Pradaxa® 75mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Pradaxa 75mg
Primarna prevencija venskih tromboembolijskih događaja (engl. venous thromboembolic events, VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.
Terapija VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih (mlađih od 18 godina).
Doziranje
Lek Pradaxa kapsule se može primeniti kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih, koji mogu progutati cele kapsule.
Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje u pedijatrijskoj populaciji potrebno je propisati na osnovu telesne mase i uzrasta deteta.
Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji
Preporučena doza dabigatraneteksilata i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji prikazani su u tabeli 1.
Tabela 1: Preporuke za doziranje i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji
| Početak terapije na dan hirurškog zahvata1-4 sata nakon završetka hirurškog zahvata | Doza održavanja počevši od prvog dana nakon hirurškog zahvata | Trajanje primene doze održavanja | |
| Pacijenti nakon elektivnog hirurškog zahvata totalne zamene kolena | jedna kapsula dabigatraneteksilata od 110 mg | 220 mg dabigatraneteksilata uzetog jednom dnevno u vidu2 kapsule od110 mg | 10 dana |
| Pacijenti nakon elektivnog hirurškog zahvata totalne zamene kuka | 28-35 dana | ||
| Preporučeno smanjenje doze | |||
| Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCL 30-50 mL/min) | jedna kapsula dabigatraneteksilata od 75 mg | 150 mg dabigatraneteksilata uzetog jednom dnevno u vidu 2 kapsule od 75 mg | 10 dana (hirurški zahvat totalne zamene kolena) ili 28-35 dana ((hirurški zahvat totalne zamene kuka) |
| Pacijenti koji istovremeno primaju verapamil*, amjodaron, hinidin | |||
| Pacijenti starosti 75 godina ili stariji |
*Za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se istovremeno leče verapamilom videti Posebne populacije
Kod oba tipa hirurškog zahvata, ako hemostaza nije obezbeđena, početak terapije treba odložiti. Ako se terapija ne započne na dan hirurškog zahvata, onda terapiju treba započeti sa 2 kapsule jednom dnevno.
Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom
Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih (>75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:
-
Funkciju bubrega treba proceniti izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatom kako bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj.
-
Funkciju bubrega takođe treba proceniti kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidracija i u slučaju istovremene primene određenih lekova).
Metoda koja se koristi za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) je Cockgroft-Gault metoda..
Propuštena doza
Preporučuje se da se nastavi sa preostalim dnevnim dozama dabigatraneteksilata u isto vreme sledećeg dana.
Ne sme se uzimati dvostruka doza da bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.
Prekid primene dabigatraneteksilata
Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekinuti bez saveta lekara. Pacijente treba uputiti da se obrate ordinirajućem lekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).
Promena terapije
Prelazak sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 24 sata nakon uzimanja poslednje doze, pre nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).
Prelazak sa parenteralnog antikoagulansa na dabigatraneteksilat:
Potrebno je prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i započeti terapiju dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena predviđenog za sledeću dozu dosadašnje terapije, ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Terapija dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min), preporučuje se smanjenje doze (videti tabelu 1 u prethodnom tekstu i odeljke 4.4 i 5.1).
Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), tj. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom
Doziranje treba smanjiti kako je prikazano u tabeli 1 (videti takođe odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji, dabigatraneteksilat i ove lekove treba uzimati u isto vreme.
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji su na istovremenoj terapiji verapamilom, treba razmotriti smanjenje doze dabigatraneteksilata na 75 mg dnevno (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata >75 godina, preporučuje se smanjenje doze (videti tabelu 1 u prethodnom tekstu i odeljke 4.4 i 5.1).
Telesna masa
Postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa telesnom masom <50 kg ili >110 kg pri primeni preporučenog doziranja. Imajući u vidu dostupne kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje (videti odeljak 4.4).
Pol
Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji primarne prevencije VTE kod pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.
Terapija VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentnog VTE terapiju je potrebno započeti nakon prethodne terapije.
Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vreme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže intervalu od 12 sati.
Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na telesnoj masi i uzrastu pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 2. Kako se terapija nastavlja, dozu treba prilagoditi prema telesnoj masi i uzrastu.
Za kombinacije telesne mase i uzrasta koje nisu navedene u tabeli doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Tabela 2: Pojedinačne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po telesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i njegovom uzrastu u godinama
Kombinacija telesna masa/uzrast Pojedinačna dozau mg Ukupna dnevna dozau mg Telesna masa u kg Uzrast u godinama 11 do < 13 8 do < 9 75 150 13 do < 16 8 do < 11 110 220 16 do < 21 8 do < 14 110 220 21 do < 26 8 do < 16 150 300 26 do < 31 8 do < 18 150 300 31 do < 41 8 do < 18 185 370 41 do < 51 8 do < 18 220 440 51 do < 61 8 do < 18 260 520 61 do < 71 8 do < 18 300 600 71 do < 81 8 do < 18 300 600 > 81 10 do < 18 300 600 Pojedinačne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule: 300 mg: dve kapsule od 150 mg ili
četiri kapsule od 75 mg
260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg
220 mg: dve kapsule od 110 mg
185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg 150 mg: jedna kapsula od 150 mg
ili dve kapsule od 75 mg
Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije
Pre započinjanja terapije, potrebno je odrediti procenjenu brzinu glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate eGFR) korišćenjem Schwartz-ove formule (proveriti u nadležnoj laboratoriji koja se metoda koristi za procenu kreatinina).
Terapija dabigatraneteksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Pacijenti sa eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m2 treba da primaju dozu prema tabeli 2.
Tokom terapije, potrebno je proceniti funkciju bubrega u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja funkcije bubrega (kao kod hipovolemije, dehidracije i kod istovremene primene određenih lekova, itd.).
Trajanje primene
Trajanje terapije treba prilagoditi individualnim potrebama na osnovu procene odnosa koristi i rizika.
Propuštena doza
Zaboravljena doza dabigatraneteksilata se i dalje može uzeti do 6 sati pre sledeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Ako je preostalo vreme do sledeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena doza se preskače. Nikad se ne sme uzeti dvostruka doza da bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.
Prekid primene dabigatraneteksilata
Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekinuti bez saveta lekara. Pacijente ili njihove
negovatelje treba uputiti da se obrate ordinirajućem lekaru ako se kod pacijenta razviju gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).
Promena terapije
Prelazak sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans:
Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon uzimanja poslednje doze, pre nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).
Prelazak sa parenteralnog antikoagulansa na dabigatraneteksilat:
Potrebno je prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i započeti terapiju dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena predviđenog za sledeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5).
Prelazak sa dabigatraneteksilata na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA):
Pacijenti treba da započnu terapiju sa VKA 3 dana pre prekida primene dabigatraneteksilata. Budući da dabigatraneteksilat može uticati na vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised ratio, INR), INR će bolje pokazati efekat VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primene dabigatraneteksilata. Do tada, potreban je oprez u
interpretaciji INR vrednosti.
Prelazak sa VKA na dabigatraneteksilat:
Primenu VKA treba obustaviti. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR dostigne vrednost < 2,0. Način primene
Ovaj lek je namenjen za oralnu upotrebu.
Kapsule se mogu uzeti sa ili bez hrane. Kapsule treba da se progutaju kao cele sa čašom vode kako bi se olakšalo njihovo dospevanje do želuca.
Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule, jer to može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljke 5.2 i 6.6).
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Teško oštećenje funkcije bubrega (CrCl <30 mL/min) kod odraslih pacijenata.
-
Vrednost eGFR <50 mL/min/1.73m2 kod pedijatrijskih pacijenata.
-
Aktivno, klinički značajno krvarenje.
-
Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veliko krvarenje. Ovo može da uključuje tekuće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne hiruške zahvate na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, skoriju intrakranijalnu hemoragiju, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnju na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne poremećaje.
-
Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin (NFH), niskomolekularni heparini (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.) izuzev u specifičnim uslovima. To su prelazak sa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (videti odeljak 4.2), kada se NFH primenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera, ili kada se NFH daje tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.5).
-
Oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koji mogu da imaju uticaj na preživljavanje pacijenta.
-
Istovremena terapija sledećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski primenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (videti odeljak 4.5)
-
Prisustvo veštačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak 5.1)
Rizik od krvarenja
Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, ili kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije. Neobjašnjeno smanjenje vrednosti hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba da vodi ka traženju mesta krvarenja.
Kod odraslih pacijenata, u situacijama životno ugrožavajućeg ili nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist idarucizumab. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcije su sveža puna krv ili sveže smrznuta plazma, koncentrat faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati trombocita (videti takođe odeljak 4.9).
Upotreba inhibitora agregacije trombocita kao što su klopidogrel i acetilsalicilna kiselina (ASK) ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa povećava rizik od gastrointestinalnih (GI) krvarenja.
Faktori rizika
U Tabeli 3 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.
Tabela 3: Faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja
| Faktori rizika | |
| Farmakodinamski i farmakokinetski faktori | Starost ≥ 75 godina |
| Faktori koji povećavaju koncentracije dabigatrana u plazmi | Značajni:Manje značajni: |
| Farmakodinamske interakcije (videti odeljak 4.5) | |
| Bolesti / procedure sa posebnim rizikom od krvarenja |
-
Umereno oštećenje funkcije bubrega kod odraslih pacijenata (30-50 mL/min CrCL)
-
Istovremena primena blagih do umerenih P-gp inhibitora (npr. amjodaron, verapamil, hinidin i tikagrelor; videti odeljak 4.5)
-
Mala telesna masa (< 50 kg) kod odraslih pacijenata
-
ASK i drugi inhibitori agregacije trombocita kao što je klopidogrel
-
NSAIL
-
SSRI ili SNRI
-
Ostali lekovi koji mogu negativno uticati na hemostazu
-
Kongenitalni ili stečeni poremećaji koagulacije
-
Trombocitopenija ili funkcionalni trombocitni deficit
-
Skorija biopsija ili teža trauma
-
Bakterijski endokarditis
-
Ezofagitis, gastritis ili gastroezofagealni refluks
Podaci za odrasle pacijente telesne mase < 50 kg su ograničeni (videti odeljak 5.2).
Nije ispitana istovremena primena dabigatraneteksilata i P gp inhibitora kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).
Mere opreza i otklanjanje rizika od krvarenja
Za lečenje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak 4.9.
Procena odnosa koristi i rizika
Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakološkog lečenja (poput NSAIL, inhibitora agregacije trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od velikog krvarenja zahtevaju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primeniti samo ako je korist veća od rizika od krvarenja.
Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom, dostupni su ograničeni klinički podaci (videti odeljak 5.1). Kod ovih pacijenata dabigatraneteksilat je potrebno dati samo ako je očekivana korist veća od rizika od krvarenja.
Pažljivo kliničko praćenje
Preporučuje se pažljivo praćenje zbog znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti prethodno navedenu tabelu 3). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju smanjenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5).
Preporučuje se pažljivo praćenje zbog uočavanja znakova krvarenja kod pacijenata koji istovemeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).
Prekid primene dabigatraneteksilata
Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu lečenje dabigatraneteksilatom (videti takođe odeljak 4.3).
Ukoliko se javi teško krvarenje, terapiju treba prekinuti i istražiti izvor krvarenja i može se razmotriti primena specifičnog antagoniste (idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.
Primena inhibitora protonske pumpe
Da bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitor PPI). U slučaju pedijatrijskih pacijenata moraju se slediti preporuke koje se nalaze u lokalnim informacijama o leku za inhibitore protonske pumpe.
Laboratorijski parametri koagulacije
Mada terapija ovim lekom u principu ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulantnog efekta, merenje antikoagulantnog efekta koji je postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se otkrila preterano velika izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika.
Razblaženo trombinsko vreme (engl. diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vreme koagulacije (engl. ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT) mogu da obezbede korisne informacije, ali i njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom zbog varijabilnosti između testova (videti odeljak 5.1).
Test za internacionalni normalizovani odnos (engl. international normalised ratio, INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju dabigatraneteksilat i prijavljivana su lažno-pozitivna povećanja INR vrednosti.
Zbog toga INR ne treba određivati.
Tabela 4 prikazuje granične vrednosti testova koagulacije kod odraslih pacijenata pri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrednosti za pedijatrijske pacijente nisu poznate (videti odeljak 5.1).
Tabela 4: Granične vrednosti testa koagulacije kod odraslih pacijenata pri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja.
| Test (na kraju intervala doziranja) | Granična vrednost |
| dTT [nanograma/mL] | > 67 |
| ECT [x-puta povećane vrednostiiznad normalnih vrednosti] | Nema podataka |
| aPTT [x- puta povećane vrednostiiznad normalnih vrednosti] | > 1,3 |
| INR | Ne treba određivati |
Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara
Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze gornju granicu normalnih vrednosti (GGN) prema lokalnom referentnom rasponu.
Hirurške ili druge intervencije
Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja. Prema tome, hirurške intervencije mogu da zahtevaju privremeni prekid primene dabigatraneteksilata.
Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je oprez i praćenje antikoagulanasa. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom klirens dabigatrana može da potraje duže (videti odeljak 5.2).
Ovo treba uzeti u obzir pre svake procedure. U takvim slučajevima test koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje smanjena.
Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure
Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, dostupan je specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom
Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatom može se ponovo započeti 24 sata nakon primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Subakutni hirurški zahvati/intervencije
Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko postoji mogućnost, odložiti za najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može odložiti, rizik od krvarenja može biti povećan. Potrebno je proceniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Elektivni hirurški zahvati
Ukoliko postoji mogućnost, primenu dabigatraneteksilata je potrebno prekinuti najmanje 24 sata pre invazivnih ili hirurških postupaka. Kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primene dabigatraneteksilata 2 - 4 dana pre hirurškog zahvata.
U Tabeli 5 dat je sažet prikaz pravila za obustavu terapije pre hirurških ili invazivnih procedura kod odraslih pacijenata.
Tabela 5: Pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod odraslih pacijenata.
| Bubrežna funkcija (CrCL mL/min) | Procenjeno poluvreme eliminacije (sati) | Primenu dabigatraneteksilata treba prekinuti pre elektivnehirurgije | |
| Veliki rizik od krvarenja ilivelika hirurška intervencija | Standardni rizik | ||
| ≥80 | ~13 | 2 dana pre | 24 sata pre |
| ≥50 - <80 | ~15 | 2-3 dana pre | 1-2 dana pre |
| ≥30 - <50 | ~18 | 4 dana pre | 2-3 dana pre (> 48 sati) |
Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura za pedijatrijske pacijente sažeto su prikazana u tabeli 6.
Tabela 6: Pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura za pedijatrijske pacijente
| Bubrežna funkcija(eGFR u mL/min/1,73 m2) | Prekinuti primenu dabigatrana pre elektivnog hirurškogzahvata |
| >80 | 24 sata pre |
| 50 – 80 | 2 dana pre |
| <50 | Ti pacijenti nisu bili ispitani (videti odeljak 4.3). |
Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija
Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju očuvanu hemostatsku funkciju.
Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Posle uklanjanja katetera potrebno je da prođe interval od najmanje 2 sata pre primene prve doze dabigatraneteksilata. Kod ovih pacijenata je potrebna česta kontrola da se prepoznaju neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.
Postoperativna faza
Dabigatraneteksilat treba ponovo uvoditi posle invazivne procedure ili hirurške intervencije što ranije, pod uslovom da to omogućava klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.
Pacijente sa rizikom od krvarenja ili pacijente sa rizikom od prevelike izloženosti, pre svega pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (videti takođe tabelu 3), treba lečiti oprezno (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Pacijenti u velikom riziku od hirurškog mortaliteta i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje
Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatraneteksilata za ovu grupu pacijenata su sasvim ograničeni, pa zbog toga njih treba lečiti sa oprezom.
Operacija preloma kuka
Nema podataka o upotrebi dabigatraneteksilata kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zbog preloma kuka. Zbog toga se ova terapija ne preporučuje.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa povećanim koncentracijama enzima jetre >2 gornje granice normalne vrednosti (GGN) bili su isključeni iz glavnih kliničkih ispitivanja. Ne postoji iskustvo u lečenju ove subpopulacije pacijenata, i zbog toga se upotreba dabigatraneteksilata u ovoj populaciji ne preporučuje. Oštećenje funkcije jetre ili oboljenja jetre koja mogu imati uticaj na preživljavanje su kontraindikacije za primenu (videti odeljak 4.3).
Interakcije s induktorima P-glikoproteina
Istovremena primena sa induktorima P-glikoproteina može da izazove smanjenje koncentracije dabigatrana u plazmi i treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Upotreba direktnih oralnih antikoagulanasa (DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom.
Naročito se ne preporučuju kod pacijenata koji su pozitivni na sva tri antifosfolipidna testa (lupus antikoagulans, antikardiolipin antitela i anti-beta 2-glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.
Pacijenti sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti (pedijatrijski VTE)
Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti za pedijatrijske pacijente sa rakom u aktivnoj fazi bolesti.
Pedijatrijska populacija
Za neke veoma specifične pedijatrijske pacijente, npr. pacijente sa bolešću tankog creva kod kojih je možda promenjena resorpcija, potrebno je razmotriti primenu antikoagulansa koji se primenjuje parenteralno.
Interakcije na nivou transportnih mehanizama
Dabigatraneteksilat je supstrat za efluks transportnog P-gp. Očekuje se da će istovremena primena sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 7) dovesti do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.
Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u smislu traženja znakova krvarenja ili anemije) se zahteva kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod primene u kombinaciji s nekim P-gp inhibitorima mogu biti potrebna smanjenja doza. (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
Tabela 7: Interakcije na nivou transportnih mehanizama
| P-gp inhibitori | |
| Istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak 4.3) | |
| Ketokonazol | Ketokonazol je povećao ukupne PIK0-∞, i Cmax vrednosti dabigatrana 2,38 puta odnosno 2,35 puta nakon pojedinačne doze od 400 mg uzete oralno, i 2,53 puta odnosno 2,49 puta nakon ponovljenih doza od 400 mg ketokonazola uzetih oralno jednom dnevno. |
| Dronedaron | Kada su se dabigatraneteksilat i dronedaron primenjivali istovremeno, ukupne PIK0-∞, i Cmax vrednosti dabigatrana su se povećavale oko 2,4 puta, odnosno 2,3puta nakon ponovljenih doza od 400 mg dronedarona dva puta dnevno, i za oko 2,1 put, odnosno 1,9 puta nakon pojedinačne doze od 400 mg dronedarona. |
| Itrakonazol, ciklosporin | Na osnovu rezultata u in vitro uslovima može se očekivati sličan efekat kao i saketokonazolom. |
| Glekaprevir/pibrentasvir | Za istovremenu primenu dabigatraneteksilata s fiksnom kombinacijom P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir pokazano je da povećava izloženostdabigatranu i može povećati rizik od krvarenja. |
| Istovremena primena se ne preporučuje | |
| Takrolimus | U in vitro uslovima je pokazano da takrolimus ima sličan inhibitorni efekat na P-gp kao itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije bio klinički ispitivan sa takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci sa drugim P-gp supstratom (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-gp sa takrolimusom slabijaod one uočene sa jakim P-gp inhibitorima. |
| Potreban oprez u slučaju istovremene primene (videti odeljke 4.2 i 4.4) | |
| Verapamil | Kada je dabigatraneteksilat (150 mg) primenjivan istovremeno sa oralno primenjenim verapamilom, Cmax i PIK dabigatrana su bili povećani, ali se veličina ove promene razlikuje u zavisnosti od vremena primene i formulacije verapamila (videti odeljke 4.2 i 4.4).Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je bilo primećeno sa prvom dozom verapamila primenjenog kao formulacija sa trenutnim oslobađanjem supstance 1 sat pre uzimanja dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 2,8 puta i PIK od oko 2,5 puta). Efekat je bio progresivno smanjivan sa primenom verapamil formulacije sa produženim oslobađanjem supstance (povećanje Cmax od oko 1,9 puta i PIK od oko 1,7 puta), ili primenom više doza verapamila (povećanje Cmax od oko 1,6 puta i PIK od oko 1,5 puta).Nije primećena značajna interakcija kada je verapamil primenjen 2 sata posle dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 1,1 put i PIK od oko 1,2 puta). Ovo je objašnjeno kompletnom resorpcijom dabigatrana nakon 2 sata. |
| Amjodaron | Kada se dabigatraneteksilat primenjuje zajedno sa pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, veličina i stepen resorpcije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA se suštinski nisu menjali. PIK i Cmax dabigatrana su bili povećani oko 1,6 puta, odnosno 1,5 puta. Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona potencijal za interakcije sa lekovima može da postoji nedeljama nakon prekida terapije amjodaronom (videti odeljke 4.2.i 4.4). |
| Hinidin | Hinidin je primenjen u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je primenjivan dva puta dnevno tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana je dat sa ili bez hinidina. Dabigatran PIKτ,ss i Cmaxss su bili povećani u proseku za 1,53 puta, odnosno 1,56 puta tokom istovremene primene sa hinidinom (videti odeljke 4.2 i 4.4). |
| Klaritromicin | Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primenjivao istovremeno sa dabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primećeno je povećanje PIK od otprilike 1,19 puta i Cmax od oko 1,15 puta. |
| Tikagrelor | Kada se pojedinačna doza dabigatraneteksilata od 75 mg primenjivala istovremeno sa udarnom dozom od 180 mg tikagrelora, PIK i Cmax dabigatrana povećavali su se za 1,73, odnosno 1,95 puta. Nakon ponovljenih doza tikagrelora od 90 mg dva puta dnevno, povećano izlaganje dabigatranu je iznosilo 1,56 puta za Cmax i 1,46 puta za PIK.Istovremena primena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže) povećavala je PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana za 1,49 puta i 1,65 puta, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilata. Kada se inicijalna doza od 180 mg tikagrelora primenjivala 2 sata posle 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže), povećanje PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bilo je smanjeno 1,27 puta i 1,23 puta u poređenju s monoterapijom dabigatraneteksilata. Ovakav raspored doziranja s udarnom dozom se preporučuje za početak primene tikagrelora. |
| Istovremena primena 90 mg tikagrelora dva puta na dan (doza održavanja) sa 110 mg dabigatraneteksilata povećavala je prilagođeni PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana za 1,26 puta, odnosno 1,29 puta u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilata. | |
| Posakonazol | Posakonazol takođe donekle inhibira P-gp, ali nije bio klinički ispitivan. Potreban je oprez kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa posakonazolom. |
| Induktori P-gp | |
| Istovremenu primenu je potrebno izbegavati. | |
| npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin | Očekuje se da istovremena primena dovede do smanjenja koncentracije dabigatrana.Prethodna primena probnog induktora rifampicina pri dozi od 600 mg jednom dnevno tokom 7 dana je smanjila ukupnu maksimalnu koncentraciju dabigatrana i ukupnu izloženost leku za 65,5 % odnosno 67%. Induktorski efekat je bio smanjen što je dovelo do izloženosti dabigatranu koja je bila blizu referentne vrednosti sedmog dana nakon prestanka terapije rifampicinom. Nije bilo primećeno dalje povećanje bioraspoloživosti nakon dodatnih sedam dana. |
| Inhibitori proteaze kao što je ritonavir | |
| Istovremena primena se ne preporučuje | |
| npr. ritonavir i njegove kombinacije s drugim inhibitorima proteaze | Utiču na P-glikoprotein (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nisu bili proučavani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primena sa dabigatraneteksilatom. |
| Supstrati za P-glikoprotein | |
| Digoksin | U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava ispitanika, pri primeni dabigatraneteksilata zajedno sa digoksinom, nije bilo promena u izloženostidigoksinu i nije bilo relevantnih kliničkih promena u izloženosti dabigatranu. |
Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita
Nema iskustva, ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primene dabigatraneteksilata sledećih lekova koji mogu povećati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (NFH), niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparin, NMH), heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).
NFH mogu da se primene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.3).
Tabela 8: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita
| NSAIL | Pokazano je da NSAIL, kada se daju za kratkotrajnu analgeziju, nisu povezani sa povećanim rizikom od krvarenja kada se daju uz dabigatraneteksilat. U kliničkom ispitivanju faze III u kome su se upoređivali dabigatran i varfarin za prevenciju moždanog udara kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (RE-LY), sa hroničnomupotrebom NSAIL su povećavali rizik od krvarenja za otprilike 50 % i uz dabigatraneteksilat i uz varfarin. |
| Klopidogrel | Kod mladih, zdravih dobrovoljaca muškog pola istovremena primena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dala veće produženje vremena kapilarnog krvarenja u odnosu na monoterapiju klopidogrelom. Uz to, dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss i mere koagulacije za dejstvo dabigatrana ili inhibicija agregacije trombocita kao mera dejstva klopidogrela ostaju u suštini neizmenjeni u poređenju sa kombinovanomterapijom i odgovarajućim monoterapijama. Sa udarnim dozama od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss povećani su za oko 30-40 % (videti odeljak 4.4). |
| ASK | Istovremena upotreba ASK i 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan može da poveća rizik od bilo kakvog krvarenja za 12% do 18% sa 81 mg ASK, odnosno za 24%sa 325 mg ASK (videti odeljak 4.4). |
| NMH | Istovremena upotreba NMH, kao što je enoksaparin i dabigatraneteksilata nije posebno ispitivana. Posle prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se 40 mg enoksaparina primenjuje jednom dnevno supkutano, 24 sata posle poslednje doze enoksaparina izlaganje dabigatranu je bilo neznatno manje nego posle primene samo dabigatraneteksilata (jedna doza od 220 mg). Veći rizik od anti-FXa/FIIa aktivnosti zabeležen je posle primene dabigatraneteksilata nakon prethodne terapije enoksaparinom u poređenju sa rizikom posle primene samog dabigatraneteksilata. Ovo se smatra posledicom prenošenja dejstva (carry-over effect) enoksaparina i nije klinički relevantno. Rezultati drugih testova antikoagulantnog dejstva dabigatrana nisu seznačajnije menjali pod uticajem prethodne terapije enoksaparinom. |
Druge interakcije
Tabela 9: Druge interakcije
| Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ((engl. selective serotonin re uptake inhibitors, SSRI) ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. selective serotonin norepinephrine re uptake inhibitors, SNRI) | |
| SSRI, SNRI | SSRI i SNRI su povećavali rizik od krvarenja u svim grupama pacijenata u kliničkom ispitivanju faze III u kome su se upoređivali dabigatran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog udara kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom(RE-LY). |
| Supstance koje utiču na pH želuca | |
| Pantoprazol | Kada se lek Pradaxa primenjivao zajedno sa pantoprazolom, zapaženo je smanjenjePIK dabigatrana od oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI) |
| su primenjivani zajedno sa lekom Pradaxa u kliničkim ispitivanjima i nije primećenuticaj na krvarenje ili smanjenje efikasnosti leka Pradaxa. | |
| Ranitidin | Primena ranitidina zajedno sa dabigatraneteksilatom nije imala klinički relevantanefekat na stepen resorpcije dabigatrana. |
Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana
Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije lekova koji se ovim putem metabolišu sa dabigatranom.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija bila su sprovedena samo kod odraslih.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Pradaxa. Trudnoća
Podaci o primeni leka Pradaxa kod trudnica su ograničeni. Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za trudnice je nepoznat.
Lek Pradaxa ne treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba. Dojenje
Nema kliničkih podataka o efektima dabigatrana na odojčad tokom perioda dojenja. Dojenje treba prekinuti u toku terapije lekom Pradaxa.
Plodnost
Nema raspoloživih podataka iz ispitivanja sprovedenih u humanoj populaciji.
U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u obliku smanjenja implantacije embriona i u povećanja gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veća izloženost nego u plazmi pacijenata). Nisu primećeni drugi efekti na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične majkama (5-10 puta veća plazma izloženost nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj telesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i zečeva. U pre-i postnatalnoj studiji, povećanje u fetalnom mortalitetu je primećeno pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara plazma izloženosti na nivou 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).
Dabigatraneteksilat nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Dabigatraneteksilat je bio procenjivan u kliničkim ispitivanjima sa ukupno približno 64000 pacijenata, od kojih je približno 35000 pacijenata bilo na terapiji dabigatraneteksilatom.
U aktivno kontrolisanim studijama za prevenciju VTE, 6684 pacijenata je lečeno dnevno sa 150 mg ili 220 mg dabigatraneteksilata.
Najčešće prijavljivani neželjeni događaji su krvarenja koja su se desila kod približno 14% pacijenata; učestalost velikih krvarenja (uključujući krvarenje iz rane) je manje od 2%.
Iako retko prijavljivana u kliničkim studijama, mogu se javiti velika ili ozbiljna krvarenja koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da dovedu do onesposobljavajućih, životno ugrožavajućih ili čak do smrtnih ishoda.
Tabelaran prikaz neželjenih reakcija
Tabela 10 prikazuje neželjene reakcije klasifikovane prema SOC klasifikaciji neželjenih dejstava po sistemima organa (engl. System Organ Classes, SOC) koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može da bude procenjeno na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 10: Neželjene reakcije
| Klasa sistema organa / preporučeni termin | Učestalost |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Smanjenje vrednosti hemoglobina | Često |
| Anemija | Povremeno |
| Smanjenje hematokrita | Povremeno |
| Trombocitopenija | Retko |
| Neutropenija | nepoznato |
| Agranulocitoza | nepoznato |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Preosetljivost na lek | Povremeno |
| Anafilaktička reakcija | Retko |
| Angioedem | Retko |
| Urtikarija | Retko |
| Osip | Retko |
| Pruritus | Retko |
| Bronhospazam | nepoznato |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Intrakranijalna hemoragija | Retko |
| Vaskularni poremećaji | |
| Hematom | Povremeno |
| Krvarenje iz rane | Povremeno |
| Hemoragija | Retko |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Epistaksa | Povremeno |
| Hemoptizije | Retko |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Gastrointestinalna hemoragija | Povremeno |
| Rektalna hemoragija | Povremeno |
| Hemoroidalna hemoragija | Povremeno |
| Dijareja | Povremeno |
| Nauzeja | Povremeno |
| Povraćanje | Povremeno |
| Gastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealniulkus | Retko |
| Gastroezofagitis | Retko |
| Gastroezofagealna refluksna bolest | Retko |
| Abdominalni bol | Retko |
| Dispepsija | Retko |
| Disfagija | Retko |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Poremećena funkcija jetre/izmenjeni testovifunkcije jetre | Često |
| Povećanje vrednosti alanin-aminotransferaze | Povremeno |
| Povećanje vrednosti aspartat-aminotransferaze | Povremeno |
| Povećanje koncentracija enzima jetre | Povremeno |
| Hiperbilirubinemija | Povremeno |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Krvarenje iz kože | Povremeno |
| Alopecija | nepoznato |
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva | |
| Hemartroza | Povremeno |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Urogenitalna hemoragija, uključujući hematuriju | Povremeno |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Hemoragija na mestu injekcije | Retko |
| Hemoragija na mestu uvođenja katetera | Retko |
| Krvavi iscedak | Retko |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Traumatska hemoragija | Povremeno |
| Postproceduralni hematom | Povremeno |
| Postproceduralna hemoragija | Povremeno |
| Postproceduralni iscedak | Povremeno |
| Sekrecija iz rane | Povremeno |
| Krvarenje na mestu incizije | Retko |
| Postoperativna anemija | Retko |
| Hirurške i medicinske procedure | |
| Drenaža rane | Retko |
| Postproceduralna drenaža | Retko |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije krvarenja
Zbog farmakološkog načina dejstva, primena dabigatraneteksilata može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina
(uključujući smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mesta i stepena ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češća su bila krvarenja iz sluznica (npr, gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne terapije dabigatraneteksilatom u poređenju s terapijom antagonistima vitamina K (engl. vitamin K antagonists VKA). Zbog toga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr. pacijenata s umerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.
U terapiji dabigatraneteksilatom zabeležene su poznate komplikacije krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije zbog hipoperfuzije i nefropatije povezane sa antikoagulansima kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Zbog toga je prilikom procene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. Za odrasle pacijente, u slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, dostupan je poseban antagonist koji poništava dejstvo dabigatrana, idarucizumab (videti odeljak 4.9).
Tabela 11 prikazuje broj (%) pacijenata koji su imali neželjene reakcije krvarenja tokom terapije u indikaciji prevencije primarne VTE nakon operacije zamene kuka ili kolena u 2 pivotalne studije, prema dozi leka.
Tabela 11: Broj (%) pacijenata koji su imali krvarenje kao neželjenu reakciju
| Dabigatraneteksilat 150 mg N (%) | Dabigatraneteksilat 220 mg N (%) | Enoksaparin N (%) | |
| Broj lečenih pacijenata | 1866 (100) | 1825 (100) | 1848 (100) |
| Veliko krvarenje | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Bilo koje krvarenje | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Agranulocitoza i neutropenija
Agranulocitoza i neutropenija prijavljivane su veoma retko tokom primene dabigatraneteksilata nakon dobijanja dozvole za lek. Budući da su tokom postmarketinškog praćenja leka neželjene reakcije prijavljene iz populacije nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost. Stopa prijavljivanja bila je procenjena na 7 događaja na 1 milion pacijent-godina za agranulocitozu i kao 5 događaja na 1 milion pacijent-godina za neutropeniju.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata bila je ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno, 328 pedijatrijskih pacijenata je bilo lečeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primili formulaciju dabigatraneteksilata u skladu sa njihovim uzrastom i u dozama koje su bile prilagođene njihovom uzrastu i telesnoj masi.
Uopšteno, očekuje se da je bezbednosni profil kod dece isti kao kod odraslih.
Kod ukupno 26% pedijatrijskih pacijenata na terapiji dabigatraneteksilatom za VTE i za prevenciju rekurentne VTE pojavile su se neželjene reakcije.
Tabelaran prikaz neželjenih reakcija
Tabela 12 prikazuje neželjene reakcije u ispitivanjima u terapiji VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Klasifikovane su prema klasi sistema organa (engl .System Organ Class, SOC) i učestalosti, koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno
(≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može da bude procenjeno na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 12: Neželjene reakcije
| Učestalost | |
| Klasa sistema organa / Preporučeni termin | Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kodpedijatrijskih pacijenata |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Anemija | često |
| Smanjenje vrednosti hemoglobina | povremeno |
| Trombocitopenija | često |
| Smanjeni hematokrit | povremeno |
| Neutropenija | povremeno |
| Agranulocitoza | nepoznato |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Preosetljivost na lek | povremeno |
| Osip | često |
| Pruritus | povremeno |
| Anafilaktička reakcija | nepoznato |
| Angioedem | nepoznato |
| Urtikarija | često |
| Bronhospazam | nepoznato |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Intrakranijalna hemoragija | povremeno |
| Vaskularni poremećaji | |
| Hematom | često |
| Hemoragija | nepoznato |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Epistaksa | često |
| Hemoptizija | povremeno |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Gastrointestinalna hemoragija | povremeno |
| Abdominalni bol | povremeno |
| Dijareja | često |
| Dispepsija | često |
| Nauzeja | često |
| Rektalna hemoragija | povremeno |
| Hemoroidalna hemoragija | nepoznato |
| Gastrointestinalni ulkus, uključujući | nepoznato |
| ezofagealni ulkus | |
| Gastroezofagitis | povremeno |
| Gastroezofagealna refluksna bolest | često |
| Povraćanje | često |
| Disfagija | povremeno |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Poremećena funkcija jetre /izmenjenitestovi funkcije jetre | nepoznato |
| Povećanje vrednosti alanin- aminotransferaze | povremeno |
| Povećanje vrednosti aspartat-aminotransferaze | povremeno |
| Povećenje koncentracija enzima jetre | često |
| Hiperbilirubinemija | povremeno |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Krvarenje iz kože | povremeno |
| Alopecija | često |
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva | |
| Hemartroza | nepoznato |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Urogenitalna hemoragija, uključujućihematuriju | povremeno |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Hemoragija na mestu primene injekcije | nepoznato |
| Hemoragija na mestu uvođenja katetera | nepoznato |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Traumatska hemoragija | povremeno |
| Hemoragija na mestu incizije | nepoznato |
Reakcije krvarenja
U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno je 7 pacijenata (2,1 %) imalo događaj velikog krvarenja, 5 pacijenata (1,5 %) je imalo događaj klinički značajnog krvarenja koje nije veliko (engl. Clinically Relevant Non-Major), a 75 pacijenata (22,9 %) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost događaja krvarenja ukupno je bila veća u grupi najstarijeg uzrasta (12 do < 18 godina: 28,6 %) nego u grupama mlađeg uzrasta (rođenje do < 2 godine: 23,3 %; 2 do < 12 godina: 16,2 %). Veliko ili teško krvarenje, bez obzira na mesto, može dovesti do onesposobljavajućih, životno ugrožavajućih ili čak smrtnih ishoda.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Doze dabigatraneteksilata koje premašuju preporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.
U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu da se odredi rizik za krvarenje (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili repetitivna dTT merenja dozvoljavaju predviđanje vremena kada određene koncentracije dabigatrana mogu da budu postignute (videti odeljak 5.1), takođe u slučaju da budu započete dodatne mere npr. dijaliza.
Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva prekid terapije dabigatraneteksilatom. S obzirom na to da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je vezivanje za proteine malo, dabigatran može da bude dijaliziran; postoji ograničeno kliničko iskustvo da se prikaže korisnost ovog pristupa u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.2).
Lečenje komplikacija krvarenja
U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatraneteksilatom mora da se prekine, a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće potporne terapije, kao što je hirurška hemostaza i nadoknada volumena krvi, prema uputstvu propisivača.
Za odrasle pacijente, u situacijama kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamski efekat dabigatrana. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4).
Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani po primeni predloženih koncentrata faktora koagulacije. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. Treba razmisliti o mogućnosti primene koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni agensi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba primeniti po odluci ordinirajućeg lekara.
Zavisno od lokalnih uslova i da li je na raspolaganju, u slučaju većeg krvarenja, treba konsultovati lekara specijalistu za oblast koagulacije.
Farmakološki podaci - Pradaxa 75mg
Farmakoterapijska grupa: oralni direktni inhibitori trombina
ATC kod: B01AE07
Mehanizam dejstva
Dabigatraneteksilat je prolek u vidu malog molekula koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralne primene, dabigatraneteksilat se brzo resorbuje i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizovane esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je snažan, kompetitivan, reverzibilan direktni inhibitor trombina i glavni je aktivni princip u plazmi.
S ozirom da trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranje tromba. Dabigatran takođe inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.
Farmakodinamski efekti
Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantno dejstvo dabigatrana nakon intravenske primene i dabigatraneteksilata nakon oralne primene na raznim životinjskim modelima tromboze.
Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog efekta na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava trombinsko vreme (engl. thrombin time, TT), ECT i aPTT.
Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (dTT) obezbeđuje procenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se uporedi sa očekivanom koncentracijom dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi dobijen kalibrisanim dTT testom jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog testa koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.
ECT test može neposredno da ukaže na aktivnost direktnih inhibitora trombina.
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je test koji se široko koristi i omogućava da se aproksimativno odredi intenzitet antikoagulacije postignut dabigatranom. Međutim, aPTT test ima ograničenu osetljivost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog efekta, naročito pri velikim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada velike vrednosti aPTT treba tumačiti sa oprezom, velika aPTT vrednost ukazuje na antikoagulaciju kod pacijenta.
U principu, može se pretpostaviti da ova merenja antikoagulacione aktivnosti odražavaju vrednosti dabigatrana i da mogu da pomognu pri proceni rizika od krvarenja, npr. u slučaju da prelaze 90.percentil minimalnih vrednosti dabigatrana ili minimalnih vrednosti aPTT testa (za aPTT prag videti tabelu 4 u odeljku 4.4), smatra se da je rizik za nastanak krvarenja povećan.
Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji
Geometrijska srednja vrednost najveće koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže (posle 3 dana), merena 2 sata nakon primene 220 mg dabigatraneteksilata iznosila je 70,8 nanograma /mL, sa opsegom 35,2 – 162 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila). Geometrijska sredina minimalne koncentracije dabigatrana merene na kraju doznog intervala (tj. 24 sata nakon doze dabigatrana od 220 mg), iznosila je u proseku oko 22 nanograma/mL, sa opsegom 13,0 – 35,7 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila).
U ispitivanju sprovedenom isključivo kod pacijenata s umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 - 50 mL/min) koji su lečeni dabigatraneteksilatom 150 mg jednom dnevno,
geometrijska srednja vrednost minimalne koncentracije dabigatrana merena na kraju doznog intervala bila je u proseku 47,5 nanograma/mL, s rasponom 29,6 – 72,2 nanograma/mL (percentilni raspon 25.-75.).
Kod pacijenata lečenih za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno:
-
90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67 nanograma / mL, mereno pri minimalnoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) (videti odeljak 4.4 i 4.9),
-
90. percentil aPTT pri minimalnoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja 1,3 puta povećanje u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti.
ECT nije meren kod pacijenata lečenih za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka lečenih sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno.
Klinička efikasnost i bezbednost
Etničko poreklo
Nisu uočene klinički relevantne razlike među pacijentima pripadnicima bele rase, Afro-Amerikancima, Hispanoamerikancima, Japancima ili Kinezima.
Kliničke studije u profilaksi VTE posle velikih operacija zamene zgloba
U 2 velike randomizovane, dvostruko slepe, studije sa paralelnim grupama za potvrđivanje adekvatnosti doza, pacijenti koji su predviđeni za veliku elektivnu ortopedsku operaciju (jedna studija za operaciju zamene kolena a druga za operaciju zamene kuka) primili su dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg ili 110 mg u roku od 1-4 sata nakon operacije, a zatim 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, pošto je procenjeno da je hemostaza normalna, ili enoksaparin od 40 mg na dan pre operacije, a posle toga svakog dana.
U studiji RE-MODEL (zamena kolena), terapija je trajala 6-10 dana, a u studiji RE-NOVATE (zamena kuka) 28-35 dana. Lečeno je ukupno 2076 pacijenata (koleno) i 3494 pacijenta (kuk).
Primarni parametar praćenja efikasnosti za obe studije su činili kombinacija ukupnog VTE (uključujući plućnu emboliju (PE), proksimalnu i distalnu duboku vensku trombozu (DVT), bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i smrtnost zbog svih uzroka. Kombinacija velikih VTE (uključujući PE i proksimalnu DVT bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta povezanog sa VTE činila je sekundarni parametar praćenja efikasnosti i smatrano je da ima veću kliničku relevantnost.
Rezultati obe studije su pokazali da je antitrombotski efekat dabigatraneteksilata 220 mg i 150 mg bio statistički neinferioran u odnosu na efekat enoksaparina na ukupni VTE i ukupni mortalitet. Procena incidence velikih VTE i mortaliteta povezanog sa VTE za dozu od 150 mg je bila nešto lošija od efekta enoksaparina (tabela 13). Bolji rezultati su bili kod primene doze od 220 mg gde je konačni rezultat za velike VTE bio nešto bolji nego kod primene enoksaparina (tabela 13).
Kliničke studije su sprovođene kod pacijenata čija je prosečna starost bila >65 godina.
Nije bilo razlika između muškaraca i žena u fazi III kliničkih studija kada su u pitanju podaci o efikasnosti i bezbednosti.
U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE (lečeno 5539 pacijenata), 51% je bolovalo od hipertenzije, 9% od dijabetesa, 9% od koronarne arterijske bolesti i 20% je u istoriji
bolesti imalo vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala uticaj na efekte dabigatrana na prevenciju VTE ili stepen krvarenja.
Podaci o velikoj VTE i mortalitetu povezanom sa VTE kao parametrima praćenja efikasnosti su bili homogeni u odnosu na primarni parametar praćenja efikasnosti studije kao što je prikazano u tabeli 13.
Podaci o ukupnoj VTE i ukupnom mortalitetu kao parametru praćenja efikasnosti su prikazani u tabeli 14. Podaci o velikim krvarenjima kao parametrima praćenja efikasnosti su prikazani u tabeli 15 u nastavku.
Tabela 13: Analiza velikih VTE i VTE-povezanog mortaliteta tokom terapijskog perioda u RE-MODEL i RE-NOVATE ortopedskim hirurškim studijama.
| Studija | Dabigatraneteksilat 220 mg | Dabigatraneteksilat 150 mg | Enoksaparin 40 mg |
| RE-NOVATE (kuk) | |||
| N | 909 | 888 | 917 |
| Incidence % | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
| Odnos rizika u odnosuna enoksaparin | 0,78 | 1,09 | |
| 95% CI | 0,48; 1,27 | 0,7; 1,70 | |
| RE-MODEL (koleno) | |||
| N | 506 | 527 | 511 |
| Incidence % | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
| Odnos rizika u odnosu na enoksaparin | 0,73 | 1,08 | |
| 95% CI | 0,36; 1,47 | 0,58; 2,01 | |
Tabela 14: Analiza ukupnih VTE i smrtnosti usled svih uzroka tokom terapijskog perioda u RE- NOVATE i RE-MODEL ortopedskim hirurškim studijama
| Studija | Dabigatraneteksilat 220 mg | Dabigatraneteksilat 150 mg | Enoksaparin 40 mg |
| RE-NOVATE (kuk) | |||
| N | 880 | 874 | 897 |
| Incidence (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
| Odnos rizika u odnosu na enoksaparin | 0,9 | 1,28 | |
| 95% CI | (0,63;1,29) | (0,93;1,78) | |
| RE-MODEL (koleno) | |||
| N | 503 | 526 | 512 |
| Incidence (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
| Odnos rizika u odnosuna enoksaparin | 0,97 | 1,07 | |
| 95% CI | (0,82; 1,13) | (0,92; 1,25) | |
Tabela 15: Veći događaji krvarenja po terapiji u individualnim studijama RE-MODEL i RE-NOVATE
| Studija | Dabigatraneteksilat 220 mg | Dabigatraneteksilat 150 mg | Enoksaparin 40 mg |
| RE-NOVATE (kuk) | |||
| Broj pacijenata na terapiji N | 1146 | 1163 | 1154 |
| Broj događaja velikih krvarenja N (%) | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| RE-MODEL(koleno) | |||
| Broj pacijenata naterapiji N | 679 | 703 | 694 |
| Broj događaja velikihkrvarenja N (%) | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
Klinička ispitivanja prevencije tromboembolije kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima
Klinička studija faze II ispitivala je dabigatraneteksilat i varfarin kod ukupno 252 pacijenata s nedavno ugrađenim mehaničkim srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni pre više od tri meseca. Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze veštačkog zaliska) i više događaja krvarenja uočeno je s dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, veliko krvarenje se uglavnom manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod pacijenata koji su započeli terapiju dabigatraneteksilatom rano (npr. trećeg dana) nakon ugrađivanja srčanog zaliska (videti odeljak 4.3).
Pedijatrijska populacija:
Klinička ispitivanja profilakse VTE posle velikih operacija zamene zgloba
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Pradaxa u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja za indikaciju primarne prevencije VTE kod pacijenata koji su se podvrgli elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).
Terapija VTE i prevencija rekurentnih VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Studija DIVERSITY bila je sprovedena kako bi se pokazala efikasnost i bezbednost dabigatraneteksilata u poređenju sa standardnom terapijom (engl. standard of care SOC) za VTE kod pedijatrijskih pacijenata od njihovog rođenja do manje od 18 godina starosti. Studija je bila osmišljena kao otvorena, randomizovana studija neinferiornosti sa paralelnim grupama. Uključeni pacijenti bili su randomizovani prema šemi 2:1 u jednu od grupa sa formulacijom dabigatraneteksilata u skladu sa njihovim uzrastom (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) (doze prilagođene uzrastu i telesnoj masi) ili u grupu sa standardnom terapijom koja se sastojala od niskomolekularnog heparina (LMWH) ili antagoniste vitamina K (VKA) ili leka fondaparinuks (1 pacijent uzrasta od 12 godina). Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je kompozitni parametar praćenja kod pacijenata sa potpunom razgradnjom tromba, izostankom rekurentnog
VTE i izostankom smrtnog ishoda povezanih sa VTE. Kriterijumi za isključenje bili su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.
Ukupno je bilo randomizovano 267 pacijenata. Od toga je 176 pacijenata bilo na terapiji dabigatraneteksilatom, a 90 pacijenata su primali standardnu terapiju (1 randomizovani pacijent nije bio na terapiji). 168 pacijenata bilo je uzrasta od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta 2 do manje od
12 godina, a 35 pacijenata bilo je mlađe od 2 godine.
Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent (45,8 %) u grupi na terapiji dabigatraneteksilatom i
38 pacijenata (42,2 %) u grupi na standardnoj terapiji, ispunjavalo je kriterijume kompozitnog parametra praćenja (potpuna razgradnja tromba, izostanak rekurentnog VTE i izostanak smrtnog ishoda povezane sa VTE). Odgovarajući stepen razlike pokazao je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardnu terapiju. Konzistentni rezultati takođe su, generalno, bili uočeni u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u efektu terapije za podgrupe formirane prema uzrastu, polu, regiji i prisutnosti određenih faktora rizika.
Za 3 različite starosne stratifikacije, udeli pacijenata koji su ispunjavali primarni parametar praćenja efikasnosti bili su u grupi na terapiji dabigatraneteksilatom i u grupi na standardnoj terapiji u odnosu 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) za pacijente od rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina, i 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) za pacijente uzrasta od 12
< 18 godina.
Pojava velikih krvarenja bila je prijavljena za 4 pacijenta (2,3 %) u grupi na terapiji dabigatraneteksilatom i 2 pacijenta (2,2 %) u grupi na standardnoj terapiji. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do pojave prvog događaja velikog krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6 %) u grupi na terapiji dabigatraneteksilatom i 22 pacijenta (24,4 %) u u grupi na standardnoj terapiji imali su pojavu nekog događaja krvarenja, od kojih je većina klasifikovana kao manje krvarenje. Kompozitni parametar praćenja pojave događaja velikog krvarenja ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko (tokom terapije) bila je prijavljena za 6 (3,4 %) pacijenata u grupi na terapiji dabigatraneteksilatom i 3 (3,3 %) pacijenta u grupi na standardnoj terapiji.
Otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III sa jednom grupom prospektivne kohorte (1160.108) sprovedeno je radi procene bezbednosti primene dabigatraneteksilata za prevenciju rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata od njihovog rođenja do manje od 18 godina. Pacijentima kojima je bila potrebna dalja antikoagulacija zbog prisutnosti kliničkog faktora rizika nakon završetka početne terapije za potvrđenu VTE (u trajanju od najmanje 3 meseca) ili nakon završetka studije DIVERSITY bilo je dozvoljeno da budu uključeni u studiju. Prihvatljivi pacijenti primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prilagođenoj njihovom uzrastu (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) i u dozi prilagođenoj njihovom uzrastu i telesnoj masi sve dok nisu nestali klinički faktori rizika ili u trajanju od maksimalno 12 meseci. Primarni parametar praćenja efikasnosti studije uključivao je ponovnu pojavu VTE, događaje velikog i manjeg krvarenja i smrtnost (ukupnu i povezanu sa trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mesecu. O događajima ishoda odlučivala je nezavisna slepa komisija za procenu ishoda.
Ukupno je 214 pacijenata uključeno u studiju; od toga 162 pacijenta u starosnoj stratifikaciji 1 (uzrasta od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u starosnoj stratifikaciji 2 (uzrasta od 2 do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u starosnoj stratifikaciji 3 (uzrasta od rođenja do manje od 2 godine). Tokom perioda terapije, 3 pacijenta (1,4 %) imala su potvrđenu pojavu rekurentnog VTE-a unutar prvih 12 meseci nakon početka terapije. Potvrđena pojava krvarenja tokom perioda terapije bila je prijavljena je za 48 pacijenata (22,5 %) unutar prvih 12 meseci. Većina događaja bili su manja krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4 %) javila se potvrđena pojava događaja velikog krvarenja unutar prvih 12 meseci. Kod 3 pacijenta (1,4 %) prijavljena je potvrđena pojava klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko unutar prvih 12 meseci. Tokom terapije nije bilo smrtnih slučajeva. Tokom perioda terapije, kod 3 pacijenta (1,4 %) razvio se posttrombotski
sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS-a unutar prvih 12 meseci.
Nakon oralne primene leka, dabigatraneteksilat se brzo i kompletno konvertuje u dabigatran, koji je aktivna forma leka u plazmi. Pretvaranje proleka dabigatraneteksilata hidrolizom koja je katalizovana esterazom u aktivni princip dabigatran je predominantno metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralnog unošenja leka Pradaxa je oko 6,5%.
Nakon oralne primene leka Pradaxa kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše brzim povećanjem koncentracija u plazmi sa Cmax koje se održavaju između 0,5 i 2,0 sata nakon primene.
Resorpcija
Studija za procenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju s onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući blagu krivu odnosa koncentracije leka u plazmi i vremena bez visokih maksimalnih koncentracija.
Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6 sati posle primene u postoperativnom periodu kao posledica faktora kao što su anestezija, GI pareza i uticaj operacije i ne zavise od oralne formulacije primenjenog leka. Dodatne studije su pokazale da je spora i odložena resorpcija leka obično prisutna samo na dan operacije. Tokom sledećih dana resorpcija dabigatrana je brza sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se postižu 2 sata nakon primene leka.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata ali odlaže vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi za 2 sata.
Vrednosti Cmax i PIK bile su proporcionalne dozi.
Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon jednokratne doze i 37% u stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na referentnu formulaciju kapsule kada se pelete uzimaju bez omotača kapsule od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Tako, integritet HPMC kapsula treba uvek da bude sačuvan tokom kliničke primene kako bi se izbeglo nenamerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Zapaženo je (34-35 %) slabo vezivanje dabigatrana za humane plazma proteine, koje je nezavisno od koncentracije. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 L je bio veći od totalnog volumena telesne tečnosti što ukazuje na umerenu distribuciju dabigatrana u tkiva.
Metabolizam
Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitani su kod zdravih muških ispitanika kojima je intravenski primenjena jednokratna doza radioaktivno obeleženog dabigatrana. Posle intravenske primene, radioaktivnost koja potiče od dabigatrana eliminisana je primarno putem urina (85%). Procenjeno je da je 6% od primenjene doze izlučeno putem fecesa. Ukupno je izlučeno 88-94% unete radioaktivne doze,
168 sati nakon uzimanja.
Dabigatran se konjuguje formirajući farmakološki aktivne acilglukuronide. Postoje četiri pozicijska izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, pri čemu je udeo svakog od njih manji od 10% od ukupne koncentracije dabigatrana u plazmi.
Tragovi drugih metabolita mogli su se primetiti samo uz pomoć visoko osetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se izlučuje uglavnom u neizmenjenoj formi u urinu, brzinom od oko 100 mL/min koja odgovara brzini glomerularne filtracije.
Izlučivanje
Koncentracije dabigatrana u plazmi su pokazale bieksponencijalno smanjenje sa srednjim terminalnim poluvremenom od 11 sati kod zdravih starijih dobrovoljaca. Nakon ponovljenih doza terminalno poluvreme eliminacije je iznosilo 12-14 sati. Poluvreme eliminacije je bilo dozno nezavisno. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena poluvreme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 16.
Posebne populacije
Bubrežna insuficijencija
U studijama faze I površina ispod krive (PIK) dabigatrana posle oralne primene dabigatraneteksilata je oko 2,7 puta veća kod odraslih dobrovoljaca sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 i 50 mL/min) u odnosu na one bez bubrežne insuficijencije.
Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 10-30 mL/min), površina ispod krive (PIK) dabigatrana bila je oko 6 puta veća, a poluvreme eliminacije oko 2 puta duže nego kod pacijenata koji nemaju bubrežnu insuficijenciju (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).
Tabela 16: Poluvreme eliminacije dabigatrana kod zdravih ispitanika i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
| Glomerularna filtracija (CrCL)[mL/min] | Geometrijska srednja vrednost (gCV%; opseg)poluvreme eliminacije [sati] |
| > 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) |
| > 50 - ≤ 80 | 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) |
| > 30 - ≤ 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) |
| ≤ 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0) |
Pored toga, izloženost dabigatranu (minimalna i maksimalna) bila je procenjena u prospektivnom, otvorenom, randomizovanom farmakokinetičkom ispitivanju kod pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. non valvular atrial fibrillation, NVAF) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCl] 15-30 mL/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno.
Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrednosti minimalne koncentracije od 155 nanograma/mL (gCV od 76,9 %), izmerene neposredno pre primene sledeće doze i geometrijske srednje vrednosti maksimalne koncentracije od 202 nanograma /ml (gCV od 70,6 %) izmerene dva sata nakon primene poslednje doze.
Klirens dabigatrana uz pomoć hemodijalize bio je ispitivan kod 7 odraslih pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije koji nisu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovođena sa stopom protoka od 700 mL/min, tokom 4 sata, i sa stopom protoka krvi od 200 mL/min ili 350-390 mL/min. Ovo je imalo za posledicu eliminaciju 50% do 60% koncentracije dabigatrana. Količina supstance uklonjena dijalizom je bila proporcionalna stopi protoka krvi do stope protoka krvi od 300 mL/min.
Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala sa smanjenjem njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticaj na odnos PK/PD.
Stariji pacijenti
Specifične farmakokinetičke studije faze I u koje su bili uključeni stariji ispitanici pokazale su povećanje površine ispod krive (PIK) od 40-60% i više od 25% u Cmax u poređenju sa mladim ispitanicima.
Uticaj životnog doba na koncentracije dabigatrana potvrđene su RE-LY studijom, pri čemu su minimalne koncentracije bile oko 31% veće kod pacijenata ≥ 75 godina, a za oko 22% manje kod pacijenata < 65 godina u poređenju sa pacijentima između 65 i 75 godina starosti (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu uočene promene u izloženosti dabigatranu kod 12 odraslih ispitanika sa umerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Telesna masa
Minimalne koncentracije dabigatrana su bile 20% manje kod odraslih pacijenata sa telesnom masom
> 100 kg u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom od 50-100 kg. Većina ispitanika (80,8%) je bila u kategoriji onih sa telesnom masom ≥ 50 kg i <100 kg, bez jasno vidljivih razlika (videti odeljke 4.2 i 4.4). Ne postoji dovoljno kliničkih podataka za odrasle pacijente sa telesnom masom < 50 kg.
Pol
U ispitivanima primarne prevencije VTE izloženost leku kod pacijenata ženskog pola je bila oko 40% do 50% veća i ne preporučuje se prilagođavanje doze.
Etničko poreklo
Nisu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanoamerikancima, Japancima ili Kinezima u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.
Pedijatrijska populacija
Oralna primena dabigatraneteksilata prema algoritmu doziranja definisanom u protokolu imala je kao ishod izloženost unutar raspona uočenog kod odraslih sa DVT/PE. Na osnovu grupne analize farmakokinetičkih podataka iz studija DIVERSITY i 1160.108, uočene geometrijske srednje vrednosti minimalne izloženosti bile su 53,9 nanograma/mL, 63,0 nanograma/mL odnosno 99,1 nanograma/mL u grupama pedijatrijskih pacijenata sa VTE od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina, odnosno 12 do < 18 godina.
Farmakokinetičke interakcije
Studije interakcije in vitro nisu pokazale nikakvu inhibiciju ili indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile studije in vivo sprovedene kod zdravih dobrovoljaca, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između ove terapije i sledećih lekova: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-gp) i diklofenaka (CYP2C9).
Farmaceutski podaci - Pradaxa 75mg
Sadržaj kapsule:
vinska kiselina; akacija; hipromeloza; dimetikon 350; talk;
hidroksipropilceluloza.
Sastav kapsule:
Telo kapsule:
karaginan; kalijum-hlorid;
titan-dioksid (E171); hipromeloza;
Kapa kapsule karaginan; kalijum-hlorid;
titan-dioksid (E171); hipromeloza;
Sastav crnog mastila za štampu:
šelak;
gvožđe(III)-oksid; crni (C.I. 77499); kalijum-hidroksid.
Unutrašnje pakovanje je perforirani aluminijum/aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze (10 x 1).
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tri blistera deljiva na pojedinačne doze (3x(10x1)) – ukupno 30 kapsula, tvrdih, Uputstvo za lek i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.
Kada se lek Pradaxa, kapsule vade iz blister pakovanja, potrebno je pridržavati se sledećih uputstava:
-
Pojedinačni blister je po liniji perforacije potrebno odvojiti od blister pločice.
-
Foliju blistera treba odlepiti tako da se može izvaditi kapsula.
-
Kapsulu, tvrdu leka Pradaxa, ne treba istiskivati kroz foliju.
-
Foliju blistera treba odlepiti tek kada je potrebno uzeti kapsulu, tvrdu leka Pradaxa.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim zakonskim propisima.