Cisplatin Pfizer je indikovan u lečenju:

• uznapredovalog ili metastatskog karcinoma testisa

• uznapredovalog ili metastatskog karcinoma jajnika

• uznapredovalog ili metastatskog karcinoma bešike

• uznapredovalog ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata

• uznapredovalog ili metastatskog nemikroćelijskog karcinoma pluća

• uznapredovalog ili metastatskog mikroćelijskog karcinoma pluća.

Lek Cisplatin Pfizer je indikovan u kombinaciji sa drugom hemioterapijom i sa radioterapijom u lečenju karcinoma grlića materice.

Lek Cisplatin Pfizer se može primeniti u obliku monoterapije i u obliku kombinovane terapije.

Doziranje

Primena kod odraslih i dece:

Doziranje zavisi od primarne bolesti, od očekivane reakcije pacijenta, kao i od toga da li se cisplatin primenjuje kao monoterapija ili kao komponenta kombinovane hemioterapije. Uputstva za doziranje se, stoga, primenjuju i kod odraslih i kod dece.

Kao monoterapija preporučuje se primena sledeća dva dozna režima:

• Pojedinačna doza od 50 do 120 mg/m² telesne površine, svake 3 do 4 nedelje;

• Doza od 15 do 20 mg/m²/dan u trajanju od 5 dana, svake 3 do 4 nedelje.

  Ako se cisplatin primenjuje kao deo kombinovane hemioterapije, onda se doza cisplatina mora smanjiti. Uobičajena doza u ovakvim slučajevima iznosi 20 mg/m² ili više, jednom na svake 3 do 4 nedelje.

  Za lečenje karcinoma grlića materice, cisplatin se primenjuje u kombinaciji sa radioterapijom. Uobičajena doza iznosi 40 mg/m² nedeljno, u trajanju od 6 nedelja.

  Radi uvida u upozorenja i mere opreza koje treba preduzeti, odnosno uzeti u obzir, pre početka sledećeg ciklusa terapije, videti odeljak 4.4.

  Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega ili depresije koštane srži, neophodno je, na adekvatan način, smanjiti dozu ovog leka (videti odeljak 4.3).

  Cisplatin, rastvor za infuziju, koji je pripremljen u skladu sa instrukcijama (videti odeljak 6.6), treba primeniti u vidu intravenske infuzije u trajanju od 6 do 8 sati.

  Neophodno je održavati adekvatnu hidrataciju pacijenta u periodu od 2 do 12 sati pre primene, pa sve do minimalno 6 sati nakon primene cisplatina. Hidratacija je neophodna, kako bi izazvala dovoljnu diurezu tokom terapije, kao i nakon terapije cisplatinom. Hidratacija se postiže intravenskom infuzijom jednim od sledećih rastvora:

• rastvor natrijum-hlorida 0,9% Način primene:

  Lek Cisplatin Pfizer 1 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju, pre primene treba razblažiti. Detaljne instrukcije vezano za razblaženje leka pre primene, navedene su u odeljku 6.6.

  Razblaženi rastvor se mora primenjivati isključivo intravenski, putem infuzije (videti tekst u nastavku). Prilikom primene se mora izbeći bilo koje sredstvo koje sadrži aluminijum, a koje može doći eventualno u kontakt sa cisplatinom (setovi za intravensku infuziju, igle, kateteri, špricevi i slično).

  Hidratacija pre terapije cisplatinom:

  Intravenska infuzija od 100 do 200 mL/sat tokom 6 do 12 sati, sa ukupnom količinom od najmanje jednog litra.

  Hidratacija nakon završetka primene terapije cisplatinom:

  Intravenska infuzija sa još dva litra, u količinama od 100 do 200 mL na sat, u trajanju od 6 do 12 sati.

  Forsirana diureza može biti neophodna ukoliko je izlučivanje urina manje od 100 do 200 mL/sat nakon hidratacije. Forsirana diureza se može postići intravenskom primenom 37,5 g manitola u obliku 10% rastvora (375 mL 10% rastvora manitola ) ili primenom diuretika, ukoliko je bubrežna funkcija normalna. Primena manitola ili diuretika je takođe potrebna u onim slučajevima kada je cisplatin primenjen u dozi koja je veća od 60 mg/m² površine tela.

  Neophodno je da pacijent pije velike količine tečnosti do 24 sata nakon infuzije cisplatinom kako bi se obezbedilo odgovarajuće izlučivanje urina.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Lek Cisplatin Pfizer može izazvati alergijske reakcije kod pojedinih pacijenata. Primena je kontraindikovana kod pacijenata koji u anamnezi imaju alergijske reakcije na cisplatin ili druge derivate platine, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci. Cisplatin indukuje nefrotoksičnost koja je kumulativna, pa je iz tog razloga kontraindikovan kod pacijenata sa postojećim oštećenjem funkcije bubrega.

Cisplatin takođe pokazuje kumulativnu neurotoksičnost (naročito ototoksičnost) i ne sme se primenjivati kod pacijenata sa postojećim oštećenjem sluha. Cisplatin je takođe kontraindikovan kod pacijenata sa mijelosupresijom i kod pacijenata sa dehidratacijom.

Pacijentkinje koje su na terapiji cisplatiom ne smeju da doje (videti odeljak 4.6). Istovremena primena sa vakcinom protiv žute groznice je kontraindikovana.

Lek Cisplatin Pfizer se primenjuje isključivo pod nadzorom lekara specijaliste, onkologa u specijalizovano opremljenim jedinicama zdravstvenih ustanova gde je obezbeđen adekvatan nadzor i praćenje pacijenata, kao i odgovarajuća oprema za kontrolu anafilaktičkih reakcija.

Cisplatin reaguje sa aluminijumom formirajući crni precipitat platine. Iz tog razloga, za primenu rastvora cisplatina ne smeju se koristiti infuzioni sistemi, igle, kateteri i špricevi koji sadrže aluminijum.

Rastvor za infuziju ne sme se mešati sa drugim lekovima ili dodacima.

Neophodno je obezbediti odgovarajuću dijagnostiku i kontrolu lečenja da bi se omogućilo adekvatno praćenje pacijenta, kao i sprovođenje terapije i pojava mogućih komplikacija.

Nefrotoksičnost

Lek Cisplatin Pfizer dovodi do teške kumulativne nefrotoksičnosti koja se može pojačati primenom aminoglikozidnih antibiotika. Pre započinjanja terapije, kao i pre svakog sledećeg ciklusa, potrebno je odrediti koncentraciju kreatinina u serumu, koncentraciju uree u plazmi ili klirens kreatinina, kao i koncentracije magnezijuma, natrijuma, kalijuma i kalcijuma. Lek Cisplatin Pfizer se ne sme primenjivati češće od jednom na svake 3-4 nedelje.

Da bi se nefrotoksičnost cisplatina svela na minimum, potrebno je održavati diurezu od 100 mL/h ili veću. To se može postići prethodnom hidratacijom sa 2 litra odgovarajućeg rastvora koji se primenjuje intravenski, i hidratacijom nakon primene cisplatina (preporučeno je 2500 mL/m²/24 sata). Ako obimna hidratacija nije dovoljna za održavanje odgovarajuće diureze, treba primeniti osmotske diuretike (npr. manitol).

Neuropatije

Prijavljeni su slučajevi teške neuropatije.

Ove neuropatije mogu biti ireverzibilne i mogu se manifestovati kao parestezija, arefleksija i gubitak propriocepcije, kao i gubitak percepcije vibracija. Takođe je prijavljen gubitak motorne funkcije. Potrebno je redovno sprovoditi neurološke preglede.

Pokazano je da je neurotoksičnost kumulativna. Pre svakog ciklusa mora se utvrditi da nema simptoma periferne neuropatije.

Ototoksičnost

Ototoksičnost je uočena kod najviše 31% pacijenata koji su pimali jednu dozu cisplatina od 50 mg/m², a manifestovala se kao tinitus i/ili gubitak sluha za opseg visokih frekvencija (4000 do 8000 Hz). Povremeno se može javiti smanjena sposobnost da se čuju tonovi čija visina odgovara tonovima uobičajenog razgovora. Ototoksični efekat može biti izraženiji kod dece koja su na terapiji cisplatinom. Gubitak sluha može biti unilateralan ili bilateralan i ima tendenciju da postane učestaliji i teži pri primeni ponovljenih doza; međutim, retko je prijavljena gluvoća nakon primene inicijalne doze cisplatina. Ototoksičnost može biti izraženija kod prethodne primene cisplatina istovremeno sa kranijalnom iradijacijom i može biti povezana sa maksimalnim koncentracijama cisplatina u plazmi. Nije jasno da li je ototoksičnost uzrokovana cisplatinom reverzibilna. Pre započinjanja terapije cisplatinom, kao i pre svakog narednog ciklusa primene cisplatina, potrebno je uraditi audiometriju. Prijavljena je i vestibularna toksičnost (videti odeljak 4.8).

Alergijske reakcije

Tokom primene cisplatina prijavljene su reakcije slične anafilaktičkim. Ove reakcije su se javljale tokom nekoliko minuta od početka primene kod pacijenata koji su prethodno bili izloženi cisplatinu, a mogu se kontrolistati primenom adrenalina, steroida i antihistaminika.

Kao i kod ostalih derivata platine, reakcije preosetljivosti se u većini slučajeva javljaju tokom primene infuzije, što zahteva prekid primene cisplatina i započinjanje odgovarajuće terapije. Ukrštene reakcije, u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod primene svih derivata platine (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Funkcija jetre i krvna slika

Potrebno je pratiti laboratorijske testove krvi i funkciju jetre u redovnim vremenskim intervalima. Karcinogeni potencijal

U retkim slučajevima kod ljudi je zabeležena akutna leukemija koja se javila istovremeno sa primenom cisplatina, a koja je generalno bila povezana sa primenom drugih leukemogenih agenasa.

Cisplatin je pokazao teratogeno, embriotoksično i karcinogeno dejstvo na miševima i pacovima. Reakcije na mestu primene leka

Tokom primene cisplatina mogu se javiti reakcije na mestu primene leka. Usled rizika od ekstravazacije, preporučuje se pažljivo praćenje mesta primene infuzionog rastvora zbog moguće infiltracije tokom primene leka. Za sada nije poznata specifična terapija za reakcije ekstravazacije.

UPOZORENJA

Ovaj citostatik ima izraženiju toksičnost nego što je uobičajeno za hemioterapiju antineoplasticima.

Renalna toksičnost, koja je pored svega i kumulativna, je teška i zahteva posebne mere opreza tokom primene leka (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Mučnina i povraćanje mogu biti izraženi i zahtevaju primenu odgovarajućih antiemetika.

Takođe, mora se sprovoditi pažljivo praćenje koje se tiče ototoksičnosti, mijelosupresije i anafilaktičkih reakcija (videti odeljak 4.8).

Upozorenje u vezi sa pripremom rastvora za intravensku primenu

Upozorenje

Kao i kod svih drugih potencijalno toksičnih preparata, potreban je oprez prilikom rukovanja rastvorom cisplatina. Slučajno izlaganje cisplatinu može dovesti do nastanka kožnih lezija, pa se zato savetuje nošenje zaštitnih rukavica. U slučaju da rastvor cisplatina dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, potrebno je obilno isprati kožu odnosno sluzokožu sapunom i vodom.

Preporučuje se da osoblje pažljivo sledi procedure za rukovanje citostaticima i uputstva za njihovo uklanjanje.

Pre primene rastvora pacijentima, potrebno je utvrditi da je rastvor bistar i da ne sadrži čestice. Zatvarač bočice sadrži suvu prirodnu gumu (derivat lateksa) koja može izazvati alergijske reakcije. Pomoćne supstance

Lek Cisplatin Pfizer 1 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 177 mg natrijuma po bočici zapremine 50 mL, što odgovara 8,9% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odrasle.

Prilikom pripreme za primenu leka Cisplatin Pfizer mogu se koristiti rastvori koji sadrže natrijum (videti odeljak 6.6), što treba uzeti u obzir kada se posmatra ukupna količina natrijuma koju će pacijent primiti.

Nefrotoksične supstance

Istovremena primena nefrotoksičnih (npr. cefalosporini, aminoglikozidi, amfotericin B ili kontrastna sredstva) ili ototoksičnih lekova (npr. aminoglikozidi) dovodi do povećanja toksičnog efekta cisplatina na bubrege. Tokom ili nakon terapije cisplatinom savetuje se oprez prilikom primene lekova koji se eliminišu uglavnom putem bubrega, npr. citostatici kao što su bleomicin i metotreksat, zbog mogućeg smanjenja renalne eliminacije.

Renalna toksičnost ifosfamida može biti izraženija prilikom istovremene ili prethodne primene cisplatina.

Smanjenje koncentracije litijuma u krvi zabeleženo je u nekoliko slučajeva nakon terapije cisplatinom u kombinaciji sa bleomicinom i etopozidom. Zbog toga se savetuje praćenje vrednosti litijuma.

Ototoksične supstance

Istovremena primena ototoksičnih lekova (npr. aminoglikozidi, diuretici Henleove petlje) dovodi do povećanja toksičnog efekta cisplatina na funkciju sluha. Izuzev kod pacijenata koji primaju doze cisplatina veće od 60 mg/m², kod kojih je diureza manja od 1000 mL/24 sata, ne treba izazivati forsiranu diurezu primenom diuretika Henleove petlje zbog mogućeg oštećenja bubrega i ototoksičnosti.

Ifosfamid može pojačati gubitak sluha uzrokovan cisplatinom.

Atenuisane žive vakcine

Vakcina protiv žute groznice je strogo kontraindikovana zbog rizika od smrtonosne sistemske vakcinalne bolesti (videti odeljak 4.3). Zbog rizika od sistemske bolesti, savetuje se primena inaktivisanih vakcina kad god je to moguće.

Oralni antikoagulansi

U slučaju istovremene primene oralnih antikoagulanasa, savetuje se redovna kontrola INR vrednosti.

Antihistaminici, fenotiazin i ostali

Istovremena primena antihistaminika, bucilizina, ciklizina, loksapina, meklozona, fenotiazina, tioksantena ili trimetobenzamida može maskirati simptome ototoksičnosti (kao što su vrtoglavica i tinitus).

Antikonvulzivni lekovi

Tokom terapije cisplatinom koncentracije antikonvulziva u serumu mogu ostati na subterapijskim vrednostima.

Piridoksin + altretamin kombinacija

Tokom randomizovane studije u terapiji uznapredovalog karcinoma jajnika, istovremena primena piridoksina u kombinaciji sa altretaminom (heksametilmelamin) i cisplatinom nepovoljno je uticala na vreme do odgovora na terapiju.

Paklitaksel

Primena cisplatina pre infuzije paklitaksela može dovesti do smanjenja klirensa paklitaksela za 33%, čime se pojačava neurotoksičnost.

Antiepileptici

Koncentracije fenitoina u serumu mogu biti smanjene kod pacijenata koji primaju cisplatin istovremeno sa fenitoinom. Razlog je verovatno smanjena resorpcija i/ili ubrzan metabolizam. Kod ovih pacijenata potrebno je praćenje koncentracija fenitoina u serumu i prilagođavanje doze po potrebi.

Trudnoća

Lek Cisplatin Pfizer je fetotoksičan ako se primenjuje kod trudnica.

Cisplatin je pokazao teratogeno, embriotoksično i karcinogeno dejstvo na miševima i pacovima (videti odeljak 5.3).

Lek Cisplatin Pfizer se ne sme primenjivati tokom trudnoće izuzev ukoliko nadležni lekar smatra da je, zbog individualnog rizika za pacijentkinju, primena klinički opravdana.

Pacijenti oba pola moraju da koriste adekvatne metode kontracepcije tokom trajanja terapije i još najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije cisplatinom.

Dojenje

Lek Cisplatin Pfizer se izlučuje u majčino mleko. Pacijentkinje koje su na terapiji cisplatinom ne smeju da doje.

Plodnost

Pacijentima koji planiraju potomstvo nakon završetka terapije cisplatinom, preporučuju se konsultacije u genetskom savetovalištu.

S obzirom na to da terapija cisplatinom može da izazove ireverzibilnu neplodnost, muškarcima koji žele u budućnosti da postanu očevi, preporučuje se da pre započinjanja terapije potraže savet u vezi sa zamrzavanjem sperme.

Nisu sprovedene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, profil neželjenih reakcija (nefrotoksičnost) može doprineti smanjenju psihofizičkih sposobnosti pacijenta.

Najčešće prijavljeni neželjeni događaji (>10%) prilikom primene cisplatina bili su hematološki (leukopenija, trombocitopenija i anemija), gastrointestinalni (anoreksija, mučnina, povraćanje i dijareja), poremećaji uha (oštećenje sluha), poremećaji bubrega (bubrežna slabost, nefrotoksičnost, hiperurikemija) i groznica (povišena telesna temperature).

Ozbiljni toksični efekti na bubrege, koštanu srž i uši prijavljeni su kod najviše jedne trećine pacijenata koji su primili pojedinačnu dozu cisplatina. Ovi efekti su uglavnom dozno zavisni i kumulativni. Ototoksičnost se može ispoljiti u težem obliku kod dece.

Učestalost neželjenih dejstava je definisana na sledeći način: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do ≤1/1000); veoma retka (≤1/10000); nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela neželjenih reakcija prijavljenih na osnovu kliničkog i postmarketinškog iskustva (MedDRA terminologija)

a Kod nekih pacijenata komplikacije infekcija su dovele do smrtnog ishoda.

b Simptomi anafilaktoidne reakcije su edem lica , crvenilo, zviždanje u plućima, bronhospazam, tahikardija i hipotenzija.

^c Pod bubrežnom insuficijencijom/slabosti se podrazumeva i povećanje BUN-a (engL. Blood Urea Nitrogen – azot u krvi koji potiče iz uree) i kreatinina, mokraćne kiseline u serumu i/ili smanjenje klirensa kreatinina.

d Lokalna toksičnost mekih tkiva uključuje celulitis, fibrozu i nekrozu (često), bol (često), edeme (često) i eritem (često) kao posledice ekstravazacije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Neophodan je oprez da bi se sprečilo nenamerno predoziranje.

Akutno predoziranje cisplatinom može da dovede do bubrežne insuficijencije, hepatične insuficijencije, gubitka sluha, okularne toksičnosti (uključujući i odvajanje retine), značajne mijelosupresije, dugotrajne mučnine i povraćanja i/ili neuritisa. Predoziranje može imati i smrtni ishod.

Nema poznatog antidota za predoziranje cisplatinom. Čak i hemodijaliza započeta unutar 4 sata nakon predoziranja, ima mali efekat na eliminaciju cisplatina iz organizma zbog brzog i ekstenzivnog vezivanja cisplatina za proteine plazme.

Terapija u slučaju predoziranja obuhvata opšte suportivne mere.