Cresemba® 100mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Cresemba 100mg
Doziranje
Dok se čeka potvrda bolesti specifičnim dijagnostičkim testovima, može se uvesti rana ciljana terapija (preemptivna terapija ili terapija vođena dijagnozom). Međutim, kada rezultati navedenih testova budu dostupni, potrebno je na odgovarajući način prilagoditi terapiju antimikoticima.
Udarna doza
Preporučena udarna doza iznosi dve kapsule (što odgovara 200 mg izavukonazola) na svakih 8 sati, tokom prvih 48 sati (ukupno 6 primena).
Doza održavanja
Preporučena doza održavanja iznosi dve kapsule (što odgovara 200 mg izavukonazola) jednom dnevno, a počinje da se primenjuje od 12 do 24 sata nakon poslednje udarne doze.
Dužina terapije zavisi od kliničkog odgovora pacijenta (videti odeljak 5.1).
Kod dugotrajne terapije koja traje više od 6 meseci treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika (videti odeljke 5.1 i 5.3).
Prelazak na intravensku primenu izavukonazola
Lek Cresemba je dostupan i u obliku praška za koncentrat za rastvor za infuziju, koji sadrži 200 mg izavukonazola.
Zbog velike bioraspoloživosti nakon oralne primene (98%, videti odeljak 5.2), moguć je prelazak sa intravenske na oralnu primenu leka, i obrnuto, kada je to klinički indikovano.
Stariji pacijenti
Nije neophodno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata; međutim, kliničko iskustvo primene leka u ovoj populaciji je ograničeno.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije neophodno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući pacijente u terminalnoj fazi bolesti bubrega (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije neophodno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A i B) (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Primena izavukonazola nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C). Ne preporučuje se primena kod ovih pacijenata, osim u slučajevima kada potencijalna korist nadmašuje rizik (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Cresemba kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Ovaj lek se može uzimati sa hranom ili bez nje.
Kapsule treba progutati cele. Kapsule ne treba žvakati, mrviti, rastvarati ili otvarati.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Istovremena primena sa ketokonazolom (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (> 200 mg na svakih 12 sati) (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena sa snažnim induktorima CYP3A4/5, kao što su rifampicin, rifabutin, karbamazepin, barbiturati sa dugim dejstvom (npr. fenobarbital), fenitoin i kantarion, ili sa umerenim induktorima CYP3A4/5, kao što su efavirenz, nafcilin i etravirin (videti odeljak 4.5).
Pacijenti sa naslednim sindromom skraćenog QT intervala (videti odeljak 4.4).
Preosetljivost
Neophodan je oprez prilikom propisivanja izavukonazola pacijentima koji su preosetljivi na druge azolne antimikotike. Preosetljivost na izavukonazol može dovesti do pojave neželjenih reakcija koje obuhvataju: hipotenziju, respiratornu insuficijenciju, dispneju, pojavu erupcija na koži usled primene leka, pruritus i osip.
Teške neželjene reakcije kože
Teške neželjene reakcije kože, kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom, prijavljene su tokom terapije azolnim antimikoticima. Ako pacijent razvije tešku neželjenu reakciju na koži, primenu leka Cresemba treba odmah prekinuti.
Kardiovaskularne reakcije
Skraćenje QT intervala
Primena izavukonazola je kontraindikovana kod pacijenata sa naslednim sindromom skraćenog QT intervala (videti odeljak 4.3).
U studiji u kojoj je ispitivan uticaj na QT kod zdravih ispitanika, izavukonazol je doveo do dozno zavisnog skraćenja QTc intervala. U režimu doziranja sa 200 mg, razlika srednje vrednosti QT intervala procenjene metodom najmanjih kvadrata (engl. least square mean, LSM) u odnosu na placebo iznosila je 13,1 milisekunde 2 sata nakon primene doze [90% CI: 17,1; 9,1 milisekundi]. Povećanje doze na 600 mg dovelo je do razlike od 24,6 milisekundi u odnosu na placebo (procenjene metodom najmanjih kvadrata) 2 sata nakon primene doze [90% CI: 28,7; 20,4 milisekundi].
Izavukonazol se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju druge lekove koji skraćuju QT interval, kao što je rufinamid.
Povećane vrednosti transaminaza jetre ili hepatitis
Povećane vrednosti transaminaza jetre zabeležene su u kliničkim studijama (videti odeljak 4.8). Povećanje vrednosti transaminaza jetre retko zahteva prekid terapije izavukonazolom. Treba razmotriti praćenje vrednosti enzima jetre kada je to klinički indikovano. Zabeležena je pojava hepatitisa prilikom primene azolnih antimikotika, uključujući izavukonazol.
Teško oštećenje funkcije jetre
Izavukonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C). Ne preporučuje se primena kod ovih pacijenata, osim ukoliko potencijalna korist nadmašuje rizike. Ove pacijenate treba pažljivo pratiti da bi se uočili znaci moguće toksičnosti leka. Videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2.
Istovremena primena sa drugim lekovima
CYP3A4/5 inhibitori
Primena ketokonazola je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Kod primene snažnog CYP3A4 inhibitora lopinavira/ritonavira uočeno je dvostruko povećanje izloženosti izavukonazolu. Kod primene drugih snažnih CYP3A4/5 inhibitora, očekuje se da je ovo dejstvo manje izraženo. Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola prilikom istovremene primene sa snažnim CYP3A4/5
inhibitorima, ali se ipak savetuje oprez jer može doći do pogoršanja neželjenih reakcija na lek (videti odeljak 4.5).
CYP3A4/5 induktori
Istovremena primena sa slabim CYP3A4/5 induktorima, kao što su aprepitant, prednizon i pioglitazon, može dovesti do blagog do umerenog smanjenja koncentracije izavukonazola u plazmi. Treba izbegavati istovremenu primenu sa slabim CYP3A4/5 induktorima, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik (videti odeljak 4.5).
CYP3A4/5 supstrati, uključujući imunosupresive
Izavukonazol se može smatrati umerenim CYP3A4/5 inhibitorom i može dovesti do povećanja sistemske izloženosti lekovima koji se metabolišu putem CYP3A4 prilikom istovremene primene sa izavukonazolom. Istovremena primena izavukonazola sa CYP3A4 supstratima kao što su imunosupresivi takrolimus, sirolimus ili ciklosporin, može dovesti do povećanja sistemske izloženosti ovim lekovima. Odgovarajuće terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze može biti potrebno prilikom istovremene primene (videti odeljak 4.5).
CYP2B6 supstrati
Izavukonazol je induktor CYP2B6 i može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti lekovima koji se metabolišu putem CYP2B6 prilikom istovremene primene sa izavukonazolom. Zbog toga se savetuje oprez kada se CYP2B6 supstrati, posebno lekovi sa malom terapijskom širinom kao što je ciklofosfamid, primenjuju istovremeno sa izavukonazolom. Kontraindikovana je primena CYP2B6 supstrata efavirenza sa izavukonazolom, jer je efavirenz umereni CYP3A4/5 induktor (videti odeljak 4.3).
P-gp supstrati
Izavukonazol može povećati izloženost lekovima koji su supstrati P-glikoproteina (P-gp). Kada se lekovi koji su P-gp suspstrati primenjuju istovremeno sa izavukonazolom, može biti potrebno prilagođavanje doze tih lekova, posebno onih sa malom terapijskom širinom, kao što su digoksin, kolhicin i dabigatran eteksilat (videti odeljak 4.5).
Ograničenja kliničkih podataka
Klinički podaci o primeni izavukonazola u terapiji mukormikoze ograničeni su na jednu prospektivnu nekontrolisanu kliničku studiju kod 37 pacijenata sa dokazanom ili verovatnom mukormikozom, koji su primali izavukonazol ili kao primarnu terapiju ili kada druge antigljivične terapije (prvenstveno terapija amfotericinom B) nisu dale odgovarajuće rezultate.
Podaci o kliničkoj efikasnosti za pojedine Mucorales vrste su veoma ograničeni, često na jednog ili dva pacijenta (videti odeljak 5.1). Podaci o osetljivosti bili su dostupni samo kod male podgrupe slučajeva. Ovi podaci ukazuju na to da se koncentracije izavukonazola potrebne za inhibiciju in vitro znatno razlikuju u zavisnosti od rodova/vrsta u okviru reda Mucorales i da su generalno veće od koncentracija potrebnih za inhibiciju Aspergillus vrsta. Treba napomenuti da nije sprovedena studija za utvrđivanje doziranja kod mukormikoze i da su pacijenti primali istu dozu izavukonazola koja se primenjuje u terapiji invazivne aspergiloze.
Lekovi koji mogu da utiču na farmakokinetiku izavukonazola
Izavukonazol je CYP3A4 i CYP3A5 supstrat (videti odeljak 5.2). Istovremena primena CYP3A4 i/ili CYP3A5 inhibitora može povećati koncentracije izavukonazola u plazmi. Istovremena primena CYP3A4 i/ili CYP3A5 induktora može smanjiti koncentracije izavukonazola u plazmi.
Lekovi koji inhibiraju CYP3A4/5
Istovremena primena izavukonazola sa snažnim CYP3A4/5 inhibitorom ketokonazolom je kontraindikovana, jer ovaj lek može dovesti do značajnog povećanja koncentracije izavukonazola u plazmi (videti odeljke 4.3 i 4.5).
Kod primene snažnog CYP3A4 inhibitora lopinavira/ritonavira, uočeno je dvostruko povećanje izloženosti izavukonazolu. Kod primene drugih snažnih CYP3A4 inhibitora, kao što su klaritromicin, indinavir i sakvinavir, na osnovu njihove relativne jačine očekuje se da je ovo dejstvo manje izraženo. Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola prilikom istovremene primene sa snažnim CYP3A4/5 inhibitorima, ali se ipak savetuje oprez jer može doći do pogoršanja neželjenih reakcija na lek (videti odeljak 4.4).
Nije neophodno prilagođavanje doze kod istovremene primene umerenih do slabih CYP3A4/5 inhibitora.
Lekovi koji indukuju CYP3A4/5
Istovremena primena izavukonazola sa snažnim CYP3A4/5 induktorima, kao što su rifampicin, rifabutin, karbamazepin, barbiturati sa dugim dejstvom (npr. fenobarbital), fenitoin i kantarion, ili sa umerenim CYP3A4/5 induktorima, kao što su efavirenz, nafcilin i etravirin, je kontraindikovana, jer ovi lekovi mogu dovesti do značajnog smanjenja koncentracije izavukonazola u plazmi (videti odeljak 4.3).
Istovremena primena sa slabim CYP3A4/5 induktorima, kao što su aprepitant, prednizon i pioglitazon, može dovesti do blagog do umerenog smanjenja koncentracije izavukonazola u plazmi; treba izbegavati istovremenu primenu sa slabim CYP3A4/5 induktorima, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik (videti odeljak 4.4).
Istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (> 200 mg dva puta dnevno) je kontraindikovana, jer ritonavir primenjen u velikim dozama može indukovati CYP3A4/5 i smanjiti koncentracije izavukonazola u plazmi (videti odeljak 4.3).
Mogući uticaj izavukonazola na izloženost drugim lekovima
Lekovi koji se metabolišu pomoću CYP3A4/5
Izavukonazol je umereni CYP3A4/5 inhibitor; istovremena primena izavukonazola sa CYP3A4/5 supstratima može dovesti do povećanja koncentracija tih lekova u plazmi.
Lekovi koji se metabolišu pomoću CYP2B6
Izavukonazol je slab CYP2B6 induktor; istovremena primena izavukonazola može dovesti do smanjenja koncentracija CYP2B6 supstrata u plazmi.
Lekovi koji se transportuju pomoću P-gp u crevima
Izavukonazol je slab inhibitor P-glikoproteina (P-gp); istovremena primena izavukonazola može dovesti do povećanja koncentracija P-gp supstrata u plazmi.
Lekovi koji se transportuju pomoću BCRP
Izavukonazol je inhibitor proteina BCRP in vitro, te može doći do povećanja koncentracija BCRP supstrata u plazmi. Savetuje se oprez kad se izavukonazol primenjuje istovremeno sa BCRP supstratima.
Lekovi koji se izlučuju putem bubrega pomoću transportnih proteina
Izavukonazol je slab inhibitor transportera organskih katjona 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2). Istovremena primena izavukonazola sa OCT2 supstratima može dovesti do povećanja koncentracija tih lekova u plazmi.
Supstrati uridin difosfat-glukuronoziltransferaza (UGT)
Izavukonazol je slab UGT inhibitor. Istovremena primena izavukonazola sa UGT supstratima može dovesti do blagog povećanja koncentracija tih lekova u plazmi.
Tabela interakcija
Interakcije između izavukonazola i istovremeno primenjenih lekova navedene su u tabeli 1 (povećanje je označeno sa „↑“, a smanjenje sa „↓“) i poređane su prema terapijskoj grupi. Ako nije drugačije navedeno, studije opisane u tabeli 1 sprovedene su primenom preporučene doze izavukonazola.
Tabela 1 Interakcije
| Istovremeno primenjen lek prema terapijskoj oblasti | Uticaj na koncentracije leka/ geometrijska srednja vrednost promena (%) PIK, Cmax(mehanizam interakcije) | Preporuke po pitanju istovremene primene |
| Antikonvulzivi | ||
| Karbamazepin, fenobarbital i fenitoin(snažni CYP3A4/5 induktori) | Može doći do smanjenja koncentracija izavukonazola (indukcija CYP3A karbamazepinom, fenitoinom i barbituratima sa dugim dejstvom,kao što je fenobarbital). | Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i karbamazepina, fenitoina i barbiturata sa dugim dejstvom, kao što je fenobarbital. |
| Antibakterijski lekovi | ||
| Rifampicin(snažan CYP3A4/5 induktor) | Izavukonazol: PIKtau : ↓ 90% Cmax : ↓ 75% | Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i rifampicina. |
| (indukcija CYP3A4/5) | ||
| Rifabutin(snažan CYP3A4/5 induktor) | Nije ispitivano.Može doći do značajnog smanjenja koncentracija izavukonazola. | Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i rifabutina. |
| (indukcija CYP3A4/5) | ||
| Nafcilin(umeren CY3A4/5 induktor) | Nije ispitivano.Može doći do značajnog smanjenja koncentracija izavukonazola. | Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i nafcilina. |
| (indukcija CYP3A4/5) | ||
| Klaritromicin(snažan CYP3A4/5 inhibitor) | Nije ispitivano.Može doći do povećanja koncentracija izavukonazola.(inhibicija CYP3A4/5) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Savetuje se oprez jer može doći do pogoršanja neželjenih reakcija na lek. |
| Antimikotici | ||
| Ketokonazol(snažan CYP3A4/5 inhibitor) | Izavukonazol: PIKtau: ↑ 422%Cmax: ↑ 9% | Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i ketokonazola. |
| (inhibicija CYP3A4/5) | ||
| Biljni lekovi | ||
| Kantarion(snažan CYP3A4/5 induktor) | Nije ispitivano.Može doći do značajnog smanjenja koncentracija izavukonazola. | Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i kantariona. |
| (indukcija CYP3A4) | ||
| Imunosupresivi | ||
| Ciklosporin, sirolimus, takrolimus(CYP3A4/5 supstrati) | Ciklosporin: PIKinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 6% | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. |
| Sirolimus: PIKinf: ↑ 84%Cmax: ↑ 65% | Ciklosporin, sirolimus, takrolimus: praćenje koncentracije u plazmi i po potrebi odgovarajućeprilagođavanje doze. | |
| Takrolimus: PIKinf: ↑ 125%Cmax: ↑ 42% | ||
| (inhibicija CYP3A4) | ||
| Mikofenolat mofetil (MMF) (UGT supstrat) | Mikofenolna kiselina (MPA, aktivni metabolit):PIKinf: ↑ 35%Cmax: ↓ 11%(inhibicija UGT) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.MMF: Preporučuje se praćenje toksičnosti koja je povezana saMPA. |
| Prednizon (CYP3A4 supstrat) | Prednizolon (aktivni metabolit): PIKinf: ↑ 8%Cmax: ↓ 4% | Treba izbegavati istovremenu primenu, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašujerizik. |
| (inhibicija CYP3A4) | ||
| Može doći do smanjenja koncentracija izavukonazola. | ||
| (indukcija CYP3A4/5) | ||
| Opioidi | ||
| Opijati sa kratkotrajnim delovanjem (alfentanil, fentanil)(CYP3A4/5 supstrat) | Nije ispitivano.Može doći do povećanja koncentracija opijata sa kratkotrajnim delovanjem.(inhibicija CYP3A4/5) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Opijati sa kratkotrajnim delovanjem (alfentanil, fentanil): pažljivo praćenje pojave toksičnosti leka i smanjenje dozepo potrebi. |
| Metadon(CYP3A4/5, 2B6 i 2C9supstrat) | S-metadon (neaktivni izomer opijata):PIKinf: ↓ 35%Cmax: ↑ 1%40% smanjenje u terminalnom poluvremenuR-metadon (aktivni izomer opijata):PIKinf: ↓ 10%Cmax: ↑ 4%(indukcija CYP2B6) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Metadon: nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Antikancerski lekovi | ||
| Vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin)(P-gp supstrati) | Nije ispitivano.Može doći do povećanja koncentracija vinka alkaloida.(inhibicija P-gp) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Vinka alkaloidi: pažljivopraćenje pojave toksičnosti leka i smanjenje doze po potrebi. |
| Ciklofosfamid (CYP2B6 supstrat) | Nije ispitivano.Može doći do smanjenja koncentracija ciklofosfamida.(indukcija CYP2B6) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Ciklofosfamid: pažljivo praćenje kako bi se uočili znacinedovoljne efikasnosti i povećanje doze po potrebi. |
| Metotreksat(BCRP, OAT1, OAT3supstrat) | Metotreksat: PIKinf: ↓ 3%Cmax: ↓ 11%7-hidroksimetabolit: PIKinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 15%(mehanizam je nepoznat) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Metotreksat: Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Drugi antikancerski lekovi (daunorubicin, doksorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron, topotekan) (BCRP supstrati) | Nije ispitivano.Može doći do povećanja koncentracija daunorubicina, doksorubicina, imatiniba, irinotekana, lapatiniba, mitoksantrona i topotekana.(inhibicija BCRP) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Daunorubicin, doksorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron ili topotekan: pažljivo praćenje pojave toksičnosti leka i smanjenje dozepo potrebi. |
| Antiemetici | ||
| Aprepitant(slab CYP3A4/5 induktor) | Nije ispitivano.Može doći do smanjenja koncentracija izavukonazola.(indukcija CYP3A4/5) | Treba izbegavati istovremenu primenu, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik. |
| Antidijabetici | ||
| Metformin(OCT1, OCT2 i MATE1supstrat) | Metformin: PIKinf: ↑ 52%Cmax: ↑ 23%(inhibicija OCT2) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Metformin: može biti potrebno smanjenje doze. |
| Repaglinid(CYP2C8 i OATP1B1supstrat) | Repaglinid: PIKinf: ↓ 8%Cmax: ↓ 14% | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Repaglinid: nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Antikoagulansi | ||
| Dabigatran eteksilat (P-gp supstrat) | Nije ispitivano.Može doći do povećanja koncentracija dabigatran eteksilata.(inhibicija P-gp) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Dabigatran eteksilat ima maluterapijsku širinu i zahteva praćenje i po potrebi smanjenje doze. |
| Varfarin(CYP2C9 supstrat) | S-varfarin PIKinf: ↑ 11%Cmax: ↓ 12% R-varfarin PIKinf: ↑ 20%Cmax: ↓ 7% | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Varfarin: nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Antiretroviralni lekovi | ||
| Lopinavir 400 mg/ritonavir100 mg(snažani CYP3A4/5 inhibitori i supstrati) | Lopinavir:PIKtau: ↓ 27%Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ritonavir:PIKtau: ↓ 31%Cmax: ↓ 33%(mehanizam je nepoznat) Izavukonazol:PIKtau: ↑ 96%Cmax: ↑ 74%(inhibicija CYP3A4/5) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Savetuje se oprez jer može doći do pogoršanja neželjenih reakcija na lek.Lopinavir/ritonavir: nije neophodno prilagođavanje doze lopinavira 400 mg/ritonavira 100 mg koji se primenjuje na svakih 12 sati, ali je neophodnopažljivo praćenje pojave znakova nedovoljne antivirusne efikasnosti. |
| Ritonavir (u dozama > 200 mg na svakih 12 sati)(snažan CYP3A4/5 induktor) | Nije ispitivano.Ritonavir primenjen u velikim dozama može da dovede do znatnog smanjenja koncentracije izavukonazola.(indukcija CYP3A4/5) | Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i velikih doza ritonavira (> 200 mg na svakih 12 sati). |
| Efavirenz(umereni CYP3A4/5 induktor i CYP2B6 supstrat) | Nije ispitivano.Može doći do smanjenja koncentracija efavirenza.(indukcija CYP2B6)Može doći do značajnog smanjenja koncentracija izavukonazola.(indukcija CYP3A4/5) | Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i efavirenza. |
| Etravirin(umeren CYP3A4/5 induktor) | Nije ispitivano.Može doći do značajnog smanjenja koncentracija izavukonazola.(indukcija CYP3A4/5) | Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i etravirina. |
| Indinavir(snažan CYP3A4/5 inhibitor i supstrat) | Indinavir:b) PIKinf: ↓ 36%Cmax: ↓ 52%(mehanizam je nepoznat)Može doći do povećanja koncentracija izavukonazola.(inhibicija CYP3A4/5) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Savetuje se oprez jer može doći do pogoršanja neželjenih reakcija na lek.Indinavir: pažljivo praćenje kako bi se uočili znaci nedovoljneantivirusne efikasnosti i povećanje doze po potrebi. |
| Sakvinavir(snažan CYP3A4 inhibitor) | Nije ispitivano.Može doći do smanjenja (kao što je uočeno kod lopinavira/ritonavira) ili povećanja (inhibicija CYP3A4) koncentracija sakvinavira.Može doći do povećanja koncentracija izavukonazola.(inhibicija CYP3A4/5) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Savetuje se oprez jer može doći do pogoršanja neželjenih reakcija na lek.Sakvinavir: pažljivo praćenje kako bi se uočili znaci pojave toksičnosti leka i/ili nedovoljneantivirusne efikasnosti i prilagođavanje doze po potrebi. |
| Drugi inhibitori proteaze (npr. fosamprenavir)(snažni ili umereni CYP3A4/5 inhibitori i supstrati) | Nije ispitivano.Može doći do smanjenja (kao što je uočeno kod lopinavira/ritonavira) ili povećanja koncentracija inhibitora proteaze.(inhibicija CYP3A4)Može doći do povećanja koncentracija izavukonazola.(inhibicija CYP3A4/5) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Inhibitori proteaze: pažljivo praćenje kako bi se uočili znaci pojave toksičnosti leka i/ili nedovoljne antivirusne efikasnosti i prilagođavanje doze po potrebi. |
| Drugi NNRTI (npr. nevirapin) (CYP3A4/5 i 2B6 induktori i supstrati) | Nije ispitivano.Može doći do smanjenja (indukcija CYP2B6 izavukonazolom) ili povećanja koncentracija NNRTI.(inhibicija CYP3A4/5) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.NNRTI: pažljivo praćenje kako bi se uočili znaci pojave toksičnosti leka i/ili nedovoljne antivirusne efikasnosti iprilagođavanje doze po potrebi. |
| Antacidi | ||
| Ezomeprazol(CYP2C19 supstrat i gastrični pH ↑) | Izavukonazol: PIKtau: ↑ 8%Cmax: ↑ 5% | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Ezomeprazol: nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Omeprazol(CYP2C19 supstrat i gastrični pH ↑) | Omeprazol: PIKinf: ↓ 11%Cmax: ↓ 23% | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Omeprazol: nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Lekovi za smanjenje koncentracije lipida | ||
| Atorvastatin i drugi statini (CYP3A4 supstrati, npr. simvastatin, lovastatin, rosuvastatin)(CYP3A4/5 i/ili BCRP supstrati) | Atorvastatin:PIKinf: ↑ 37%Cmax: ↑ 3%Drugi statini nisu ispitivani. Može doći do povećanja koncentracija statina.(inhibicija CYP3A4/5 ili BCRP) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Na osnovu rezultata za atorvastatin, nije potrebno prilagođavanje doze statina. Preporučuje se praćenje neželjenih reakcija uobičajenihza statine. |
| Pioglitazon(slab CYP3A4/5 induktor) | Nije ispitivano.Može doći do smanjenja koncentracija izavukonazola.(indukcija CYP3A4/5) | Treba izbegavati istovremenu primenu, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik. |
| Antiaritmici | ||
| Digoksin(P-gp supstrat) | Digoksin: PIKinf: ↑ 25%Cmax: ↑ 33% (inhibicija P-gp) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Digoksin: treba pratiti koncentracije digoksina u serumu i koristiti ih za titraciju doze digoksina. |
| Oralni kontraceptivi | ||
| Etinil estradiol i noretindron (CYP3A4/5 supstrati) | Etinil estradiol PIKinf: ↑ 8%Cmax: ↑ 14%Noretindron PIKinf: ↑ 16%Cmax: ↑ 6% | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Etinil-estradiol i noretindron: nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Antitusici | ||
| Dekstrometorfan (CYP2D6 supstrat) | Dekstrometorfan:PIKinf: ↑ 18%Cmax: ↑ 17%Dekstrorfan (aktivni metabolit): PIKinf: ↑ 4%Cmax: ↓ 2% | Nije neophodno prilagođavanje dozu izavukonazola.Dekstrometorfan: nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Benzodiazepini | ||
| Midazolam (CYP3A4/5 supstrat) | Oralni midazolam: PIKinf: ↑ 103%Cmax: ↑ 72% (inhibicija CYP3A4) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Midazolam: preporučuje se pažljivo praćenje kliničkih znakova i simptoma, kao ismanjenje doze po potrebi. |
| Lekovi za terapiju gihta | ||
| Kolhicin(P-gp supstrat) | Nije ispitivano.Može doći do povećanja koncentracija kolhicina.(inhibicija P-gp) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Kolihicin ima malu terapijskuširinu i zahteva praćenje i po potrebi smanjenje doze. |
| Prirodni proizvodi | ||
| Kofein(CYP1A2 supstrat) | Kofein: PIKinf: ↑ 4%Cmax: ↓ 1% | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Kofein: nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Pomoćna sredstva za odvikavanje od pušenja | ||
| Bupropion (CYP2B6 supstrat) | Bupropion: PIKinf: ↓ 42%Cmax: ↓ 31%(indukcija CYP2B6) | Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola.Bupropion: povećavanje doze po potrebi. |
NNRTI, nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze; P-gp, P-glikoprotein.
a) % smanjenja srednje vrednosti najmanje koncentracije
b) Indinavir je ispitivan samo nakon jedne doze od 400 mg izavukonazola.
PIKinf = površina ispod krive koncentracije u plazmi u zavisnosti od vremena, ekstrapolirani u beskonačnost;
PIKtau = površina ispod krive koncentracije u plazmi u zavisnosti od vremena, tokom 24 sata u stanju ravnoteže;
Cmax = maksimalna koncentracija u plazmi;
Cmin,ss = minimalna koncentracija u stanju ravnoteže.
Trudnoća
Nema podataka o primeni leka Cresemba kod trudnica.
Studije na životinjama ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Lek Cresemba ne sme da se koristi tokom trudnoće, osim kod pacijentkinja sa teškim ili potencijalno životno ugrožavajućim gljivičnim infekcijama, kod kojih izavukonazol može da se koristi samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike po fetus.
Žene u reproduktivnom periodu
Ne preporučuje se primena leka Cresemba kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju.
Dojenje
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se izavukonazol/metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3).
Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Dojenje treba prekinuti tokom terapije lekom Cresemba. Plodnost
Nema podataka o uticaju izavukonazola na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala uticaj na plodnost kod mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak 5.3).
Lek Cresemba ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti treba da izbegavaju vožnju ili rukovanje mašinama ukoliko imaju simptome konfuzije, somnolencije, sinkope i/ili vrtoglavice.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije povezane sa terapijom bile su povećane vrednosti hemijskih testova funkcije jetre (7,9%), mučnina (7,4%), povraćanje (5,5%), dispneja (3,2%), bol u abdomenu (2,7%),
dijareja (2,7%), reakcije na mestu primene (2,2%), glavobolja (2,0%), hipokalemija (1,7%) i osip
(1,7%).
Neželjene reakcije koje su najčešće dovodile do trajnog prekida terapije izavukonazolom bile su stanje konfuzije (0,7%), akutna insuficijencija bubrega (0,7%), povećanje vrednosti bilirubina u krvi (0,5%), konvulzije (0,5%), dispneja (0,5%), epilepsija (0,5%), respiratorna insuficijencija (0,5%) i povraćanje
(0,5%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 2 navedene su neželjene reakcije koje su se javljale tokom terapije invazivnih gljivičnih infekcija izavukonazolom i prikazane prema klasi sistema organa i učestalosti.
Učestalost neželjenih reakcija definisana je na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do
< 1/10) i povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabela 2 Sažetak neželjenih reakcija na osnovu MedDRA klase sistema organa i učestalosti
| Klasa sistema organa | Neželjene reakcije na lek |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Povremeno | Neutropenija, trombocitopenija^, pancitopenija, leukopenija^, anemija^ |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Povremeno | Preosetljivost^ |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Često | Hipokalemija, smanjen apetit |
| Povremeno | Hipomagnezemija, hipoglikemija, hipoalbuminemija, pothranjenost^ |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Često | Delirijum^# |
| Povremeno | Depresija, insomnija^ |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Često | Glavobolja, somnolencija |
| Povremeno | Konvulzije^, sinkopa, vrtoglavica, parestezija^Encefalopatija, presinkopa, periferna neuropatija, dizgeuzija |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Povremeno | Vertigo |
| Kardiološki poremećaji | |
| Povremeno | Atrijalna fibrilacija, tahikardija, bradikardija^, palpitacijeAtrijalni flater, skraćenje QT intervala na EKG zapisu, supraventrikularna tahikardija, ventrikularne ekstrasistole, supraventrikularne ekstrasistole |
| Vaskularni poremećaji | |
| Često | Tromboflebitis^ |
| Povremeno | Cirkulatorni kolaps, hipotenzija |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Često | Dispneja,^ akutna respiratorna insuficijencija^ |
| Povremeno | Bronhospazam, tahipneja, hemoptizija, epistaksa |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Često | Povraćanje, dijareja, mučnina, bol u abdomenu^ |
| Povremeno | Dispepsija, konstipacija, abdominalna distenzija |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Često | Povećane vrednosti laboratorijskih nalaza jetre^# |
| Povremeno | Hepatomegalija, hepatitis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Često | Osip^, svrab |
| Povremeno | Petehije, alopecija, erupcije na koži usled primene leka, dermatitis^ |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Povremeno | Bol u leđima |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Često | Insuficijencija bubrega |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Često | Bol u grudima^, zamor |
| Povremeno | Periferni edem^, malaksalost, astenija |
^ Označava grupisanje odgovarajućih preporučenih termina u jedan medicinski pojam. # Pogledajte odeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku
Opis odabranih neželjenih reakcija
Delirijum uključuje i reakcije usled stanja konfuzije.
Povećane vrednosti laboratorijskih nalaza jetre obuhvataju povećane vrednosti alanin- aminotransferaze, povećane vrednosti aspartat-aminotransferaze, povećane vrednosti alkalne fosfataze
u krvi, povećane vrednosti bilirubina u krvi, povećane vrednosti laktat-dehidrogenaze u krvi, povećane vrednosti gama glutamil-transferaze, povećane vrednosti enzima jetre, izmenjenu funkciju jetre, hiperbilirubinemije, izmenjene vrednosti testova funkcije jetre i povećane vrednosti transaminaza.
Uticaj na laboratorijske testove
U dvostruko slepoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj kliničkoj studiji na 516 pacijenata sa invazivnom gljivičnom infekcijom koju izaziva Aspergillus vrsta ili neka druga filamentozna gljivica, zabeleženo je povećanje vrednosti trasaminaza jetre (alanin-aminotransferaze ili aspartat- aminotransferaze) veće od 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN) (3 x ULN) na kraju terapije tokom studije kod 4,4% pacijenata koji su primali izavukonazol. Izraženo povećanje vrednosti transaminaza jetre veće od 10 x ULN zabeleženo je kod 1,2% pacijenata koji su primali izavukonazol.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
Simptomi predoziranja češće su prijavljivani prilikom primene supraterapijskih doza izavukonazola (600 mg izavukonazola dnevno) u studiji u kojoj je ispitivan uticaj na QT interval, u odnosu na pacijente koji su primali terapijsku dozu (200 mg izavukonazola dnevno) i oni obuhvataju: glavobolju, vrtoglavicu, paresteziju, somnolenciju, poremećaj pažnje, dizgeuziju, suvoću usta, dijareju, oralnu hipoesteziju, povraćanje, naleti vrućine, anksioznost, nemir, palpitacije, tahikardiju, fotofobiju i artralgiju.
Terapija predoziranja
Izavukonazol se ne uklanja hemodijalizom. Ne postoji specifični antidot za izavukonazol. U slučaju predoziranja treba primeniti suportivnu terapiju.
Farmakološki podaci - Cresemba 100mg
Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu, derivati triazola
ATC šifra: J02AC05
Mehanizam dejstva
Izavukonazol predstavlja aktivni oblik koji se formira nakon oralne ili intravenske primene izavukonazonijum-sulfata (videti odeljak 5.2).
Izavukonazol ispoljava fungicidno dejstvo tako što blokira sintezu ergosterola, ključne komponente ćelijske membrane gljivica, inhibicijom enzima citohrom P450-zavisne lanosterol 14-alfa demetilaze, zadužene za konverziju lanosterola u ergosterol. Posledično dolazi do nakupljanja metilovanih prekursora sterola i gubitka ergosterola iz ćelijske membrane, što dovodi do slabljenja strukture i funkcije ćelijske membrane gljivica.
Mikrobiologija
Kod životinjskih modela diseminovane i plućne aspergiloze, značajan farmakodinamički (PD) pokazatelj efikasnosti je količnik izloženosti i minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) (PIK/MIK). Nije ustanovljena jasna korelacija između in vitro vrednosti MIK i kliničkog odgovora kod različitih vrsta gljivica (Aspergillus i Mucorales).
Koncentracije izavukonazola potrebne za in vitro inhibiciju vrsta Aspergillus i rodova/vrsta iz reda Mucorales veoma su različite. Generalno, koncentracije izavukonazola potrebne za inhibiciju gljivica iz reda Mucorales veće su od onih koje su potrebne za inhibiciju većine vrsta gljivica Aspergillus.
Klinička efikasnost je dokazana za sledeće vrste gljivica Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus,
A. niger i A. terreus (videti nastavak).
Mehanizmi rezistencije
Smanjena osetljivost na triazolne antimikotike povezuje se sa mutacijama na cyp51A i cyp51B genima gljivica koji kodiraju ciljni protein, lanosterol 14-alfa-demetilazu, uključen u biosintezu ergosterola. Prijavljeni su sojevi gljivica sa smanjenom in vitro osetljivošću na izavukonazol, pa se ukrštena rezistencija na vorikonazol i druge triazolne antimikotike ne može isključiti.
Granične vrednosti
Granične vrednosti MIK ustanovila je Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) za sledeće vrste (S – osetljiv; R – rezistentan):
-
Aspergillus fumigatus: S ≤ 1 mg/L, R > 1 mg/L
-
Aspergillus nidulans: S ≤ 0,25 mg/L, R > 0,25 mg/L
-
Aspergillus terreus: S ≤ 1 mg/L, R > 1 mg/L
Trenutno nema dovoljno podataka za utvrđivanje kliničkih graničnih vrednosti za druge vrste gljivica
Aspergillus.
Klinička efikasnost i bezbednost
Lečenje invazivne aspergiloze
Bezbednost i efikasnost izavukonazola u lečenju pacijenata sa invazivnom aspergilozom ispitivani su u dvostruko slepoj, aktivno kontrolisanoj kliničkoj studiji na 516 pacijenata sa invazivnom gljivičnom bolešću uzrokovanom Aspergillus vrstama ili drugim filamentoznim gljivicama. U intent-to-treat (ITT) grupi 258 pacijenata primalo je izavukonazol, a 258 pacijenata primalo je vorikonazol.
Izavukonazol je primenjivan intravenski (200 mg izavukonazola) na svakih 8 sati u prvih 48 sati, a zatim jednom dnevno intravenski ili oralno (200 mg izavukonazola). Maksimalno trajanje terapije definisano protokolom iznosilo je 84 dana. Medijana trajanja terapije iznosila je 45 dana.
Ukupan odgovor na kraju terapije (engl. end-of-treatment, EOT) u myITT populaciji (pacijenti sa dokazanom i verovatnom invazivnom aspergilozom na osnovu citološkog nalaza, histološkog nalaza, ispitivanja kulture ili galaktomanan testa) ocenjen je od strane nezavisne Komisije za procenu podataka (engl. Data Review Committee, DRC) po principu slepe analize. U myITT populaciji 123 pacijenta su primala izavukonazol, a 108 pacijenata vorikonazol. Ukupan odgovor u ovoj populaciji iznosio je n = 43 (35%) za izavukonazol, a n = 42 (38,9%) za vorikonazol. Prilagođena terapijska razlika (vorikonazol−izavukonazol) iznosila je 4,0% (95% CI: -7,9; 15,9).
Smrtnost usled svih uzroka (engl. all-cause mortality) u ovoj populaciji 42. dana iznosila je 18,7% za izavukonazol, a 22,2% za vorikonazol. Prilagođena terapijska razlika (izavukonazol–vorikonazol) iznosila je -2,7% (95% CI: -12,9; 7,5).
Lečenje mukormikoze
U otvorenoj nekontrolisanoj studiji, 37 pacijenata sa dokazanom ili verovatnom mukormikozom primalo je izavukonazol prema istom režimu doziranja koji se primenjivao za lečenje invazivne aspergiloze. Medijana trajanja terapije iznosila je 84 dana za ukupnu populaciju pacijenata sa mukormikozom, a 102 dana za 21 pacijenta sa mukormikozom koji nisu prethodno lečeni. Smrtnost usled svih uzroka (engl. all-cause mortality) kod pacijenata sa verovatnom ili dokazanom mukormikozom prema proceni nezavisne Komisije (DRC) 84. dana iznosila je 43,2% (16/37) za ukupnu populaciju pacijenata, 42,9% (9/21) za pacijente sa mukormikozom koji su primali izavukonazol kao primarnu terapiju i 43,8% (7/16) za pacijente sa mukormikozom koji su primali izavukonazol, a koji su bili refraktarni ili nisu podnosili prethodnu terapiju antimikoticima (uglavnom terapija zasnovana na amfotericinu B). Prema oceni nezavisne Komisije (DRC), ukupna stopa uspešnosti na kraju terapije iznosila je 11/35 (31,4%), od čega se 5 pacijenata smatralo potpuno izlečenima, a 6 delimično izlečenima. Stabilan odgovor je zabeležen kod još 10/35 pacijenata (28,6%). Od 9 pacijenata sa mukormikozom izazvanom Rhizopus spp. kod 4 pacijenta zabeležen je povoljan odgovor na izavukonazol. Kod 5 pacijenata sa mukormikozom izazvanom Rhizomucor spp. nije zabeležen povoljan odgovor. Kliničko iskustvo sa drugim vrstama je veoma ograničeno (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenje rezultata ispitivanja leka Cresemba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji invazivne aspergiloze i u terapiji mukormikoze (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Izavukonazonijum-sulfat je hidrosolubilni prolek namenjen za intravensku primenu putem infuzije, odnosno oralnu primenu u obliku tvrdih kapsula. Izavukonazonijum-sulfat nakon primene podleže brzoj hidrolizi do aktivnog oblika, izavukonazola, pod dejstvom esteraza u plazmi; koncentracije proleka u plazmi su veoma male i merljive su samo kratko vreme nakon intravenske primene doze.
Resorpcija
Nakon oralne primene leka Cresemba kod zdravih ispitanika dolazi do resorpcije aktivnog oblika izavukonazola, koji dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) približno 2–3 sata nakon primene pojedinačne doze, odnosno ponovljenih doza (videti tabelu 3).
Tabela 3 Farmakokinetički parametri izavukonazola u stanju ravnoteže nakon oralne primene leka Cresemba
| ParametarStatistička vrednost | Izavukonazol 200 mg(n = 37) | Izavukonazol 600 mg(n = 32) |
| Cmax (nanogram/mL) | ||
| Srednja vrednost | 7499 | 20028 |
| SD | 1893,3 | 3584,3 |
| CV % | 25,2 | 17,9 |
| tmax (h) | ||
| Medijana | 3,0 | 4,0 |
| Raspon | 2,0–4,0 | 2,0–4,0 |
| PIK (h•nanogram/mL) | ||
| Srednja vrednost | 121402 | 352805 |
| SD | 35768,8 | 72018,5 |
| CV % | 29,5 | 20,4 |
Kao što je prikazano u tabeli 4 u nastavku, apsolutna bioraspoloživost izavukonazola nakon oralne primene pojedinačne doze leka Cresemba iznosi 98%. Na osnovu ovih rezultata, moguć je prelazak sa intravenske na oralnu primenu leka, i obrnuto.
Tabela 4 Farmakokinetičko poređenje nakon oralne i intravenske primene (srednja vrednost)
| Izavukonazol 400 mg oralno | Izavukonazol 400 mg intravenski | |
| PIK (h•nanogram/mL) | 189462,8 | 193906,8 |
| CV % | 36,5 | 37,2 |
| Poluvreme eliminacije (h) | 110 | 115 |
Uticaj hrane na resorpciju
Nakon oralne primene leka Cresemba u dozi koja odgovara 400 mg izavukonazola uz obrok sa velikim sadržajem masti dolazi do smanjenja Cmax izavukonazola za 9% i povećanja PIK za 9%. Lek Cresemba se može uzimati sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Izavukonazol se u velikoj meri distribuira, sa srednjom vrednošću volumena distribucije u stanju ravnoteže (Vss) od približno 450 L. Izavukonazol se u velikom procentu (> 99%) vezuje za proteine humane plazme, pre svega za albumin.
Biotransformacija
In vitro/in vivo studije pokazuju da su CYP3A4, CYP3A5, a zatim i uridin difosfat- glukuronoziltransferaze (UGT) uključeni u metabolizam izavukonazola.
Nakon primene pojedinačnih doza [cijano-14C] izavukonazonijuma i [piridinilmetil-14C] izavukonazonijum-sulfata kod ljudi, osim aktivnog oblika (izavukonazola) i neaktivnog razgradnog produkta, utvrđeno je postojanje brojnih sekundarnih metabolita. Osim aktivnog oblika, izavukonazola, nije zabeležen nijedan pojedinačni metabolit koji je imao PIK > 10% u odnosu na ukupni radioaktivno obeleženi materijal.
Eliminacija
Nakon oralne primene radioaktivno obeleženog izavukonazonijum-sulfata kod zdravih ispitanika, utvrđena je srednja vrednost od 46,1% radioaktivne doze u fecesu, i 45,5% u urinu.
Manje od 1% primenjene doze izovukonazola izlučuje se nepromenjeno putem bubrega.
Neaktivni razgradni produkt primarno se eliminiše metabolizmom, a nastali metaboliti se dalje izlučuju putem bubrega.
Linearnost/nelinearnost
Studije na zdravim ispitanicima pokazale su da je farmakokinetika izavukonazola dozno proporcionalna prilikom primene doza do 600 mg/dan.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenata (< 18 godina) nije procenjivana. Nema dostupnih podataka.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu primećene klinički značajne promene ukupnih vrednosti Cmax i PIK izavukonazola kod ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Od 403 pacijenta koji su primali izavukonazol u studijama faze 3, kod njih 79 (20%) procenjena brzina glomerularne filtracije (GFR) bila je manja od 60 mL/min/1,73 m2. Nije neophodno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući pacijente u terminalnoj fazi insuficijencije bubrega. Izavukonazol se ne uklanja lako dijalizom (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nakon primene pojedinačne doze od 100 mg izavukonazola kod 32 pacijenta sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) i 32 pacijenta sa umerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa B) (16 intravenski i 16 oralno u svakoj Child-Pugh klasi), srednja vrednost sistemske izloženosti (PIK) procenjena metodom najmanjih kvadrata povećala se za 64% u grupi Child-Pugh klase A i 84% u grupi Child-Pugh klase B u odnosu na vrednosti kod 32 zdrava ispitanika uporedivog uzrasta i telesne mase sa očuvanom funkcijom jetre. Srednje koncentracije u plazmi (Cmax) bile su 2% manje u grupi Child-Pugh klase A i 30% manje u grupi Child-Pugh klase B. Populaciona farmakokinetička procena izavukonazola kod zdravih ispitanika i pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre pokazala je 40% manje vrednosti klirensa izavukonazola (CL) u populaciji sa blagim oštećenjem funkcije jetre, odnosno 48% manje vrednosti CL u populaciji sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa zdravim osobama.
Nije neophodno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre.
Primena izavukonazola nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C). Ne preporučuje se primena kod ovih pacijenata, osim u slučajevima kada potencijalna korist nadmašuje rizik (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Farmaceutski podaci - Cresemba 100mg
Sadržaj kapsule
Magnezijum-citrat, bezvodni; Celuloza, mikrokristalna; Talk;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Stearinska kiselina.
Telo kapsule Hipromeloza; Voda, prečišćena;
Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Titan-dioksid (E171);
Gelan guma; Kalijum-acetat; Dinatrijum-edetat; Natrijum-laurilsulfat.
Kapa kapsule Hipromeloza; Voda, prečišćena;
Titan-dioksid (E171); Gelan guma;
Kalijum-acetat; Dinatrijum-edetat; Natrijum-laurilsulfat.
Mastilo za štampu 10A2 black:
Šelak; Propilenglikol; Kalijum-hidroksid;
Rastvor amonijaka, koncentrovani; Gvožđe(III)-oksid, crni (E172).
Čuvati na temperaturi do 30 °C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC-Aluminijum) deljiv na pojedinačne doze, koji sadrži 7 kapsula, tvrdih. Svako udubljenje sa kapsulom povezano je sa drugim udubljenjem sa sredstvom za sušenje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 14 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.