Atacor® 40mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
RFZO napomena
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Atacor 40mg
Hiperholesterolemija
Atorvastatin je indikovan kao dodatak dijeti za smanjenje povećanih koncentracija ukupnog holesterola, LDL- holesterola (LDL-H), apolipoproteina B i triglicerida kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 10 godina i starije sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući familijarnu hiperholesterolemiju (heterozigotni oblik) ili kombinovanu (mešovitu) hiperlipidemiju (odgovara tipovima IIa i IIb prema Fredrickson-ovoj klasifikaciji), u slučajevima kada nije postignut željeni odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere.
Osim toga, atorvastatin je indikovan za smanjenje povećanih koncentracija ukupnog holesterola i LDL- holesterola kod odraslih sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, kao dodatak drugim terapijama za smanjenje koncentracije lipida (npr. LDL-afereza) i u situacijama kada ove terapije nisu raspoložive.
Prevencija kardiovaskularnih oboljenja
Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata kod kojih je procenjen visok rizik od pojave prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatna terapija uz korekciju drugih faktora rizika.
Doziranje
Pre početka terapije i u toku terapije atorvastatinom pacijent treba da bude na standardnoj dijeti za smanjenje koncentracije holesterola.
Dozu treba individualno prilagoditi u zavisnosti od početnih koncentracija LDL-holesterola, terapijskog cilja i odgovora pacijenta na terapiju.
Uobičajena početna doza je 10 mg, jednom dnevno. Prilagođavanje doze treba da se vrši u intervalima od najmanje 4 nedelje. Maksimalna doza iznosi 80 mg, jednom dnevno.
Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mešovita) hiperlipidemija
Kod većine pacijenata odgovarajuća kontrola se postiže dozom od 10 mg jednom dnevno. Terapijski odgovor nastaje tokom 2 nedelje terapije, a maksimalni terapijski odgovor obično se postiže za 4 nedelje. Terapijski odgovor se održava u toku hronične terapije.
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija
Preporučena početna doza atorvastatina je 10 mg dnevno. Doze treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno i podešavati na svake 4 nedelje do doze od 40 mg dnevno. Nakon toga, doze se mogu povećati maksimalno do 80 mg dnevno ili se atorvastatin može primeniti u dozi do 40 mg jednom dnevno u kombinaciji sa sekvestrantima žučnih kiselina.
Homozigotna familijarna hiperholesterolemija
Dostupni su samo ograničeni podaci (videti odeljak 5.1).
Doze atorvastatina koje se primenjuju kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom su od 10 do 80 mg dnevno (videti odeljak 5.1). Atorvastatin treba primenjivati zajedno sa drugim terapijama za smanjenje koncentracije lipida (kao npr. LDL-afereza) ili u situacijama kada oveterapije nisu dostupne.
Prevencija kardiovaskularnih oboljenja
U kliničkim ispitivanjima primarne prevencije doza je bila 10 mg dnevno. Mogu biti potrebne i veće doze da bi se postigle koncentracije LDL-holesterola u skladu sa važećim smernicama.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Lek Atacor treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3).
Istovremena primena sa drugim lekovima
Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom uzimaju kombinaciju elbasvir/grazoprevir, antivirusni lek koji se koristi za lečenje hepatitisa C, ili letermovir za profilaksu infekcije citomegalovirusom, doza atorvastatina ne treba da prelazi 20 mg dnevno (videti odeljke 4.5).
Primena atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju letermovir u kombinaciji sa ciklosporinom (videti odeljke 4.5).
Stariji pacijenti
Efikasnost i bezbednost primene preporučenih doza kod pacijenata starijih od 70 godina slična je kao u opštoj populaciji.
Pedijatrijska populacija
Hiperholesterolemija:
Primenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo lekari sa iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperlipidemije, uz redovnu reevaluaciju stanja pacijenta sa ciljem da se proceni napredak terapije.
Kod pacijenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta 10 godina i starijih preporučena početna doza atorvastatina iznosi 10 mg/dan (videti odeljak 5.1).
Podaci iz otvorenih studija o bezbednosti i efikasnosti primene atorvastatina kod dece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 10 godina su ograničeni. Atorvastatin nije indikovan za lečenje pacijenata mlađih od 10 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se na osnovu njih ne mogu dati preporuke o doziranju leka.
Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu biti prikladniji za primenu u ovoj populaciji.
Način primene
Lek Atacor je namenjen za oralnu upotrebu. Propisanu dnevnu dozu treba uzeti odjednom, u bilo koje vreme tokom dana, sa hranom ili bez nje.
Lek Atacor je kontraindikovan kod:
-
pacijenata sa preosetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
pacijenata sa aktivnom bolešću jetre ili nerazjašnjenim perzistentnim povećanim koncentracijama transaminaza u serumu, više od trostruko većim od gornje granice referentnih vrednosti
-
trudnica i dojilja, žena u reproduktivnom periodu, koje ne koriste adekvatnu kontracepciju (videti odeljak 4.6).
-
pacijenata koji koriste kombinaciju glekaprevir/pibrentasvir, antivirusni lek koji se koristi u terapiji hepatitisa C.
Oštećenje funkcije jetre
Testove funkcije jetre treba uraditi pre početka terapije i periodično u toku lečenja. Kod pacijenata kod kojih se jave bilo koji znaci ili simptomi koji ukazuju na oštećenje funkcije jetre, treba uraditi funkcionalne testove jetre. Pacijente kod kojih se jave povećane vrednosti transaminaza treba pratiti sve dok se vrednosti ne normalizuju. Ukoliko su povećane vrednosti transaminaza perzistentne i više od trostruko veće od gornje granice referentnih vrednosti, preporučuje se smanjenje doze ili prekid terapije atorvastatinom (videti odeljak 4.8).
Lek Atacor treba propisivati oprezno kod pacijenata koji konzumiraju veće količine alkohola i/ili imaju oboljenje jetre u anamnezi.
Prevencija moždanog udara primenom agresivne terapije smanjenja koncentracije holesterola (SPARCL)
Post-hoc analiza podtipova moždanog udara kod pacijenata bez oboljenja srca (engl. coronary heart disease (CHD)), koji su nedavno imali moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) pokazala je veću incidencu hemoragijskog moždanog udara u grupi pacijenata koji su uzimali atorvastatin u dozi od 80 mg, u poređenju sa placebo grupom. Povećan rizik je bio posebno izražen kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku terapije. Odnos koristi i rizika od terapije
atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom ostaje nejasan. Zbog toga treba pažljivo proceniti potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara pre početka lečenja atorvastatinom (videti odeljak 5.1).
Dejstva na skeletne mišiće
Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin može u retkim slučajevima da ošteti skeletne mišiće uz pojavu mijalgije, miozitisa i miopatije, koje mogu dalje da progrediraju do rabdomiolize, stanja koje može biti opasno po život i karakteriše se značajnim porastom vrednosti kreatin kinaze (CK) (> 10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom, koja može dovesti do renalne insuficijencije.
Postoje veoma retki izveštaji imunski-posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) tokom ili nakon terapije nekim statinima. Kliničke karakteristike imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije su perzistentna slabost proksimalnih mišića i povećane vrednosti kreatin kinaze u serumu, koje se održavaju i posle prekida terapije statinima, prisustvom anti-HGM-CoA reduktaza antitela i poboljšavaju se primenom imunosupresivne terapije.
Pre početka terapije
Atorvastatin treba oprezno koristiti kod pacijenata sa faktorima rizika za rabdomiolizu. Vrednosti kreatin kinaze (CK) treba meriti pre početka terapije statinima u sledećim situacijama:
-
oštećenje funkcije bubrega
-
hipotireoidizam
-
nasledni mišićni poremećaji u ličnoj ili porodičnoj anamnezi
-
miotoksično delovanje statina ili fibrata u anamnezi
-
oboljenje jetre u anamnezi i/ili konzumiranje veće količine alkohola
-
stariji pacijenti (> 70 godina), merenje je potrebno zbog prisustva drugih predisponirajućih faktora za rabdomiolizu
-
situacije kada može doći do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije (videti odeljak 5.2).
U ovim situacijama je neophodno pažljivo kliničko praćenje pacijenata uz procenu odnosa koristi i rizika od lečenja atorvastatinom.
Ukoliko su vrednosti CK značajno poećane (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti), ne treba započinjati terapiju atorvastatinom.
Određivanje vrednosti kreatin kinaze
Vrednost kreatin kinaze (CK) ne treba određivati posle intenzivnog fizičkog napora ili ukoliko postoji bilo koji drugi uzrok povećanja vrednosti CK, jer to može da oteža interpretaciju rezultata. Ukoliko su bazalne vrednosti CK značajno povećane (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti), treba ponoviti merenje posle 5 -7 dana da bi se potvrdili rezultati.
Za vreme terapije
-
Pacijente treba savetovati da odmah prijave bol u mišićima, grčeve ili slabost mišića, posebno ukoliko su praćeni malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom.
-
Ukoliko se ovi simptomi pojave dok je pacijent na terapiji atorvastatinom, treba odrediti vrednosti CK. Ukoliko su ove vrednosti značajno povećane (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti), terapiju treba prekinuti.
-
Ukoliko su simptomi u mišićima ozbiljni i prouzrokuju svakodnevne tegobe, čak i ako su vrednosti CK ≤ 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti, treba razmotriti prekid terapije.
-
Ukoliko se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovo uvođenje atorvastatina ili drugog statina, u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje.
-
Primenu atorvastatina treba prekinuti ukoliko dođe do klinički značajnog povećanja vrednosti CK (> 10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti) ili ukoliko je dijagnoza rabdomiolize potvrđena ili suspektna.
Istovremena primena sa drugim lekovima
Rizik od rabdomiolize je veći kada se atorvastatin primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu povećati njegovu koncentraciju u plazmi, kao što su: snažni inhibitori CYP3A4 ili transportni proteini (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV-proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir i dr). Osim toga, rizik od miopatije može biti povećan kod istovremene primene sa gemfibrozilom i drugim derivatima fibrinske kiseline, antivirusnim lekovima koji se koriste u terapiji hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicinom, niacinom ili ezetimibom. Ukoliko je moguće, umesto ovih lekova treba razmotriti upotrebu alternativne terapije, koja ne ulazi u interakciju sa atorvastatinom.
Ukoliko je neophodna istovremena primena navedenih lekova sa atorvastatinom, treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika. Kada pacijenti primenjuju lekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se primena manje maksimalne doze atorvastatina. Osim toga, kod snažnih inhibitora CYP3A4 treba razmotriti primenu manje početne doze atorvastatina uz kliničko praćenje pacijenta (videti odeljak 4.5).
Atorvastatin se ne sme primenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline, kao ni 7 dana nakon prekida primene fusidinske kiseline. Kod pacijenata kod kojih se primena fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapiju statinima treba prekinuti tokom čitavog perioda primene fusidinske kiseline. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (videti odeljak 4.5). Pacijentima treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se kod njih jave bilo kakvi simptomi mišićne slabosti, bola ili osetljivosti.
Terapija statinima se može ponovno otpočeti nedelju dana nakon poslednje primenjene doze fusidinske kiseline.
U posebnim situacijama, kada je produžena primena fusidinske kiseline neophodna, npr. u terapiji teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Atacor i fusidinske kiseline treba razmatrati od slučaja do slučaja i pod pažljivim medicinskim nadzorom.
Pedijatrijska populacija
U trogodišnjoj studiji, na osnovu procene ukupnog sazrevanja i razvoja, procene stadijuma po Tanner-u, kao i merenja telesne visine i mase, nije primećen klinički značajan uticaj leka na rast i seksualno sazrevanje (videti odeljak 4.8).
Intersticijalna bolest pluća
Prijavljeni su izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod primene nekih statina, naročito nakon dugotrajne primene (videti odeljak 4.8). Simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg stanja (zamor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ukoliko je intersticijalna bolest pluća suspektna, terapiju statinom treba prekinuti.
Dijabetes melitus
Neki podaci ukazuju da statini kao grupa lekova povećavaju koncentraciju glukoze u krvi kod određenih pacijenata koji imaju veliki rizik od razvoja dijabetesa, što može dovesti do hiperglikemije koja zahteva adekvatnu terapiju. Međutim, redukcija vaskularnog rizika sa statinima nadmašuje ovaj rizik, i zbog toga hiperglikemija ne treba da bude razlog za prekid terapije statinima. Kod pacijenata sa rizikom (glikemija natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane koncentracije triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički status i biohemijske parametre, u skladu sa nacionalnim vodičima.
Miastenija gravis
U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini indukuju de novo ili pogoršavaju postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (videti odeljak 4.8). Terapiju lekom Atacor treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma.
Prijavljeni su recidivi kada je (ponovo) primenjen isti ili drugi statin.
Dejstvo drugih lekova na atorvastatin pri istovremenoj primeni
Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat hepatičnih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat i kao supstrat efluksnih transportera P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2).
Istovremena primena inhibitora CYP3A4 ili transportnih proteina može da poveća koncentraciju atorvastatina u plazmi i posledično rizik od miopatije. Rizik može da bude veći i kod istovremene primene sa drugim lekovima koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljak 4.4).
Inhibitori CYP3A4
Snažni inhibitori CYP3A4 značajno povećavaju koncentraciju atorvastatina (videti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Ukoliko je moguće, treba izbegavati istovremenu primenu atorvastatina i snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, pojedini antivirusni lekovi koji se koriste u terapiji hepatitisa C (na primer elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaza, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.). U slučajevima kada istovremena primena ovih lekova sa atorvastatinom ne može da se izbegne treba razmotriti smanjenje početne i maksimalne doze atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (videti Tabelu 1).
Umereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi (videti Tabelu 1). Primećen je veći rizik od miopatije kod primene eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu rađena ispitivanja interakcija amjodarona ili verapamila sa atorvastatinom. I amjodaron i verapamil su poznati kao inhibitori CYP3A4, i istovremena primena sa atorvastatinom može dovesti do povećanja izloženosti atrovastatinu. Kod istovremene primene sa umerenim inhibitorima CYP3A4 preporučuje se manja maksimalna doza atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata na početku terapije i prilikom promene doze inhibitora.
Induktori CYP3A4
Istovremena primena atorvastatina i induktora citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampin, kantarion) može da dovede do promenljivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohroma P450 3A i inhibicija hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1), preporučuje se uzimanje doze atorvastatina i rifampicina u isto vreme, jer bi uzimanje atorvastatina posle rifampicina dovelo do značajnog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, nije poznat uticaj rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima i ukoliko istovremena primena ne može da se izbegne, stanje pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost leka.
Inhibitori transportnih proteina
Inhibitori transportnih proteina mogu da povećaju sistemsku izloženost atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori transportnih proteina uključenih u dispoziciju atorvastatina, tj. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, što dovodi do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu (videti Tabelu 1). Nije poznat uticaj inhibicije hepatocitnog transportera preuzimanja na izloženost atorvastatinu u hepatocitima. Ukoliko
istovremena primena ne može da se izbegne, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti leka (videti Tabelu 1).
Primena atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju letermovir istovremeno sa ciklosporinom (videti odeljak 4.4).
Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline
Monoterapija fibratima se povremeno dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti veći kod istovremene primene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko istovremena primena ne može da se izbegne, preporučuje se primena najmanje efikasne doze atorvastatina kojom se postižu terapijski ciljevi, uz pažljivo praćenje stanja pacijenata (videti odeljak 4.4).
Ezetimib
Upotreba ezetimiba kao monoterapije je povezana sa oštećenjem mišića, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti povećan ukoliko se primenjuje sa atorvastatinom. Preporučuje se adekvatno kliničko praćenje ovih pacijenata.
Holestipol
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su bile manje (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74) kada se holestipol uzimao istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, efekti na lipide su bili veći kada su se ova dva leka primenjivala u kombinaciji, nego kada su se primenjivali pojedinačno.
Fusidinska kiselina
Istovremena primena sistemskih oblika fusidinske kiseline i statina može povećati rizik od pojave miopatije, uključujuči i rabdomiolizu. Još uvek nije poznat tačan mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamski, farmakokinetički ili njihova kombinacija). Kod pacijenata koji su primali kombinaciju ovih lekova prijavljivani su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtni ishod). Ukoliko je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, potrebno je prekinuti terapiju atorvastatinom u toku trajanja terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).
Kolhicin
Iako nisu sprovedene studije interakcija između atorvastatina i kolhicina, prijavljivani su slučajevi miopatije prilikom istovremene primene atorvastatina i kolhicina, tako da je potreban oprez prilikom istovremenog propisivanja kolhicina i atorvastatina.
Dejstvo atorvastatina na druge lekove pri istovremenoj primeni
Digoksin
Kod kombinovane primene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina dolazi do neznatnog povećanja koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže. Zbog toga je potrebno pažljivo kontrolisati pacijente koji uzimaju digoksin.
Oralni kontraceptivi
Istovremena primena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima dovodi do povećanja koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.
Varfarin
U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primena atorvastatina u dozi od 80 mg/dan dovela je do neznatnog smanjenja protrombinskog vremena (za oko 1,7 sekundi) u toku prva 4 dana primene, koje se normalizovalo tokom 15 dana terapije atorvastatinom. Iako samo u retkim slučajevima dolazi do klinički značajnih interakcija sa antikoagulansima, kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse protrombinsko vreme treba određivati pre početka terapije
atorvastatinom i dovoljno često na početku terapije da bi se uverilo da nema značajnih promena u protrombinskom vremenu. Kada se protrombinsko vreme stabilizuje, dalje ga treba pratiti u uobičajenim intervalima koji se preporučuju za pacijente na terapiji kumarinskim antikoagulansima. Ukoliko se doza atorvastatina promeni ili njegova primena prekine, istu proceduru treba ponoviti. Terapija atorvastatinom nije povezana sa krvarenjem ili promenom u protrombinskom vremenu kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija lekova sprovedene su samo kod odraslih ispitanika. Interakcije kod pedijatrijske populacije nisu poznate. Kod pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir interakcije i upozorenja za odrasle, navedena u odeljku 4.4.
Interakcije sa drugim lekovima
Tabela 1. Dejstvo istovremeno primenjenog leka na farmakokinetiku atorvastatina
| Istovremeno primenjenilek i režim doziranja | Atorvastatin | ||
| Doza (mg) | Odnos PIK& | Kliničke preporuke# | |
| Glekaprevir 400 mg, jednom dnevno/pibrentasvir 120 mg, jednom dnevno, tokom7 dana | 10 mg jednom dnevno, tokom 7 dana | 8,3 | Istovremena primena sa lekovima koji sadrže glekaprevir ili pibrentasvir je kontraindikovana (videti odeljak4.3). |
| Tipranavir 500 mg, dva puta na dan / ritonavir 200 mg, dva puta na dan, 8 dana (od 14. do 21. dana) | 40 mg prvog dana, 10mg 20. dana | 9,4 | U slučaju da je neophodna istovremena primena drugih lekova sa atorvastatinom, doza atorvastatina od 10 mg/dan ne sme da se prekorači.Preporučuje se kliničko praćenje ovih pacijenata. |
| Telaprevir 750 mg na 8 h, tokom 10 dana | 20 mg kao pojedinačna doza | 7,9 | |
| Ciklosporin 5,2 mg/kg/dan, stabilna doza | 10 mg jednom dnevno, tokom 28 dana | 8,7 | |
| Lopinavir 400 mg, dva puta na dan / ritonavir 100 mg, dva puta na dan, 14 dana | 20 mg jednom dnevno tokom4 dana | 5,9 | Kada je neophodna istovremena primena drugih lekova sa atorvastatinom preporučuje se manja doza održavanja atorvastatina. Kod primene doza većih od 20 mg, preporučuje se kliničko praćenje pacijenata. |
| Klaritromicin 500 mg dva puta na dan, 9 dana | 80 mg jednom dnevno, tokom8 dana | 4,5 | |
| Sakvinavir 400 mg, dva puta na dan / ritonavir (300 mg, dva puta na dan, od petog do sedmog dana, povećana na 400 mg dva puta na dan osmog dana) od 4. do 18. dana, 30min nakon primene doze atorvastatina | 40 mg jednom dnevno, tokom 4 dana | 3,9 | Kada je neophodna istovremena primena drugih lekova sa atorvastatinom preporučuje se manja doza održavanja atorvastatina. Kod primene doza većih od 40 mg, potrebno je kliničko praćenje pacijenata. |
| Darunavir 300 mg dva puta na dan / ritonavir 100 mg dva puta dnevno, tokom9 dana | 10 mg jednom dnevno tokom 4 dana | 3,4 | |
| Itrakonazol 200 mg jednom dnevno, tokom 4 dana | 40 mg kao pojedinačna doza | 3,3 | |
| Fosamprenavir 700 mg dva puta na dan / ritonavir 100 mg dva puta dnevno, tokom 14dana | 10 mg jednom dnevno, tokom 4 dana | 2,5 | |
| Fosamprenavir 1400 mg dva puta dnevno, tokom 14 dana | 10 mg jednom dnevno, 4 dana | 2,3 | |
| Elbasvir 50 mg, jednom dnevno/grazoprevir 200 mg, jednom dnevno tokom 13 dana | 10 mg, kao pojedinačna doza | 1,95 | Ne sme se prekoračiti dnevna doza atorvastatina od 20 mg tokom istovremene primene salekovima koji sadrže elbasvir iligrazoprevir. |
| Letermovir 480 mg, jednom dnevno tokom 10 dana | 20 mg, kao pojedinačna doza | 3,29 | Ne sme se prekoračiti dnevna doza atorvastatina od 20 mg prilikom istovremene primene salekovima koji sadrže letermovir. |
| Nelfinavir 1250 mg dva puta dnevno, tokom 14 dana | 10 mg jednom dnevno, tokom 28 dana | 1,74 | Nema posebnih preporuka. |
| Sok od grejpfruta 240 mL jednom dnevno* | 40 mg kao pojedinačna doza | 1,37 | Ne preporučuje se istovremeno uzimanje velike količine soka od grejpfruta i atorvastatina. |
| Diltiazem 240 mg, jednom dnevno, tokom 28 dana | 40 mg kao pojedinačna doza | 1,51 | Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata napočetku terapije i nakon promene doze diltiazema. |
| Eritromicin 500 mg 4 puta dnevno, tokom 7 dana | 10 mg kao pojedinačna doza | 1,33 | Preporučuje se manja maksimalna doza i kliničko praćenje pacijenata. |
| Amlodipin 10 mg, kao pojedinačna doza | 80 mg kao pojedinačna doza | 1,18 | Nema posebnih preporuka. |
| Cimetidin 300 mg 4 putadnevno, 2 nedelje | 10 mg jednom dnevno, tokom 2 nedelje | 1,00 | Nema posebnih preporuka. |
| Holestipol 10 g dva puta dnevno tokom 24 nedelje | 40 mg jednom dnevno, tokom 8 nedelja | 0,74** | Nema posebnih preporuka. |
| Suspenzija antacida aluminijum i magnezijum hidroksida 30 mL 4 puta dnevno, tokom 17 dana | 10 mg jednom dnevno, tokom 15 dana | 0,66 | Nema posebnih preporuka. |
| Efavirenz 600 mg, jednom dnevno, tokom 14 dana | 10 mg, tokom 3 dana | 0,59 | Nema posebnih preporuka. |
| Rifampin 600 mg, jednom dnevno, tokom 7 dana (primena uisto vreme) | 40 mg kao pojedinačna doza | 1,12 | Ukoliko kombinovana primena ne može da se izbegne, preporučuje se primena atorvastatina i rifampina u istovreme, uz kliničko praćenje. |
| Rifampin 600 mg, jednom dnevno, tokom 5 dana (razmak između doza) | 40 mg kao pojedinačna doza | 0,20 | |
| Gemfibrozil 600 mg dva puta dnevno, tokom 7 dana | 40 mg kao pojedinačna doza | 1,35 | Preporučuje se manja početna doza i kliničko praćenje ovih pacijenata. |
| Fenofibrat 160 mg jednom dnevno, tokom 7 dana | 40 mg kao pojedinačna doza | 1,03 | Preporučuje se manja početna doza i kliničko praćenje ovih pacijenata. |
| Boceprevir 800 mg tri puta dnevno, tokom 7 dana | 40 mg kao pojedinačna doza | 2,3 | Preporučuju se manja početna doza i kliničko praćenje pacijenata. Doza atorvastatina ne sme da bude veća od 20 mg na dan tokom istovremeneprimene sa boceprevirom. |
&Podaci pokazuju odnos primenjenih terapija (istovremena primena određenog leka i atorvastatina u odnosu na atorvastatin primenjen kao monoterapija).
# Videti odeljke 4.4. i 4.5 za klinički značaj.
*Sadrži jednu ili više komponenti koje su inhibitori CYP3A4 i samim tim mogu da povećaju koncentraciju lekova u plazmi koji se metabolišu preko CYP3A4. Takođe, uzimanje jedne čaše soka od grejpfruta od 240 mL smanjuje PIK aktivnog ortohidroksimetabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpfruta (više od 1,2 L/dan, u toku 5 dana), 2,5 puta povećavaju PIK atorvastatina i PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA reduktaze (atorvastatin i metaboliti) 1,3 puta.
**Odnos baziran na pojedinačnom uzorku koji je uzet 8-16 h nakon primene doze leka.
Tabela 2. Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku drugih lekova primenjenih istovremeno
| Atorvastatin i režim doziranja | Istovremeno primenjeni lek | ||
| Lek /doza (mg) | Odnos PIK& | Kliničke preporuke | |
| 80 mg jednom dnevno tokom 10 dana | Digoksin 0,25 mg jednom dnevno, tokom 20 dana | 1,15 | Pacijente na terapiji digoksinom treba pratiti na odgovarajući način. |
| 40 mg jednom dnevnotokom 22 dana | Oralni kontraceptivjednom dnevno, 2 meseca:-Noretindron 1 mg-Etinil estradiol 35 mikrograma | 1,281,19 | Nema posebnihpreporuka. |
| 80 mg jednom dnevno tokom 15 dana | *Fenazon, 600 mg, kao pojedinačna doza | 1,03 | Nema posebnih preporuka. |
| 10 mg kao pojedinačna doza | Tipranavir 500 mg dva puta na dan/ritonavir 200 mg dva puta dnevnotokom 7 dana | 1,08 | Nema posebnih preporuka. |
| 10 mg jednom dnevno tokom 4 dana | Fosamprenavir 1400 mg dva puta na dan, 14 dana | 0,73 | Nema posebnih preporuka. |
| 10 mg jednom dnevno tokom 4 dana | Fosamprenavir 700 mg dva puta dnevno/ritonavir100 mg dva puta dnevno tokom 14 dana | 0,99 | Nema posebnih preporuka. |
& Podaci pokazuju odnos primenjenih terapija (istovremena primena određenog leka i atorvastatina u odnosu na atorvastatin primenjen kao monoterapija).
*Istovremena primena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili nedetektabilnan uticaj na klirens fenazona.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste adekvatne metode kontracepcije u toku terapije atorvastatinom (videti odeljak 4.3).
Trudnoća
Lek Atacor je kontraindikovan u toku trudnoće (videti odeljak 4.3). Bezbednost primene atorvastatina kod trudnica nije utvrđena. Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije primene atorvastatina kod trudnica. Postoje retki izveštaji o kongenitalnim malformacijama kod intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Terapija atorvastatinom u trudnoći može dovesti do smanjenja koncentracije mevalonata, prekursora biosinteze holesterola, kod fetusa. Ateroskleroza je hroničan proces i obično prekid primene hipolipemika u toku trudnoće ima mali uticaj na dugotrajni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.
Iz ovih razloga, lek Atacor ne sme da se koristi kod žena koje su trudne, planiraju trudnoću ili misle da su trudne. Lečenje lekom Atacor treba prekinuti tokom trudnoće ili sve dok se ne potvrdi da žena nije trudna (videti odeljak 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Kod pacova, koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile su slične kao u mleku (videti odeljak 5.3). Zbog mogućnosti pojave teških neželjenih reakcija, žene koje uzimaju atorvastatin ne treba da doje (videti odeljak 4.3).
Plodnost
U studijama na životinjama atorvastatin nije uticao na plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).
Lek Atacor ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
U placebo kontrolisana klinička ispitivanja atorvastatina bilo je uključeno 16066 pacijenata, od kojih je 8755 pacijenata dobijalo atorvastatin, a 7311 placebo, u proseku 53 nedelje. Kod 5,2% pacijenata atorvastatin je bio ukinut zbog neželjenih dejstava, u poređenju sa 4% pacijenata u placebo grupi.
U sledećoj tabeli je prikazan profil neželjenih reakcija atorvastatina, na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog postmarketinškog iskustvau.
Procenjena učestalost neželjenih reakcija je definisana na sledeći način: često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Infekcije i infestacije Često: nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema Retko: trombocitopenija
Poremećaji imunskog sistema Često: alergijske reakcije Veoma retko: anafilaksa
Poremećaji metabolizma i ishrane Često: hiperglikemija
Povremeno: hipoglikemija, povećanje telesne mase, anoreksija
Psihijatrijski poremećaji Povremeno: noćne more, nesanica
Poremećaji nervnog sistema Često: glavobolja
Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, amnezija Retko: periferna neuropatija
Nepoznato: miastenija gravis
Poremećaji oka Povremeno: zamagljen vid Retko: poremećaj vida
Nepoznato: okularna miastenija
Poremećaji uha i labirinta Povremeno: tinitus
Veoma retko: gubitak sluha
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Često: faringolaringealni bol, epistaksa
Gastrointestinalni poremećaji
Često: konstipacija, flatulencija, dispepsija, mučnina, dijareja
Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, podrigivanje, pankreatitis
Hepatobilijarni poremećaji Povremeno: hepatitis Retko: holestaza
Veoma retko: insuficijencija jetre
Poremećaji kože i potkožnog tkiva Povremeno: urtikarija, osip, pruritus, alopecija
Retko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis (uključujući erythema multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu)
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, mišićni grčevi, oticanje zglobova, bol u leđima Povremeno: bol u vratu, slabost mišića
Retko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendonopatija ponekad komplikovana rupturom tetive
Veoma retko: sindrom sličan lupusu
Nepoznato: imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (videti odeljak 4.4)
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Veoma retko: ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:
Povremeno: malaksalost, astenija, bol u grudima, periferni edemi, zamor, pireksija
Ispitivanja
Često: poremećaj vrednosti testova funkcije jetre, povećane vrednosti kreatin kinaze u krvi
Povremeno: pozitivan nalaz leukocita u urinu.
Kao i kod primene drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, prijavljeno je povećanje vrednosti transaminaza u serumu kod pacijenata koji uzimaju atorvastatin. Ove promene su obično bile blage, tranzitorne, i nisu zahtevale prekid terapije. Klinički značajano povećanje vrednosti transaminaza u serumu (> 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti) zabeleženo je kod 0,8% pacijenata koji su dobijali atorvastatin. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno kod svih pacijenata.
Povećanje vrednosti kreatin kinaze u serumu (CK) > 3 puta u odnosu na gornje granice referentnih vrednosti bio je kod 2,5% pacijenata na terapiji atorvastatinom, slično kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze u kliničkim ispitivanjima. Povećanje CK > 10 puta u odnosu na gornje granice referentnih vrednosti bilo je kod 0,4% pacijenata na terapiji atorvastatinom (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Pacijenti u pedijatrijskoj populaciji, uzrasta od 10 do 17 godina, koji su bili na terapiji atorvastatinom ispoljili su profil neželjenih reakcija na lekove sličan kao kod pacijenata koji su primali placebo, pri čemu je u obe grupe najčešće ispoljeno neželjeno dejstvo, ne uzimajući u obzir uzrok, bila infekcija. Nije primećen klinički značajan uticaj terapije na rast i seksualno sazrevanje tokom 3 godine studije, na bazi procene generalne stope sazrevanja i razvoja, procene Tanner-ovih stadijuma, i merenjem telesne mase i visine. Profil bezbednosti i podnošljivosti u pedijatrijskoj populaciji je bio sličan poznatom bezbednosnom profilu atorvastatina kod odraslih pacijenata.
Klinička baza podataka o bezbednosti sadrži bezbednosne podatke za 520 pedijatrijskih pacijenata koji su dobijali atorvastatin, od kojih je 7 bilo mlađe od 6 godina, 121 pacijent je bio uzrasta od 6 do 9 godina i 392 pacijenta uzrasta od 10 do 17 godina. Na osnovu dostupnih podataka, učestalost, priroda i ozbiljnost neželjenih reakcija kod dece je bila slična onima kod odraslih.
Sledeća neželjena dejstva su prijavljena kod primene drugih statina:
-
Seksualna disfunkcija
-
Depresija
-
Izolovani slučajevi intersticijske bolesti pluća, naročito prilikom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4.)
-
Dijabetes melitus: učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (glukoza natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane koncentracije triglicerida, hipertenzija u anamnezi)
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nema specifične terapije kod predoziranja atorvastatinom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i po potrebi uvoditi suportivne mere. Treba sprovesti laboratorijske testove funkcije jetre i pratiti vrednosti CK u serumu. S obzirom na visok procenat vezivanja atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da hemodijaliza poveća značajno klirens atorvastatina.
Farmakološki podaci - Atacor 40mg
Farmakoterapijska grupa: sredstva koja smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG-CoA reduktaze
ATC šifra: C10AA05
Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima od kojeg zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, koji je prekursor sterola, uključujući holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri ugrađuju u lipoproteine veoma male gustine (engl. very low- density lipoproteins, VLDL) i oslobađaju u plazmu kojom dalje odlaze do perifernih tkiva. Iz VLDL nastaju liporoteini male gustine (engl. low-density lipoprotein, LDL), koji se katabolizuju prvenstveno preko receptora visokog afiniteta za LDL.
Atorvastatin smanjuje koncentraciju holesterola i lipoproteina u serumu inhibicijom HMG-CoA reduktaze, i samim tim smanjuje biosintezu holesterola u jetri i povećava broj hepatičnih LDL receptora na površini ćelijske membrane, što dovodi do povećanog preuzimanja i katabolizma LDL čestica.
Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin izaziva snažno i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora uz povoljnu promenu kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin efektivno smanjuje LDL-holesterol kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, populacije koja često ne reaguje na terapiju hipolipemicima.
U dozno zavisnom isiptivanju je pokazano da atorvastatin smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola (30% - 46%), LDL- holesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%), i dovodi do varijabilnog povećanja koncentracije HDL-holesterola i apolipoproteina A1. Ovi rezultati se odnose na pacijente sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, nefamilijarnom hiperholesterolemijom i kombinovanom hiperlipidemijom, uključujući pacijente sa insulin nezavisnim dijabetes melitusom.
Dokazano je da smanjenje koncentracije ukupnog holesterola, LDL-holesterola i apolipoproteina B smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.
Homozigotna familijarna hiperholesterolemija
U multicentričnu, otvorenu compassionate studiju u trajanju od 8 nedelja sa opcionim produženjem različitog trajanja bilo je uključeno 335 pacijenata, od kojih je 89 imalo homozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju. Prosečno smanjenje koncentracije LDL-holesterola kod ovih 89 pacijenata iznosilo je 20%. Atorvastatin je korišćen u dozama do 80 mg/dan.
Ateroskleroza
U studiji REVERSAL (engl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) procenjivan je uticaj atorvastatina 80 mg/dan na intenzivno smanjenje lipida i pravastatina 40 mg/dan na standardno smanjenje lipida kod koronarne ateroskleroze kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca, putem intravaskularnog ultrazvuka (IVUS) tokom angiografije. U ovom randomizovanom dvostruko slepom, multicentričnom, kontrolisanom ispitivanju, IVUS je bio urađen na početku i 18 meseci nakon lečenja kod
502 pacijenta. U grupi ispitanika lečenih atorvastatinom (n = 253) nije došlo do progresije ateroskleroze.
U grupi koja je primala atorvastatin, medijana promene procenta ukupnog volumena ateroma (primarni kriterijum studije), izražena u procentima u odnosu na početni volumen, iznosila je -0,4% (p = 0,98), a u grupi koja je primala pravastatin (n = 249) +2,7% (p = 0,001). U poređenju sa pravastatinom, uticaj atorvastatina je bio statistički značajan (p = 0,02). U ovoj studiji nije ispitivan uticaj intenzivnog smanjenja lipida na kardiovaskularne parametre praćenja ishoda (npr. na potrebu za revaskularizacijom, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i koronarnu smrt).
U grupi koja je primala atorvastatin, LDL-holesterol je bio smanjen do srednje vrednosti 2,04 mmol/L ± 0,8 mmol/L (78,9 mg/dL ± 30), od početne koncentracije 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), a u grupi koja je primala pravastatin LDL-holesterol je bio smanjen na 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) sa početne koncentracije od 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p < 0,0001). Osim toga, atorvastatin je značajno smanjio srednju vrednost ukupnog holesterola za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p < 0,0001), srednju vrednost triglicerida za 20% (pravastatin: - 6,8%, p < 0,0009) i srednju vrednost apolipoproteina B za 39,1% (pravastatin: -22,0%, p < 0,0001).
Atorvastatin je povećao srednju vrednost HDL holesterola za 2,9% (pravastatin +5,6%, p = nije značajno). U grupi pacijenata koji su primali atorvastatin, srednja vrednost CRP je bila smanjena za 36,4% u poređenju sa smanjenjem od 5,2% u grupi koja je primala pravastatin (p < 0,0001).
Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg i ne mogu da se ekstrapoliraju na manje doze. Profili bezbednosti i podnošljivosti bili su slični u obe ispitivane grupe.
Uticaj intenzivnog smanjenja lipida na glavne kardiovaskularne parametre praćenja ishoda nije bio ispitivan u ovoj studiji. Zbog toga nije jasan klinički značaj ovih rezultata u pogledu primarne i sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja.
Akutni koronarni sindrom
U MIRACL studiju (engl. Myocardial Ishemia reduction with agressive Cholesterol Lowering), ispitivana je primena atorvastatina 80 mg/dan kod 3086 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (infarktom miokarda bez Q talasa i nestabilnom anginom) od kojih je 1538 primalo atorvastatin u dozi od 80 mg/dan i 1548 je dobijalo placebo. Terapija je započeta u akutnoj fazi nakon primanja u bolnicu i trajala je 16 nedelja. Terapija atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan je produžila vreme do pojave kombinovanih primarnih parametara praćenja ishoda studije, koji su bili definisani kao smrtni ishod usled bilo kojeg uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, ponovni srčani zastoj, ili angina pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda koja zahteva hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16% (p= 0,048). Na ovo smanjenje je najviše uticalo smanjenje ponovne hospitalizacije zbog angine pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda za 26% (p = 0,018). Drugi sekundarni parametri praćenja ishoda studije nisu dostigli statističku značajnu vrednost (ukupno: placebo: 22,2%; atorvastatin: 22,4%).
Bezbednosni profil atorvastatina u MIRACL studiji bio je sličan opisanom u odeljku 4.8. Prevencija kardiovaskularnih bolesti
U randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj ASCOT-LLA studiji (engl. Anglo-
Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) ispitivan je uticaj atorvastatina na koronarnu bolest srca sa ili bez smrtnog ishoda kod hipertenzivnih pacijenata starosti od 40 do 79 godina, koji ranije nisu imali infarkt miokarda, niti su lečili anginu pektoris, sa ukupnim holesterolom ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Svi pacijenti su imali najmanje 3 od prethodno definisanih faktora rizika za kardiovaskularne bolesti (muški pol, starost ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, koronarna bolest srca kod rođaka prve linije, odnos ukupnog holesterola i HDL-holesterola > 6, periferna vaskularna bolest, hipertrofija leve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične promene na EKG i proteinurija/albuminurija). Nisu svi uključeni pacijenti imali visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja.
Pacijenti su bili lečeni antihipertenzivnom terapijom (baziranom na amlodipinu ili atenololu) i atorvastatinom u dozi od 10 mg/dan (n = 5168), ili su primali placebo (n = 5137).
Atrovastatin je doveo do sledećeg apsolutnog i relativnog smanjenja rizika:
| Događaj | Relativno smanjenje rizika (%) | Broj događaja (atorvastatinprema placebo) | Apsolutno smanjenje rizika1 (%) | p-vrednost |
| Koronarna bolest sa smrtnim ishodom plusinfarkt miokarda bez smrtnog ishoda | 36% | 100 prema 154 | 1,1% | 0,0005 |
| Ukupni kardiovaskularni događaji iprocedure revaskularizacije | 20% | 389 prema 483 | 1,9% | 0,0008 |
| Ukupni koronarni događaji | 29% | 178 prema 247 | 1,4% | 0,0006 |
1 Zasnovano na razlici u gruboj proceni učestalosti događaja koji su nastajali u toku srednjeg perioda praćenja od 3,3 godine.
Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu bili značajno smanjeni (185 prema 212 događaja, p = 0,17 i 74 prema 82 događaja, p = 0,51). U analizi prema polu (81% muškaraca, 19% žena) pozitivan uticaj atorvastatina je uočen kod muškaraca, ali ne i kod žena, verovatno zbog manje učestalosti događaja u ovoj grupi. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet je bio brojčano veći kod žena (38 prema 30 i 17 prema 12), ali ova razlika nije bila statistički značajna. Postojala je značajna interakcija sa osnovnom antihipertenzivnom terapijom. Učestalost nastanka primarnog parametra praćenja ishoda studije (koronarna bolest srca sa smrtnim ishodom plus infarkt miokarda bez smrtnog ishoda) bila je značajno manja kod pacijenata na terapiji atorvastatinom i amlodipinom (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), što nije bio slučaj kod pacijenata na terapiji atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).
U randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj, placebom kontrolisanoj studiji (engl. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS) bio je ispitivan uticaj atorvastatina na kardiovaskularnu bolest sa ili bez smrtnog ishoda kod pacijenata sa dijabetesom tip II, starosti 40 -75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti u anamnezi, sa koncentracijama LDL holesterola ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) i triglicerida ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Svi pacijenti su imali najmanje jedan od sledećih faktora rizika: hipertenzija, pušenje, retinopatija, mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.
Pacijenti su primali atorvastatin u dozi od 10 mg/dan (n = 1428) ili placebo (n = 1410), a prosečna dužina praćenja je bila 3,9 godina.
| Događaj | Relativno smanjenje rizika (%) | Broj događaja (atorvastatin prema placebo) | Apsolutno smanjenje rizika1 (%) | p - vrednost |
| Glavni kardiovaskularni događaji (AIM sa ili bez smrtnog ishoda, tihi IM, akutna koronarna smrt, nestabilna angina, CABG, PTCArevaskularizacija, moždani udar) | 37% | 83 prema 127 | 3,2% | 0,0010 |
| IM (AIM sa ili bez smrtnog ishoda, tihi IM) | 42% | 38 prema 64 | 1,9% | 0,0070 |
| Moždani udar (sa ili bez smrtnog ishoda) | 48% | 21 prema 39 | 1,3% | 0,0163 |
Atrovastatin je doveo do sledećeg smanjenja apsolutnog i relativnog rizika:
1 Zasnovano na razlici u gruboj proceni učestalosti događaja koji su se javili u toku prosečnog perioda praćenja od 3,9 godina.
AIM -akutni infarkt miokarda; CABG – koronarno arterijska bypass graft hirurgija; IM -infarkt miokarda; PTCA – perkutana transluminalna koronarna angioplastika.
Nije bilo dokaza da na terapijski efekat lečenja utiču pol, uzrast ili početne koncentracije LDL-holesterola. Povoljan trend je primećen kod mortaliteta (82 smrtna ishoda u placebo grupi prema 61 smrtni ishod u atorvastatin grupi, p = 0,0592).
Rekurentni moždani udar
U SPARCL studiji (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) ispitivan je uticaj atorvastatina u dozi od 80 mg/dan, u poređenju sa placebom, na moždani udar kod 4731 pacijenta koji je imao moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) u poslednjih 6 meseci, bez koronarne bolesti srca u anamnezi. Pacijenti, 60% muškog pola, starosti od 21 – 92 godine (prosečno 63 godine) imali su početne vrednosti LDL-holesterola od 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Srednje koncentracije LDL- holesterola su bile 73 mg/dL (1,9 mmol/L) u toku lečenja atorvastatinom i 129 mg/dL (3,3 mmol/L) u toku primene placeba.
Medijana praćenja bila je 4,9 godina.
Atorvastatin je u dozi od 80 mg/dan smanjio rizik od moždanog udara sa ili bez smrtnog ishoda za 15% u odnosu na placebo (HR 0,85; 95% CI, 0,72 – 1,00; p = 0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71 – 0,99; p = 0,03 nakon prilagođavanja u odnosu na početne faktore). Ukupni mortalitet bio je 9,1% (216/2365) u grupi atorvastatina, prema 8,9% (211/2366) u placebo grupi.
Iz post-hoc analize se vidi da je primena 80 mg atorvastatina smanjila incidencu ishemijskog moždanog udara (218/2365, 9,2% prema 274/2366, 11,6%; p = 0,01) i povećala incidencu hemoragijskog moždanog udara (55/2365, 2,3% prema 33/2366, 1,4%; p = 0,02) u poređenju sa placebom:
-
Rizik od nastanka hemoragijskog moždanog udara bio je veći kod pacijenata koji su ušli u studiju sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom (7/45 atorvastatin prema 2/48 placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84 – 19,57), a rizik od ishemijskog moždanog udara bio je sličan između grupa (3/45 atorvastatin prema 2/48 placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 – 9,82).
-
Rizik od nastanka hemoragijskog moždanog udara bio je veći kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa prethodnim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin prema 4/701 za placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71 – 14,61), ali rizik od ishemijskog moždanog udara bio je manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin grupu prema 102/701 za placebo grupu; HR 0,76; 95% CI, 0,57 – 1,02). Moguće da je ukupni rizik od pojave moždanog udara bio veći kod pacijenata sa prethodno preležanim lakunarnim infarktom koji su dobijali 80 mg atorvastatina na dan.
Ukupni mortalitet bio je 15,6% (7/45) za atrovastatin prema 10,4% (5/48) za placebo u podgrupi koja je imala prethodni hemoragijski moždani udar. Ukupna stopa smrtnosti usled svih uzroka bila je 10,9% (77/708) za atorvastatin prema 9,1% (64/701) za placebo u podgrupi pacijenata koji su imali prethodni lakunarni infarkt.
Pedijatrijska populacija
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina
Osmonedeljno, otvoreno ispitivanje u cilju procene farmakokinetike i farmakodinamike, kao i bezbednosti i podnošljivosti atorvastatina, bilo je sprovedeno kod dece i adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i početnim koncentracijema LDL- holesterola ≥ 4 mmol/L. Bilo je uključeno ukupno 39 dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina. U kohortu A bilo je uključeno 15 dece uzrasta od 6 do 12 godina, Tanner stadijum 1. U kohortu B bilo je uključeno 24 dece, uzrasta od 10 do 17 godina, Tanner stadijum ≥ 2.
Inicijalna doza atorvastatina bila je 5 mg/dan u obliku tablete za žvakanje u kohorti A i 10 mg u obliku tablete u kohorti B. Bilo je dozvoljeno da se doza atorvastatina udvostruči ukoliko se ne postignu ciljne koncentracije LDL-holesterola < 3,35 mmol/L nakon 4 nedelje i ukoliko se atorvastatin dobro podnosi.
Srednje koncentracije za LDL-holesterol, ukupni holesterol, VLDL-holesterol i apolipoprotein B su se smanjile kod svih ispitanika. Kod ispitanika kod kojih je doza bila udvostručena, dodatno smanjenje bilo je primećeno najranije posle dve nedelje nakon povećanja doze. Prosečno procentualno smanjenje parametara lipida bilo je slično u obe kohorte, bez obzira da li su ispitanici ostali na početnoj dozi ili je doza bila udvostručena. Nakon 8 nedelja, procenat promene LDL-holesterola i ukupnog holesterola u odnosu na
početne koncentracije bio je u proseku oko 40%, odnosno 30%.
U drugoj otvorenoj studiji sa jednom grupom ispitanika, bilo je uključeno ukupno 271 dece muškog i ženskog pola sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 6 do 15 godina. Ispitanici su primali atorvastatin u trajanju do tri godine. Za uključivanje u studiju bilo je potrebno da pacijenati imaju potvrđenu heterozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju i vrednost LDL-holesterola ≥4 mmol/L (približno 152 mg/dL). Studija je uključivala 139 dece u stadijumu 1 po Tanneru (uzrasta od 6 do 10 godina). Kod dece mlađe od 10 godina doziranje atorvastatina (jednom dnevno) je otpočeto sa 5 mg (tablete za žvakanje). Kod dece uzrasta 10 godina i starijih, početno doziranje atorvastatina je bilo 10 mg (jednom dnevno). Kod sve dece dozu je bilo moguće titrirati ka većim dozama, kako bi se dostigle ciljne koncentracije LDL-holesterola < 3,35 mmol/L. Kod dece uzrasta od 6 do 9 godina procenjena srednja doza bila je 19,6 mg, a kod dece uzrasta 10 godina i starijih 23,9 mg.
Srednja koncentracija LDL-holesterola (+/- SD) bila je 6,12 (1,26) mmol/L odnosno približno 233 (48) mg/dL. Za finalne rezultate videti Tabelu 3.
Kod pedijatrijskih ispitanika i adolescenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom koji su primali atorvastatin u toku trogodišnje studije, dobijeni podaci su potvrdili odsustvo efekta leka na parametre rasta i razvoja (npr. telesna visina, telesna masa, BMI, stadijum po Tanneru, procena istraživača ukupnog sazrevanja i razvoja). U toku vizite nije bio primećen uticaj leka na telesnu visinu, telesnu masu i BMI, prema uzrastu ili polu na osnovu procene istraživača.
Tabela 3: Uticaj atorvastatina na smanjenje koncentracije lipida kod adolescenata muškog i ženskog pola sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (mmol/L)
| Vreme od pocetka studije | N | Ukupni holesterol (S.D.) | LDL-holesterol (S.D.) | HDL-holesterol (S.D.) | Trigliceridi (S.D.) | Apolipoprotein B (S.D.)# |
| Početak studije | 271 | 7,86 (1,30) | 6,12 (1,26) | 1,314 (0,2663) | 0,93 (0,47) | 1,42 (0,28)** |
| 30. mesec | 206 | 4,95 (0,77)* | 3,25 (0,67) | 1,327 (0,2796) | 0,79 (0,38)* | 0,90 (0,17)* |
| 36. mesec/ završetak | 240 | 5,12 (0,86) | 3,45 (0,81) | 1,308 (0,2739) | 0,78 (0,41) | 0,93 (0,20)*** |
| LDL-H = holesterol niske gustine (eng. low density cholesterol); HDL-H = holesterol velike gustine (eng. high density cholesterol); TG =trigliceridi; Apo B = apolipoprotein B;“36. mesec/završetak” podrazumeva podatke finalne vizite kod ispitanka koji su prekinuli učešće u studiji pre predviđenih 36 meseci trajanja studije, kao i podatke dobijene u 36. mesecu kod ispitanika koji su učestvovali u studiji do kraja;* N u 30. mesecu za ovaj parametar bio je 207; ** N na početku studije za ovaj parametar bio je 270; *** N u 36. meseci/završetak za ovaj parametar bio je 243; # g/L za Apo B. | ||||||
Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina
U dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju praćenom otvorenom fazom, bilo je uključeno 187 dečaka i devojčica u periodu posle menarhe, uzrasta od 10 do 17 godina (srednji uzrast 14,1 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom ili teškom hiperholesterolemijom. Ispitanici su bili randomizovani u dve grupe koje su u toku 26 nedelja dobijale atorvastatin (n = 140) ili placebo (n = 47), nakon čega su svi dobijali atorvastatin narednih 26 nedelja. Doziranje atorvastatina (jednom dnevno) bilo je 10 mg/dan u toku prve 4 nedelje, a ukoliko su koncentracije LDL-holesterola bile iznad 3,36 mmol/L doza je bila povećana na 20 mg/dan. Atorvastatin je značajno smanjio koncentraciju ukupnog holesterola, LDL- holesterola, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi nakon 26 nedelja terapije u toku dvostruko slepe faze. Srednja koncentracija postignutog LDL-holesterola iznosila je 3,38 mmol/L (1,81 – 6,26 mmol/L) u grupi koja je primala atorvastatin, u poređenju sa 5,91 mmol/L (3,93 – 9,96 mmol/l) u placebo grupi u toku prvih 26 nedelja dvostruko slepe faze studije.
Dodatno ispitivanje atorvastatina u poređenju sa holestipolom kod pedijatrijskih pacijenata sa hiperholesterolemijom uzrasta od 10 do 18 godina pokazalo je da je atorvastatin (n = 25) doveo do značajnog
smanjenja koncentracije LDL-holesterola nakon 26 nedelja (p < 0,05), u poređenju sa holestipolom (n = 31).
Compassionate use ispitivanje kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom (uključujući homozigotnu hiperholesterolemiju) sprovedeno je na 46 pedijatrijskih pacijenata koji su lečeni atorvastatinom u dozi koja je povećavana do odgovora (neki ispitanici dobijali su 80 mg atorvastatina dnevno). Ispitivanje je trajalo 3 godine: LDL-holesterol je smanjen za 36%.
Nije utvrđena dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u detinjstvu u pogledu smanjenja morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja atorvastatina kod dece uzrasta od 0 do manje od 6 godina u terapiji heterozigotne hiperholesterolemije, kao i kod dece uzrasta od 0 do manje od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne hiperholesterolemije, kombinovane (mešovite) hiperholesterolemije, primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Resorpcija
Atorvastatin se brzo resorbuje nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se postižu 1 – 2 h nakon primene. Stepen resorpcije raste proporcionalno povećanju doze. Bioraspoloživost atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost rastvora za oralnu primenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je oko 12%, a sistemska bioraspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je oko 30%. Mala sistemska raspoloživost se objašnjava presistemskim klirensom u sluzokoži gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmom prvog prolaska kroz jetru.
Distribucija
Srednji volumen distribucije atorvastatina iznosi 381 L. Vezivanje atorvastatina za proteine plazme je ≥ 98%.
Biotransformacija
Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 u orto-i parahidroksi derivate i različite produkte beta- oksidacije. Pored drugih puteva, ovi produkti se dalje metabolišu preko glukuronizacije. U in vitro uslovima, inhibicija HMG-CoA reduktaze putem orto-i parahidroksi metabolita je ekvivalentna inihibiciji atorvastatina. Približno 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze se odnosi na aktivne metabolite.
Eliminacija
Atorvastatin se primarno izlučuje preko žuči nakon hepatičnog i/ili ekstrahepatičnog metabolizma. Međutim, izgleda da atorvastatin ne podleže značajnoj enterohepatičnoj recirkulaciji. Srednje poluvreme eliminacije kod ljudi iznosi oko 14 h. Poluvreme inhibicije HMG-CoA reduktaze je 20 -30 h, zbog učestvovanja aktivnih metabolita.
Atorvastatin je supstrat hepatičnih transportera, transportnih polipeptida organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivih metabolita u plazmi su veće kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba. Međutim, uticaj atorvastatina na lipide je sličan kod starijih i mladih osoba.
Pedijatrijska populacija
U otvorenom, osmonedeljnom ispitivanju, Tanner stadijum 1 (n = 15) i Tanner stadijum ≥ 2 (n = 24) pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i početnim koncentracijama LDL-holesterola ≥ 4 mmol/L, bili su lečeni sa 5 ili 10 mg atrovastatina u obliku tableta za žvakanje, odnosno 10 ili 20 mg atorvastatina u obliku film tableta jednom dnevno. Telesna masa je bila jedina značajna kovarijanta u populacijskom farmakokinetičkom modelu atorvastatina. Oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan kao kod odraslih kada se skalira alometrijski, prema
telesnoj masi. Konzistentno smanjenje LDL-holesterola i ukupnog holesterola zabeleženo je nakon izlaganja atorvastatinu i o- hidroksiatorvastatinu.
Pol
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena se razlikuju u odnosu na muškarce (žene: Cmax je veći za oko 20%, a PIK je manji za oko 10%). Ove razlike nisu klinički značajne, i ne dovode do klinički značajnih razlika u dejstvu na lipide između muškaraca i žena.
Oštećenje funkcije bubrega
Oboljenje bubrega ne utiče na koncentraciju atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi i njegov uticaj na lipide.
Oštećenje funkcije jetre
Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi je značajno veća (Cmax oko 16 puta i PIK oko 11 puta) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Childs-Pugh B).
SLOC1B1 polimorfizam
Hepatično preuzimanje svih inhibitora HMG-CoA reduktaze uključujući atorvastatin vrši se preko OATP1B1 transportera. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećanog izlaganja atorvastatinu što može da poveća rizik od rabdomiolize (videti odeljak 4.4). Polimorfizam gena koji kodira transportni protein OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) u poređenju sa genotipskom varijantom (c.521TT). Genetsko oštećenje hepatičnog preuzimanja atorvastatina je takođe moguće kod ovih pacijenata. Moguće posledice na efikasnost atorvastatina nisu poznate.
PDF dokumenti
Pakovanje i cena
Lista RFZO
DDD
JKL
Lista RFZO
DDD
JKL
2. Infarkt mozga (I63) - samo za pacijente koji su imali infarkt mozga kao prevencija ponovnog infarkta mozga.
