Yuflyma 80mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF-α).

ATC šifra: L04AB04

Mehanizam dejstva

Adalimumab se specifično vezuje za TNF i neutrališe biološke funkcije TNF-a blokirajući njegovu interakciju sa p55 i p75 površinskim ćelijskim TNF receptorima.

Adalimumab, takođe, menja biološke odgovore koje indukuje ili reguliše TNF, uključujući promene u nivou adhezije molekula odgovornih za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 sa IC⁵⁰ od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamsko dejstvo

Nakon lečenja adalimumabom, brz pad u vrednostima reaktanata akutne faze zapaljenja (C-reaktivni protein (CRP) i brzina sedimentacije eritrocita (ESR)) i serumskih citokina (IL-6) je primećen kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u poređenju sa početnim vrednostima. Serumske vrednosti matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje hrskavice takođe su se smanjili nakon primene adalimumaba. Pacijenti lečeni adalimumabom obično ispoljavaju poboljšanje hematoloških znakova hronične inflamacije.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda primećeno je naglo smanjenje vrednosti CRP-a nakon lečenja adalimumabom.

Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću primećeno je smanjenje broja ćelija u debelom crevu koji eksprimiraju markere zapaljenja uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopska

ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zaceljivanja sluzokože kod pacijenata koji su lečeni adalimumabom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Reumatoidni artritis

Adalimumab je ispitivan u preko 3000 pacijenata u svim kliničkim istraživanjima reumatoidnog artritisa. Efikasnost i bezbednost adalimumaba u lečenju reumatoidnog artritisa je procenjena u pet randomizovanih, dvostruko slepih i dobro kontrolisanih studija. Neki pacijenti su lečeni u periodu i do 120 meseci.

RA studija I je ispitivala 271 pacijenta sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta

≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lekom koji modifikuje tok bolesti i koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg (10 mg ukoliko postoji intolerancija na metotreksat) svake nedelje i kojima je doza metotreksata ostala konstantna od 10 do 25 mg, svake nedelje. Doze adalimumaba od 20, 40 ili 80 mg ili placebo su davani svake druge nedelje tokom 24 nedelje.

RA studija II je ispitivala 544 pacijenta sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta

≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lekom koji modifikuje tok bolesti. Doze od 20 ili 40 mg adalimumaba su date u vidu supkutanih injekcija svake druge nedelje sa placebom svake druge nedelje ili svake nedelje tokom 26 nedelja; placebo je primenjivan svake nedelje u istom trajanju. Nije bila dozvoljena upotreba drugih antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolesti.

RA studija III je ispitivala 619 pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg ili je postojala netolerancija na 10 mg metotreksata svake nedelje. U studiji su postojale tri grupe. Prva grupa je primala placebo injekcije svake nedelje tokom 52 nedelje. Druga grupa je primala 20 mg leka Yuflyma svake nedelje tokom 52 nedelje. Treća grupa je primala 40 mg adalimumaba svake druge nedelje sa placebo injekcijama svake druge nedelje, naizmenično. Po završetku prve 52 nedelje terapije, 457 pacijenata je uključeno u otvorenu, produženu fazu u kojoj su 40 mg adalimumaba/MTX primali svake druge nedelje tokom 10 godina.

RA studija IV je primarno procenila bezbednost kod 636 pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina. Pacijentima je bilo dozvoljeno da budu ili na antireumatskoj terapiji koja modifikuje tok bolesti, koju primaju prvi put ili da ostanu na prethodnoj antireumatskoj terapiji, pod uslovom da je ta terapija stabilna najmanje 28 dana. Ova terapija uključuje metotreksat, leflunomid, hidroksihlorohin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Pacijenti su randomizovani na 40 mg adalimumaba ili placeba svake druge nedelje tokom 24 nedelje.

RA studija V je ispitivala 799 odraslih pacijenata koji prvi put primaju metotreksat, sa umerenim do teškim aktivnim ranim reumatoidnim artritisom (prosečno trajanje bolesti manje od 9 meseci). Studija procenjuje efikasnost kombinovane terapije adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje/metotreksat, monoterapije adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedelje, i monoterapije metotreksatom, u smanjenju znakova, simptoma i brzine progresije oštećenja zglobova u reumatoidnom artritisu tokom 104 nedelje. Po završetku prve 104 nedelje, 497 pacijenata uključeno je u otvoreni produžetak studije, u kojem se adalimumab u dozi od 40 mg primenjivao svake dve nedelje tokom perioda do 10 godina.

RA studije VI i VII su ispitivale 60 pacijenata sa umerenim do teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa uzrasta od 18 i više godina. Uključeni pacijenti su bili trenutni korisnici adalimumaba 40 mg/0,8 mL koji su ocenili su svoj prosečni bol na mestu injekcije kao najmanje 3 cm (na VAS od 0-10 cm) ili su bili pacijenti koji prethodno nisu bili na terapiji bioliškim lekovima i započeli su primenu adalimumaba u dozi od 40 mg/0,8 ml. Pacijenti su randomizovani u dve grupe, tako da je prva gupa primila jednu dozu adalimumaba 40 mg/0,8 ml, a druga jednu dozu adalimumaba 40 mg/0,4 ml, nakon čega je svaka grupa primila lek iz suprotne grupe u sledećoj protokolnoj dozi.

Primarni parametar praćenja u RA studijama I, II i III i sekundarni parametar praćenja u RA studiji IV je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 20 odgovor u 24. ili 26. nedelji. Primarni parametar praćenja u RA studiji V je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 50 odgovor u nedelji 52. RA studije III i V su imale dodatni parametar praćenja u nedelji 52 u zaustavljanju progresije bolesti (kao što je primećeno na rentgenskim snimcima). RA studija III je takođe imala primarni parametar praćenja u promeni kvaliteta života. Primarni parametar praćenja u studijama RA VI i VII bio je bol na mestu injekcije neposredno nakon injekcije, mereno VAS od 0-10 cm.

ACR odgovor

Procenat pacijenata lečenih adalimumabom koji su postigli ACR 20, 50 i 70 odgovor je bio stalan tokom RA studija I, II i III. Rezultati primene doze od 40 mg svake druge nedelje su prikazani u Tabeli 5.

Tabela 5. ACR odgovori u placebo-kontrolisanim studijama (procenat pacijenata)

a RA Studija I nakon nedelje 24, RA Studija II nakon nedelje 26, RA Studija III nakon nedelje 24 i nakon nedelje 52

b 40 mg leka adalimumab primenjenog svake druge nedelje

c MTX = metotreksat

**p < 0,01, adalimumab vs. placebo

U RA studijama I - IV sve pojedinačne komponente za kriterijum ACR odgovora (broj osetljivih i otečenih zglobova, procena lekara i pacijenta o aktivnosti bolesti i bolu, skor indeksa onesposobljenosti (HAQ) i nivo CRP-a (mg/dL) su bili poboljšani nakon 24 ili 26 nedelja primene adalimumaba u odnosu

na placebo. U RA studiji III ova poboljšanja su se zadržala tokom 52 nedelje.

U otvorenom produžetku RA III studije, većina pacijenata sa postignutim ACR odgovorom održala je odgovor i tokom 10 godina. Od ukupno 207 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala adalimumab 40 mg svake druge nedelje, 114 pacijenata nastavilo je da prima adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 5 godina. Među ovim pacijentima, 86 (75,4%) pacijenata imalo je ACR 20 odgovor; 72 (63,2%) pacijenta imalo je ACR 50 odgovor i 41 (36%) pacijent imao je ACR 70 odgovor. Od ukupno 207, 81 pacijent je nastavio da prima adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 10 godina. Među ovim pacijentima, 64 (79%) pacijenata imalo je ACR 20 odgovor; 56 (69,1%) pacijenata imalo je ACR 50 odgovor i 43 (53,1%) pacijenta imalo je ACR 70 odgovor.

U RA studiji IV ACR 20 odgovor pacijenata lečenih adalimumabom uz standardnu terapiju je bio statistički značajno bolji od pacijenata lečenih placebom plus standardna terapija (p < 0,001).

U RA studiji I-IV pacijenti lečeni adalimumabom postigli su statistički značajan ACR 20 i ACR 50 odgovor u poređenju sa placebom već jednu do dve nedelje nakon započete terapije.

U RA studiji V sa pacijentima koji su imali reumatoidni artritis u ranoj fazi, a prethodno nisu primali metotreksat, kombinovana terapija adalimumaba i metotreksata dovela je do bržeg i značajno većeg ACR odgovora u nedelji 52, nego monoterapija metotreksatom i monoterapija lekom Yuflyma, i odgovor se održao do 104. nedelje (videti Tabelu 6).

Tabela 6. ACR odgovori u studiji RA V (procenat pacijenata)

1. p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije Yuflyma/metotreksat upotrebom Mann-Whitney U testa.

2. p -vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat, korišćenjem Mann-Whitney U testa.

3. p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i monoterapije metotreksatom,

U otvorenom produžetku RA studije V, stope ACR odgovora održale su se tokom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 pacijenta randomizovana za primanje adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedelje, njih 170 je nastavilo lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedelje tokom 10 godina. Među njima, 154 pacijenata (90,6%) je imalo odgovor ACR 20, 127 pacijenata (74,7%) je imalo

odgovor ACR 50, a 102 pacijenta (60,0%) je imalo odgovor ACR 70.

Nakon 52. nedelje, 42,9% pacijenata koji su primali adalimumab/metotreksat kombinovanu terapiju

postiglo je kliničku remisiju (DAS28 (CRP) < 2,6) u poređenju sa 20,6% pacijenata koji su primali monoterapiju metotreksatom i 23,4% pacijenata koji su primali monoterapiju adalimumabom. Adalimumab /metotreksat kombinovana terapija je bila klinički i statistički superiornija u odnosu na metotreksat (p<0,001) i monoterapiju adalimumabom (p<0,001) u postizanju niske aktivnosti bolesti kod pacijenata sa nedavno dijagnostifikovanim umerenim do teškim reumatoidnim artritisom. Ovaj odgovor je u obe grupe pacijenata koje su primale monoterapiju bio sličan (p=0,447). Od 342 ispitanika, inicijalno randomizovanih za monoterapiju adalimumabom ili za lečenje kombinacijom adalimumaba i metotreksata, koji su ušli u otvoreni produžetak studije, njih 171 je završilo desetogodišnje lečenje adalimumabom. Među njima, kod 109 ispitanika (63,7%) stopa kliničke remisije je zadržana tokom 10 godina.

Radiografski odgovor

U RA studiji III, u kojoj su pacijenti koji su primali adalimumab bili sa prosečnim trajanjem reumatoidnog artritisa od približno 11 godina, strukturna oštećenja zglobova su procenjena radiografski i izražena kao promena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (engl. Total Sharp Score - TSS) i njegovim komponentama, skoru erozija i skoru suženja zglobnog prostora. Pacijenti koji su primali adalimumab/metotreksat pokazali su značajno manju radiografsku progresiju nego pacijenti koji su primali samo metotreksat tokom 6 i 12 meseci (videti Tabelu 7).

Podaci iz otvorenog produžetka RA kliničke studije faze III ukazuju da se smanjenje u brzini progresije strukturnih oštećenja održalo tokom 8 i 10 godina u podgrupi pacijenata. Nakon 8 godina, kod 81 od 207 pacijenata lečenih adalimumabom 40 mg svake druge nedelje rađena je radiografska evaluacija. Među njima, 48 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promena mTSS od 0,5 ili manje. Nakon 10 godina, kod 79 od 207 pacijenata lečenih adalimumabom 40 mg svake druge nedelje rađena je radiografska evaluacija. Među njima, 40 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promena mTSS od 0,5 ili manje.

Tabela 7. Srednje radiografske promene tokom 12 meseci u RA studiji III

ametotreksat

b95 % interval pouzdanosti za razlike u promeni skorova između metotreksata i adalimumaba.

cZasnovano na analizi poretka

dSuženje zglobnog prostora

U RA studiji V, strukturna oštećenja zgloba su procenjena radiografski i izražena kao promena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (videti Tabelu 8).

Tabela 8. Srednje radiografske promene nakon 52 nedelje u RA studiji V

a p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U testa.

b p-vrednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U testa.

c p-vrednost je iz uporednog poređenja adalimumab monoterapije i metotreksat monoterapije korišćenjem Mann-Whitney U testa.

Nakon 52 nedelje i 104 nedelje terapije, procenat pacijenata bez progresije (promena od početne vrednosti u modifikovanom ukupnom Sharp skoru ≤ 0,5) je bio značajno veći sa kombinovanom terapijom Yuflyma/metotreksat (63,8% odnosno 61,2%) u poređenju sa monoterapijom metotreksatom (37,4% odnosno 33,5%, p < 0,001) i monoterapijom adalimumabom (50,7%, p < 0,002 i 44,5%, p < 0,001).

U otvorenom produžetku RA studije V, srednja vrednost promene ukupnog zbira bodova prema modifikovanoj Sharp-ovoj skali od početka ispitivanja do godine 10 iznosila je 10,8 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju metotreksatom, 9,2 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju adalimumabom i 3,9 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za lečenje kombinacijom adalimumaba i metotreksata. Odgovarajući udeo pacijenata bez radiološke progresije iznosio je 31,3%, 23,7% odnosno 36,7%.

Kvalitet života i fizička funkcija

Kvalitet života povezan sa zdravljem i fizička funkcija su procenjeni upotrebom indeksa onesposobljenosti iz Upitnika procene zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire-HAQ) u četiri originalna, adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja, koja su imala prethodno određen parametar praćenja u 52. nedelji u RA studiji III. Sve doze/režimi doziranja adalimumaba u sve četiri studije pokazuju statistički značajno veće poboljšanje indeksa onesposobljenosti iz HAQ od početka do meseca 6 u poređenju sa placebom, a i u RA studiji III je isto primećeno u 52. nedelji. Rezultati Kratke ankete zdravlja (engl. Short Form Health Survey-SF 36) za sve doze/režime doziranja adalimumaba u sve četiri studije podržavaju ove nalaze, sa statistički značajnim skorovima rezimea fizičkih komponenti (engl. Physical Component Summary-PCS), kao i statistički značajnim skorovima bola i vitalnosti za dozu od 40 mg svake druge nedelje. Statistički značajno smanjenje malaksalosti mereno funkcionalnom procenom skorova terapije hroničnih bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-FACIT) primećeno je u sve tri studije u kojima je i procenjivano (RA studije I, III, IV).

U RA studiji III kod većine pacijenata kod kojih je postignuto poboljšanje fizičke funkcije i koji su nastavili lečenje, poboljšanje se zadržalo do nedelje 520 (120 meseci) otvorenog lečenja. Poboljšanje kvaliteta života je mereno do nedelje 156 (36 meseci) i poboljšanje je održavano do tog vremena.

U RA studiji V, poboljšanje HAQ indeksa onesposobljenosti i fizičkih komponenti SF 36 pokazalo je značajno poboljšanje (p < 0,001) u kombinovanoj terapiji adalimumab/metotreksat naspram monoterapije metotreksatom i monoterapije adalimumabom nakon 52 nedelje, što se održalo do kraja 104. nedelje. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije su se održala tokom 10 godina lečenja.

Bol na mestu injekcije

Za objedinjene unakrsne studije RA VI i VII, uočena je statistički značajna razlika u bolu na mestu injekcije odmah nakon doziranja između adalimumaba 40 mg/0,8 mL i adalimumaba 40 mg/0,4 mL (srednji VAS od 3,7 cm naspram 1,2 cm, skala od 0-10 cm, P < 0,001). Ovo je predstavljalo 84% smanjenja srednje vrednosti bola na mestu injekcije.

Psorijaza

Bezbednost i efikasnost adalimumaba ispitivani su kod odraslih pacijenata sa hroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥ 10% površine tela i rezultat prema lestvici za ocenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index (PASI)] ≥ 12 ili ≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u randomizovanim, dvostruko-slepim studijama. 73% pacijenata uključenih u studije psorijaze I i II prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju. Bezbednost i efikasnost adalimumaba su takođe ispitivane kod odraslih pacijenata sa srednjim do teškim oblikom hronične plak psorijaze sa udruženom psorijazom na šakama i/ili stopalima, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (studija psorijaze III).

Studija psorijaze I (REVEAL) ispitivala je 1212 pacijenata unutar tri terapijska perioda. U periodu A, pacijenti su primali placebo ili adalimumab u inicijalnoj dozi od 80 mg praćeno dozom od 40 mg svake druge nedelje sa početkom nedelju dana posle inicijalne doze. Posle 16 nedelja terapije, pacijenti koji su postigli PASI 75 odgovor (poboljšanje PASI skora od najmanje 75% u odnosu na preterapijsko stanje), ušli su u period B tokom koga su, u okviru otvorenog dizajna studije primali 40 mg adalimumaba svake druge nedelje. Pacijenti koji su održali odgovor ≥ PASI 75 u 33. nedelji, a primarno su randomizovani na aktivnu terapiju u periodu A, rerandomizovani su u periodu C da prime adalimumab 40 mg svake druge nedelje ili placebo tokom dodatnih 19 nedelja. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor je bio 18,9, a preterapijski PGA skor (engl. Physician's Global Assessment) je bio od „umerenogˮ (53% uključenih pacijenata) do „teškogˮ (41%) i „veoma teškogˮ (6%).

Studija psorijaze II (CHAMPION) poredila je efikasnost i bezbednost adalimumaba vs. metotreksat (MTX) i placebo kod 271 pacijenta. Pacijenti su primili placebo, inicijalnu dozu MTX 7,5 mg, a zatim u rastućoj dozi do 12. nedelje sa maksimalnom dozom 25 mg ili adalimumab, inicijalna doza 80 mg, a zatim 40 mg svake druge nedelje (početak nedelju dana posle inicijalne doze) tokom 16 nedelja. Nema podataka o primeni adalimumaba i metotreksata duže od 16 nedelja. Pacijentima na MTX koji su postigli

≥ PASI 50 odgovor posle 8 nedelja i/ili 12 nedelja nije dalje povećavana doza MTX. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor je bio 19,7, a preterapijski PGA skor (engl. Physician's Global Assessment) je bio od „blagogˮ (< 1%), „umerenogˮ (48%) do „teškogˮ (46%) i „veoma teškogˮ (6%).

Pacijenti koji su učestvovali u svim studijama psorijaze faze 2 i faze 3 mogli su biti izabrani da učestvuju u otvorenoj produženoj studiji, u kojoj je adalimumab primenjivan još najmanje 108 nedelja.

U studijama psorijaze I i II primarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor posle 16 nedelja u odnosu na početak terapije (videti Tabele 9 i 10).

Tabela 9. Studija psorijaze I (REVEAL) - rezultati efikasnosti nakon 16. nedelja terapije

Tabela 10. Studija psorijaze II (CHAMPION) - rezultati efikasnosti nakon 16. nedelja terapije

U studiji psorijaze I, 28% pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor i bili re-randomizovani na placebo u 33. nedelji u poređenju sa 5% u grupi koja je nastavila terapiju adalimumabom (p< 0,001) imalo je tzv. “gubitak adekvatnog odgovoraˮ (PASI skor posle 33. nedelje i tokom ili pre 52. nedelje: < PASI 50 odgovor u odnosu na preterapijsko stanje sa minimum 6 jedinica povećanja PASI skora u odnosu na 33. nedelju). U grupi pacijenata koji su izgubili adekvatan odgovor nakon re-randomizacije na placebo, a koji su zatim uključeni u otvoreni produžetak studije i primali adalimumab, 38% (25/66) i 55% (36/66) su ponovo postigli PASI 75 odgovor posle 12, odnosno 24 nedelje terapije.

Ukupno 233 pacijenta koji su postigli PASI 75 odgovor u nedelji 16 i nedelji 33 primalo je kontinuiranu terapiju adalimumabom tokom 52 nedelje u studiji psorijaze I, i nastavilo je da prima adalimumab u produžetku studije otvorenog dizajna. Stopa odgovora „bez bolesti” ili „minimalno” na PASI 75 i PGA kod ovih pacijenata bila je 74,7% odnosno 59,0%, nakon dodatnih 108 nedelja terapije sa otvorenim dizajnom (ukupno 160 nedelja). Svi pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog neželjenih dejstava, nedostatka efikasnosti, ili kojima je doza povećavana, smatrani su pacijentima kod kojih nije bilo odgovora na terapiju. Za njih je analiza PASI 75 i PGA za stopu odgovora „bez bolesti” ili „minimalno” nakon dodatnih 108 nedelja otvorene terapije (ukupno 160 nedelja) dala rezultate 69,6%, odnosno 55,7%.

Ukupno 347 pacijenata sa stabilnim odgovorom učestvovalo je u proceni prekida i ponovnog lečenja u produžetku studije otvorenog dizajna. U vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se vremenom vratili uz medijanu vremena do relapsa oko 5 meseci (smanjenje do umerenog ili lošeg PGA).

Ni kod jednog pacijenta se nije javilo povratno dejstvo tokom prekida terapije. Ukupno 76,5% (218/285) pacijenata koji su započeli sa ponovnim lečenjem imalo je „bez bolesti” ili „minimalan” PGA odgovor nakon 16 nedelja ponovnog lečenja, bez obzira na to da li su imali recidiv tokom prekida terapije (69,1% [123/178] i 88,8% [95/107] kod pacijenata koji su imali, odnosno koji nisu imali recidiv tokom prekida terapije). Uočen je sličan bezbednosni profil tokom ponovnog lečenja i lečenja pre prekida terapije.

Značajno poboljšanje u 16. nedelji u odnosu na početno stanje, kada se poredi sa placebom (studija I i II) i MTX (studija II) je pokazano u DLQI (engl. Dermatology Life Quality Index). U studiji I takođe je zabeleženo značajno poboljšanje, u odnosu na placebo, fizičkih i mentalnih komponenti ukupnog skora SF-36 upitnika.

U produžetku studije otvorenog dizajna, za pacijente čija je doza povećana sa 40 mg svake druge nedelje na 40 mg svake nedelje zbog PASI odgovora ispod 50%, odgovor PASI 75 je postignut u 12. nedelji kod 26,4% (92/349) pacijenata i u 24. nedelji kod 37,8% (132/349) pacijenata.

U ispitivanju Psoriasis Study III (REACH) upoređivale su se efikasnost i bezbednost adalimumaba u odnosu na placebo kod 72 pacijenta sa umerenim do teškim oblikom hronične plak psorijaze i psorijazom na šakama i/ili stopalima. Pacijenti su primili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedelje (počevši nedelju dana nakon početne doze) ili placebo tokom 16 nedelja. U 16. nedelji, statistički značajno veći udeo pacijenata koji su primali adalimumab postigao je PGA rezultat

„bez bolesti” ili „gotovo bez bolesti” za šake i/ili stopala u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (30,6% u odnosu na 4,3%, [P=0,014]).

U ispitivanju Psoriasis Study IV upoređivale su se efikasnost i bezbednost adalimumaba u odnosu na placebo kod 217 odraslih pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom noktiju. Pacijenti su primili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedelje (počevši nedelju dana nakon početne doze) ili placebo tokom 26 nedelja, nakon čega je sledilo otvoreno lečenje adalimumabom tokom dodatnih 26 nedelja. Ocena psorijaze noktiju uključivala je modifikovani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), opštu procenu psorijaze noktiju na rukama od strane lekara (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) i indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (videti Tabelu 11). Adalimumab je ostvario povoljan terapijski efekat kod pacijenata sa psorijazom noktiju i različitim stepenima zahvaćenosti kože (≥ 10% telesne površine [60% pacijenata] i < 10% i ≥ 5% telesne površine [40% pacijenata]).

Tabela 11. Ispitivanje Ps IV Rezultati efikasnosti u 16., 26. i 52. nedelji

Pacijenti lečeni adalimumabom pokazali su statistički značajna poboljšanja DLQI rezultata u nedelji 26 u odnosu na placebo.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa)

Bezbednost i efikasnost adalimumaba procenjivale su se u randomizovanim, dvostruko slepim, placebo kontrolisanim ispitivanjima i jednom otvorenom produžetku ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa, HS) koji nisu podnosili sistemske antibiotike, koji su imali kontraindikacije za njihovu primenu ili nisu postigli zadovoljavajući odgovor na lečenje sistemskim antibioticima tokom najmanje 3 meseca. Pacijenti u ispitivanjima HS-I i HS-II imali su bolest stadijuma II ili III prema Hurley-evoj klasifikaciji i najmanje 3 apscesa ili zapaljenjska nodusa.

Ispitivanje HS-I (PIONEER I) ocenjivalo je 307 pacijenata tokom 2 perioda lečenja. Tokom perioda A pacijenti su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u nedelji 0 i 80 mg u 2. nedelji, a zatim u dozi od 40 mg svake nedelje, počevši od 4. nedelje, pa sve do 11. nedelje. Tokom ispitivanja nije bila dopuštena istovremena primena antibiotika. Nakon 12 nedelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali adalimumab ponovo su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (adalimumab u dozi od 40 mg svake nedelje, adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje ili placebo od nedelje 12. do 35. nedelje). Pacijentima koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba je u periodu B dodeljeno lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje.

Ispitivanje HS-II (PIONEER II) procenjivalo je 326 pacijenata tokom 2 perioda lečenja. Tokom perioda A pacijenti su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u nedelji 0 i 80 mg u 2. nedelji, a zatim u dozi od 40 mg svake nedelje, počevši od nedelje 4, pa sve do nedelje 11. Tokom ispitivanja, 19,3% pacijenata nastavilo je terapiju oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u ispitivanje. Nakon 12 nedelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali adalimumab ponovo su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (adalimumab u dozi od 40 mg svake nedelje, adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedelje ili placebo od nedelje 12 do nedelje 35). Pacijenti koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba nastavili su da primaju placebo i u periodu B.

Pacijenti koji su učestvovali u ispitivanjima HS-I i HS-II mogli su učestvovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se adalimumab primenjivao svake nedelje u dozi od 40 mg. Srednja vrednost izloženosti u celokupnoj populaciji lečenoj adalimumabom iznosila je 762 dana. Tokom sva 3 ispitivanja pacijenti su svakodnevno koristili antiseptični rastvor za lokalnu upotrebu.

Klinički odgovor

Smanjenje zapaljenjskih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula ocenjivali su se na osnovu kliničkog odgovora gnojnog zapaljenja znojnih žlezda (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response [HiSCR]; smanjenje ukupnog broja apscesa i zapaljenjskih nodusa za 50%, bez povećanja broja apscesa i bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrednost). Smanjenje kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda ocenjivalo se uz pomoć numeričke skale kod pacijenata koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više na skali od 11 bodova.

U nedelji 12 HiSCR je postigao značajno veći udeo pacijenata lečenih adalimumabom naspram onih koji su primali placebo. U 12. nedelji je značajno veći udeo pacijenata u ispitivanju HS-II doživeo klinički

značajno smanjenje kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (videti Tabelu 12). Kod pacijenata lečenih adalimumabom rizik od pogoršanja bolesti značajno se smanjio tokom prvih 12 nedelja lečenja.

Tabela 12. Rezultati efikasnosti nakon 12 nedelja, ispitivanja HS I i II

Lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje značajno je smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Približno dvostruko veći udeo pacijenata u grupi koja je u prvih 12 nedelja ispitivanja HS-I i HS-II primala placebo, u odnosu na one koji su lečeni adalimumabom, doživeo je pogoršanje apscesa (23,0% u odnosu na 11,4%) i drenirajućih fistula (30,0% u odnosu na 13,9%).

Veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. nedelje u odnosu na placebo zabeležena su za kvalitet života vezan za zdravlje, specifičan za kožne bolesti, koji se određivao indeksom kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI]; ispitivanja HS-I i HS-II), opšte zadovoljstvo pacijenata farmakološkim lečenjem, koje se određivalo upitnikom za procenu zadovoljstva farmakološkim lečenjem (engl. Treatment Satisfaction Questionnaire - medication [TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičko zdravlje, koje se određivalo na osnovu rezultata za celokupnu fizičku komponentu upitnika SF-36 (ispitivanje HS-I).

Među pacijentima koji su u 12. nedelji ostvarili bar delimičan odgovor na lečenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje, stopa HiSCR-a zabeležena u nedelji 36 bila je veća kod onih pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab svake nedelje nego kod pacijenata kojima je učestalost doziranja smanjena na jednom svake druge nedelje ili onih kojima je lečenje ukinuto (videti Tabelu 13).

Tabela 13. Udeo pacijenata koji su postigli HiSCRb u 24. i 36. nedelji nakon preraspodele lečenja u

12. nedelji, do kada su primali adalimumab svake nedelje

Među pacijentima koji su u 12. nedelji ostvarili bar delimičan odgovor i koji su nastavili terapiju adalimumabom svake nedelje, stopa HiSCR-a u 48. nedelji iznosila je 68,3%, a u 96. nedelji 65,1%. Pri dugoročnijem lečenju adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedelje tokom 96 nedelja nisu otkriveni novi podaci povezani sa bezbednošću.

Među pacijentima kojima je lečenje adalimumabom ukinuto nakon 12. nedelje u ispitivanjima HS-I i HS- II, stopa HiSCR-a zabeležena 12 nedelja nakon ponovnog uvođenja adalimumaba u dozi od 40 mg svake nedelje vratila se na nivoe slične onima pre prekida lečenja (56,0 %).

Crohn-ova bolest

Bezbednost i efikasnost adalimumaba ispitivane su u randomizovanim, dvostruko slepim, placebo- kontrolisanim studijama na preko 1500 pacijenata sa umereno do izrazito aktivnom Crohn-ovom bolešću (engl. Crohn's Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 i ≤ 450). Istovremena primena stabilnih doza aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatornih lekova bila je dozvoljena, pa je 80% pacijenata nastavilo da uzima bar jedan od ovih lekova.

Indukcija kliničke remisije (definisana kao CDAI < 150) ispitivana je u dva ispitivanja, CD studija I (CLASSIC I) i CD studija II (GAIN). U CD studiji I, 299 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju TNF

- antagonistima randomizovano je u 4 terapijske grupe: placebo u nultoj nedelji i posle 2 nedelje, 160 mg adalimumaba u nultoj nedelji i 80 mg posle 2 nedelje, 80 mg adalimumaba u nultoj nedelji i 40 mg posle 2 nedelje i 40 mg adalimumaba u nultoj nedelji i 20 mg posle 2 nedelje. U CD studiji II, 325 pacijenata kod kojih je odgovor prestao ili koji nisu reagovali na terapiju infliksimabom randomizovano je u dve grupe: jedna grupa koja je primala 160 mg adalimumaba u nultoj nedelji i 80 mg adalimumaba dve nedelje kasnije, i druga grupa koja je primala placebo u istom periodu. Pacijenti kod kojih nije bilo odgovora nakon prve doze isključeni su iz daljeg toka istraživanja, i stoga nisu bili dalje evaluirani.

Održavanje kliničke remisije ispitivano je u CD studiji III (CHARM), u kojoj je 854 pacijenata primilo 80 mg adalimumaba u nultoj nedelji, a 40 mg dve nedelje kasnije. U 4. nedelji pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale 40 mg adalimumaba svake nedelje, 40 mg adalimumaba svake druge nedelje ili placebo tokom 56 nedelja. Pacijenti sa kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI ≥ 70) u 4. nedelji stratifikovani su i analizirani odvojeno od pacijenata bez kliničkog odgovora u 4. nedelji. Dozvoljeno je smanjenje doze kortikosteroida nakon 8 nedelja.

Indukcija remisije i stopa kliničkog odgovora u CD studiji I i CD studiji II prikazani su u Tabeli 14.

Tabela 14. Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata)

Sve p-vrednosti odnose se na poređenje adalimumaba i placeba

* p < 0,001

** p < 0,01

Slične stope remisije do 8. nedelje uočene su za grupe koje su primale indukcione režime od 160/80 mg i 80/40 mg, a stopa neželjenih dejstava bila je veća u grupi 160/80 mg.

U CD studiji III, u 4. nedelji, 58% pacijenata (499/854) imalo je klinički odgovor i uključeno je u primarnu analizu. 48% pacijenata koji su imali klinički odgovor u 4. nedelji već je ranije koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Održanje remisije i stopa kliničkog odgovora nalaze se u Tabeli 15. Klinička remisija se održala relativno konstantnom bez obzira na prethodno lečenje antagonistima TNF-a.

Hospitalizacije i hirurške intervencije povezane sa bolešću bile su statistički značajno smanjenje prilikom terapije adalimumabom u poređenju sa placebom u 56. nedelji.

Tabela 15. Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata)

* p < 0,001 poređenje adalimumaba i placeba, upareno poređenje udela

** p < 0,02 poređenje adalimumaba i placeba, upareno poređenje udela

a samo oni koji su na početku uzimali kortikosteroide

Među pacijentima koji u 4. nedelji nisu imali klinički odgovor, 43% pacijenata koji su primali adalimumab imalo je klinički odgovor do 12. nedelje u odnosu na 30% u grupi pacijenata koji su uzimali placebo. Ovi rezultati ukazuju na to da neki pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju do 4- nedelje, imaju

koristi ukoliko se terapija nastavi do 12. nedelje. Produženje terapije duže od 12 nedelja nije dalo bolji klinički rezultat (videti odeljak 4.2).

117/276 pacijenata u CD studiji I i 272/777 pacijenata u CD studiji II i III su praćeni tokom najmanje 3 godine u otvorenom delu terapije adalimumabom. 88, odnosno 189 pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CD-100) je održan kod 102, odnosno 233 pacijenta.

Kvalitet života

U CD studiji I i CD studiji II u 4. nedelji kod pacijenata koji su randomizovani da primaju adalimumab 80/40 mg i 160/80 mg došlo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o zapaljenjskoj bolesti creva (engl. Inflammatory bowel disease questionnaire; IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na grupu pacijenata koji su uzimali placebo. U CD studiji III, grupe pacijenata koje su uzimale adalimumab imale su u nedeljama 26 i 56 bolje rezultate od grupe koja je uzimala placebo.

Ulcerozni kolitis

Bezbednost i efikasnost višestrukih doza adalimumaba ispitivana je u randomizovanim, dvostruko slepim, placebo-kontrolisanim studijama, kod odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo skor od 6-12, uz vrednost endoskopskog subskora od 2-3).

U studiji UC-I, 390 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizovano da primi ili placebo u nultoj nedelji i posle 2 nedelje, odnosno adalimumab 160 mg u nultoj nedelji i 80 mg posle 2 nedelje, ili adalimumab 80 mg u nultoj nedelji i 40 mg posle 2 nedelje. Nakon 2. nedelje, pacijenti iz obe grupe koji su primali adalimumab, nastavili su da primaju dozu od 40 mg adalimumaba na svake dve nedelje. Klinička remisija (definisana kao Mayo skor ≤ 2 bez subskora > 1) merena je u 8. nedelji.

U studiji UC-II, 248 pacijenata je primilo 160 mg adalimumaba u nultoj nedelji, 80 mg nakon 2 nedelje, a zatim 40 mg svake druge nedelje, dok je 246 pacijenata primalo placebo. Klinička remisija je merena u 8. nedelji, a održavanje remisije u 52. nedelji.

Kod pacijenata koji su primili indukcionu dozu adalimumaba od 160/80 mg postignut je statistički značajno veći procenat kliničke remisije u odnosu na placebo, u 8. nedelji, u studiji UC-I (18% odnosno 9%, p=0,031) i u studiji UC-II (17% odnosno 9%, p=0,019). U studiji UC-II, 21/41 (51%) pacijenata lečenih adalimumabom koji su bili u remisiji u 8. nedelji, održalo je remisiju i u 52. nedelji.

Rezultati za ukupnu populaciju pacijenata u studiji UC-II prikazani su u Tabeli 16.

Tabela 16. Odgovor, remisija i zaceljenje mukoze u studiji UC-II (procenat pacijenata)

Placebo Adalimumab 40 mg svake

druge nedelje

Klinička remisija je postignuta ako je Mayo skor ≤ 2 bez subskora > 1; Klinički odgovor je postignut ukoliko je smanjenje Mayo skora u odnosu na početnu vrednost ≥3 poena i ≥30% uz smanjenje subskora rektalnog krvarenja (RBS≥1) ili apsolutne vrednosti RBS od 0 ili 1;

* p < 0,05 za poređenje adalimumab vs. placebo

**p < 0,001 za poređenje adalimumab vs. placebo

a procenat onih ispitanika koji su primali kortikosteroide na početku studije

Kod onih pacijenata koji su imali odgovor u 8. nedelji, 47% je imalo odgovor, 29% je bilo u remisiji, u 41% slučajeva je došlo do zaceljenja mukoze, dok je u 52. nedelji 20% bilo u remisiji bez primene steroida ≥ 90 dana.

Kod približno 40% pacijenata u studiji UC-II prethodna terapija infliksimabom nije bila uspešna. Efikasnost adalimumaba kod ovih pacijenata bila je manja u poređenju sa pacijentima koji prethodno nisu primali anti-TNF terapiju. Među pacijentima kod kojih je prethodna primena anti-TNF terapije bila bezuspešna, remisiju u 52. nedelji dostiglo je 3% pacijenata koji su primali placebo i 10% pacijenata koji su primali adalimumab.

Pacijenti iz studija UC I i UC II imali su opciju za prelaz u otvoren, dugoročni produžetak studije (UC- III). Nakon trogodišnje primene adalimumaba, 75% (301/402) pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj remisiji prema parcijalnom Mayo-skoru.

Stopa hospitalizacija

Tokom 52 nedelje studija UC-I i UC-II, primećene su niže stope hospitalizacija svih uzroka, kao i hospitalizacija uzrokovanih ulceroznim kolitisom, za pacijente lečene adalimumabom u odnosu na placebo grupu. Broj hospitalizacija svih uzroka kod pacijenata lečenih adalimumabom bio je 0,18 po pacijent-godini u odnosu na 0,26 po pacijent-godini u placebo grupi, dok su odgovarajuće vrednosti kod hospitalizacija uzrokovanih ulceroznim kolitisom iznosile 0,12 po pacijent-godini u odnosu na 0,22 po pacijent-godini.

Kvalitet života

U studiji UC-II, lečenje adalimumabom dovelo je do poboljšanja rezultata u upitniku o zapaljenjskoj bolesti creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ).

Uveitis

Bezbednost i efikasnost adalimumaba procenjivani su kod odraslih pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim, posteriornim i panuveitisom, isključujući pacijente sa izolovanim anteriornim uveitisom, u dva randomizovana, dvostruko maskirana, placebom kontrolisana ispitivanja (UV I i II). Pacijenti su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je sledila doza od 40 mg svake druge nedelje, počevši nedelju dana nakon početne doze. Bila je dozvoljena istovremena primena stabilnih doza jednog nebiološkog imunosupresiva.

Ispitivanje UV I procenjivalo je 217 pacijenata sa aktivnim uveitisom uprkos lečenju kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 60 mg/dan). Svi pacijenti su pri uključivanju u ispitivanje 2 nedelje primali standardizovanu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je usledilo obavezno postepeno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak primene kortikosteroida do 15. nedelje.

Ispitivanje UV II evaluiralo je 226 pacijenata sa neaktivnim uveitisom kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno hronično lečenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 35 mg/dan). Nakon toga je usledilo obavezno postepeno smanjivanje doze i potpuni prestanak primene kortikosteroida do 19. nedelje.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u oba ispitivanja bio je „vreme do neuspeha lečenja“. Neuspeh lečenja definisao se višekomponentnim ishodom zasnovanim na zapaljenjskim horioretinalnim i/ili zapaljenjskim retinalnim vaskularnim lezijama, stepenu u odnosu na broj ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade), stepenu zamućenja staklastog tela (engl. vitreous haze [VH] grade) i najboljoj korigovanoj oštrini vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA).

Pacijenti koji su završili studije UV I i UV II imali su pravo da se prijave za nekontrolisanu dugoročnu produženu studiju sa prvobitno planiranim trajanjem od 78 nedelja. Pacijentima je bilo dozvoljeno da nastave sa uzimanjem ispitivanih lekova nakon 78. nedelje dok ne dobiju pristup adalimumabu.

Klinički odgovor

Rezultati iz oba ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje rizika od neuspeha lečenja kod pacijenata lečenih adalimumabom u odnosu na one koji su primali placebo (videti Tabelu 17). Oba ispitivanja su pokazala rano i održano dejstvo adalimumaba na stopu neuspeha lečenja u odnosu na placebo (videti Sliku 1).

Tabela 17. Vreme do neuspeha lečenja u ispitivanjima UV I i UV II

Srednje ^p-

Analiza lečenja

N Neuspeh N (%)

vreme do neuspeha (meseci)

HRa 95% CI

a

za HR

vrednost^b

Vreme do neuspeha lečenja u 6. nedelji ili nakon toga u ispitivanju UV I Primarna analiza (ITT)

Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --

adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001

Vreme do neuspeha lečenja u 2. nedelji ili nakon toga u ispitivanju UV II Primarna analiza (ITT)

Napomena: Neuspeh lečenja u 6. nedelji ili nakon nje (ispitivanje UV I), odnosno u 2. nedelji ili nakon nje (ispitivanje UV II), smatrao se događajem. Pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog razloga koji nisu bili neuspeh lečenja bili su cenzurisani u trenutku izlaska iz ispitivanja.

aHR za adalimumab u odnosu na placebo iz regresije proporcionalnih hazarda, uz lečenje kao faktor.

bDostrana p-vrednost iz log rank testa.

cNP = ne može se proceniti. Manje od polovine pacijenata pod rizikom imalo je događaj.

STOPA NEUSPEHA LEČENJA (%)

Slika 1: Kaplan-Meierove krive koje sažeto prikazuju vreme do neuspeha lečenja u 6. nedelji ili nakon toga (ispitivanje UV I) odnosno u 2. nedelji ili nakon toga (ispitivanje UV II)

a

VREME (MESECI)

Ispitivanje UV I

Lečenje

Placebo

Adalimumab

STOPA NEUSPEHA LEČENJA (%)

VREME (MESECI)

Ispitivanje UV II Lečenje Placebo Adalimumab

Napomena: P# = Placebo (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom); A# = Adalimumab (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom).

U ispitivanju UV I primećene su statistički značajne razlike u korist adalimumaba naspram placeba za svaku komponentu neuspeha lečenja. U ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primećene su samo za oštrinu vida, ali su druge komponentne brojčano bile u korist adalimumaba.

Od ukupno 424 ispitanika uključenih u nekontrolisani dugoročni produžetak ispitivanja UV I i UV II, 60 ispitanika je smatrano nepodobnim (npr. kod njih su se razvile komplikacije kao posledica dijabetične retinopatije, zbog operacije katarakte ili vitrektomije) i zato nisu bili uključeni u primarnu analizu efikasnosti. Od 364 pacijenta, 269 ocenjivih pacijenata učestvovaloje u otvorenom lečenju adalimumabom tokom 78 nedelja. Prema pristupu zasnovanom na zapaženim podacima, kod 216 (80,3%) pacijenata bolest je bila u mirovanju (bez aktivnih inflamatornih lezija, stepen prema broju ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade) ≤0,5 +, stepen zamućenja staklastog tela (engl. vitreous haze [VH] grade ≤0,5 +) uz istovremenu primenu steroida u dozi od ≤ 7,5 mg na dan, dok je kod njih 178 (66,2%) bolest bila u mirovanju bez primene steroida. U 78. nedelji najbolja korigovana

oštrina vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA) se ili poboljšala ili održala na istom nivou (pogoršanje za < 5 slova) kod 88,4% očiju. Među pacijentima koji su prekinuli učešće u ispitivanju pre

78. nedelje, njih 18% to je učinilo zbog neželjenih dejstava, a njih 8% zbog nedovoljno dobrog odgovora na lečenje adalimumabom.

Kvalitet života

U oba klinička ispitivanja upitnikom NEI VFQ-25 su se određivali ishodi s obzirom na funkcionisanje povezano sa vidom koje su prijavljivali pacijenti. Većina podrezultata brojčano je išla u prilog adalimumabu, a srednje vrednosti razlike bile su statistički značajne za opšti vid, bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u ispitivanju UV I, kao i za opšti vid i mentalno zdravlje u ispitivanju UV II. Efekti povezani sa vidom koji nisu brojčano išli u prilog adalimumabu bili su efekti na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno efekti na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV II.

Imunogenost

Stvaranje antitela na adalimumab je povezano sa povećanim klirensom i smanjenom efikasnošću adalimumaba. Ne postoji očigledna uzročno-posledična veza između prisustva antitela na adalimumab i pojave neželjenih događaja.

U ispitivanjima reumatoidnog artritisa I, II i III, pacijenata su vršena ispitivanja između 6. i 12. meseca terapije u više vremenskih tačaka kako bi se utvrdilo prisustvo antitela na adalimumab. U pivotalnim ispitivanjima, antitela na adalimumab nađena su u 5,5% (58/1053) pacijenata koji su primali adalimumab u odnosu na 0,5% (2/370) pacijenata koji su primali placebo.

Kod pacijenata koji nisu istovremeno primali metotreksat učestalost je bila 12,4% u odnosu na 0,6% kod pacijenata koji su primali adalimumab uz metotreksat.

Antitela na adalimumab nađena su kod 7/269 ispitanika (2,6%) sa Crohn-ovom bolešću i 19/487 ispitanika (3,9%) sa ulceroznim kolitisom.

Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, antitela na adalimumab su nađena kod 77/920 ispitanika (8,4%) lečenih adalimumabom kao monoterapijom.

Kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom dugotrajno lečenih monoterapijom adalimumabom koji su učestvovali u ispitivanju prekida i ponovnog uvođenja terapije, stopa antitela na adalimumab nakon ponovnog uvođenja terapije (11 od 482 ispitanika, 2,3%) bila je slična stopi uočenoj pre prekida terapije (11 od 590 ispitanika, 1,9%).

Kod pacijenata sa umerenim do teškim gnojnim hidradenitisom, antitela na adalimumab nađena su kod 10/99 ispitanika (10,1%) lečenih adalimumabom.

Kod pacijenata sa umerenim do teškim oblikom aktivne Crohn-ove bolesti, stopa stvaranja antitela na adalimumab kod pacijenata koji su primali adalimumab bila je 3,3%.

Kod odraslih pacijenata sa neinfektivnim uveitisom, antitela na adalimumab nađena su kod 4,8% (12/249) pacijenata lečenih adalimumabom.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa, stopa stvaranja antitela na adalimumab kod pacijenata koji su primali adalimumab bila je 3%.

Zbog toga što je analiza imunogenosti specifična za svaki lek, upoređivanje stope antitela kod različitih lekova nije odgovarajuće.

Pedijatrijska populacija

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) kod adolescenata

Nisu sprovedena klinička ispitivanja adalimumaba kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda. Efikasnost adalimumaba u lečenju adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda predviđa se na osnovu dokazane efikasnosti i povezanosti izloženosti i odgovora kod odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, kao i na verovatnoći da su tok bolesti, patofiziologija i efekti leka u suštini slični kao kod odraslih osoba pri istim nivoima izloženosti. Bezbednost preporučene doze adalimumaba u adolescentnoj populaciji sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda zasniva se na bezbednosnom profilu adalimumaba u drugim indikacijama i kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata pri sličnoj ili većoj učestalosti doziranja (videti odeljak 5.2).

Crohn-ova bolest kod dece

Adalimumab je ispitivan u multicentričnoj, randomizovanoj, duplo-slepoj kliničkoj studiji, dizajniranoj za evaluaciju efikasnosti i bezbednosti indukcione terapije i terapije održavanja, u dozi koja zavisi od telesne mase (< 40 kg ili ≥ 40 kg) kod 192 pedijatrijska ispitanika, uzrasta između (i uključujući) 6 i 17 godina, sa 42 od 52 umerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, definisanim rezultatom prema Indeksu aktivnosti Crohn-ove bolesti kod dece (engl. Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI) >30. Ispitanici su prethodno morali imati neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju u lečenju Crohn- ove bolesti (uključujući kortikosteroide i/ili imunomodulator). Ispitanici su mogli biti i pacijenti koji su imali slabljenje odgovora na infliksimab ili ga nisu podnosili.

Svi ispitanici su primili otvorenu indukcionu terapiju u dozi u odnosu na svoju telesnu masu: pacijenti sa telesnom masom ≥ 40 kg primili su 160 mg u nultoj nedelji i 80 mg nakon dve nedelje, a ispitanici sa telesnom masom < 40 kg primili su 80 mg u nultoj nedelji i 40 mg nakon dve nedelje.

U 4. nedelji ispitanici su randomizovani 1:1 u odnosu na telesnu masu da bi nastavili da primaju nižu dozu ili standardnu dozu u terapiji održavanja, kao što je prikazano u Tabeli 18.

Tabela 18. Terapija održavanja

Rezultati efikasnosti

Primarni parametar praćenja bio je klinička remisija u 26. nedelji, definisana kao PCDAI skor ≤ 10. Klinička remisija i klinički odgovor (definisan kao redukcija PCDAI skora za najmanje 15 bodova od početne vrednosti) prikazani su u Tabeli 19. Stepen prekida upotrebe kortikosteroida i imunomodulatora prikazan je u Tabeli 20.

Tabela 19. Pedijatrijska CD studija; PCDAI klinička remisija i odgovor

Tabela 20. Pedijatrijska CD studija; Prekid upotrebe kortikosteroida ili imunomodulatora i remisija fistula

¹p vrednost za standardnu dozu u odnosu na nisku dozu

²imunosupresivna terapija mogla je biti prekinuta samo u 26. nedelji ili nakon 26 nedelje ukoliko je kod ispitanika ispunjen kriterijum za klinički odgovor

³definisana kao zatvaranje svih fistula koje su bile drenirane na početku studije, tokom najmanje 2 uzastopne posete nakon početka lečenja

Statistički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa telesne mase i rasta, u odnosu na početne vrednosti, uočeno je u obe grupe ispitanika, u 26. nedelji i u 52. nedelji.

Statistički i klinički značajno poboljšanje parametara kvaliteta života (uključujući IMPACT III), u odnosu na početne vrednosti, takođe je primećeno u obe ispitivane grupe pacijenata.

Sto pacijenata (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću (engl. Paediatric CD Study) nastavilo je otvoreni dugotrajan produžetak ispitivanja. Nakon 5 godina terapije adalimumabom, 74,0% (37/50) od 50 pacijenata koji su ostali u ispitivanju i dalje je bilo u kliničkoj remisiji dok je 92,0% (46/50) pacijenata nastavilo da ima klinički odgovor prema PCDAI.

Ulcerozni kolitis kod dece

Bezbednost i efikasnost adalimumaba procenjena je u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju na 93 pedijatrijska pacijenta od 5 do 17 godina sa umerenim do teškim ulceroznim kolitisom (Maio rezultat 6 do 12 sa podskorom endoskopije od 2 do 3 poena, potvrđeno centralno očitanom endoskopijom) koji su imali neadekvatan odgovor ili netoleranciju na konvencionalnu terapiju. Približno 16% pacijenata u studiji nije uspelo pre tretmana anti-TNF. Pacijentima koji su primali kortikosteroide pri upisu bilo je dozvoljeno da smanje terapiju kortikosteroidima nakon 4. nedelje.

U indukcionom periodu studije, 77 pacijenata je randomizirano 3:2 da primaju dvostruko slepi tretman adalimumabom u indukcijskoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nedelji 0 i nedelji 1, i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedelji; ili indukciona doza od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u 0. nedelji, placebo u 1. nedelji i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedelji. Obe grupe su primale 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) u 4. i 6. nedelji. nakon amandmana na dizajn studije, preostalih 16 pacijenata koji su uključeni u indukcioni period primili su otvoreni tretman adalimumabom u indukcijskoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) na nedelja 0 i nedelja 1, i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u nedelji 2.

U nedelji 8,62 pacijenta koji su pokazali klinički odgovor po Parcijalnom Maio skoru (PMS; definisano kao smanjenje PMS-a ≥ 2 poena i ≥ 30% od početne vrednosti) je podjednako randomizovano da primaju dvostruko slepi tretman održavanja sa adalimumabom u dozi od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedelje (ev), ili doza održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedelje (eov). Pre izmene dizajna studije, 12 dodatnih pacijenata koji su pokazali klinički odgovor po PMS-u randomizovano je da primaju placebo ali nisu uključeni u potvrdnu analizu efikasnosti.

Pojava bolesti je definisana kao povećanje PMS-a za najmanje 3 poena (za pacijente sa PMS-om od 0 do 2 u 8. nedelji), za najmanje 2 poena (za pacijente sa PMS-om od 3 do 4 u 8. nedelji) ili za najmanje 1 tačka (za pacijente sa pms-om od 5 do 6 u 8. nedelji).

Pacijenti koji su ispunili kriterijume za pojavu bolesti na ili posle 12. nedelje su nasumično raspoređeni da primaju dozu ponovne indukcije od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) ili dozu od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) i nastavili su da primaju njihov odgovarajući režim doze održavanja nakon toga.

Rezultati efikasnosti

Ko-primarne krajnje tačke studije bile su klinička remisija po PMS-u (definisana kao PMS ≤ 2 i bez pojedinačnih podskora > 1) u 8. nedelji i klinička remisija po FMS-u (Full Maio Score) (definisana kao Maio ocena ≤ 2 i ne individualni podskor > 1) u 52. nedelji kod pacijenata koji su postigli klinički odgovor po PMS-u u 8. nedelji.

Stope kliničke remisije po PMS-u u 8. nedelji za pacijente u svakom od adalimumab dvostruko slepe indukcione grupe su predstavljene u Tabeli 21.

Tabela 21: Klinička remisija po PMS-u nakon 8 nedelja

U 52. nedelji, klinička remisija po FMS-u u 8. nedelji, klinički odgovor po FMS-u (definisano kao smanjenje Maio rezultata ≥ 3 poena i ≥ 30% od početne vrednosti) kod ispitanika 8. nedelje, zarastanje sluzokože po FMS-u (definisano kao Maio endoskopija rezultat ≤ 1) kod pacijenata koji su reagovali u 8. nedelji, klinička remisija po FMS-u u 8. nedelji remisije i proporcija subjekata sa remisijom bez kortikosteroida po FMS-u u 8. nedelji su procenjeni kod pacijenata koji su primali adalimumab u dvostruko slepoj dozi od maksimalno 40 mg svake druge nedelje (0,6 mg/kg) i maksimalne doze održavanja od 40 mg svake nedelje (0,6 mg/kg) (Tabela 22).

Tabela 22. Rezultati efikasnosti nakon 52 nedelje

Dodatne istraživačke krajnje tačke efikasnosti uključivale su klinički odgovor prema indeksu aktivnosti pedijatrijskog ulceroznog kolitisa (PUCAI) (definisan kao smanjenje PUCAI ≥ 20 poena u odnosu na početnu vrednost) i kliničku remisiju po PUCAI (definisano kao PUCAI < 10) u 8. i 52. nedelji (Tabela 23).

Tabela 23. Rezultati istraživačkih krajnjih tačaka po PUCAI

Od pacijenata lečenih adalimumabom koji su primili reinduktivni tretman tokom perioda održavanja, 2/6 (33%) je postiglo klinički odgovor po FMS-u u 52. nedelji.

Kvalitet života

Klinički značajna poboljšanja u odnosu na početnu liniju primećena su u IMPACT III i rezultatu oštećenja radne produktivnosti i aktivnosti negovatelja (VPAI) za grupe lečene saadalimumab.

Klinički značajna povećanja (poboljšanje) u odnosu na početnu brzinu u visini su primećena za grupe lečene adalimumabom, a klinički značajna povećanja (poboljšanje) u odnosu na početnu vrednost indeksa telesne mase primećena su za subjekte na visokoj dozi održavanja od maksimalnih 40 mg (0,6 mg/ kg) svake nedelje.

Pedijatrijski uveitis

Bezbednost i efikasnost adalimumaba ocenjivale su se u randomizovanom, dvostruko maskiranom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 90 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 18 godina koji su imali aktivan neinfektivni anteriorni uveitis povezan sa JIA i koji su bili refraktorni na najmanje 12 nedelja lečenja metotreksatom. Pacijenti su primali ili placebo ili 20 mg adalimumaba (ako su bili telesne mase < 30 kg) odnosno 40 mg adalimumaba (ako su bili telesne mase ≥ 30 kg) svake druge nedelje u kombinaciji sa metotreksatom u dozi koju su primali na početku ispitivanja.

Primarni parametar praćenja bilo je „vreme do neuspeha lečenja“. Kriterijumi koji su određivali neuspeh lečenja bili su pogoršanje ili dugotrajan izostanak poboljšanja zapaljenja oka, delimično poboljšanje uz razvoj dugotrajnih propratnih očnih bolesti ili pogoršanje propratnih očnih bolesti, nedopuštena istovremena primena drugih lekova, kao i prekid lečenja na duži period.

Klinički odgovor

Adalimumab je značajno odložio vreme do neuspeha lečenja u odnosu na placebo (videti Sliku 2, P < 0,0001 iz log-rank testa). Medijan vremena do neuspeha lečenja iznosio je 24,1 nedelju kod ispitanika koji su primali placebo, dok se kod ispitanika lečenih adalimumabom medijan vremena do neuspeha lečenja nije mogao proceniti jer je do neuspeha lečenja došlo kod manje od polovine tih ispitanika. Adalimumab je značajno smanjio rizik od neuspeha lečenja za 75% u odnosu na placebo, što pokazuje odnos rizika (engl. Hazard ratio) (HR (= 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

VEROVATNOĆA NEUSPEHA LEČENJA

Slika 2: Kaplan-Meierove krive koje sažeto prikazuju vreme do neuspeha lečenja u ispitivanju

VREME (NEDELJE)

Tretman placebo adalimumab

Napomena: P = placebo (broj pacijenata pod rizikom); A = Adalimumab (broj pacijenata pod rizikom)

Resorpcija i distribucija

Nakon supkutane primene pojedinačne doze od 40 mg, adalimumab se sporo resorbuje i raspodeljuje, a maksimalne koncentracije u serumu postižu se približno 5 dana nakon primene. Prosečna apsolutna bioraspoloživost adalimumaba je procenjena u tri studije nakon pojedinačne supkutane doze od 40 mg, i iznosila je 64%. Nakon pojedinačne intravenske doze u rasponu od 0,25 do 10 mg/kg koncentracije su bile dozno proporcionalne. Nakon doze od 0,5 mg/kg (~40 mg), raspon klirensa je iznosio od 11 do 15 mL/sat, volumen distribucije (Vss) u opsegu od 5 do 6 litara i srednje poluvreme eliminacije u terminalnoj fazi iznosilo je približno dve nedelje. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tečnosti kod nekoliko pacijenata sa reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracije u serumu.

Nakon supkutane primene adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedelje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA), srednja vrednost najniže koncentracije leka u stanju dinamičke ravnoteže je bila približno 5 mikrograma/mL (bez istovremene primene metotreksata) i 8 do 9 mikrograma/mL (uz istovremenu primenu metotreksata). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom srazmerno dozi nakon supkutane primene 20, 40 i 80 mg svake dve nedelje, odnosno svake nedelje.

Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, srednja vrednost minimalne koncentracije adalimumaba u stanju

dinamičke ravnoteže bila je 5 mikrograma/mL tokom primene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svake druge nedelje.

Nakon primene adalimumaba u dozi od 160 mg u nultoj nedelji i 80 mg u 2. nedelji kod odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa), najniže koncentracije adalimumaba u serumu u 2. i 4. nedelji iznosile su približno 7 do 8 mikrograma/mL. Kada se adalimumab primenjivao u dozi od 40 mg svake nedelje, srednja vrednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 12. do 36. nedelje iznosila je približno 8 do 10 mikrograma/mL.

Izloženost adalimumabu kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda predviđena je uz pomoć farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u drugim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod dece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn- ova bolest kod dece i artritis povezan sa entezitisom). Preporučeni režim doziranja za adolescente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda je 40 mg svake druge nedelje. Budući da veličina tela može uticati na izloženost adalimumabu, adolescenti sa većom telesnom masom kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primene preporučene doze za odrasle od 40 mg svake nedelje.

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću nakon udarne doze od 80 mg adalimumaba nulte nedelje i zatim 40 mg adalimumaba u drugoj nedelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 5,5 mikrograma/mL. Nakon udarne doze od 160 mg adalimumaba nulte nedelje i zatim 80 mg adalimumaba u drugoj nedelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 12 mikrograma/mL tokom perioda indukcije. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji primaju terapiju održavanja dozom od 40 mg adalimumaba svake druge nedelje prosečna najniža koncentracija adalimumaba u serumu bila je oko 7 mikrograma/mL.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, indukciona doza u otvorenoj studiji bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u nultoj nedelji i drugoj nedelji, u zavisnosti od granične vrednosti za telesnu masu od 40 kg. U 4. nedelji, pacijenti su randomizovani 1:1, da bi primali ili standardnu dozu (40/20 mg svake druge nedelje) ili nisku dozu (20/10 mg svake druge nedelje), na osnovu telesne mase, kao terapiju održavanja. Srednja vrednost (± SD) najnižih koncentracija adalimumaba u serumu nakon 4 nedelje bila je 15,7 ± 6,6 mikrograma/mL kod pacijenata sa telesnom masom ≥40 kg (160/80 mg), i 10,6 ± 6,1mikrograma/mL kod pacijenata sa telesnom masom < 40 kg (80/40 mg).

Kod pacijenata koji su ostali na svojoj randomizovanoj terapiji, prosečne koncentracije (± SD) adalimumaba u serumu nakon 52 nedelje bile su 9,5 ± 5,6 mikrograma/mL u grupi koja je primala standardnu dozu, i 3,5 ± 2,2 mikrograma/mL u grupi koja je primala nisku dozu. Prosečne koncentracije su održane kod pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab terapiju svake druge nedelje tokom 52 nedelje. Kod pacijenata kod kojih je doza povećana sa svake dve nedelje na svaku nedelju, prosečna koncentracija (± SD) adalimumaba u serumu nakon 52 nedelje bila je 15,3 ± 11,4 mikrograma/mL (40/20 mg nedeljno) i 6,7 ± 3,5 mikrograma/mL (20/10 mg nedeljno).

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom nakon udarne doze od 160 mg adalimumaba nulte nedelje i druge doze od 80 mg adalimumaba u drugoj nedelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 12 mikrograma/mL. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom od 40 mg svake druge nedelje, srednja vrednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je oko 8 mikrograma/mL.

Nakon subkutane primene doze zasnovane na telesnoj masi od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedelje pedijatrijskim pacijentima sa ulceroznim kolitisom, srednja najniža koncentracija adalimumaba u stabilnom stanju u serumu bila je 5,01 ± 3,28 mikrograma/mL nedelje Za pacijente koji su

primali 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedelje, srednja (± SD) najniža koncentracija adalimumaba u stabilnom stanju u serumu bila je 15,7 ± 5,60 mikrograma/mL 52. nedelje.

Kod odraslih pacijenata sa uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u nultoj nedelji nakon čega sledi 40 mg svake druge nedelje, počevši od 1. nedelje, dovela je do srednje vrednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od približno 8 – 10 mikrograma/mL.

Izloženost adalimumabu kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom predviđena je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u drugim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod dece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod dece i artritis povezan sa entezitisom). Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod primene inicijalne doze kod dece uzrasta < 6 godina. Predviđene izloženosti ukazuju na to da u odsutnosti metotreksata udarna doza može dovesti do početnog povećanja sistemske izloženosti.

Populacionim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamskim modelovanjem i simulacijom predviđena je uporediva izloženost adalimumabu i efikasnost kod pacijenata lečenih sa 80 mg svake druge nedelje i onih lečenih sa 40 mg svake nedelje (uključujući odrasle pacijente s reumatoidnim artritisom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, ulceroznim kolitisom, Crohn-ovom bolešću ili psorijazom, pacijente sa adolescentnim gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, i pedijatrijske pacijente ≥ 40 kg sa Crohn-ovom bolešću).

Veza između izloženosti i odgovora na terapiju u pedijatrijskoj populaciji

Na osnovu podataka iz kliničkih studija kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), utvrđena je veza između plazmatskih koncentracija i odgovora PedACR 50. Prividna plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže polovina maksimalne verovatnoće za odgovor PedACR 50 (EC50) bila je 3 mikrograma/mL (95% CI: 1 - 6 mikrograma/mL).

Veza između izloženosti i odgovora na lečenje između koncentracije adalimumaba i njegove efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom plak psorijazom utvrđena je za odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno'. Sa povećanjem koncentracija adalimumaba povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i PGA rezultata 'bez bolesti' ili 'minimalno' u oba slučaja uz sličan prividan EC50 od približno 4,5 mikrograma/mL (95% CI: 0,4 - 47,6 odnosno 1,9 - 10,5).

Eliminacija

Populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka dobijenih kod više od 1300 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava sa telesnom masom pacijenta. Nakon prilagođavanja doze prema telesnoj masi, čini se da pol i starost pacijenata imaju minimalno dejstvo na klirens adalimumaba. Primećeno je da su koncentracije slobodnog adalimumaba u serumu (onog koji nije vezan za antitela na adalimumab) niže kod pacijenata sa merljivim koncentracijama antitela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Adalimumab nije ispitivan kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega.

Sirćetna kiselina Natrijum acetat, trihidrat Glicin

Polisorbat 80 Voda za injekcije

Usled nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim proizvodima.

3 godine

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati napunjeni injekcioni špric ili napunjeni injekcioni pen u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Yuflyma napunjeni injekcioni špric ili napunjeni injekcioni pen može se čuvati na temperaturama do najviše 25°C u periodu do 31 dan. U tom slučaju napunjeni injekcioni špric ili napunjeni injekcioni pen moraju biti zaštićeni od svetlosti i odloženi u otpad ukoliko se ne iskoriste u roku od 31 dan.

Yuflyma 80 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu (sa mehanizmom za automatsko pokrivanje igle)

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric za jednokratnu upotrebu (staklo tipa I) sa čepom klipa (bromobutilna guma) i iglom sa zaštitom za iglu (termoplastični elastomer), i sadrži 0,8 mL sterilnog rastvora leka.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži napunjen injekcioni špric (sa mehanizmom za automatsko pokrivanje igle) (0,8 mL sterilnog rastvora) sa 2 jastučića sa alkoholom i Uputstvo za lek.

Yuflyma 80 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu za primenu od strane pacijenta sadrži napunjen

špric. Špric koji se nalazi unutar pena je izrađen od stakla tipa I, sa čepom klipa (bromobutilna guma) i iglom sa zaštitom za iglu (termoplastični elastomer), i sadrži 0,8 mL sterilnog rastvora leka.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadržijedan napunjen injekcioni pen (0,8 mL sterilnog rastvora) sa 2 jastučića sa alkoholom i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.