Prexanil® 10mg film tableta

Hipertenzija

Terapija hipertenzije.

Stabilna koronarna arterijska bolest

Redukcija rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa istorijom infarkta miokarda i/ili revaskularizacijom.

Dozu treba individualno prilagoditi prema profilu pacijenta (videti odeljak 4.4) i vrednostima krvnog pritiska.

Hipertenzija

Lek Prexanil se može koristiti u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Preporučena početna doza je 5 mg jednom dnevno, ujutru.

Pacijenti sa izraženom aktivnošću renin-angiotenzin-aldosteron sistema (posebno, renovaskularnom hipertenzijom, sa gubitkom soli i/ili smanjenim volumenom, srčanom dekompenzacijom ili teškom hipertenzijom) mogu doživeti izražen pad krvnog pritiska nakon početne doze. Kod takvih pacijenata preporučena početna doza je 2,5 mg i terapiju treba započeti pod nadzorom lekara.

Doza se može povećati do 10 mg jednom dnevno posle mesec dana terapije.

Simptomatska hipotenzija može nastupiti posle započinjanja terapije lekom Prexanil, što se češće dešava kod pacijenata koji su već i na terapiji diureticima. Kod ovih pacijenata treba biti obazriv jer postoji mogućnost da im je smanjen volumen cirkulišuće tečnosti i/ili koncentracija soli.

Ukoliko je moguće, diuretik treba ukinuti 2 do 3 dana pre započinjanja terapije lekom Prexanil (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa hipertenzijom kojima se ne može ukinuti diuretik, terapiju lekom Prexanil treba započeti dozom od 2,5 mg. Treba pratiti renalnu funkciju i koncentraciju kalijuma u serumu.

Doziranje leka Prexanil treba uskladiti sa odgovorom krvnog pritiska na terapiju. Ukoliko je potrebno, terapiju diuretikom treba nastaviti.

Kod starijih pacijenata, terapiju treba započeti dozom od 2,5 mg, koja se može povećati na 5 mg posle mesec dana, zatim do 10 mg ukoliko je neophodno, u zavisnosti od funkcije bubrega (videti tabelu u nastavku).

Stabilna koronarna arterijska bolest

Početna doza leka Prexanil je 5 mg jednom dnevno tokom dve nedelje, posle kojih se može povećati na 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od funkcije bubrega i ukoliko se doza od 5 mg dobro podnosi. Starijim pacijentima bi trebalo davati 2,5 mg jednom dnevno tokom nedelju dana, zatim 5 mg jednom dnevno tokom narednih nedelju dana pre uvođenja doze od 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od funkcije bubrega (videti tabelu 1 „Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega“).

Dozu povećati samo ukoliko je prethodna niža doza dobro tolerisana.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega doziranje treba da bude zasnovano na klirensu kreatinina, kao što je prikazano u Tabeli 1.

Tabela 1: Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

* dijalizni klirens perindoprilata je 70 mL/min.

Pacijenti koji su na dijalizi dozu treba da uzimaju posle dijalize.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost perindoprila nije utvrđena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Trenutno raspoloživi podaci su opisani u odeljku 5.1, ali se ne može dati preporuka za doziranje. Dakle, upotreba leka Prexanil se ne preporučuje kod dece i adolescenata.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Preporučuje se uzimanje leka Prexanil jednom dnevno, ujutru pre obroka.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1 ili bilo koji drugi ACE inhibitor;

• Ranije pojave angioedema povezane sa prethodnom terapijom ACE inhibitora;

• Nasledni ili idiopatski angioedem;

• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);

• Istovremena primena leka Prexanil sa lekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1);

• Istovremena primena sa terapijom sakubitrilom/valsartanom. Terapija lekom koji sadrži perindopril ne sme se započeti pre 36 sati od poslednje doze sakubitril/valsartana (videti odeljke 4.4 i 4.5);

• Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim povšinama (videti odeljak 4.5);

• Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Ukoliko se tokom prvog meseca terapije perindoprilom pojavi epizoda nestabilne angine pektoris (značajna ili ne), treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika pre nastavka terapije.

Hipotenzija

Primena ACE inhibitora može izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija se retko javlja kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom dok češće nastaje kod pacijenata sa poremećajem volumena izazvanim terapijom diureticima, dijetom sa restrikcijom soli, dijalizom, dijarejom ili povraćanjem, ili pacijenata sa ozbiljnom renin-zavisnom hipertenzijom (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, sa ili bez pridružene bubrežne insuficijencije, može doći do pojave simptomatske hipotenzije. To se češće dešava kod težih stadijuma srčane insuficijencije, kao posledica upotrebe velikih doza diuretika Henleove petlje, hiponatrijemije ili oštećene funkcije bubrega. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, započinjanje terapije i prilagođavanje doza treba sprovesti pod nadzorom lekara (videti odeljke 4.2 i 4.8). Slična je situacija i kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnim bolestima kod kojih preterani pad krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog insulta.

Ukoliko se hipotenzija javi, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama, i ukoliko je neophodno, dati mu infuziju fiziološkog rastvora. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za dalju terapiju, koja se može nastaviti nakon podizanja krvnog pritiska posle povećanja volumena.

Kod nekih pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, lek Prexanil može dovesti do dodatnog smanjenja sistemskog krvnog pritiska. Ovo dejstvo je očekivano i obično nije razlog za ukidanje terapije. Ukoliko hipotenzija postane simptomatska, neophodno je smanjiti dozu leka ili potpuno prekinuti njegovu dalju primenu.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i druge ACE inhibitore, tako i lek Prexanil treba davati uz oprez pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom na izlazu iz leve komore, npr. kao što je stenoza aortnog zaliska ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima oštećene funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min) početna doza perindoprila treba biti prilagođena pacijentovom klirensu kreatinina (videti odeljak 4.2), a zatim u zavisnosti od pacijentovog odgovora na terapiju. Kod ovih pacijenata neophodno je redovno praćenje koncentracije kreatinina i serumskog kalijuma (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, hipotenzija nastala primenom ACE inhibitora može dovesti do daljeg pogoršanja funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata moguća je akutna bubrežna insuficijencija, obično reverzibilnog karaktera.

Kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije jedinog bubrega, koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, primećena su povećanja koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu, obično reverzibilna posle prekida terapije, naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, povećan je rizik od ozbiljne hipotenzije i bubrežne insuficijencije. Kod ovih pacijenata, terapiju treba započeti pod pažljivim nadzorom lekara, malim dozama i uz pažljivo titriranje doze. Pošto upotreba diuretika u navedenom slučaju povećava rizik, trebalo bi je isključiti, a funkciju bubrega pratiti u prvim nedeljama terapije lekom Prexanil.

Kod nekih pacijenata sa prethodno neprepoznatom bubrežnom vaskularnom bolešću može doći do povećanja uree u krvi i kreatinina u serumu, obično blagog i prolaznog karaktera, naročito kada se lek Prexanil daje u kombinaciji sa diureticima. Ovo se češće dešava kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. U ovom slučaju može biti potrebno da se smanji doza i/ili isključiti diuretik i/ili lek Prexanil.

Pacijenti na hemodijalizi

Kod pacijenata na dijalizi membranama sa velikim fluksom koji su na terapiji ACE inhibitorima, prijavljene su anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata treba razmotriti promenu antihipertenzivnog leka iz druge grupe ili promenu tipa dijalizne membrane.

Transplantacija bubrega

Nema iskustva u upotrebi leka Prexanil kod pacijenata kod kojih je urađena transplantacija bubrega.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega leče ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promenama u serumskom kreatininu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Preosetljivost/Angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa i/ili larinksa su prijavljeni retko prilikom terapije ACE inhibitorima, uključujući i lek Prexanil (videti odeljak 4.8). Ovo se može javiti u bilo koje vreme u toku terapije. U takvim slučajevima, lek Prexanil treba odmah obustaviti i pacijenta pratiti sve dok se simptomi u potpunosti ne povuku. U slučajevima gde su edemi lica ili usana bili ograničeni, obično prolaze bez terapije, iako su antihistaminici bili korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kod edema jezika, glotisa i larinksa koji mogu dovesti do opstrukcije disajnih puteva, treba bez odlaganja primeniti hitnu terapiju, koja može uključivati adrenalin i/ili obezbeđivanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba da bude pod konstantnim nadzorom lekara sve dok se simptomi u potpunosti ne povuku.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti nevezanog za upotrebu ACE inhibitora mogu biti pod većim rizikom od pojave angioedema u toku terapije nekim ACE inhibitorom (videti odeljak 4.3).

Retko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javio bol u stomaku (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo prethodnog oticanja lica i vrednosti C-1 esteraze su bile normalne. Angioedem je dijagnostifikovan procedurama koje uključuju CT abdomena, ultrazvuk ili tokom hirurške intervencije, a simptomi se povlače nakon prekida terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku a pritom su na terapiji ACE inhibitorima.

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usled povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.3). Sakubitril/valsartan se ne sme uključivati dok se ne navrši 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena primena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata koji već primaju ACE inhibitore, trebalo bi sa oprezom uvesti terapiju racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin).

Anafilaktoidne reakcije za vreme afereze lipoproteina male gustine (LDL afereze)

U retkim slučajevima, pacijenti koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, za vreme afereze lipoproteina male gustine (LDL-afereza) sa dekstran sulfatom, doživeli su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbeći privremenim ukidanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije u toku desenzibilizacije

Pacijenti na terapiji ACE inhibitorima u toku desenzitizacije (npr. na otrov opnokrilaca, tj. osa, pčela) mogu doživeti anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbeći privremenim ukidanjem terapije ACE inhibitorima u toku desenzitizacije, ali se mogu ponovo javiti pri slučajnom izlaganju otrovu.

Oštećenje funkcije jetre

Terapija ACE inhibitorima je retko povezivana sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom koja prelazi u fulminantnu hepatičku nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam ove reakcije je nepoznat. Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima a kod kojih je došlo do holestaze ili do povećanja enzima jetre treba da prekinu terapiju ACE inhibitorima i njihovo stanje treba pratiti (videti odeljak 4.8).

Neutropenija/Agranulocitoza/Trombocitopenija/Anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljene kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, kod kojih nema drugih komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba davati sa izuzetnim oprezom pacijentima koji boluju od kolagene vaskularne bolesti, pacijentima na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom, ili kada postoji kombinacija ovih faktora, posebno ukoliko postoji prethodno oštećenje funkcije bubrega. Neki od ovih pacijenata su razvili ozbiljne infekcije, koje ponekad ne odgovaraju na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril daje ovim pacijentima, periodično bi trebalo pratiti broj leukocita, i pacijentu treba reći da prijavi svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, povišenu telesnu temperaturu).

Etnička pripadnost

ACE inhibitori u većem procentu dovode do nastanka angioedema kod pacijenata crne rase nego kod drugih rasa.

Kao i ostali ACE inhibitori, perindopril može biti manje efektivan u smanjenju krvnog pritiska kod pripadnika crne populacije, u odnosu na ostatak populacije, najverovatnije zbog česte pojave stanja malih vrednosti renina kod pripadnika crne populacije.

Kašalj

Kašalj je prijavljen pri upotrebi ACE inhibitora. Kašalj je neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon ukidanja terapije ACE inhibitorom. Kašalj usled upotrebe ACE inhibitora treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Hirurške intervencije /anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim intervencijama, ili će primati anestetike koji izazivaju hipotenziju, lek Prexanil može da, usled kompenzatornog oslobađanja renina, blokira stvaranje angiotenzina II. Iz ovih razloga terapiju treba prekinuti dan pre hirurške intervencije. Ako se pojavi hipotenzija i ako se smatra da je nastala usled pomenutog mehanizma, može se korigovati povećanjem volumena plazme.

Hiperkalemija

Kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore, pa i perindopril, može doći do povećanja koncentracije kalijuma u serumu, ACE inhibitori mogu prouzrokovati hiperkalijemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat je obično beznačajan kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju renalnu insuficijenciju, izmenjenu funkciju bubrega, starije pacijente (stariji od 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje kao što su dehidratacija, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i uporednu upotrebu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemente kalijuma ili soli koje sadrže kalijum, kao i one pacijente koji uzimaju druge lekove koji dovode do povećanja koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol – poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno blokatori aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum i soli kalijuma, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora bi trebalo primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, i potrebno je praćenje nivoa kalijuma u serumu i funkcije bubrega. Ukoliko je upotreba navedenih supstanci neophodna, treba ih pažljivo upotrebljavati i često pratiti koncentraciju kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa dijabetesom lečenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba pažljivo pratiti vrednosti glikemije tokom prvih meseci terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.5).

Litijum

Kombinacija litijuma i perindoprila se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum Kombinacija perindoprila i lekova koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili supstituenata soli koje sadrže kalijum se obično ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave hipotenzije, hiperkalemije i oštećenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena zato se ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, sme se sprovoditi samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz redovno pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično neće odreagovati na antihipertenzivnu terapiju koja deluje putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Prema tome, upotreba ovog leka se ne preporučuje.

Trudnoća

Upotrebu ACE inhibitora ne treba započinjati u toku trudnoće. Osim ako se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti, i ukoliko je odgovarajuće, treba započeti sa drugom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Pomoćne supstance

Lek Prexanil sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, totalnim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne treba da koriste ovaj lek.

Nivo natrijuma:

Lek Prexanil sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po dozi, to jest suštinski je „bez natrijuma“.

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i oštećena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od nastanka angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Terapija sakubitrilom/valsartanom ne sme se započeti pre 36 sati od poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom ne sme se započeti 36 sati od poslednje doze sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksaglipint, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji izazivaju hiperkalemiju

Iako nivo koncentracije kalijuma u serumu obično ostaje u granicama normale, hiperkalijemija se može pojaviti kod nekih pacijenata koji su na terapiji lekom Prexanil. Neki lekovi ili terapeutske klase mogu povećati učestalost hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), heparini, imunosupresivni lekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), s obzirom na to da je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum kao i amilorid. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od nastanka hiperkalemije. Stoga, kombinacija leka Prexanil sa gore navedenim

lekovima nije preporučljiva. Ako je istovremena primena indikovana, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje nivoa kalijuma u serumu.

Istovremena upotreba je kontraindikovana (videti odeljak 4.3):

Aliskiren:

Kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenom funkcijom bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja renalne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije:

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine dekstran sulfatom su kontraindikovane usled povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu drugog tipa membrane za dijalizu ili antihipertenzivnog leka iz druge grupe.

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4):

Aliskiren:

Rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta je povećan, i to ne samo kod dijabetičara i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Istovremena primena ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina:

Podaci iz literature su pokazali da kod pacijenata sa ustanovljenom arterosklerozom, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa oštećenjem ciljnih organa, istovremena terapija sa ACE inhibitorom i blokatorom receptora angiotenzina je povezana sa većom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr. kombinacija ACE inhibitora sa antagonistom angiotenzin II receptora) treba da bude ograničena samo na pojedinačne slučajeve uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i vrednosti krvnog pritiska.

Estramustin:

Rizik od povećanja neželjenih dejstava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijum (soli):

Hiperkalemija (potencijalno letalna) naročito u kombinaciji sa bubrežnom insuficijencijom (aditivno hiperkalemijsko dejstvo).

Kombinacija perindoprila sa prethodno-pomenutim lekovima nije preporučljiva (videti odeljak 4.4). Ako je i pored toga uporedna primena ovih lekova indikovana, onda je treba sprovoditi uz oprez i uz učestalo praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj insuficijenciji, videti odeljak „Istovremena upotreba koja zahteva posebnu pažnju“.

Litijum:

Zapaženo je reverzibilno povećanje koncentracije i toksičnosti litijuma prilikom istovremene upotrebe sa ACE inhibitorima. Ne preporučuje se istovremena upotreba perindoprila sa litijumom. Ako je primena ACE inhibitora neophodna, koncentraciju litijuma u krvi treba često kontrolisati (videti odeljak 4.4).

Istovremena upotreba koja zahteva posebnu pažnju:

Antidijabetici (insulini, oralni hipoglikemici):

Epidemiološke studije su pokazale da istovremena upotreba ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Ovaj uticaj je izraženiji u toku prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Baklofen:

Povećano antihipertenzivno dejstvo. Pratiti krvni pritisak i prilagoditi dozu antihipertenziva ako je potrebno.

Diuretici koji ne štede kalijum:

Pacijenti koji primaju diuretike, naročito oni čija je zapremina cirkulišuće tečnosti i/ili elektrolita smanjena, mogu doživeti izrazito smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije sa ACE inhibitorom. Mogućnost nastanka hipotenzivnog dejstva može se smanjiti prekidom primene diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili soli pre uzimanja leka ili smanjenjem početne doze ACE inhibitora, koja se onda može povećavati.

Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija mogla uzrokovati smanjenje volumena/koncentracije elektrolita i tečnosti, mora se isključiti diuretik pre uvođenja ACE inhibitora u kom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može kasnije ponovo uvesti, ili se ACE inhibitor mora uvesti u maloj dozi i koja se može postepeno povećavati.

Kod kongestivne srčane insuficijencije lečene diureticima, terapiju ACE inhibitorom treba započeti sa veoma malom dozom, ako je moguće nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima, funkcija bubrega (klirens kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton):

U slučaju terapije eplerenonom ili spironolaktonom u dozama od 12,5 mg do 50 mg na dan i malim dozama ACE inhibitora:

U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (NYHA) sa ejekcionom frakcijom <40%, pacijenti koji su prethodno bili na terapiji ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, pod rizikom su od pojave potencijalne hiperkalemije sa smrtnim ishodom naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanih za primenu ove kombinacije.

Pre započinjanja terapije ovom kombinacijom treba proveriti da kod pacijenta nisu prisutne hiperkalemija ni oštećena funkcija bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatininemije jednom nedeljno tokom prvog meseca terapije, a kasnije jednom mesečno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan:

Kada se ACE inhibitori upotrebljavaju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL), može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju i povećanje koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa već oštećenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primeniti uz oprez, naročito starijim pacijentima. Pacijenti bi trebalo da budu odgovarajuće hidrirani i trebalo bi pratiti njihovu funkciju bubrega po uvođenju istovremene terapije i periodično tokom terapije.

Istovremena upotreba koja zahteva izvesnu pažnju:

Antihipertenzivni lekovi i vazodilatatori:

Istovremena upotreba ovih lekova može povećati hipotenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena upotreba sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima može još više sniziti krvni pritisak.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici:

Istovremena upotreba određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može izazvati dodatno sniženje krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Simpatomimetici:

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato (soli):

Kod pacijenata na terapiji injektabilnim zlatom (natrijum-aurotiomalat) i konkomitantnoj terapiji ACE inhibitorom uključujući i perindopril retko su prijavljivane nitritoidne reakcije (simptomi obuhvataju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju).

Trudnoća:

Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak, međutim ne može se potpuno isključiti povećanje rizika od kongenitalnih malformacija. Osim u slučajevima kada je terapija ACE inhibitorima neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge antihipertenzivne lekove sa jasno pokazanim bezbednosnim profilom za primenu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i po potrebi preći na druge lekove.

Izloženost ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće dovodi do nastanka fetotoksičnosti (smanjena funkcija bubrega, oligoamnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalne toksičnosti (oštećenje funkcije bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra, ultrazvučno treba pratiti razvoj lobanje fetusa i funkciju bubrega. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore tokom trudnoće treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Dojenje:

S obzirom na to da nema raspoloživih podataka o upotrebi leka Prexanil tokom dojenja, njegova upotreba u toku dojenja se ne preporučuje, već bi trebalo preći na drugu terapiju sa utvrđenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, naročito u slučajevima dojenja novorođenčadi i prevremeno rođene bebe.

Plodnost:

Nije bilo dejstava na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Lek Prexanil nema direktan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali individualne reakcije nastale kao posledica niskog krvnog pritiska, mogu se javiti kod nekih pacijenata, naročito na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Kao rezultat toga, može biti smanjena sposobnost pacijenta da upravlja vozilom ili rukuje mašinama.

1. Sažetak bezbednosnog profila:

   Bezbednosni profil perindoprila je u skladu sa bezbednosnim profilom ACE inhibitora:

   Najčešća neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih ispitivanja leka i primećena tokom upotrebe perindoprila su: ošamućenost, glavobolja, parestezije, vrtoglavica, poremećaji vida, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, abdominalni bol, konstipacija, dijareja, disgeuzija, dispepsija, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, grčevi u mišićima i astenija.

2. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:

Sledeća neželjena dejstva su zabeležena tokom kliničkih ispitivanja i/ili postmarketinškog perioda primene perindoprila i razvrstana su prema učestalosti u sledeće grupe:

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

- retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja za neželjene događaje zabeležene iz spontanih prijava.

Klinička ispitivanja:

Tokom randomizovanog perioda EUROPA studije, prikupljeni su samo podaci o ozbiljnim neželjenim događajima. Kod malog broja pacijenata javila su se ozbiljna neželjena dejstva: 16 (0,3%) od 6122 pacijenta koji su dobijali perindopril i 12 (0,2%) od 6107 pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata lečenih perindoprilom, hipotenzija je primećena kod 6 pacijenata, angioedem kod 3 pacijenta i iznenadni zastoj rada srca (cardiac arrest) kod 1 pacijenta. Više pacijenata se povuklo iz ispitivanja zbog kašlja, hipotenzije ili drugih vidova intolerancije na perindopril (6,0% (n=366)), u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo 2,1% (n=129).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Podaci o predoziranju kod ljudi su ograničeni. Simptomi predoziranja ACE inhibitorima mogu uključivati hipotenziju, cirkulatorni šok, disbalans elektrolita, oštećenje funkcije bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Preporučena terapija u slučaju predoziranja je primena intravenske infuzije fiziološkog rastvora. Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta postaviti u položaj predviđen za stanje šoka (ležeći položaj sa podignutim nogama). Ako je moguće, pacijentu treba dati infuziju angiotenzina II i/ili intravenske kateholamine. Perindopril se može eliminisati iz cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Kod bradikardije rezistentne na terapiju, može se ugraditi pejsmejker. Neophodno je stalno pratiti vitalne znake, kao i koncentraciju serumskih elektrolita i kreatinina.