Ryeqo® 40mg+1mg+0.5mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Ryeqo 40mg+1mg+0.5mg
Lek Ryeqo je indikovan za lečenje umerenih do teških simptoma fibroida uterusa, kod odraslih žena u reproduktivnom periodu.
Doziranje
Potrebno je jednu tabletu leka Ryeqo uzimati jednom dnevno, približno u isto vreme, sa ili bez hrane. Tablete treba uzeti sa malo tečnosti prema potrebi (videti odeljak 5.2).
Kod pacijentkinja sa faktorima rizika za osteoporozu ili gubitak koštane mase, preporučuje se dvoenergetska rendgenska apsorpciometrija (engl. dual X-ray absorptiometry, DXA) pre početka lečenja lekom Ryeqo (videti odeljak 4.4).
Kada se započinje lečenje, prvu tabletu je potrebno uzeti u prvih 5 dana od početka menstrualnog krvarenja. Ako je lečenje započeto nekog drugog dana menstrualnog ciklusa, na početku može doći do neredovnog i/ili obilnog krvarenja.
Pre uzimanja leka Ryeqo mora se isključiti trudnoća.
Lek Ryeqo se može uzimati bez prekida. Prekid lečenja treba razmotriti kada pacijentkinja uđe u menopauzu, jer je poznato da po nastupanju menopauze dolazi do regresije fibroida uterusa.
Preporučuje se snimanje DXA metodom nakon 1 godine lečenja (videti odeljak 4.4). Kontraceptivna svojstva leka Ryeqo
Pre početka lečenja treba prekinuti bilo koju hormonsku kontracepciju, jer je istovremena primena hormonskih kontraceptiva kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Nehormonske metode kontracepcije moraju se primenjivati tokom najmanje 1 meseca od započinjanja lečenja.
Nakon najmanje mesec dana upotrebe leka, lek Ryeqo inhibira ovulaciju kod žena koje uzimaju preporučenu dozu i obezbeđuje odgovarajuću kontracepciju.
Žene u reproduktivnom periodu se moraju obavestiti da će se ovulacija vratiti ubrzo nakon prekida lečenja. Zbog toga se pre prekida lečenja mora razgovarati sa pacijentkinjom o odgovarajućim metodama kontracepcije i neposredno nakon prekida lečenja započeti sa primenom alternativne metode kontracepcije (videti odeljak 4.4).
Propuštene doze
Ukoliko je doza propuštena, potrebno je lek uzeti što je moguće pre i zatim nastaviti sa uzimanjem leka sledećeg dana u uobičajeno vreme.
Ukoliko se propuste doze tokom 2 ili više uzastopnih dana, mora se primenjivati nehormonska metoda kontracepcije tokom sledećih 7 dana lečenja (videti odeljak 4.6).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Primena leka Ryeqo kod starije populacije nije relevantna za ovu indikaciju.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze leka Ryeqo kod pacijentkinja sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze leka Ryeqo kod pacijentkinja sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Lek Ryeqo je kontraindikovan kod žena sa teškom bolešću jetre, ako se vrednosti funkcije jetre nisu vratile na normalne (videti odeljak 4.3).
Pedijatrijska populacija
Primena leka Ryeqo nije relevantna kod dece mlađe od 18 godina za indikaciju lečenja umerenih do teških simptoma fibroida materice kod odraslih žena u reproduktivnom periodu.
Način primene
Za oralnu upotrebu.
Lek Ryeqo se može uzimati s hranom ili bez nje. Tablete treba uzeti sa malo tečnosti prema potrebi.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu/supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Venski tromboembolijski poremećaj, prethodni ili postojeći (npr. duboka venska tromboza, plućna embolija).
-
Arterijska tromboembolijska kardiovaskularna bolest, prethodna ili postojeća (npr. infarkt miokarda, cerebrovaskularni događaj, ishemijska bolest srca).
-
Potvrđeni trombofilijski poremećaji (npr. nedostatak proteina C, nedostatak proteina S ili nedostatak antitrombina ili rezistencija na aktivirani protein C (APC), uključujući faktor V Leiden (videti odeljak 4.4).
-
Potvrđena osteoporoza.
-
Glavobolje sa fokalnim neurološkim simptomima ili migrene sa aurom (videti odeljak 4.4).
-
Potvrđene ili sumnja na malignitete osetljive na polne steroide (npr. polnih organa ili dojki).
-
Prisustvo ili tumor jetre (benignih ili malignih) u anamnezi (videti odeljak 4.4).
-
Prisustvo ili teške bolesti jetre u anamnezi sve dok se vrednosti funkcije jetre ne vrate na normalne.
-
Trudnoća ili sumnja na trudnoću i dojenje (videti odeljak 4.6).
-
Genitalno krvarenje nepoznate etiologije.
-
Istovremena primena hormonskih kontraceptiva.
pri upotebi leka
Lek Ryeqo se sme propisati samo nakon pažljivo utvrđene dijagnoze. Medicinski pregled/savetovanje
Pre početka ili ponovnog uvođenja leka Ryeqo mora se uzeti celokupna anamneza (uključujući porodičnu anamnezu). Potrebno je izmeriti krvni pritisak i napraviti fizikalni pregled, rukovodeći se kontraindikacijama (videti odeljak 4.3) i upozorenjima pri upotrebi (videti odeljak 4.4). Tokom lečenja obavezno je sprovođenje redovnih pregleda prema standardnoj kliničkoj praksi.
Pre početka primene leka Ryeqo treba prekinuti upotrebu bilo koje hormonske kontracepcije (videti odeljak 4.3). Nehormonske metode kontracepcije moraju se primenjivati tokom najmanje jednog meseca od početka lečenja. Pre prve primene ili ponovnog uvođenja leka Ryeqo mora se isključiti trudnoća.
Rizik za nastanak tromboembolijskih poremećaja
Primena lekova koji sadrže estrogen i progestagen povećava rizik od arterijske ili venske tromboembolije (ATE ili VTE) u poređenju sa rizikom kada se ne primenjuju.
Rizik od ATE/VTE sa lekom Ryeqo nije ustanovljen. Lek Ryeqo sadrži niže doze estrogena i progestagena od doza primenjenih u kombinovanim hormonskim kontraceptivima, koje se daju u kombinaciji sa relugoliksom, antagonistom receptora gonadotropin-oslobađajućeg hormona (engl. gonadotropin-releasing hormone, GnRH) koji suprimira produkciju estrogena i progesterona u jajnicima. Vrednosti estradiola tokom terapije lekom Ryeqo su u granicama zapaženim tokom rane folikularne faze menstrualnog ciklusa (videti odeljak 5.1).
Ako se pojavi ATE/VTE, lečenje se odmah mora prekinuti. Lek Ryeqo je kontraindikovan kod žena sa prethodnom ili postojećom venskom ili arterijskom tromboembolijskom bolešću (videti odeljak 4.3).
Faktori rizika za vensku tromboemboliju (VTE)
Rizik za venske tromboembolijske komplikacije kod žena koje koriste lek sa estrogenom i progestagenom može se znatno povećati ako kod žene postoje dodatni faktori rizika, posebno ako postoji više njih (videti tablelu 1. u nastavku).
Tabela 1. Faktori rizika za VTE
| Faktor rizika | Napomena |
| Gojaznost (indeks telesne mase[engl. body mass index, BMI] preko 30 kg/m2) | Rizik se znatno povećava sa povećanjem BMI. |
| Dugotrajna imobilizacija, veliki hirurški zahvat ili velika trauma | U tim situacijama se savetuje prekid primene leka (najmanje 4 nedelje pre elektivnog hirurškog zahvata) i nastavak primene tek nakon što prođe 2nedelje od potpune remobilizacije. |
| VTE pozitivna u porodičnoj anamnezi kod braće, sestara ili roditelja bilo kada, a posebnou relativno ranom dobu, npr. pre 50. godine | Ako se sumnja na naslednu sklonost, žena se mora uputiti kod specijaliste po savet pre primene leka. |
| Druga medicinska stanja povezana sa VTE | Kancer, sistemski eritemski lupus, hemolitički uremijski sindrom, hronična inflamatorna bolest creva (Kronova bolest ili ulcerozni kolitis) anemijasrpastih ćelija. |
| Povećanje broja godina života | Posebno nakon 35. godine života. |
Mora se uzeti u obzir povećani rizik od tromboembolije u trudnoći, posebno u periodu od 6 nedelja puerperijuma (za informacije o „Trudnoći i dojenju” videti odeljak 4.6).
Simptomi VTE (duboke venske tromboze i plućne embolije)
U slučaju pojave simptoma, ženama treba savetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć i obaveste lekara da uzimaju lek Ryeqo.
Simptomi duboke venske tromboze (DVT) mogu uključivati:
-
unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na nozi;
-
bol ili osetljivost noge koja se može osećati samo pri stajanju ili hodanju;
-
povećanu toplotu zahvaćene noge; crvenilo ili promenu boje kože na nozi.
Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:
-
iznenadni nastup neobjašnjivog nedostatka vazduha ili ubrzanog disanja;
-
iznenadni kašalj koji može biti povezan sa hemoptizom;
-
oštar bol u grudima;
-
jaku ošamućenost ili vrtoglavicu;
-
ubrzane ili nepravilne otkucaje srca.
Neki od ovih simptoma (npr. „nedostatak vazduha”, „kašalj”) nisu specifični i mogu se pogrešno zameniti za uobičajenije ili manje teške događaje (npr. infekcije disajnih puteva).
Faktori rizika za arterijsku tromboemboliju (ATE)
Epidemiološke studije su povezale primenu lekova koji sadrže estrogen/progestagen sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnog događaja (npr. tranzitorni ishemijski atak, moždani udar). Arterijski tromboembolijski događaji mogu imati smrtni ishod.
Rizik za arterijske tromboembolijske komplikacije kod žena koje koriste lek sa estrogenom i progestagenom može se znatno povećati ako kod žene postoje dodatni faktori rizika, posebno ako postoji više njih (videti tabelu 2. u nastavku).
Tabela 2. Faktori rizika za ATE
| Faktor rizika | Napomena |
| Povećanje broja godina života | Posebno nakon 35. godine života. |
| Pušenje | Ženama treba savetovati da ne puše ako žele daprimenjuju ovaj lek. |
| Hipertenzija | |
| Gojaznost (indeks telesne mase [BMI] preko30 kg/m2) | Rizik se znatno povećava sa povećanjem BMI. |
| ATE pozitivna u porodičnoj anamnezi kodbraće, sestara ili roditelja bilo kada, a posebno u relativno ranom dobu, npr. pre 50. godine | Ako se sumnja na naslednu sklonost, žena se morauputiti kod specijaliste po savet pre nego što počne primenu leka. |
| Migrena | Povećana učestalost ili težina migrene tokom primene leka (koja može biti prodromalni znak cerebrovaskularnog događaja) može biti razlogtrenutnog prekida primene. |
| Druga zdravstvena stanja povezana sa neželjenim kardiovaskularnim događajima | Dijabetes melitus, hiperhomocisteinemija, valvularna bolest srca i atrijalna fibrilacija,dislipoproteinemija i sistemski eritemski lupus. |
Simptomi ATE
U slučaju pojave simptoma, ženama treba savetovati da hitno potraže medicinsku pomoć i obaveste lekara da uzimaju lek Ryeqo.
Simptomi cerebrovaskularnog događaja mogu uključivati:
− iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, posebno na jednoj strani tela;
− iznenadne poteškoće sa hodanjem, vrtoglavicu, gubitak ravnoteže ili koordinacije;
− iznenadnu zbunjenost, poteškoće u govoru ili razumevanju;
− iznenadne poteškoće sa vidom na jedno ili oba oka;
− iznenadnu, jaku ili dugotrajnu glavobolju bez poznatog uzroka;
− gubitak svesti ili nesvesticu sa ili bez napada.
Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornom ishemijskom ataku (TIA). Simptomi infarkta miokarda mogu uključivati:
− bol, nelagodnost, pritisak, osećaj težine, stezanja ili punoće u grudima, ruci ili ispod grudne kosti;
− nelagodnost koja se širi na leđa, vilicu, grlo, ruku, stomak;
− osećaj punoće, probleme sa varenjem ili gušenje;
− znojenje, mučninu, povraćanje ili vrtoglavicu;
− izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak daha;
− ubrzane ili nepravilne otkucaje srca.
Rizik od gubitka koštane mase
Kod nekih žena lečenih lekom Ryeqo, koje su na početku lečenja imale normalnu mineralnu gustinu kostiju (engl. bone mineral density, BMD), prijavljen je gubitak koštane mase u opsegu od > 3-8%.
Stoga se preporučuje snimanje metodom DXA nakon prve 52 nedelje lečenja da bi se utvrdilo da kod pacijentkinje nema neželjenog stepena gubitka BMD koji premašuje korist od lečenja lekom Ryeqo.
Pre započinjanja lečenja potrebno je razmotriti koristi i rizike od leka Ryeqo kod pacijentkinja koje u anamnezi imaju prelom uz malu traumu ili druge faktore rizika za osteoporozu ili gubitak koštane mase, uključujući one koje uzimaju lekove koji mogu uticati na BMD. Kod tih pacijentkinja preporučuje se snimanje metodom DXA pre započinjanja lečenja lekom Ryeqo. Lečenje lekom Ryeqo
ne sme se započinjati ako rizik povezan sa gubitkom mineralne gustine kostiju (BMD) premašuje moguću korist od lečenja.
Tumori jetre ili bolest jetre
Lek Ryeqo je kontraindikovan kod žena sa benignim ili malignim tumorom jetre; ili sa bolešću jetre dokle god se vrednosti funkcije jetre ne vrate na normalne (videti odeljak 4.3). Lečenje se mora prekinuti ako se razvije žutica.
U kliničkim ispitivanjima kod < 1% ispitanika lečenih lekom Ryeqo javile su se asimptomatske prolazne povišene vrednosti alanin aminotransferaze u serumu (ALT) čija je vrednost barem 3 puta veća od gornje granice referentnog opsega. U slučaju akutnih abnormalnosti u testovima funkcije jetre može biti potreban prekid upotrebe leka Ryeqo dok se rezultati testova funkcije jetre ne vrate na normalne vrednosti.
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost relugoliksu povećana je kod pacijentkinja sa umerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (videti odeljak 5.2), iako nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2). Nije poznato koja se količina relugoliksa uklanja hemodijalizom.
Promene obrasca menstrualnog krvarenja
Pacijentkinje je potrebno informisati da lek Ryeqo obično dovodi do smanjenja gubitka krvi menstruacijom ili do amenoreje u prva 2 meseca lečenja.
Žene koje su primale lek Ryeqo, prilikom procene u 24. nedelji su imale amenoreju (51,6%) ili ciklično krvarenje (15,4%), a ostale (31,9%) su imale nepravilan obrazac krvarenja. Nadalje, prilikom procene u 52. nedelji 70,6% žena koje su primale lek Ryeqo su imale amenoreju.
U slučaju preobilnog krvarenja koje ne prestaje, pacijentkinje moraju obavestiti svog lekara. Kontraceptivna svojstva leka Ryeqo
Lek Ryeqo obezbeđuje odgovarajuću kontracepciju kada se primenjuje najmanje 1 mesec (videti odeljak 4.2). Međutim, žene u reproduktivnom periodu se moraju obavestiti da se ovulacija obično brzo vrati nakon prekida lečenja. Zato je potrebno započeti sa alternativnom metodom kontracepcije odmah nakon prekida lečenja.
Smanjena sposobnost da se prepozna trudnoća
Žene koje uzimaju lek Ryeqo često imaju amenoreju ili smanjenje količine, intenziteta ili trajanja menstrualnog krvarenja.
Ova promena obrasca menstrualnog krvarenja može smanjiti sposobnost pravovremenog prepoznavanja trudnoće. U slučaju sumnje na trudnoću treba uraditi test na trudnoću i prekinuti lečenje ako trudnoća bude potvrđena.
Prolaps ili ekspulzija fibroida materice
Submukozni fibroidi materice su česti (15% do 20% žena sa fibroidima materice), a kod nekih žena može doći do prolapsa fibroida kroz cerviks ili ekspulzije, ponekad uz prolazno pogoršanje krvarenja iz materice. Žene sa potvrđenim submukoznim fibroidima materice ili sumnjom na submukozne fibroide materice, moraju biti obaveštene o mogućnosti prolapsa ili ekspulzije fibroida materice
tokom primene leka Ryeqo i treba da kontaktiraju svog lekara ako se jako krvarenje ponovo pojavi nakon što su se simptomi krvarenja popravili tokom lečenja lekom Ryeqo.
Depresija
Treba pažljivo pratiti žene sa depresijom u anamnezi i prekinuti primenu leka Ryeqo ako se depresija javi u ozbiljnoj meri. Podaci o povezanosti leka Ryeqo ili drugih lekova koji sadrže estradiol i progestine sa nastupom depresije ili pogoršanjem postojeće depresije su ograničeni. Ženama se mora savetovati da se obrate svom lekaru u slučaju promene raspoloženja i depresivnih simptoma, uključujući i period ubrzo nakon početka lečenja.
Hipertenzija
Premda su prijavljena blaga povećanja krvnog pritiska kod žena koje su uzimale lek Ryeqo, klinički značajna povećanja su retka. Međutim, ako dođe do razvoja klinički značajne hipertenzije za vreme uzimanja leka Ryeqo, potrebno je lečiti hipertenziju i proceniti korist od nastavka lečenja. U slučaju prekida primene leka Ryeqo, primena se može nastaviti ako se antihipertenzivima mogu postići normalne vrednosti krvnog pritiska.
Bolest žučne kese
Prijavljeno je da se stanja kao što su bolest žučne kese, holelitijaza i holecistitis javljaju ili pogoršavaju pri primeni estrogena i progestagena, uključujući lek Ryeqo, ali dokazi o povezanosti sa lekom Ryeqo nisu uverljivi.
Laboratorijske analize
Primena estrogena i progestagena može uticati na rezultate određenih laboratorijskih testova, uključujući biohemijske parametre funkcije jetre, tiroidne, adrenalne i bubrežne funkcije, vrednosti proteina (nosača) u plazmi, npr. globulina koji vezuje kortikosteroide i lipidne/lipoproteinske frakcije, parametre metabolizma ugljenih hidrata i parametre koagulacije i fibrinolize. Promene uglavnom ostaju u granicama normalnog laboratorijskog opsega.
Laktoza
Pacijentkinje sa retkim naslednim problemima intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smeju uzimati ovaj lek.
Preporuke u pogledu interakcija sa lekom Ryeqo se baziraju na procenama interakcija pojedinačnih komponenti.
Mogućnost uticaja drugih lekova na komponente leka Ryeqo
Relugoliks
Oralni inhibitori P-glikoproteina (P-gp):
Ne preporučuje se istovremena primena leka Ryeqo sa oralnim inhibitorima P-glikoproteina. Relugoliks je supstrat P-glikoproteina (videti odeljak 5.2) i, u studiji interakcije sa eritromicinom, koji je inhibitor P-glikoproteina i srednje jak inhibitor citohroma P450 (CYP) 3A4, površina pod krivom (PIK) kao i maksimalna koncentracija (Cmax) relugoliksa povećale su se 6,2 puta. Istovremena primena inhibitora P-glikoproteina može povećati izloženost relugoliksu, što uključuje neke antiinfektivne lekove (npr. eritromicin, klaritromicin, gentamicin, tetraciklin), antimikotike (ketokonazol, itrakonazol), antihipertenzive (npr. karvedilol, verapamil), antiaritmike (npr.
amjodaron, dronedaron, propafenon, hinidin), antianginalne lekove (npr. ranolazin), ciklosporin, inhibitore proteaze za virus humane imunodeficijencije (HIV) ili inhibitore proteaze za virus hepatitisa C (HCV) (npr. ritonavir, telaprevir). Ako je istovremena primena sa oralnim inhibitorima P- glikoproteina koji se uzimaju jedanput ili dvaput dnevno (npr. azitromicin) neizbežna, najpre treba primeniti lek Ryeqo i obezbediti vremenski razmak do doziranja inhibitora P-glikoproteina od najmanje 6 sati i češće pratiti pacijentkinje zbog mogućih neželjenih dejstava.
Jaki induktori citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i/ili P-gp-a:
Ne preporučuje se istovremena primena leka Ryeqo sa jakim induktorima citohroma CYP3A4 i/ili P- gp-a. U kliničkom ispitivanju interakcija sa rifampicinom, jakim induktorom citohroma CYP3A4 i P- glikoproteina, vrednosti Cmax i PIK relugoliksa smanjile su se za 23%, odnosno 55%. Lekovi koji uzrokuju jaku indukciju citohroma CYP3A4 i/ili P-glikoproteina, kao što su antikonvulzivi (npr. karbamazepin, topiramat, fenitoin, fenobarbital, primidon, okskarbazepin, felbamat), antiinfektivni lekovi (npr. rifampicin, rifabutin, grizeofulvin); kantarion (Hypericum perforatum); bosentan, i inhibitori proteaza HIV-a ili HCV-a (npr. ritonavir, boceprevir, telaprevir) i nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (npr. efavirenz), mogu smanjiti koncentracije relugoliksa u plazmi i kao posledicu imati smanjene terapijske efekte.
Inhibitori citohroma CYP3A4:
Istovremena primena relugoliksa sa jakim inhibitorima citohroma CYP3A4 bez inhibicije P- glikoproteina (vorikonazol) nije povećala izloženost relugoliksu na klinički značajan način. Nadalje, u kliničkoj studiji interakcije, istovremena primena s atorvastatinom, slabim inhibitorom enzima CYP3A4, nije promenila izloženost relugoliksu na klinički značajan način.
Estradiol i noretisteronacetat
Inhibitori citohroma CYP3A4:
Lekovi koji inhibiraju aktivnost enzima jetre koji metabolišu lekove, npr. ketokonazol, mogu povećati cirkulišuće koncentracije estrogena i noretisterona, komponenata leka Ryeqo.
Induktori CYP enzima
Metabolizam estrogena i progestagena može povećati istovremena primena supstanci za koje je poznato da indukuju enzime koji metabolišu lekove, specifično enzime citohroma P450, kao što su antikonvulzivi (npr. fenobarbital, fenitoin, karamazepin) i antiinfektivi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).
Ritonavir, telaprevir i nelfinavir, iako poznati kao jaki inhibitori, takođe su i induktori pa mogu smanjiti izloženost estrogenu i progestagenu.
Biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) mogu indukovati metabolizam estrogena i progestagena. Klinički gledano, povećanje metabolizma estrogena može dovesti do smanjene efikasnosti u pogledu zaštite od gubitka koštane mase. Zbog toga se ne preporučuje dugotrajna istovremena primena induktora enzima jetre sa lekom Ryeqo.
Mogućnost uticaja komponenata leka Ryeqo na druge lekove
Relugoliks
Relugoliks je slab induktor citohroma CYP3A4. Nakon istovremene primene sa dnevnim dozama relugoliksa od 40 mg, vrednosti PIK i Cmax midazolama, osetljivog supstrata CYP3A4, smanjile su se za 18%, odnosno 26%. Međutim, na osnovu kliničke studije sa midazolamom, ne očekuju se klinički značajni efekti relugoliksa na druge supstrate CYP3A4.
Relugoliks je inhibitor proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistant protein, BCRP) in vitro pa je stoga sprovedena studija interakcije sa rosuvastatinom, koji je supstrat BCRP-a i organskog anjonskog transportnog polipeptida 1B1 (OATP1B1). Nakon istovremene primene sa dnevnim dozama relugoliksa od 40 mg, vrednosti PIK i Cmax rosuvastatina smanjile su se za 13%, odnosno 23%. Efekti se ne smatraju klinički značajnim, pa se ne preporučuje prilagođavanje doza
rosuvastatina kod istovremene primene. Klinički efekti leka Ryeqo na druge BCRP supstrate nisu procenjeni i nije poznat značaj za druge BCRP supstrate.
Relugoliks može izazvati saturaciju intestinalnog P-glikoproteina u dozi od 40 mg jer je farmakokinetika relugoliksa više nego proporcionalna dozi unutar opsega doza od 10 do 120 mg, što bi moglo dovesti do povećane resorpcije istovremeno primenjenih lekova koji su osetljivi supstrati P- glikoproteina. Nisu sprovedena klinička ispitivanja interakcije sa supstratima P-glikoproteina kao što su dabigatran eteksilat ili feksofenadin. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena sa osetljivim supstratima P-glikoproteina.
Estradiol i noretisteronacetat
Lekovi koji sadrže estrogen i progestagen mogu uticati na metabolizam određenih drugih aktivnih supstanci. U skladu s tim, koncentracije u plazmi mogu se ili povećati (npr. ciklosporin) ili smanjiti (npr. lamotrigin) pri primeni leka Ryeqo. Za te lekove može biti potrebno prilagođavanje doze.
Žene u reproduktivnom periodu
Lek Ryeqo inhibira ovulaciju kod žena koje uzimaju preporučenu dozu i obezbeđuje odgovarajuću kontracepciju. Preporučuje se primena nehormonske metode kontracepcije tokom jednog meseca od početka lečenja i 7 dana nakon propuštene 2 ili više uzastopnih doza. Istovremena primena hormonskih kontraceptiva je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu se moraju obavestiti da će se ovulacija vratiti ubrzo nakon prestanka primene leka Ryeqo. Zbog toga se pre prekida lečenja mora razgovarati sa pacijentkinjom o odgovarajućim metodama kontracepcije i neposredno nakon prekida lečenja treba započeti sa primenom alternativnih metoda kontracepcije (videti odeljak 4.4).
Trudnoća
Podaci o primeni relugoliksa kod trudnica su ograničeni. Studije na životinjama su pokazale da izlaganje relugoliksu u ranoj trudnoći može povećati rizik od ranog gubitka trudnoće (videti odeljak 5.3). Na osnovu farmakoloških efekata nije moguće isključiti štetan efekat na trudnoću.
Lek Ryeqo je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Treba prekinuti terapiju ako dođe do trudnoće.
Izgleda da postoji mali ili nimalo povećan rizik od štetnih efekata kod dece koju su rodile žene koje su nenamerno uzimale estrogene i progestagene kao oralnu kontracepciju za vreme rane trudnoće.
Povećani rizik od VTE-a u postporođajnom periodu mora se uzeti u obzir pri ponovnom uvođenju leka Ryeqo (videti odeljak 4.4).
Dojenje
Rezultati pretkliničkih studija ukazuju na to da se relugoliks izlučuje u mleko ženki pacova za vreme laktacije (videti odeljak 5.3). Nema dostupnih podataka o prisustvu relugoliksa ili njegovih metabolita u humanom mleku ili o njegovom uticaju na dojenu odojčad. Merljive količine estrogena i progestagena su bile ustanovljene u majčinom mleku žena koje primaju terapiju estrogenom i progestagenom. Ne može se isključiti uticaj na dojenu novorođenčad/odojčad.
Dojenje je kontraindikovano za vreme primene leka Ryeqo (videti odeljak 4.3) i tokom 2 nedelje nakon prekida primene leka Ryeqo.
Plodnost
Lek Ryeqo inhibira ovulaciju i često uzrokuje amenoreju. Ovulacija i menstrualno krvarenje vratiće se ubrzo nakon prekida lečenja (videti odeljak 5.1).
Lek Ryeqo ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešća neželjena dejstva leka bila su naleti vrućine (8,3%) i krvarenje iz materice (4,7%). Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva navedena u tabeli 3. klasifikovana su prema učestalosti i klasi sistema organa. U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazana opadajućim redosledom prema ozbiljnosti. Učestalosti se definišu kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 3. Neželjena dejstva leka
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Često | Razdražljivost |
| Vaskularni poremećaji | |
| Često | Naleti vrućine |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Često | Dispepsija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Često | Alopecija HiperhidrozaNoćno znojenje |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | |
| Često | Krvarenje iz materice* Cista na dojciSmanjen libido |
| Povremeno | Ekspulzija mioma materice |
* uključuje menoragiju i metroragiju Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Pojedinačne doze relugoliksa do 360 mg (9 puta veće od preporučene kliničke doze od 40 mg) primenjene kod zdravih muškaraca i žena su se generalno dobro podnosile.
Predoziranja dozama do 2 puta većim od preporučene doze prijavljena su tokom kliničkog razvoja relugoliksa u kombinaciji sa estradiolom i noretisteronacetatom bez prijavljenih neželjenih događaja. Preporučuje se suportivna nega u slučaju predoziranja. Nije poznato koja se količina relugoliksa, estradiola ili noretisterona uklanja hemodijalizom.
Nisu prijavljeni ozbiljni štetni efekti kod male dece u slučajevima akutnog unosa velikih doza lekova koji sadrže estrogen. Predoziranje estradiolom i noretisteronacetatom može prouzrokovati mučninu i povraćanje, a kod žena se može javiti obustavno krvarenje.
Farmakološki podaci - Ryeqo 40mg+1mg+0.5mg
Farmakoterapijska grupa: Hipofizni i hipotalamusni hormoni i analozi, inhibitori oslobađanja gonadotropina
ATC šifra: H01CC54 Mehanizam dejstva
Relugoliks je nepeptidni antagonist GnRH receptora koji se vezuje za GnRH receptore u prednjem režnju hipofize i inhibira ih. Kod ljudi inhibicija GnRH receptora dovodi do dozno-zavisnog smanjenja oslobađanja luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulostimulirajućeg hormona (FSH) iz prednjeg režnja hipofize. Kao rezultat toga se smanjuju cirkulišuće koncentracije LH i FSH. Smanjenje koncentracija FSH sprečava folikularni rast i razvoj, čime se smanjuje stvaranje estrogena. Izostanak porasta lučenja LH sprečava ovulaciju i razvoj žutog tela (corpus luteum), što sprečava proizvodnju progesterona. Zbog toga lek Ryeqo pruža odgovarajuću kontracepciju kada se uzima najmanje 1 mesec (videti odeljak 4.2).
Estradiol je isti kao endogeno proizveden hormon i snažan je agonist podtipova nuklearnog receptora estrogena (engl. estrogen receptor, ER). Egzogeno primenjeni estradiol ublažava simptome povezane sa hipoestrogenim stanjem, poput vazomotornih simptoma i smanjenja mineralne gustine kostiju.
Noretisteronacetat je sintetički progestagen. Kako estrogeni podstiču rast endometrijuma, neoponirani estrogen povećava rizik od hiperplazije endometrijuma i kancera. Dodavanje progestagena smanjuje estrogenom indukovan rizik od hiperplazije endometrijuma kod žena koje nisu bile podvrgnute histerektomiji.
Farmakodinamski efekti
Efekti na hormone hipofize i jajnika
Nakon primene relugoliksa zapažaju se brza, dozno-zavisna smanjenja cirkulišućih koncentracija LH, FSH i estradiola. Gotovo maksimalno smanjenje koncentracija estradiola, do vrednosti koje odgovaraju opsegu u postmenopauzi, zabeleženo je pri dozi od 40 mg. U više kliničkih studija prosečne koncentracije estradiola bile su dosledno održavane višim za barem 10 pikograma/mL pri primeni leka Ryeqo u poređenju sa samim relugoliksom. U kliničkim studijama faze III leka Ryeqo medijana koncentracije estradiola pre doziranja nakon 24 nedelje bila je otprilike 33 pikograma /mL,
što odgovara koncentracijama estradiola povezanim sa ranom folikularnom fazom menstrualnog ciklusa. Koncentracije progesterona su se održavale na < 3,0 nanograma/mL pri primeni leka Ryeqo.
Efekti na ovulaciju
U studiji sa jednom kohortom kod zdravih žena u premenopauzi primena leka Ryeqo jedanput dnevno tokom 84 dana znatno je suprimirala folikularni rast tokom perioda lečenja od 84 dana (srednja veličina dominantnog folikula od približno 6 mm), a ovulacija je inhibirana kod 100% žena, procenjeno prema metodi Hoogland-Skouby. Nakon prekida lečenja kod svih ispitivanih žena (66 od 67) ovulacija se vratila u roku od 43 dana (srednja vrednost: 23,5 dana).
Efikasnost i bezbednost tokom 24 nedelje
Efikasnost i bezbednost leka Ryeqo primenjenog jednom dnevno ispitivane su u dve ponovljene, multinacionalne, randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije tokom 24 nedelje kod pacijentkinja starosti 18-50 godina sa obilnim menstrualnim krvarenjem povezanim sa fibroidima materice. Pacijentkinje su morale da imaju ultrazvukom potvrđene fibroide materice i volumen gubitka krvi menstruacijom (engl. menstrual blood loss, MBL) ≥ 80 mL, utvrđeno metodom alkalnog hematina.
Obe studije su imale 3 grupe: Žene su bile randomizovane da primaju relugoliks 40 mg + estradiol 1 mg i noretisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) tokom 24 nedelje ili placebo tokom 24 nedelje ili relugoliks 40 mg tokom 12 nedelja, a zatim relugoliks 40 mg primenjen istovremeno sa lekom E2/NETA tokom 12 nedelja. Medijana starosti žena bila je 42 godine, a srednji indeks telesne mase bio je 31,7 kg/m2. Otprilike 49,4% žena bilo je crne, a 44,7% bele rase, dok je 5,9% pripadalo drugim rasama.
Smanjenje obilnog menstrualnog krvarenja
U obe studije statistički značajno veći procenat ispitanika sa odgovorom, definisanim kao volumen MBL < 80 mL i smanjenje od početne vrednosti volumena MBL za najmanje 50%, uočen je u korist žena lečenih lekom Ryeqo u poređenju placebom (tabela 4). Smanjenja volumena MBL su primećena već prilikom prve procene (4. nedelja). Rezultati ostalih sekundarnih ishoda povezanih sa krvarenjem prikazani su u tabeli 4. Svi ključni sekundarni ishodi su bili alfa-kontrolisani.
Tabela 4. Rezultati primarnih i odabranih sekundarnih procena efikasnosti u studiji 1 i studiji 2
| Studija 1 | Studija 2 | |||
| Lek Ryeqo(N = 128) | Placebo(N = 127) | Lek Ryeqo(N = 125) | Placebo(N = 129) | |
| Broj (%) pacijentkinja sa odgovoroma,b | 94 (73,4%) | 24 (18,9%) | 89 (71,2%) | 19 (14,7%) |
| Broj (%) pacijentkinja sa MBL < 80 mL | 97 (75,8%) | 34 (26,8%) | 97 (73,6%) | 25 (19,4%) |
| Broj (%) pacijentkinja sa smanjenjemvolumena MBL ≥ 50% | 101 (78,9%) | 28 (22,1%) | 96 (76,8%) | 28 (21,7%) |
| Broj (%) pacijentkinja sa amenorejomb,c | 67 (52,3%) | 7 (5,5%) | 63 (50,4%) | 4 (3,1%) |
| Broj (%) pacijentkinja sa poboljšanjemkoncentracije hemoglobina > 2 g/dLd | 15 (50,0%) | 5 (21,7%) | 19 (61,3%) | 2 (5,4%) |
| Broj (%) pacijenatkinja koje su postigle NRS≤ 1b,e | 25 (43,1%) | 7 (10,1%) | 32 (47,1%) | 14 (17,1%) |
| Procenat promene u volumenu primarnogfibroida materice | -12,4 (5,62) | -0.3 (5,40) | -17,4 (5,93) | -7,4 (5,92) |
| Procenat promene u volumenu materice | -12,9 (3,08) | 2,2 (3,01) | -13,8 (3,39) | -1,5 (3,37) |
aPacijentkinja sa odgovorom definiše se kao žena koja je postigla i volumen MBL < 80 mL i smanjenje volumena MBL za barem 50% u odnosu na početnu vrednost tokom poslednjih 35 dana lečenja.
bp-vrednost < 0,0001 je poređenje leka Ryeqo sa placebom stratifikovano prema početnoj vrednosti volumena MBL (< 225 mL, ≥ 225 mL) i geografskom području (Severna Amerika, ostatak sveta).
cAmenoreja se definiše kao prijavljena amenoreja, tačkasto ili zanemarljivo krvarenje (MBL < 5 mL) uz podršku e-dnevnika tokom 2 uzastopne posete.
dKod pacijentkinja sa početnom vrednošću hemoglobina ≤ 10,5 g/dL
eKod pacijentkinja sa umerenim ili jakim bolom na početku
Skraćenice: E2 = estradiol; MBL = gubitak krvi menstruacijom; NETA = noretisteronacetat; NRS = numerička skala bola; UFSQoL = upitnik za procenu simptoma fibroida materice i kvaliteta života.
Merenja mineralne gustine kostiju (BMD) tokom 104 nedelje
Efekat leka Ryeqo na BMD procenjivan je pomoću DXA svakih 12 nedelja. Ukupno 477 žena koje su završile 24-nedeljne pivotalne studije (studija 1 i 2) uključeno je u 28-nedeljni otvoreni nastavak studije (studija 3) sa jednim grupom u kojoj su sve žene dobijale lek Ryeqo. Ukupno 228 žena koje su završile nastavak studije uključeno je u dodatnu 52-nedeljnu studiju (studija sa randomizovanim povlačenjem leka) u kojoj su ponovno randomizovane da primaju lek Ryeqo ili placebo (videti tabelu 5).
Tabela 5. Merenja mineralne gustine kostiju (BMD) tokom 104 nedelje
| Ryeqo(N = 163) | Placebo(N = 164) | |
| Lumbalni deo kičme (L1-L4) | ||
| Studija 1 & 2 | ||
| Početna vrednost | ||
| N | 163 | 164 |
| LS srednja vrednost | 1,2 | 1,3 |
| (95% CI) | (1,1663; 1,2219) | (1,2223; 1,2796) |
| 12. nedelja | ||
| N | 145 | 146 |
| LS srednja vrednost % promenea | -0,368 | 0,403 |
| (95% CI) | (-0,8117; 0,0757) | (-0,0811; 0,8866) |
| 24. nedelja | ||
| N | 153 | 156 |
| LS srednja vrednost % promenea | -0,229 | 0,241 |
| (95% CI) | (-0,6930; 0,2358) | (-0,2432; 0,7164) |
| Studija 3 | Ryeqo | Placebo ® Ryeqo |
| 36. nedelja | ||
| N | 154 | 138 |
| LS srednja vrednost % promenea | -0,726 | -0,246 |
| (95% CI) | (-1,2329; -0,2185) | (-0,7906; 0,2983) |
| 52. nedelja | ||
| N | 132 | 120 |
| LS srednja vrednost % promenea | -0,804 | -0,775 |
| (95% CI) | (-1,3578; -0,2503) | (-1,3246; -0,2261) |
| Studija sa randomizovanim povlačenjem | Ryeqo | Placebo |
| 104. nedelja | ||
| N | 82 | 78 |
| LS srednja vrednost % promeneb | 0,81 | 0,10 |
| (95% CI) | (0,20; 1,42) | (-0,52; 0,72) |
Skraćenice: LS srednja vrednost = srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares mean); E2 = estradiol; NETA = noretisteronacetat
a% promene u odnosu na početnu vrednost
b% promene u odnosu na procenu u 52. nedelji
U grupi koja je primala lek Ryeqo procenat promene LS srednje vrednosti u odnosu na početnu vrednost BMD-a do 36. nedelje, odnosno 52. nedelje na lumbalnom delu kičme bio je -0,73%, odnosno -0,80%. Dok je gornja granica intervala pouzdanosti 95% CI za 52. nedelju bila ispod 0, srednja promena od početne vrednosti nije se smatrala klinički značajnom jer je donja granica ostala veća od -2,2%, što se smatra klinički značajnim pragom. Placebo grupa koja je naknadno primala lek Ryeqo, nakon 24 nedelje primene placeba pokazala je sličan procenat promene BMD-a od početne vrednosti na lumbalnom delu kičme. Tokom studije sa randomizovnim povlačenjem leka, procenat promene LS srednje vrednosti pri proceni u 52. nedelji u grupi koja je primala lek Ryeqo bio je 0,81%, dok je za one pacijentkinje koje su završile lečenje lekom Ryeqo u trajanju od 104 nedelje procenat promene LS srednje vrednosti bio 0,04 % u odnosu na početnu vrednost (n = 32).
BMD merenja tokom 12 nedelja kod žena koje su lečene relugoliksom u monoterapiji
Kod žena koje su dobijale relugoliks kao monoterapiju tokom 12 nedelja u studijama 1 i 2, BMD na lumbalnom delu kičme smanjio se za -2,0%, odnosno -1,92% u odnosu na početne vrednosti. Razlika u procentualnoj promeni BMD-a između žena koje su dobijale lek Ryeqo i onih koje su primale samo relugoliks bila je u 12. nedelji statistički značajna, što dokazuje efikasnost primene relugoliksa u kombinaciji sa lekom E2/NETA (lek Ryeqo) za ublažavanje gubitka koštane mase.
Radi poređenja efekta leka Ryeqo na procentualnu promenu BMD-a tokom 52 nedelje lečenja sprovedena je opservaciona studija nelečenih žena sa fibroidima materice (odgovarajućih po starosti) kako bi se okarakterisao longitudinalni BMD žena u premenopauzi starosti 18-50 godina (studija prirodnog toka bolesti). Procenti promena BMD-a tokom lečenja lekom Ryeqo u trajanju do 52 nedelje podudaraju se sa procentima uočenim u ovoj starosnoj grupi premenopauzalnih žena sa fibroidima materice. Srednja vrednost procentualne promene BMD-a tokom 52 nedelje ukazala je na blago smanjenje BMD-a u starosnim grupama od 35 godina i starije, koje je bilo samo malo manje kod žena koje su primale lek Ryeqo u poređenju sa ženama tih starosnih grupa u studiji prirodnog toka bolesti.
Efekti na endometrijum
Podgrupa žena podvrgnuta je biopsiji endometrijuma na početku i u 24. i 52. nedelji. Nije utvrđen ni jedan slučaj hiperplazije endometrijuma.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Ryeqo u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje lejomioma materice (videti odeljak 4.2, informacije o pedijatrijskoj primeni).
Farmakokinetički parametri relugoliksa, estradiola (E2), ukupnog estrona (E1) i noretisterona (NET) nakon oralne primene jedne tablete leka Ryeqo kod zdravih postmenopauzalnih žena u uslovima natašte sažeti su u tabeli 6.
Tabela 6. Farmakokinetički parametri za relugoliks, estradiol, ukupni estron i noretisteron kod postmenopauzalnih žena nakon primene jedne doze
| Relugoliks | Estradiol (E2) Ne | konjugovan stron (E1) | Noretisteron (NET) | |
| PIK0-∞(nanogram*h/mL ili pikograma*h/mL) | 198,1 (111,6) | 818,7 (334,4) | 4126 (1650) | 17,5 (8,46) |
| Cmax (nanogram /mL ilipikograma /mL) | 25,99 (18,21) | 27,95 (19,15) | 188,4 (59,09) | 3,57 (1,43) |
| Tmax (h) | 2,00(0,25; 5,00) | 7,00(0,25; 24,00) | 6,00(2,00; 12,00) | 1,01(0,50; 4,00) |
| Relugoliks | Estradiol (E2) Ne | konjugovanstron (E1) | Noretisteron(NET) | |
| Terminalno t1/2 (h) | 61,5 (13,2) | 16,6 (7,67) | 15,9 (6,52) | 10,9 (3,05) |
Skraćenice: PIK0-∞ = površina ispod krive koncentracija-vreme, od vremena 0 ekstrapolirana do beskonačnosti; Cmax = maksimalna uočena koncentracija; E1 = estron; E2 = estradiol; NET = noretisteron; Tmax = vreme do maksimalne uočene koncentracije; t1/2 = poluvreme eliminacije.
Napomena: U ovoj tabeli su prikazani farmakokinetički parametri prilagođeni za početnu vrednost za estradiol i
nekonjugovan E1. Prikazane su aritmetičke srednje vrednosti i standardne devijacije, osim za tmax za koji je prikazana medijana i opseg (minimum, maksimum). PIK0-∞ je izražen u nanogram *h/mL za relugoliks i NET, i u pikogram *h/mL za nekonjugovan E2 i nekonjugovan E1. Cmax je izražen u nanogram /mL za relugoliks i NET, i u pikogram /mL za nekonjugovan E2 i nekonjugovan E1.
Farmakokinetički parametri relugoliksa, estradiola (E2), ukupnog estrona (E1) i noretisterona (NET) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene leka Ryeqo jednom dnevno tokom 6 nedelja kod zdravih premenopauzalnih žena sažeti su u tabeli 7.
Tabela 7. Farmakokinetički parametri za relugoliks, estradiol, ukupni estron i noretisteron kod žena u premenopauzalnih nakon primene više doza
| Relugoliks | Estradiol Ne (E2) | konjugovan stron (E1) | Noretisteron (NET) | ||
| PIK0-24(nanogram *h/mL ili pikograma*h/mL) | 157 (94,7) | 784 (262) | 4450 (1980) | 25,5 (11,4) | |
| Cmax (nanogram/mL ili pikograma/mL) | 26 (21,4) | 46,8 (17,3) | 303 (137) | 5,21 (1,53) | |
| Tmax (h) | 3 (0,5, 6) | 3 (0,50,12,00) | 4 (1, 8,08) | 1 (1, 2) | |
| Efektivno t1/2 (h) | ~25 | 17,1 (4,03) | 13,9 (4,14) | 8,28 (1,87) |
Skraćenice: PIK0-24 = površina ispod krive koncentracija-vreme tokom intervala doziranja (24); Cmax = maksimalna uočena koncentracija; E1 = estron; E2 = estradiol; NET = noretisteron; Tmax = vreme do maksimalne uočene koncentracije; t1/2 = poluvreme eliminacije.
Napomena: prikazane su aritmetičke srednje vrednosti i standardne devijacije, osim za tmax za koji je prikazana medijana i opseg (minimum, maksimum). PIK0-24 je izražen u nanogram *h/mL za relugoliks i NET, i u pikogram *h/mL za nekonjugovan E2 i nekonjugovan E1. Cmax je izražen u nanogram /mL za relugoliks i NET, i u pikogram/mL za nekonjugovan E2 i nekonjugovan E1.
Efektivno poluvreme eliminacije za relugoliks procenjuje se iz koeficijenata akumulacije na osnovu vrednosti PIK nakon primene više doza relugoliksa u dozi od 40 mg.
Resorpcija
Resorpciju relugoliksa nakon oralne primene prvenstveno reguliše P-gp transporter efluksa, za koji je relugoliks supstrat. Nakon oralne primene relugoliks se brzo resorbuje i dostiže početnu maksimalnu koncentraciju u roku od 0,25 sati nakon primene doze, nakon čega sledi jedna ili više naknadnih maksimalnih koncentracija resorpcije tokom perioda od 12 sati nakon primene doze. Apsolutna bioraspoloživost relugoliksa je 11,6%. Nakon primene leka Ryeqo uz visokokaloričan obrok sa visokim udelom masti, PIK0-∞ i Cmax relugoliksa smanjili su se za 38%, odnosno 55% u poređenju sa stanjem natašte.
Nakon oralne primene jedne doze leka Ryeqo natašte, koncentracije nekonjugovanog estradiola polako su se povećalale te je srednja vrednost koncentracija dostigla maksimum 8 sati nakon primene doze. Nakon primene leka Ryeqo nakon konzumiranja visokokaloričnog obroka sa visokim udelom masti nisu uočeni klinički značajni efekti hrane na izloženost metabolitima estradiola ili estrogena.
Nakon oralne primene noretisteronacetat prolazi brzu biotransformaciju u noretisteron (NET) u intestinumu i jetri. Nakon oralne primene jedne doze leka Ryeqo natašte, koncentracije NET-a mogle su se početno izmeriti 0,5 sati posle primene doze, a zatim su se brzo povećavale, a srednja vrednost koncentracije dostigla je maksimum u roku od jednog sata.
Efekti hrane
Primena sa hranom smanjila je PIK i Cmax relugoliksa za 38%, odnosno 55%, u odnosu na uzimanje natašte; međutim, smanjenje izloženosti relugoliksu ne smatra se klinički značajnim. Nisu uočeni klinički značajni efekti hrane na izloženost estradiolu, metabolitima estrogena ili noretisteronu.
Distribucija
Relugoliks se vezuje od 68% do 71% za proteine u humanoj plazmi, uz srednju vrednost odnosa pune krvi prema plazmi od 0,78. Estradiol i noretisteron koji cirkulišu u krvi vezuju se u sličnoj meri za globulin koji vezuje polne hormone (engl. sex hormone-binding globulin, SHBG) (36% do 37%) i za albumin (61%), a nevezano je samo 1-2%. Vrednost prividnog volumena distribucije (Vz) od 19x103 L, dobijena iz studije apsolutne bioraspoloživosti nakon intravenske primene, upućuje na to da se relugoliks široko distribuira u tkiva. Distribucija egzogenog i endogenog estradiola je slična.
Estrogeni se široko raspodeljuju u telu i uglavnom se mogu naći u većim koncentracijama u ciljnim organima delovanja polnih hormona.
Biotransformacija
In vitro studije ukazuju na to da su primarni CYP enzimi koji doprinose ukupnom hepatičkom oksidativnom metabolizmu relugoliksa bili CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%) sa oksidativnim metabolitima, metabolitom A i metabolitom B, koje stvaraju CYP3A4/5, odnosno CYP2C8.
Metabolizam egzogenog i endogenog estradiola je sličan. Do metabolizma estradiola dolazi uglavnom u jetri i crevima, ali i u ciljnim organima i uključuje formiranje manje aktivnih ili neaktivnih metabolita, uključujući estron, kateholestrogene i nekoliko sulfata i glukuronida estrogena. Estrogeni se izlučuju putem žuči, hidrolizovani i reapsorbovani (enterohepatička cirkulacija) i primarno se eliminišu putem urina u biološki neaktivnom obliku. Oksidacija estrona i estradiola uključuje enzime citohroma P450, uglavnom CYP1A2, CYP1A2 (ekstrahepatički), CYP3A4, CYP3A5, i CYP1B1 i CYP2C9.
Najvažniji metaboliti noretisterona su izomeri 5-alfa-dihidro-noretisterona i tetrahidro-noretisterona, koji se izlučuju uglavnom putem urina kao konjugati sulfata ili glukuronida.
Eliminacija
Nakon resorpcije, približno 20% relugoliksa se eliminše kao nepromenjena aktivna supstanca putem urina, a 80% se eliminše različitim manjim metaboličkim putovima i/ili sekrecijom nepromenjene aktivne supstance putem žuči. Približno 38% primenjene doze izlučuje se u obliku metabolita (osim metabolita C) putem fecesa i urina. Metabolit C, koji formira crevna mikroflora, je primarni metabolit u fecesu (51%) i dalje predstavlja neresorbovanu aktivnu supstancu.
Srednja vrednost terminalne faze poluvremena eliminacije (t1/2) relugoliksa, estradiola i noretisterona nakon primene jedne doze tablete leka Ryeqo je 61,5 sati, odnosno 16,6 sati, odnosno 10,9 sati. Stanje dinamičke ravnoteže relugoliksa postiže se nakon 12 do 13 dana primene jednom dnevno. Stepen akumulacije relugoliksa nakon primene jednom dnevno približno je dvostruk, što odražava efektivno poluvreme eliminacije od približno 25 sati i podržava primenu relugoliksa jednom dnevno.
Prijavljeno je da je akumulacija za E2 i NET nakon primene jednom dnevno 33% do 47%, iako je bilo očekivano da akumulacija za E2 bude slična ili malo manja kada se primenjuje istovremeno sa
relugoliksom, slabim induktorom intestinalnog (presistemskog) metabolizma, posredovanog putem CYP3A.
Linearnost/nelinearnost
Izloženost relugoliksu povećava se više nego proporcionalno sa dozom, u opsegu doza od 1 do 80 mg, što je najizraženije pri dozama većim od 20 mg; i smatra se da je povezano sa saturacijom intestinalnog P-glikoproteina, što dovodi do povećanja oralne bioraspoloživosti. Farmakokinetika relugoliksa nakon primene relugoliksa 40 mg jednom dnevno nije zavisna od vremena.
Posebne populacije
Farmakokinetički parametri nakon jedne doze nisu se razlikovali između zdravih ispitanika japanskog porekla i bele rase, što ukazuje na to da etničko poreklo ne utiče na farmakokinetiku relugoliksa.
Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje na to da ne postoje klinički značajne razlike u izloženosti relugoliksu na osnovu starosti, rase, etničke pripadnosti, telesne mase ili BMI. Budući da su i estradiol i noretisteronacetat dobro poznate komponente kombinovanih hormonskih lekova, nisu sprovedene studije u posebnim populacijama.
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon primene jedne doze od 40 mg relugoliksa kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, vrednosti izloženosti relugoliksu PIK0-∞ i Cmax bile su povećane 1,5, odnosno 1,1 put u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Nakon primene jedne doze od 40 mg relugoliksa kod pacijentkinja sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, vrednosti izloženosti relugoliksu PIK0-∞ i Cmax bile su povećane 1,5 puta u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Blago oštećenje funkcije bubrega nije bila značajna kovarijnata za bilo koji od farmakokinetičkih parametara relugoliksa u populacionom farmakokinetičkom modelu. Iako je potreban oprez pri lečenju pacijentkinja sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.4), nije potrebno prilagođavanje doza leka Ryeqo kod pacijentkinja sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).
Nije ispitan efekat završnog stadijuma bubrežne bolesti sa ili bez hemodijalize na farmakokinetiku estradiola, noretisterona i relugoliksa, sastojke leka Ryeqo, kod premenopauzalnih žena. Nije poznato koja se količina relugoliksa, estradiola ili noretisterona uklanja hemodijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Lek Ryeqo se ne sme primenjivati kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Nije potrebno prilagođavanje doza leka Ryeqo kod pacijentkinja sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2). Nakon primene jedne doze od 40 mg relugoliksa kod pacijentkinja sa blagim oštećenjem funkcije jetre, vrednosti PIK0-∞ i Cmax relugoliksa smanjile su se za 31%, odnosno 24% u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. Nakon primene jedne doze od 40 mg relugoliksa kod pacijentkinja sa umerenim oštećenjem funkcije jetre vrednosti PIK0-∞ i Cmax relugoliksa smanjile su se za 5%, odnosno povećale 1,2 puta u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.
Farmaceutski podaci - Ryeqo 40mg+1mg+0.5mg
Jezgro tablete:
Laktoza, monohidrat Manitol (E421)
Natrijum-skrobglikolat tip A Hidroksipropilceluloza (E463) Magnezijum-stearat (E572)
Film tablete:
Hipromeloza tip 2910 (E464) Laktoza, monohidrat
Titan-dioksid (E171) Triacetin (E1518)
Gvožđe-oksid, žuti (E172)
Unutrašnje pakovanje je bočica od polietilena visoke gustine (HDPE) sa sredstvom za sušenje zatvorena sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu. Jedna bočica sadrži 28 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica (28 film tableta) i Uputstvo za lek.