу бити повезани са променама расположења, укључујући и депресију.

  Као и други блокатори калцијумских канала, дилтиазем делује инхибиторно на мотилитет црева. Због тога се мора примењивати са опрезом код пацијената са ризиком од интестиналне опструкције. Остаци таблета са продуженим ослобађањем могу доспети у столицу пацијента, што је свакако без клиничког значаја.

  Лечење високог крвног притиска овим леком захтева редовну лекарску контролу. Посебна упозорења о помоћним супстанцама са потврђеним дејством:

  Лек Diltiazem Alkaloid садржи лактозу-монохидрат. Пацијенти са ретким наследним обољењем интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом не смеју користити овај лек.

  Лек Diltiazem Alkaloid садржи рицинусово уље које може изазвати стомачне тегобе и дијареју.

Треба узети у обзир следеће интеракције:

Дантролен (интравенски)

У експерименту на животињама је забележена летална вентрикуларна фибрилација при истовременој интравенској примени верапамила и дантролена. Због тога треба избегавати истовремену интравенску примену дантролена и дилтиазема (видети одељак 4.3).

Литијум

Дилтиазем може да повећа осетљивост на литијум (неуротоксичност).

Дилтиазем-хидрохлорид може да појача дејство истовремено примењених лекова за смањење крвног притиска.

Код истовремене примене дилтиазема и лекова који смањују снагу миокарда, снижавају фреквенцу срца и/или инхибирају спровођење импулса (АV проводљивост) (нпр. бета блокатори, антиаритмици или срчани гликозиди) могуће је повећање дејства, нпр. већи степен АV блока, смањење срчане фреквенце, интензивно смањење крвног притиска као и евентуална појава срчане инсуфицијенције.

Зато је код истовремене примене дилтиазем-хидрохлорида и ових лекова индиковано пажљиво праћење пацијента. За време терапије дилтиазем-хидрохлоридом не треба примењивати истовремено интравенски бета блокаторе (видети одељак 4.3).

Дилтиазем-хидрохлорид може да инхибира метаболизам лекова који се метаболишу преко одређених ензима цитохрома P-450, нарочито оних из породице цитохрома 3А. Овде спадају инхибитори HMG CoA редуктазе који се метаболишу преко CYP3A4, као што су нпр. симвастатин, ловастатин или аторвастатин. Ово може довести до повећаног и/или продуженог дејства укључујући и нежељена дејства тих лекова (нпр. рабдомиолиза, миозитис или хепатитис). Ако је могуће, са дилтиаземом треба истовремено користити статин који се не метаболише путем CYP3A4; у супротном је потребно пажљиво праћење знакова и симптома могуће токсичности статина.

Инхибитори mTOR (engl. mammalian target of rapamycin - рапамицинско место везивања код сисара): Након истовремене оралне примене 10 mg сиролимуса у облику раствора и 120 mg дилтиазема, вредности Cmax i ПИК сиролимуса (CYP3A4 супстрат) повећали су се 1,4 односно и 1,6 пута. Дилтиазем може повећати концентрацију еверолимуса у крви инхибирањем метаболизма преко CYP3A4 или инхибирањем транспорта еверолимуса из ћелија црева помоћу П -гликопротеина.

Смањење дозе mTOR инхибитора, као што су сиролимус, темсиролимус или еверолимус, може бити потребно уколико се истовремено примењују са дилтиаземом.

За време истовремене терапије дилтиазем-хидрохлоридом, могу се повећати коцентрације карбамазепина, алфентанила, теофилина, циклоспорина А као и дигоксина и дигитоксина у плазми. Зато превентивно треба обратити пажњу на симптоме предозирања овим лековима, евентуално одредити концентрацију лека у плазми и ако је потребно смањити дозу активне супстанце (видети одељак 4.4).

Дилтиазем доводи до значајног повећања плазма концентрације и продужења полувремена елиминације мидазолама и триазолама. Саветује се посебан опрез када се пацијентима на терапији дилтиаземом прописују краткоделујући бензодиазепини који се метаболишу путем CYP3A4 (видети одељак 4.4).

Рифампицин: Постоји ризик од смањења плазма концентрације дилтиазема након започињања терапије рифампицином. Треба пажљиво пратити пацијента при започињању или прекиду терапије рифампицином.

Деривати нитрата: Може доћи до појачаног хипотензивног дејства и осећаја слабости (адитивни- додатни вазодилататорни ефекат). Код свих пацијената на терапији блокаторима калцијумских канала, деривате нитрата треба увести само уз постепено повећавање дозе.

Истовремена терапија са антагонистима алфа-адренергичких рецептора може изазвати или погоршати већ постојећу хипотензију. Комбиновану терапију дилтиазема и антагониста алфа- адренергичких рецептора треба размотрити само уз пажљиво праћење вредности крвног притиска.

У случају истовремене примене дилтиазем-хидрохлорида и мидазолама или алфентанила може бити продужено постоперативно трахеално време екстубације.

У случају истовремене примене дилтиазем-хидрохлорида и циметидина или ранитидина може довести до повећања концентрације дилтиазем-хидрохлорида у плазми. Треба пажљиво пратити пацијенте на терапији дилтиаземом при започињању или прекиду терапије антагонистима H²- рецептора. Може бити неопходно прилагођавање дневне дозе дилтиазема.

У случају истовремене примене дилтиаземa и инхалационих анестетика у ретким случајевима може доћи до хипотензије или брадикардије.

Дилтиазем-хидрохлорид смањује клиренс нифедипина. У случају истовремене терапије индиковано је пажљиво праћење пацијената и евентуално смањење дозе нифедипина.

У случају истовремене терапије са диазепамом могуће је смањење концентрације дилтиазем- хидрохлорида у плазми, чији је узрок вероватно смањење ресорпције.

Истовремена примена са ивабрадином је контраиндикована због додатног ефекта дилтиазема на смањење срчане фреквенце (видети одељак 4.3).

Ломитапид: Дилтиазем (умерени инхибитор CYP3A4) може повећати концентрацију ломитапида у плазми путем инхибиције CYP3A4 што доводи до повећаног ризика од повећања вредности ензима јетре (видети одељак 4.3).

Дилтиазем због тога не треба примењивати истовремено са неком од наведених супстанци без јасних и изричитих препорука лекара.

Напомена:

Након трансплантације посебно обратити пажњу:

Концентрација циклоспорина А у плазми може да се повећа при истовременој терапији са дилтиаземом. При трајној терапији циклоспорином А и дилтиазем-хидрохлоридом (орално) потребно је редуковати дозе циклоспорина А ради одржавања константних вредности у плазми. Редуковање дозе мора бити индивидуално под контролом концентрације циклоспорина А, коришћењем специфичне методе (нпр. помоћу моноклонских антитела).

Опште информације које треба узети у обзир

Због могућности адитивних ефеката, код пацијената који добијају дилтиазем заједно са другим лековима за које је познато да могу да утичу на срчану контрактилност и/или спровођење импулса, потребан је посебан опрез и пажљива титрација дозе.

Дилтиазем се метаболише путем CYP3A4. У случајевима заједничке примене са јачим инхибитором CYP3A4 постоје извештаји о умереном повећању (мање од два пута) концентрације дилтиазема у плазми. Дилтиазем је такође и инхибитор CYP3A4 изоформи. Истовремена примена са другим CYP3A4 супстратима може да доведе до повећања концентрације оба примењена лека у плазми. Истовремена примена дилтиазема са неким индуктором CYP3A4 може да доведе до смањења концентрације дилтиазема у плазми.

Глукокортикоиди (метилпреднизолон): инхибиција метаболизма метилпреднизолона (CYP3A4) и инхибиција П-гликопротеина. У случају увођења терапије са метилпреднизолом, пацијента треба адекватно пратити. Можда ће бити неопходно прилагођавање дозе метилпреднизолона.

За време трудноће и дојења дилтиазем-хидрохлорид се не сме примењивати. Трудноћа

Не постоји довољно искустава о примени дилтиазем-хидрохлорида код трудница. Након примене

дилтиазем-хидрохлорида у првом триместру трудноће, код два случаја добијени су извештаји о кардиоваскуларним оштећењима новорођенчади. Студије спроведене на животињама са дилтиазем- хидрохлоридом показале су репродуктивну токсичност укључујући тератогене ефекте (видети одељак 5.3). Из тог разлога је контраиндикована примена дилтиазем-хидрохлорида у трудноћи (видети одељак 4.3). Код жена у репродуктивном периоду пре терапије дилтиазем-хидрохлоридом мора се искључити могућа трудноћа. За време терапије дилтиазем-хидрохлоридом морају бити предузете одговарајуће мере контрацепције.

Дојење

С обзиром на то да се дилтиазем-хидрохлорида излучује у мајчино млеко, контраиндикована је примена дилтиазема за време дојења. Уколико се примена дилтиазем-хидрохлорида сматра неопходном мора се прекинути дојење (видети одељак 4.3).

Фертилитет

На основу in vivo i in vitro студија (видети одељак 5.3) у случају дуготрајне примене дилтиазем- хидрохлорида, не могу се искључити реверзибилни поремећаји фертилитета мушкараца.

Овај лек може и у случају уобичајене употребе да промени способност реаговања до те мере да наруши способност активног учешћа у саобраћају, руковања машинама или рада без сигурног ослонца. Ово у већој мери важи код започињања терапије, код повећања дозе и промене лека као и у интеракцији са алкохолом. Нису спроведене одговарајуће студије.

Нежељена дејства су класификована према учесталости на следећи начин: веома често (≥ 1/10), често (≥1/100, <1/10), повремено (≥1/1000, <1/100), ретко (≥1/10000, <1/1000), веома ретко (<1/10000), непознато (не може се проценити на основу доступних података).

Током дужег временског периода трајања терапије веома ретко може да се јави хиперплазија гингиве (водити рачуна о оралној хигијени) која се након укидања примене дилтиазема потпуно повлачи.

*Препоручује се да се параметри функције јетре проверавају у редовним временским интервалима.

**Нарочито у већем опсегу доза и/или у случају постојећег обољења срца.

***На ово би пре свега требало да обрате пажњу пацијенти који имају дијабетес мелитус. Пријављивање нежељених реакција

Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):

Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд

Република Србија

факс: +381 (0)11 39 51 131

wеbsite: www.alims.gov.rs

е-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Предозирање дилтиазем-хидрохлоридом може довести до тешке хипотензије и акутне повреде бубрега, брадикардије са или без изоритмичке дисоцијације, срчане инсуфицијенције, AV блока који доводи до срчаног застоја и бубрежне инсуфицијенције.

Терапијске мере у случају предозирања

До сада није познат специфичан антидот; терапија зависи од клиничких симптома.

Треба искористити све могућности примарне елиминације путем гастричне лаваже, повраћања, испирања танког црева итд.

Витални параметри морају да се прате тј. коригују у условима интензивне неге у случају:

• пада крвног притиска: постављање пацијента у хоризонтални положај, надокнада волумена, евентуално интравенско давање симпатомиметика (нпр. допамин, добутамин, норадреналин),

• брадикардије, AV блока II или III степена: интравенска примена парасимпатолитика (нпр. атропина) или симпатомиметика (нпр. орципреналин), евентуално привремена терапија пејсмејкером,

• знакова срчане инсуфицијенције: компензација интравенским давањем гликозида дигиталиса, диуретика, евентуално примена катехоламина (нпр. допамин, добутамин)

• кардиоваскуларног колапса: спољашња масажа срца, вештачка вентилација, ЕКГ праћење, терапија пејсмејкером или дефибрилација ако је потребно.

Секундарна елиминација: континуирана мембранска сепарација плазме помоћу плазмаферезе хуманим албумином.