Roxelana 10mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Roxelana 10mg
Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena (ugradnji veštačkog kuka ili kolena).
Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (videti odeljak 4.4 za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).
Doziranje
Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena
Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno. Početnu dozu treba uzeti 6 do 10 sati posle hirurške intervencije, pod uslovom da je uspostavljena hemostaza.
Trajanje terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske tromboembolije, što je uslovljeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.
-
Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikoj intervenciji zamene (ugradnje) kuka, preporučuje se da terapija traje 5 nedelja.
-
Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikoj intervenciji zamene (ugradnje) kolena, preporučuje se da terapija traje 2 nedelje.
Ako propusti dozu, pacijent treba odmah da uzme lek Roxelana, a zatim da od sledećeg dana nastavi sa uzimanjem jedne doze leka dnevno, kao i ranije.
Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentnih TDV i PE
Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE treba nastaviti sa dozom od 20 mg jednom dnevno.
Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su provocirane većim prolaznim faktorom rizika (npr. nedavna velika hirurška intervencija ili trauma). Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE, koje nisu povezane sa većim prolaznim faktorima rizika, kod pacijenata sa neprovociranom TDV ili PE ili kod pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.
Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci) preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od rekurentne TDV ili PE veliki, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili kod kojih se rekurentna TDV ili PE razvila uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, potrebno je razmotriti primenu doze od 20 mg leka Roxelana jednom dnevno.
Trajanje terapije i izbor doze treba prilagoditi svakom pojedinačnom pacijentu, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).
| Vremenski period | Doziranje | Ukupna dnevna doza | |
| Terapija i prevencija rekurentne TDV i PE | 1.-21. dan | 15 mg dva puta dnevno | 30 mg |
| Od 22. dana nadalje | 20 mg jednom dnevno | 20 mg | |
| Prevencija rekurentne TDV i PE | Nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje6 meseci | 10 mg jednom dnevno ili 20 mg jednom dnevno | 10 mg ili 20 mg |
Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan) propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek Roxelana da bi obezbedio količinu od 30 mg leka Roxelana dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.
Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada lek treba da se uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek Roxelana i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati duplu dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.
Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA) na terapiju lekom Roxelana
Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i prevenciji rekurencije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom Roxelana treba da započnu kada je vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio, INR) ≤ 2,5.
Prilikom prevođenja pacijenta sa VKA na lek Roxelana, INR vrednosti će nakon uzimanja leka Roxelana biti lažno povećane. Vrednost INR nije validan parametar za merenje antikoagulantne aktivnosti leka Roxelana i stoga ga ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).
Prevođenje sa terapije lekom Roxelana na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)
Postoji mogućnost za nastupanje neadekvatne antikoagulacije tokom prelaza sa leka Roxelana na VKA. Tokom svakog prelaza na drugi antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek Roxelana može doprineti povećanom INR.
Kod pacijenata koji prelaze sa leka Roxelana na VKA, oba leka treba primenjivati istovremeno dok INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaza, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA koje zavisi od izmerene vrednosti INR. Dok pacijenti primaju i lek Roxelana i VKA, vrednost INR treba meriti posle ne manje od 24 sata nakon prethodne doze, ali
treba pre sledeće doze leka Roxelana. Kada se primena leka Roxelana prekine, određivanje INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom Roxelana
Za pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primenom parenteralnog antikoagulansa i započeti primenu leka Roxelana 0 do 2 sata pre termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina) po rasporedu ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).
Prevođenje sa terapije lekom Roxelana na terapiju parenteralnim antikoagulansima
Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi trebalo uzeti sledeću dozu leka Roxelana.
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Zbog toga kod ovih pacijenata lek Roxelana treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).
-
Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena, nije potrebno prilagođavati dozu leka kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) (videti odeljak 5.2).
-
Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, nije potrebno prilagođavati preporučenu dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) (videti odeljak 5.2).
Kod pacijenata sa umerenim (30-39 mL/min) ili teškim (15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Posle toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu doze od 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).
Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.
Oštećenje funkicje jetre
Lek Roxelana je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).
Telesna masa
Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Roxelana, 10 mg, film tablete kod dece uzrasta 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Zbog toga se primena leka Roxelana ne preporučuje kod dece uzrasta ispod 18 godina.
Način primene
Lek Roxelana je namenjen za oralnu upotrebu.
Lek Roxelana se može uzimati uz obroke ili nezavisno od njega (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Usitnjavanje tableta
Za pacijente koji ne mogu da progutaju celu tabletu, neposredno pre uzimanja Roxelana tableta se može se usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke, i primeniti oralno.
Usitnjena tableta se može takođe primeniti kroz želudačnu sondu (videti odeljke 5.2 i 6.6).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivno klinički značajno krvarenje.
Lezije ili stanje, ako se smatra da predstavljaju značajan rizik od većeg krvarenja. Ovo može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, pristustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene varikozitete jednjaka ili sumnju na njih, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili velike intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.
Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom, na primer nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima kada se menja antikoagulantna terapija (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).
Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak 5.2).
Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).
Klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primene antikoagulanasa se preporučuje tokom čitave terapije.
Rizik od krvarenja
Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti pacijente koji koriste lek Roxelana radi uočavanja znakova krvarenja. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu leka Roxelana treba obustaviti ako se pojavi ozbiljno krvarenje (videti odeljak 4.9).
U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivih krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.
Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata, ima povećan rizik od krvarenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja znakova i simptoma hemoragijskih komplikacija i anemija po započinjanju terapije (videti odeljak 4.8.). Kod pacijenata koji uzimaju lek Roxelana za prevenciju VTE posle elektivne hirurške intervencije kolena ili kuka, to se može postići redovnim pregledima pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim merenjem koncentracije hemoglobina.
Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti korisno u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju urgentnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lek Roxelana treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15- 29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Lek Roxelana treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).
Interakcija sa drugim lekovima
Primena leka Roxelana se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolske antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (videti odeljak 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom pojave ulcerozno gastrointestinalnog oboljenja može se razmotriti primena odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).
Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja
Kao ni drugi antikoagulansi, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećan rizik od krvarenja, npr. kod sledećih stanja:
-
kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja;
-
teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;
-
druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)
-
vaskularna retinopatija;
-
bronhiektazije ili prethodno pulmonalno krvarenje.
Pacijenti sa kancerom
Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno biti izloženi većem riziku od krvarenja i tromboze. Individualna korist antitrobotičke terapije treba da se razmotri u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu povezani su sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.
Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa velikim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima
Rivaroksaban ne treba primenjivati za profilaksu tromboze kod pacijenata koji su nedavno bili podvrgnuti intervenciji transkateterske zamene aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR) Bezbednost i efikasnost leka Roxelana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim
srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da lek Roxelana obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom Roxelana se ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Primena lekova iz grupe direktnih oralnih antikoagulanasa (engl. direct acting oral anticoagulants, DOACs) uključujući rivaroksaban, se ne preporučuje kod pacijenata sa trombozom u anamnezi kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Ovo se naročito odnosi na pacijente sa trostrukim pozitivnim nalazom (pozitivni na lupus antikoagulantno antitelo, antikardiolipinsko antitelo i anti-beta-2- glikoproteinsko I antitelo), kod kojih primena lekova iz grupe DOAC može biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja, u odnosu na primenu antagonista vitamina K.
Hirurška intervncija zbog preloma kuka
Primena rivaroksabana nije ispitivana u interventnim kliničkim ispitivanjima u kojima bi bila utvrđena efikasnost i bezbednost leka kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškom zbrinjavanju preloma kuka.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju
Primena leka Roxelana se ne preporučuje kao druga terapijska opcija nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnost leka Roxelana nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Ove pacijente treba često kontrolisati zbog pojave znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.
U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab (videti odeljak 5.2).
Mora proći najmanje 18 sati posle poslednje primene rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera. Nakon vađenja katetera, mora proći najmanje 6 sati pre primene sledeće doze rivaroksabana. Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.
Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije koje nisu elektivna operacija zamene kuka ili kolena
Ako je potrebna invazivna procedura ili hirurška intervencija, terapija lekom Roxelana 10 mg se mora prekinuti najmanje 24 sata pre intervencije, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procene lekara. Ako se postupak ne može odložiti, potrebno je proceniti povećan rizik od krvarenja s obzirom na hitnost intervencije.
Primena leka Roxelana mora se što pre nastaviti nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema oceni nadležnog lekara (videti odeljak 5.2).
Starija populacija
Sa povećanjem životne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).
Dermatološke reakcije
U toku post-marketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, uključujući Stevens- Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom povezane sa primenom rivaroksabana (videti odeljak 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog osipa na koži (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugog simptoma preosetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.
Informacije o pomoćnim supstancama
Lek Roxelana sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.
Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera
Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta
/ 1,6 puta srednju vrednost Cmax rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se lek Roxelana ne preporučuje pacijentima koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi.
Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umeren inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).
Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i Cmax vrednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja Cmax vrednosti rivaroksabana od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritriomicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).
Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednji Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).
S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.
Antikoagulansi
Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana. Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa bilo kojim drugim antikoagulansom (videti
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji. Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.
Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P- selektina ili GPIIb/IIIa receptora.
Potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).
SSRI/SNRI
Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenje kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekata ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećena je numerički veća stopa ozbiljnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna u svim terapijskim grupama.
Varfarin
Prevođenje pacijenata sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžava protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrednosti do 12 se mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda promene terapije, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, određivanje INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (najmanja koncentracija leka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku. Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi.
Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.
Interakcije sa ostalim lekovima
Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do inhibicije niti do indukcije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.
Nije bilo klinički značajnih interakcija sa sastojcima hrane (videti odeljak 4.2).
Laboratorijski parametri
Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).
Trudnoća
Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana nisu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lek Roxelana je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbednost i efikasnost leka Roxelana nisu ustanovljeni kod dojilja. Podaci iz studija na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga je lek Roxelana kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.
Plodnost
Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost mužjaka i ženki pacova nisu uočeni efekti (videti odeljak 5.3).
Lek Roxelana ima neznatan uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) su prijavljene (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest pivotalnih studija faze III (videti Tabelu 1).
Ukupno, 69608 odraslih pacijenta u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i dve faze III primalo je rivaroksaban.
Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
| Indikacija | Broj pacijenata* | Ukupna dnevna doza | Maksimalno trajanjeterapije |
| Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamenekuka ili kolena | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod hospitalizovanihhroničnih pacijenata | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| Terapija TDV, PE i prevencija njihovih recidiva | 6790 | 1.-21. dan: 30 mg22. dan i dalje: 20 mg Posle najmanje 6 meseci: 10 mg ili 20 mg | 21 mesec |
| Terapija VTE iprevencija ponovne | 329 | Doza određena prematelesnoj masi, kako bi se | 12 meseci |
| pojave VTE kod novorođenčadi rođene u terminu i dece mlađe od 18 godina nakon uvođenja standardneantikoagulantne terapije | postigla izloženost kao kod odraslih osoba koji su u lečenju TDV primali 20 mg rivaroksabana jednom dnevno | ||
| Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnomatrijalnom fibrilacijom | 7750 | 20 mg | 41 mesec |
| Prevencija aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon akutnog koronarnogsindroma (AKS) | 10225 | 5 mg ili 10 mg primenjeno ili samo uz acetilsalicilnu kiselinu ili uz acetilsalicilnu kiselinu i klopidogrel ilitiklopidin | 31 mesec |
| Prevencija aterotrombotskih događaja kod pacijenata sa bolešću koronarnih arterija (BKA) /bolešću perifernih arterija (BPA) | 18244 | 5 mg primenjeno uz acetilsalicilnu kiselinu ili samo rivaroksaban 10 mg | 47 meseci |
| 3256 ** | 5 mg primenjeno uzacetilsalicilnu kiselinu | 42 meseca |
*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana
** Podaci iz VOYAGER PAD studije
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (videti odeljak 4.4. i “Opis odbranih neželjenih dejstava “ u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i krvarenjeu gastrointestinalnom traktu (3,8%).
Tabela 2: Stope krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
| Indikacija | Krvarenje | Anemija |
| Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata podvrgnutihelektivnoj ili operaciji zamene kuka ili kolena | 6,8 % pacijenata | 5,9 % pacijenata |
| Prevencija venske tromboembolije kod hospitalizovanih hroničnihpacijenata | 12,6 % pacijenata | 2,1 % pacijenata |
| Terapija TDV, PE i prevencijarecidiva | 23 % pacijenata | 1,6 % pacijenata |
| Terapija VTE i prevencija ponovne pojave VTE kod novorođenčadi i dece mlađe od 18 godina nakon uvođenja standardne antikoagulantneterapije | 39,5 % pacijenata | 4,6 % pacijenata |
| Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnomatrijalnom fibrilacijom | 28 na 100 pacijent-godina | 2,5 na 100 pacijent-godina |
| Prevencija aterotrombotskihdogađaja kod pacijenata nakon AKS | 22 na 100 pacijent-godina | 1,4 na 100 pacijent-godina |
| Prevencija aterotrombotskih događaja kod pacijenata sa BKA/BPA | 6,7 na 100 pacijent-godina | 0,15 na 100 pacijent-godina** |
| 8,38 na 100 pacijent-godina# | 0,74 na 100 pacijent-godina ***# |
* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.
** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije mala, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.
*** Selektivni način prikupljanja neželjenih događaja # Podaci iz VOYAGER PAD studije
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenjih reakcija na rivaroksaban kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata je prikazana u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.
Učestalost je definisana na sledeći način:
Veoma često: ≥ 1/10 Često: ≥ 1/100 do < 1/10
Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100 Retko: ≥ 1/10000 do < 1/1000 Veoma retko: < 1/10000
Nepoznato: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* kao i u dve studije faze II i dve studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata
| Često | Povremeno | Retko | Veoma retko | Nepoznato |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | ||||
| Anemija (uključujući odgovarajuće laboratorijskeparametre) | Trombocitoza (uključujući povećan broj trombocita)A,trombocitopenija | |||
| Poremećaj imunskog sistema | ||||
| Alergijska reakcija, alergijski dermatitis, angioedem ialergijski edem | Anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok | |||
| Poremećaji nervnog sistema | ||||
| Vroglavica, glavobolja | Cerebralno i intrakranijalno krvarenje,sinkopa | |||
| Poremećaji oka | ||||
| Krvarenje u oku(uključujući | ||||
| krvarenjekonjunktive) | ||||
| Kardiološki poremećaji | ||||
| Tahikardija | ||||
| Vaskularni poremećaji | ||||
| Hipotenzija,hematomi | ||||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | ||||
| Epistaksa,hemoptizija | Eozinofilnapneumonija | |||
| Gastrointestinalni poremećaji | ||||
| Krvarenje desni, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (uključujući rektalno krvarenje), gastrointestinalni i abdominalni bolovi, dispepsija, mučnina, konstipacijaA,dijareja, povraćanjeA | Suva usta | |||
| Hepatobilijarni poremećaji | ||||
| Povećane vrednosti transaminaza | Oštećenje funkcije jetre, povećana koncentracija bilirubina, povećana koncentracija alkalne fosfataze u krviA, povećana koncentracija GGTA | Žutica, povećana koncentracija konjugovanog bilirubina (sa ili bez istovremenog povećanja vrednosti ALT-a), holestaza, hepatitis (uključujućihepatocelularno oštećenje) | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||||
| Pruritus (uključujući povremene slučajeve generalizovanog pruritusa), osip, ekhimoza, kutano i subkutano krvarenje | Urtikarija | Stevens-Johnson- ov sindrom/Toksična epidermalna nekroliza, DRESS sindrom | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | ||||
| Bol u ekstremitetimaA | Hemartroza | Krvarenje iz mišića | Kompartment sindrom nakonkrvarenja | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | ||||
| Krvarenje u | Insuficijencija | |||
| urogenitalnom traktu (uključujući hematuriju i menoragijuB), oštećenje funkcije bubrega (uključujući povećanje koncentracije kreatinina u krvi, povećanje koncentracije ureeu krvi) | bubrega/akutna bubrežna insuficijencija nakon krvarenja koje je dovoljno da izazove hipoperfuziju, nefropatija povezana sa antikoagulantnom terapijom | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | ||||
| Povišena telesna temperaturaA, periferni edem, smanjena opšta snaga i energija(uključujući umor i asteniju) | Opšte loše stanje (uključujući slabost) | Lokalizovan edemA | ||
| Ispitivanja | ||||
| Povećana koncentracija LDHA, povećana koncentracija lipazeA, povećana koncentarcijaamilazeA | ||||
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | ||||
| Postintervencijsko krvarenje (uključujući postoperativnu anemiju i krvarenje rana), kontuzija, sekrcijaiz raneA | Vaskularna pseudoaneurizmaC | |||
A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena
B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena starosti < 55 godina
C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotskih događaja posle akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije).
* Primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja u selektivnim studijama faze III. Incidenca neželjenih reakcija se nije povećala i nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija, posle analize ovih studija.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i ozbiljnost (uključujući smrtni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenja slizokoža (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno,
genitourinarno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko praćenje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni relevantnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom ozbiljnom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo.
Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.
Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije, ili nefropatija povezana sa antikoagulantnom terapijom. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
faks: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se uočilo krvarenje ili druge neželjene reakcije (videti ispod odeljak „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“) Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili višim.
Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana (za više detalja pogledati sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).
Može se razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.
Postupak lečenja u slučaju krvarenja
Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija krvarenja, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu individualno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi može se koristiti odgovarajuća simptomatska terapija, npr. mehanička kompresija (npr. kod ozbiljne epistakse), hirurška hemostaza sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknada tečnosti i hemodinamska suportivna terapija, primena derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim merama, treba razmotriti primenu specifičnog reverznog sredstva inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa (activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-
FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).
Ne očekuje se da protaminsulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustava kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskih hemostatika (dezmopresin) kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.
Farmakološki podaci - Roxelana 10mg
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa
ATC šifra: B01AF01
Mehanizam dejstva
Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.
Farmakodinamski efekti
Kod ljudi, primećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila PT vrednosti (Neoplastin), 2-4 sata posle uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta), obuhvata raspon od 13 do 25 s (početne vrednosti pre hirurške intervencije iznose 12 do15 s).
U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrednosti PT-a koristeći Neoplastin reagens za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (videti odeljak 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, a PTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).
Klinička efikasnost i bezbednost
Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene zgloba kuka ili kolena
Klinički program ispitivanja rivaroksabana osmišljen je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih
ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom veštačkog kuka i 2531 sa ugradnjom veštačkog kolena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slepim studijama faze III (RECORD program).
Terapija rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena najmanje 6 sati posle hirurške intervencije, poređena je sa terapijom enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena 12 sati pre hirurške intervencije.
U sve tri studije faze III (videti tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usled VTE), kao unapred određenih primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usled VTE) bila je manja kod pacijenata lečenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin. Glavni parametar praćenja bezbednosti, učestalost ozbiljnih krvarenja, bila je slična kod pacijenata koji su lečeni rivaroksabanom 10 mg u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin 40 mg.
Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti u kliničkim studijama faze III
| RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 | |||||||
| Ispitivana populacija | 4541 pacijentpodvrgnut ugradnji veštačkog kuka | 2509 pacijenatapodvrgnutih ugradnji veštačkog kuka | 2531 pacijentpodvrgnut ugradnji veštačkog kolena | ||||||
| Terapijska doza i trejanje terapije posle intervencije | Rivaroksa ban 10 mg, jednom dnevno, 35±4 dana | Enoksapa rin 40 mg, jednom dnevno, 35±4dana | p | Rivaroksa ban 10 mg, jednom dnevno, 35±4 dana | Enoksapa rin 40 mg, jednom dnevno, 12±2dana | p | Rivaroksa ban 10 mg, jednom dnevno 12±2 dana | Enoksapa rin 40 mg, jednom dnevno 12±2dana | p |
| Svi VTE događaji | 18 (1,1%) | 58 (3,7%) | < 0,001 | 17 (2,0%) | 81 (9,3%) | < 0,001 | 79 (9,6%) | 166(18,9%) | < 0,001 |
| Glavni VTEdogađaji | 4 (0,2%) | 33 (2,0%) | < 0,001 | 6 (0,6%) | 49 (5,1%) | < 0,001 | 9 (1,0 %) | 24 (2,6%) | 0,01 |
| Simptomat ski VTEdogađaji | 6 (0,4%) | 11 (0,7%) | 3 (0,4%) | 15 (1,7%) | 8 (1,0%) | 24 (2,7%) | |||
| Ozbiljna krvarenja | 6 (0,3%) | 2 (0,1%) | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) | 7 (0,6%) | 6 (0,5%) | |||
Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, glavnih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa rivaroksabanom 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom 40 mg, jednom dnevno.
Kao dodatak programu RECORD studija faze III, sprovedena je postmarketinška, neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS) nakon stavljanja leka u promet, kod 17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikim ortopedskim hirurškim intervencijama kuka ili kolena, koja je poredila rivaroksaban sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standard u terapiji) pri uobičajenim uslovima.
Simptomatski VTE događaji su se javili kod 57 (0,6%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (n=8635: HR 0,63; 95% CI 0,430-91; populacija u kojoj je ispitivana bezbednost). Velika krvarenja su se javila kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (HR 1,10: 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su bili u skladu sa rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.
Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE
Kliničko ispitivanje rivaroksabana osmišljeno je tako da pokaže efikasnost ovog leka u inicijalnom lečenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.
U ispitivanja je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unapred definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.
U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskom PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci, zavisno od kliničke procene ispitivača.
Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivana je doza rivaroksabana 15 mg dva puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
U Einstein PE studiju je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala 3,6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.
Za inicijalnu terapiju akutne PE primenjivan je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
U obe studije, Einstein DVT i Enstein PE, u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignut PT/INR u terapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.
U Einstein Extension studiji kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala dodatnih 6 ili 12 meseci, u zavisnosti od kliničke procene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije. Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno je upoređivan sa placebom.
U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentnih TDV, PE bez smrtnih ishoda i mortaliteta usled svih uzroka.
U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje rivaroksabana 20 mg i rivaroksabana 10 mg primenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.
U Einstein DVT studiji (videti Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); Hazard ratio (HR): 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) je prijavljena uz HR 0,67 ((95% CI= 0,47 – 0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao i sekundarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) su bili slični za obe terapijske grupe.
3449 pacijenata sa simptomatskom akutnom trombozom dubokih vena
Populacija uključena u studiju
Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein DVT studije faze III
| Terapijska doza i trajanjeterapije | Rivaroksabana 3,6 ili 12meseci N=1731 | Enoksaparin/VKAb 3,6 ili 12meseci N=1718 |
| Simptomatska rekurentna VTE* | 36 (2,1%) | 51 (3,0%) |
| Simptomatska rekurentna PE | 20 (1,2%) | 18 (1,0%) |
| Simptomatska rekurentna TDV | 14 (0,8%) | 28 (1,6%) |
| Simptomatska PE i TDV | 1 (0,1%) | 0 |
| PE sa smrtnim ishodom/smrtgde se ne može isključiti PE | 4 (0,2%) | 6 (0,3%) |
| Ozbiljno krvarenje ili kliničkiznačajno krvarenje koje nije klasifikovano kao ozbiljno | 139 (8,1%) | 138 (8,1%) |
| Ozbiljna krvarenja | 14 (0,8%) | 20 (1,2%) |
-
Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje posle čega sledi 20 mg jednom dnevno
-
Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja sa VKA
-
p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 2,0); HR: 0,680 (0,443 –1,042), p=0,076 (superiornost)
U Einstein PE studiji (videti tabelu 6) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749- 1,684)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) zabeležena je sa HR 0,849 ((95%CI: 0,633 – 1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega prosečno 63% vremena za prosečno trajanje terapije od 215 dana, a 57%, 62% i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 –1,484).
Stope incidence za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3 % (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (ozbiljna krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz HR 0,493 (95%CI: 0,308 –0,789).
Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein PE studije faze III
Populacija uključena u studiju 4832 pacijenata sa akutnom simptomatskom PE Terapijska doza i trajanjeterapije Rivaroksabana 3,6 ili 12meseci N=2419 Enoksaparin/VKAb 3,6 ili 12meseci N=2413 Simptomatska rekurentna VTE* 50 (2,1%) 44 (1,8%) Simptomatska rekurentna PE 23 (1,0%) 20 (0,8%) Simptomatska rekurentna TDV 18 (0,7%) 17 (0,7%) Simptomatska PE i TDV 0 2 (<0,1%) PE sa smrtnim ishodom/smrtgde se ne može isključiti PE 11 (0,5%) 7 (0,3%) Ozbiljno krvarenje ili kliničkiznačajno krvarenje koje nije klasifikovano kao ozbiljno 249 (10,3%) 274 (11,4%) Ozbiljna krvarenja 26 (1,1%) 52 (2,2%) -
Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno
-
Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA
-
-
p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 –1,684)
Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (videti tabelu 7).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize Einstein TDV i Einstein PE studija faze III
Populacija uključena u studiju 8281 pacijenat sa akutnom simptomatskom TDV ili PE Terapijska doza i trajanjeterapije Rivaroksabana 3,6 ili 12meseci N=4150 Enoksaparin/VKAb 3,6 ili 12meseci N=4131 Simptomatska rekurentna VTE* 86 (2,1%) 95 (2,3%) Simptomatska rekurentna PE 43 (1,0%) 38 (0,9%) Simptomatska rekurentna TDV 32 (0,8%) 45 (1,1%) Simptomatska PE i TDV 1 (<0,1%) 2 (<0,1%) PE sa smrtnim ishodom/smrt gdese ne može isključiti PE 15 (0,4%) 13 (0,3%) Ozbiljno krvarenje ili klinički značajno krvarenje koje nijeklasifikovano kao ozbiljno 388 (9,4%) 412 (10,0%) Ozbiljna krvarenja 40 (1,0%) 72 (1,7%) -
Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno
-
Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA
-
-
p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 1,75); HR: 0,886 (0,661 –1,186)
Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) objedinjene analize zabeležila je HR 0,771 ((95%CI: 0,614 –0,967) nominalna p vrednost p=0,0244).
U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) nije postojala značajno brojno veća stopa incidence za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) je pokazao više stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.
Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Extension studije faze III
Populacija uključena u studiju 1197 pacijenata koji su nastavili terapiju i prevenciju rekurentne venske tromboembolije Treapijska doza i trajanjeterapije Rivaroksabana 6 ili 12 meseciN=602 Placebo 6 ili 12 meseciN=594 Simptomatska rekurentna VTE* 8 (1,3%) 42 (7,1%) Simptomatska rekurentna PE 2 (0,3%) 13 (2,2%) Simptomatska rekurentna TDV 5 (0,8%) 31 (5,2%) PE sa smrtnim ishodom/smrtgde se ne može isključiti PE 1 (0,2%) 1 (0,2%) Ozbiljna krvarenja 4 (0,7%) 0 (0,0%) Klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kaoozbiljna 32 (5,4%) 7 (1,2%) a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno
-
p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 –0,393)
U Einstein Choice studiji (videti tabelu 9) rivaroksaban 20 mg i rivaroksaban 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom 20 mg i 10 mg jednom
dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji 100 mg acetilsalicilne kiseline.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Choice studije faze III
Populacija uključenau studiju 3396 pacijenata koji su nastavili prevenciju rekurentne vensketromboembolije Terapijska doza Rivaroksaban 20 mg jednom dnevnoN=1107 Rivaroksaban 10 mg jednom dnevnoN=1127 ASK 100 mg jednom dnevnoN=1131 Medijana trajanja terapije [interkvartalniraspon] 349 [189-362] dana 353 [190-362] dana 350 [186-362] dana Simptomatskarekurentna VTE 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50 (4,4%) Simptomatskarekurentna PE 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%) Simptomatskarekurentna TDV 9 (0,8%) 8 (0,7%) 30 (2,7%) PE sa smrtnim ishodom/smrt gde sene može isključiti PE 2 (0,2%) 0 2 (0,2%) Simptomatska rekurentna VTE, infarkt miokarda, moždani udar ili sistemska embolijakoja ne obuhvata CNS 19 (1,7%) 18 (1,6%) 56 (5,0%) Ozbiljna krvarenja 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%) Klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kaoozbiljna 30 (2,7%) 22 (2,0%) 20 (1,8%) Simptomatska rekurentna VTE ili ozbiljna krvarenja(ukupna klinička korist) 23 (2,1%)+ 17 (1,5%)++ 53 (4,7%) -
p<0,001 (superiornost) leka rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK 100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59)
** p<0,001 (superiornost) leka rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)
+ rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK 100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)
++ rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK 100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalno)
Dodatno uz studije faze III -EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, ozbiljna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa ozbiljnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, rak i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena propensity score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođeni
odnosi rizika (engl. hazard ratio) za rivaroksaban i standardnu terapiju, bili su za ozbiljna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka
0,51 (95% CI 0,24-1,07).
Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.
U neintervencijskoj studiji, sprovedenoj nakon stavljanja leka u promet kod više od 40000 pacijenata iz četiri zemlje, bez karcinoma u anamnezi, rivaroksaban je propisan za lečenje ili prevenciju TDV i PE. Stope događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički očigledne VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretale su se od 0,64 (95% CI 0,40 - 0,97) u Velikoj Britaniji do 2,30 (95% CI 2,11 - 2,51) u Nemačkoj. Krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom dešavalo se pri stopama događaja na 100 pacijent-godina od 0,31 (95% CI 0,23 - 0,42) za intrakranijalno krvarenje,
0,89 (95% CI 0,67 - 1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44% (95% CI 0.26 - 0.74) za urogenitalno
krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 - 0,54) za druga krvarenja.
Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom
Sprovedeno je randomizovano, otvoreno, multicentrično ispitivanje sa slepim procenjivanjem ishoda, u kojem je poređena primena rivaroksabana u odnosu na varfarin kod pacijenata sa istorijom tromboze, kod kojih je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i koji su pod povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja (pozitivnan nalaz sva tri antifosfolipidna testa: lupus antikoagulantno antitelo, antikardiolipidno antitelo i anti-beta-2-glikoproteinsko I antitelo). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno pre planiranog vremena zbog povećanog broja događaja u grupi pacijenata koji su primali rivaroksaban. Srednje vreme praćenja bilo je 569 dana. 59 pacijenata je raspoređeno u grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana (15 mg za pacijente kod kojih je klirens kreatinina CrCl <50 mL/min, a 61 pacijent je raspoređen u grupu koja je primala varfarin (INR 2.0-3.0). U grupi koja je primala rivaroksaban, tromboembolijski događaji su zabeleženi kod 12% pacijenata (4 ishemijska insulta i 3 infarkta miokarda). U grupi koja je primala varfarin nije bilo tromboembolijskih događaja. Značajno krvarenje je zabeleženo kod 4 pacijenta (7%) u grupi koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3%) u grupi koja je primala varfarin.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži rivaroksaban u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja. Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji.
Resorpcija
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata posle uzimanja tablete.
Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80- 100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg u obliku tablete, bez obzira na uslove vezane za obrok - natašte/posle jela. Uzimanje leka uz obrok ne utiče na vrednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 2,5 mg i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.
Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je više izraženo kada se lek uzima natašte nego posle jela. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je srednje izražena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sledećeg dana, kada je varijabilnost izloženosti leku velika (70%).
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje PIK vrednosti za 29% i Cmax za 56% je uočeno kada se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom delu tankog creva u poređenju sa tabletom. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može dovesti do smanjene resorpcije i smanjenog dejstva rivaroksabana.
Vrednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) bile su uporedive prilikom oralne primene 20 mg rivaroksabana u obliku usitnjene tablete pomešane sa kašom od jabuke, ili suspendovane u vodi i primenjene pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na vrednosti dobijene prilikom primene cele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se verovatno mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.
Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.
Biotransformacija i eliminacija
Približno 2/3 primenjene doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina putem fecesa. Preostala 1/3 unete doze leka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica aktivne renalne sekrecije.
Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P- gp (P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).
Neizmenjeni oblik rivaroksabana je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisutnih drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sati. Nakon oralne primene eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.
Posebne grupe pacijenata
Pol
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.
Starija populacija
Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema telesnoj masi
Ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.
Međuetničke razlike
Nema klinički značajnih etničkih razlika između pacijenata bele rase, osoba crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro u rasponu vrednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK- a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. PIK slobodne frakcije leka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija
rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; PT je slično povećan za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 odnosno 1,6 puta.
Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 odnosno 2,0 u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.
Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja dijalizom zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.
Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4).
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u prevenciji TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval pouzdanosti) 2 - 4 sata, odnosno oko 24 sata nakon primene doze (što okvirno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja), iznosila je 101 (7-273), odnosno 14 (4-51) mikrograma/L.
Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos
Ispitivan je farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (linear intercept model). Nagib krive značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima. Kod pacijenata, na početne vrednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija-PT između vrednosti na dan posle operacije i vrednosti u ravnotežnom stanju.
Pedijatrijska populacija
Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni bezbednost i efikasnost za indikaciju primarne prevencije VTE.
Farmaceutski podaci - Roxelana 10mg
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna Laktoza, monohidrat Natrijum-laurilsulfat Hipromeloza (2910) Kroskarmeloza- natrijum Magnezijum-stearat
Film obloga:
Opadry 04F240004 Pink, sastava:
Hipromeloza (2910) Titan-dioksid (E171) Makrogol 3350
Gvoždje(III)-oksid, crveni (E172)
3 godine.
Usitnjene tablete rivaroksabana stabilne su u vodi i kaši od jabuke do 2 sata.
Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC-Alu blister sa 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 10 film tableta (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
Usitnjavanje tableta
Tablete rivaroksabana mogu se usitniti i suspendovati u 50 mL vode pa primeniti kroz nazogastričnu sondu ili želudačnu sondu za hranjenje nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac.
Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. S obzirom da resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca jer to može dovesi do smanjene resorpcije, a samim tim i smanjene izloženosti aktivnoj supstanci. Entralno hranjenje nije potrebno odmah nakon primene tableta od 10 mg