Cosentyx® 300mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; Inhibitori interleukina

ATC šifra: L04AC10 Mehanizam dejstva

Sekukinumab je potpuno humano IgG1/κ monoklonsko antitelo koje se selektivno vezuje i neutrališe proinflamatorni citokin interleukin 17A (IL-17A). Sekukinumab deluje tako što se usmerava na IL-17A i inhibira interakciju između njega i receptora za IL-17, koji je prisutan na različitim tipovima ćelija, uključujući keratinocite. Kao rezultat, sekukinumab inhibira oslobađanje proinflamatornih citokina, hemokina i medijatora oštećenja tkiva i smanjuje uticaj IL-17A na razvoj autoimunih i zapaljenskih bolesti. Klinički značajne količine sekukinumaba dolaze do kože i smanjuju lokalne indikatore zapaljenja. Direktna posledica lečenja sekukinumabom je smanjenje eritema, zadebljanja i ljuštenja prisutnih kod lezija plak psorijaze.

IL-17A je citokin koji se prirodno javlja i uključen je u normalne zapaljenske i imunske odgovore. IL-17A ima ključnu ulogu u patogenezi plak psorijaze, gnojnog zapaljenja znojnih žlezda, psorijaznog artritisa i aksijalnog spondiloartritisa (ankilozirajući spondilitis i neradiografski aksijalni spondiloartritis) i nivo mu je povećan u koži sa lezijama za razliku od kože bez lezija kod pacijenata sa plak psorijazom i u sinovijalnom tkivu pacijenata sa psorijaznim artritisom. Nivo IL-17A je takođe povećan u lezijama uzrokovanim gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa), a primećeni su i povišeni nivoi IL-17A u serumu ovih pacijenata. Učestalost ćelija koje proizvode IL-17 je takođe značajno veća u subhondrijalnoj koštanoj srži fasetnih zglobova pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom. Povećani broj limfocita koji proizvode IL-17A je takođe pronađen kod pacijenata sa neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom. Inhibicija IL- 17A se pokazala efektivnom u terapiji ankilozirajućeg spondilitisa, čime je uspostavljena ključna uloga ovog citokina u aksijalnom spondiloartritisu.

Farmakodinamski efekti

Vrednosti ukupnog IL-17A u serumu (slobodan i IL-17A vezan za sekukinumab) su u početku povećane kod pacijenata koji primaju sekukinumab. Nakon toga dolazi do sporog smanjenja usled smanjenog klirensa IL- 17A koji je vezan za sekukinumab, što ukazuje da sekukinumab selektivno vezuje slobodan IL-17A, koji ima ključnu ulogu u patogenezi plak psorijaze.

U ispitivanju primene sekukinumaba, infiltrirani epidermalni neutrofili i različiti markeri povezani sa neutrofilima, koji su povećani u kožnim lezijama kod pacijenata sa plak psorijazom, značajno su smanjeni nakon jedne do dve nedelje lečenja.

Pokazano je da sekukinumab smanjuje (u toku 1 do 2 nedelje lečenja) vrednosti C-reaktivnog proteina, koji je marker zapaljenja.

Klinička efikasnost i bezbednost

Plak psorijaza kod odraslih

Efikasnost i bezbednost sekukinumaba su procenjivane u četiri randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze III kod pacijenata sa umerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Efikasnost i bezbednost primene sekukinumaba u dozama od 150 mg i 300 mg procenjivane su u odnosu ili na placebo ili na etanercept. Dodatno, jedna studija je procenjivala režim hroničnog lečenja u odnosu na režim „ponovnog lečenja po potrebi“ [SCULPTURE].

Od 2403 pacijenta koji su bili uključeni u placebo kontrolisane studije, 79% nije prethodno primalo biološku terapiju, kod 45% je lečenje nebiološkim lekovima bilo neuspešno, a kod 8% je lečenje biološkim lekovima bilo neuspešno (kod 6% je lečenje anti-TNF-om bilo neuspešno, a kod 2% je lečenje anti-p40 bilo neuspešno). Približno 15 do 25% pacijenata u studiji faze III je na početku studije imalo psorijazni artritis (PsA).

Studija 1 sprovedena kod pacijenata sa psorijazom (ERASURE) procenjivala je 738 pacijenata. Pacijenti randomizovani da primaju sekukinumab primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega je sledila ista doza svakog meseca. Studija 2 sprovedena kod pacijenata sa psorijazom (FIXTURE) je procenjivala 1306 pacijenata. Pacijenti randomizovani da primaju sekukinumab primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega je sledila ista doza svakog meseca. Pacijenti randomizovani da primaju etanercept su primali dozu od 50 mg dva puta nedeljno tokom 12 nedelja, nakon čega su primali 50 mg svake nedelje. I u studiji 1 i u studiji 2, pacijenti randomizovani na placebo kod kojih nije postignut terapijski odgovor u 12. nedelji su prevođeni na sekukinumab (ili 150 mg ili 300 mg) u 12, 13, 14. i 15. nedelji, nakon čega je sledila ista doza svakog meseca, počevši od 16. nedelje. Svi pacijenti su praćeni do 52. nedelje nakon prve primene ispitivane terapije.

Studija 3 sprovedena kod pacijenata sa psorijazom (FEATURE) je procenjivala 177 pacijenata uz korišćenje napunjenog injekcionog šprica u poređenju sa placebom nakon 12 nedelja lečenja radi procene efikasnosti, podnošljivosti i mogućnosti samostalne primene sekukinumaba pomoću napunjenog injekcionog šprica. Studija 4 sprovedena kod pacijenata sa psorijazom (JUNCTURE) je procenjivala 182 pacijenta uz korišćenje napunjenog injekcionog pena u poređenju sa placebom nakon 12 nedelja lečenja radi procene bezbednosti, podnošljivosti i mogućnosti samostalne primene sekukinumaba pomoću napunjenog injekcionog pena. I u studiji 3 i u studiji 4, pacijenti randomizovani da primaju sekukinumab primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega je sledila ista doza svakog meseca. Pacijenti su takođe randomizovani da primaju placebo u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji nakon čega je sledila ista doza svakog meseca.

Studija 5 sprovedena kod pacijenata sa psorijazom (SCULPTURE) je procenjivala 966 pacijenata. Svi pacijenti su primali sekukinumab u dozi 150 mg ili 300 mg u 0, 1, 2, 3, 4, 8. i 12. nedelji i zatim su bili randomizovani ili na režim održavanja u istoj dozi svakog meseca počevši od 12. nedelje ili na režim

„ponovnog lečenja po potrebi“ istom dozom. Pacijenti randomizovani u grupu sa režimom „ponovno lečenje po potrebi“ nisu postigli odgovarajuće održavanje odgovora i zbog toga se preporučuje fiksni mesečni režim održavanja.

Koprimarni parametar praćenja efikasnosti u placebo i aktivno kontrolisanim studijama su bili udeo pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor i IGA mod 2011 odgovor „čista“ ili „gotovo čista“ u poređenju sa placebom u 12. nedelji (videti tabele 4 i 5). Doza od 300 mg je omogućila poboljšano čišćenje kože, posebno za „čistu“ ili „gotovo čistu“ kožu kao parametar praćenja efikasnosti, tj. odgovore PASI 90, PASI 100 i IGA mod 2011 0 ili 1 u svim studijama, pri čemu su najbolji efekti uočeni u 16. nedelji, pa se zbog toga preporučuje ova doza.

Tabela 4 Sažetak kliničkih odgovora PASI 50/75/90/100 i IGA⃰ mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ u Studijama 1, 3 i 4 sprovedenim kod pacijenata sa psorijazom (ERASURE, FEATURE i JUNCTURE)

* IGA mod 2011 je skala od 5 kategorija koja uključuje ocene „0 = čista“, „1 = gotovo čista“, „2 = blaga“,

„3 = umerena“ ili „4 = teška“ i označava ukupnu procenu težine psorijaze od strane lekara sa fokusom na zadebljanja, eritem i ljuštenje. Uspeh lečenja „čista“ ili „gotovo čista“ značio je da nema znakova psorijaze ili normalnu do ružičastu boju lezija, bez zadebljanja plaka i bez ili sa minimalnim fokalnim ljuštenjem.

** p vrednosti u odnosu na placebo i prilagođeno za mnogostrukost: p<0,0001.

Tabela 5 Sažetak kliničkih odgovora u Studiji 2 sa psorijazom (FIXTURE)

** p vrednosti u odnosu na etanercept: p=0,0250

U dodatnoj studiji psorijaze (CLEAR) procenjivano je 676 pacijenata. Primena sekukinumaba u dozi od 300 mg je postigla primarne i sekundarne parametre praćenja pokazujući superiornost u odnosu na ustekinumab na osnovu odgovora PASI 90 u 16. nedelji (primarni parametar praćenja), brzine pojave odgovora PASI 75 u 4. nedelji i dugoročni odgovor PASI 90 u 52. nedelji. Veća efikasnost za sekukinumab u poređenju sa ustekinumabom za parametre PASI 75/90/100 i IGA mod 2011 odgovor 0 ili 1 („čista“ ili

„skoro čista“) je rano uočena i trajala je do 52. nedelje.

Tabela 6 Sažetak kliničkog odgovora u CLEAR studiji

mod 2011 „čista“ ili „skoro čista“ n (%)

* pacijenti na terapiji sekukinumabom primili su doze od 300 mg u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega su primili iste doze na svake 4 nedelje do 52. nedelje. Pacijenti na terapiji ustekinumabom primili su 45 mg ili 90 mg u 0. i 4. nedelji, zatim na svakih 12 nedelja do 52. nedelje (doziranje po telesnoj masi prema odobrenom doziranju)

** p vrednosti u odnosu na ustekinumab: p<0,0001 za primarni parametar praćenja PASI 90 u 16. nedelji i sekundarni

parametar praćenja PASI 75 u 4. nedelji

*** p vrednosti u odnosu na ustekinumab: p=0,0001 za sekundarni parametar praćenja PASI 90 u 52. nedelji

Sekukinumab je bio efikasan kod pacijenata koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju, koji nisu primali biološku terapiju, kao i kod pacijenata koji su bili izloženi biološkoj/anti-TNF terapiji i kod kojih je biološka/anti-TNF terapija bila neuspešna. Poboljšanja odgovora PASI 75 kod pacijenta sa istovremenim psorijaznim artritisom na početku su bila slična onima u ukupnoj populaciji sa plak psorijazom.

Primena sekukinumaba je bila povezana sa brzim nastupanjem dejstva uz smanjenje od 50% srednje vrednosti odgovora PASI do 3. nedelje za dozu od 300 mg.

Slika 1 Vremenski tok procentualne promene srednje vrednosti PASI u odnosu na početnu vrednost u Studiji 1 (ERASURE)

Nedelje lečenja

n = broj procenjenih pacijenata

• sekukinumab 150 mg (n=243) ○ sekukinumab 300 mg (n=245) □ Placebo (n=245)

Posebne lokacije/oblici plak psorijaze

U dve dodatne placebom kontrolisane studije, poboljšanje je uočeno i u psorijazi noktiju (TRANSFIGURE, 198 pacijenata) i u palmoplantarnoj plak psorijazi (GESTURE, 205 pacijenata). U TRANSFIGURE studiji, sekukinumab je bio superioran u odnosu na placebo u 16. nedelji (46,1% za dozu od 300 mg, 38,4% za dozu od 150 mg i 11,7% za placebo) što je procenjeno značajnim poboljšanjem u odnosu na početnu vrednost prema indeksu težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI %) za pacijente sa umerenom do teškom plak psorijazom kod kojih su zahvaćeni nokti. U GESTURE studiji, sekukinumab je bio superioran u odnosu na placebo u 16. nedelji (33,3% za dozu od 300 mg, 22,1% za dozu od 150 mg, i 1,5% za placebo) što je procenjeno značajnim poboljšanjem ppIGA 0 ili 1 odgovora (“čista” ili “skoro čista”) za pacijente sa umerenom do teškom palmoplantarnom plak psorijazom.

Placebom kontrolisana studija procenjivala je 102 pacijenta sa umerenom do teškom psorijazom vlasišta glave, definisanom Indeksom ozbiljnosti psorijaze skalpa (engl. Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) ≥12, IGA mod 2011 skalp samo sa skorom 3 ili većim i najmanje 30% površine vlasišta glave da je zahvaćeno. Sekukinumab u dozi od 300 mg bio je superioran u odnosu na placebo u 12. nedelji, prema proceni sa značajnim poboljšanjem u odnosu na početak u oba odgovora PSSI 90 (52,9% u odnosu na 2,0%) i IGA mod 2011 odgovor samo vlasišta glave 0 ili 1 (56,9% u odnosu na 5,9%). Poboljšanje kod oba parametra praćenja je održano za sekukinumab kod pacijenata koji su nastavili terapiju do 24. nedelje.

Kvalitet života/ishodi koje su prijavili pacijenti

Statistički značajna poboljšanja u 12. nedelji (Studije 1-4) u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom su pokazane DLQI indeksom (Dermatološki indeks kvaliteta života, engl. Dermatology Life Quality Index). Srednja smanjenja (poboljšanja) u DLQI u odnosu na početne vrednosti su bila u rasponu između -10,4 i -11,6 sa sekukinumabom u dozi od 300 mg, od -7,7 do -10,1 sa sekukinumabom u dozi od 150 mg u odnosu na -1,1 do -1,9 za placebo u 12. nedelji. Ova poboljšanja su se održala tokom 52 nedelje (Studija 1 i 2).

Četrdeset procenata učesnika u Studiji 1 i 2 su popunili Dnevnik simptoma psorijaze (engl. Psoriasis Symptom Diary©). Za učesnike koji su popunili dnevnik u svakoj od ovih studija, pokazana su statistički značajna poboljšanja u 12. nedelji u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom u znakovima i simptomima svraba, bola i ljuštenja koje su prijavili pacijenti.

Statistički značajna poboljšanja u 4. nedelji u odnosu na početne vrednosti kod pacijenata lečenih sekukinumabom u poređenju sa pacijentima lečenim ustekinumabom (CLEAR) pokazana su DLQI indeksom i ova poboljšanja su se održala do 52. nedelje.

Statistički značajna poboljšanja simptoma i znakova svraba, bola i perutanja koje su prijavljivali pacijenti u

16. nedelji i 52. nedelji (CLEAR) pokazana su Dnevnikom Simptoma Psorijaze (engl. Psoriasis Symptom Diary^©) kod pacijenata lečenih sekukinumabom u poređenju sa pacijentima lečenim ustekinumabom.

Statistička značajna poboljšanja (smanjenja) u 12. nedelji u odnosu na početne vrednosti u studijama psorijaze skalpa pokazana su za simptome i znakove svraba skalpa, bola i perutanja koje su prijavljivali pacijenti u poređenju sa placebom.

Fleksibilnost doziranja kod plak psorijaze

Randomizovano, dvostruko slepo, multicentrično ispitivanje je procenjivalo dva režima doziranja primenom doze održavanja (doza od 300 mg svake 2 nedelje [Q2W] i 300 mg svake 4 nedelje [Q4W]), primenjene pomoću napunjenog injekcionog šprica jačine 150 mg kod 331 pacijenta telesne težine ≥90 kg sa umerenom do teškom plak psorijazom. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 kako sledi:

• sekukinumab u dozi od 300 mg u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega je sledila ista doza svake 2 nedelje (Q2W) do 52. nedelje (n=165).

• sekukinumab u dozi od 300 mg u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega je sledila ista doza svake 4 nedelje (Q4W) do 16. nedelje (n=166).

  • Pacijenti randomizovani na primanje sekukinumaba u dozi od 300 mg Q4W kod kojih je postignut odgovor PASI 90 u 16. nedelji su nastavili da primaju isti režim doziranja do

52. nedelje. Pacijenti randomizovani na primanje sekukinumaba u dozi od 300 mg Q4W kod kojih nije postignut odgovor PASI 90 u 16. nedelji su ili nastavili da primaju isti režim doziranja, ili su bili preraspodeljeni na primanje sekukinumaba u dozi od 300 mg Q2W do

52. nedelje.

Sveukupno, procenat odgovora u pogledu efikasnosti u grupi lečenoj svake 2 nedelje je bio veći nego u grupi koja je bila na režimu doziranja svake 4 nedelje (Tabela 7).

Tabela 7 Sažetak kliničkog odgovora u ispitivanju fleksibilnosti doziranja kod plak psorijaze*

Kod pacijenata koji nisu postigli odgovor PASI 90 u 16. nedelji, a kojima je povećana doza na sekukinumab 300 mg Q2W, procenat odgovora PASI 90 je bio bolji u odnosu na one koji su ostali na režimu doziranja sekukinumab 300 mg Q4W, dok je procenat odgovora IGA mod 2011 0/1 ostao stabilan tokom vremena u obe terapijske grupe.

Bezbednosni profili dva režima doziranja, lek Cosentyx u dozi 300 mg primenjen svake 4 nedelje i lek Cosentyx u dozi 300 mg primenjen svake 2 nedelje, kod pacijenata telesne težine ≥90 kg su bili uporedivi i konzistentni sa bezbednosnim profilom prijavljenim kod pacijenata sa psorijazom.

Gnojno zapaljenje znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa, HS)

Bezbednost i efikasnost sekukinumaba su procenjivani kod 1084 pacijenta u dva randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze III, kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda koji su bili kandidati za biološku terapiju. Bilo je potrebno da, pacijenti na početku ispitivanja imaju najmanje pet zapaljenskih lezija koje zahvataju najmanje dva anatomska područja. U 1. ispitivanju (SUNSHINE), 4,6% pacijenata je imalo Hurley-stadijum I, 61,4% Hurley-stadijum II i 34,0% Hurley-stadijum III, a u 2. ispitivanju (SUNRISE), 2,8% pacijenata je imalo Hurley-stadijum I, 56,7% Hurley-stadijum II i 40,5% Hurley-stadijum III. Procenat pacijenata sa telesnom masom ≥90 kg bio je 54,7% SUNSINE i 50,8% u SUNRISE ispitivanju. Pacijenti u ovim ispitivanjima su imali dijagnozu umerenog do teškog gnojnog zapaljenja znojnih žlezda u proseku 7,3 godine i 56,3% učesnika u ispitivanjima su bile žene.

U SUNSINE ispitivanju 23,8% pacijenata je bilo prethodno lečeno biološkom terapijom, a u SUNRISE ispitivanju 23,2%. U 1. HS ispitivanju, 82,3% pacijenata je prethodno lečeno sistemskim antibiotikom, odnosno 83,6% u 2. HS ispitivanju.

Prvo ispitivanje je procenjivalo 541 pacijenata, a 2. ispitivanje 543 pacijenata, od kojih je 12,8%, odnosno 10,7% istovremeno primalo stabilnu dozu antibiotika. U oba ispitivanja, pacijenti koji su bili randomizovani na sekukinumab su primali dozu od 300 mg supkutano u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega je usledila doza od 300 mg svake 2 nedelje (Q2W) ili svake 4 nedelje (Q4W). U 16. nedelji, pacijenti koji su bili randomizovani na primanje placeba su prešli na sekukinumab u dozi od 300 mg u 16., 17., 18., 19. i

20. nedelji, nakon čega je usledio ili sekukinumab u dozi od 300 mg Q2W ili sekukinumab u dozi od 300 mg Q4W.

Mera primarnog ishoda u oba ispitivanja je bio procenat pacijenata koji su postigli klinički odgovor na gnojno zapaljenje znojnih žlezda (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR), definisan kao smanjenje broja apscesa i upalnih nodula za najmanje 50%, bez povećanja broja apscesa i/ili bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrednost (HiSCR50) u 16. nedelji. Smanjenje bola na koži uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda, procenjivalo se kao mera sekundarnog ishoda na objedinjenim podacima 1. i 2. ispitivanja upotrebom brojčane lestvice ocenjivanja (engl. Numerical Rating Scale, NRS) kod pacijenata koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više.

U 1. i 2. ispitivanju, veći procenat pacijenata lečenih sekukinumabom u dozi od 300 mg Q2W je u 16. nedelji postigao je odgovor HiSCR50 sa smanjenjem broja apscesa i upalnih nodula (AN) u poređenju sa placebom. U 2. ispitivanju, razlika između odgovora HiSCR50 i broja AN-a je uočena i pri režimu doziranja sekukinumaba u dozi od 300 mg Q4W. U grupi koja je primala sekukinumab u dozi od 300 mg Q2W u

1. ispitivanju i u grupi koja je primala sekukinumab u dozi od 300 mg Q4W u 2. ispitivanju, niži procenat pacijenata je imao pogoršanje bolesti u poređenju sa placebom do 16. nedelje. Veći procenaat pacijenata lečenih sekukinumabom u dozi od 300 mg Q2W (objedinjeni podaci) je u 16. nedelji doživeo klinički relevantno smanjenje bola kože uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa) u poređenju sa placebom. (Tabela 8).

Tabela 8 Klinički odgovor u 1. i 2. ispitivanju u 16. nedelji¹

U oba ispitivanja, delovanje sekukinumaba je nastupilo već u 2. nedelji, delovanje se progresivno povećavalo do 16. nedelje i bilo je održano do 52. nedelje.

Poboljšanja su primećena za meru primarnog ishoda i ključne mere sekundarnog ishoda kod pacijenata sa HS nevezano za prethodno ili istovremeno lečenje antibioticima.

Odgovori HiSCR50 su se poboljšali u 16. nedelji i kod pacijenata koji nisu prethodno primali biološku terapiju i kod onih koji su joj bili izloženi.

U poređenju sa placebom, u 16. nedelji su dokazana veća poboljšanja kvaliteta života merena Dermatološkim indeksom kvaliteta života.

Psorijazni artritis

Bezbednost i efikasnost sekukinumaba su procenjivane kod 1999 pacijenata u tri randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze III kod pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom (≥3 otečena i ≥3 osetljiva zgloba) uprkos lečenju nesteroidnim antiinflamatorima (NSAIL), kortikosteroidima i anti- reumatskim lekovima koji modifikuju tok bolest (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD). Pacijenti sa svim podtipovima PsA su bili uključeni u ove studije, uključujući poliartrikularni artritis bez dokaza o reumatoidnim čvorovima, spondilitis sa perifernim artritisom, asimetrični periferni artritis, zahvaćenost distalnih interfalangealnih zglobova i artritis mutilans. Pacijenti u ovim studijama su imali dijagnozu PsA najmanje pet godina. Većina pacijenata je takođe imala aktivne psorijazne kožne lezije ili zabeleženu psorijazu u anamnezi. Preko 61%, odnosno 42% pacijenata sa PsA su na početku imali entezitis odnosno daktilitis. U svim studijama, primarni parametar praćenja efikasnosti je bio ACR 20 (Američki koledž za reumatologiju, engl. American College of Rheumatology, ACR) odgovor. Za studiju 1 sa psorijaznim astritisom (PsA studija 1) i Studiju 2 sa psorijaznim artritisom (PsA studija 2), primarni parametar praćenja efikasnosti bio je u 24-oj nedelji. Za studiju 3 sa psorijaznim artritisom (PsA studija 3) primarni parametar praćenja efikasnosti bio je u 16-oj nedelji sa sekundarnim parametrom praćenja efikasnosti, promena modifikovanog ukupnog Šarp skora (mTSS) u odnosu na početnu vrednost, u 24-oj nedelji.

U PsA studiji 1, PsA studiji 2 i PsA studiji 3, 29%, 35% odnosno 30% pacijenata su prethodno lečeni anti- TNFalfa lekovima i prekinuli su terapiju anti-TNFalfa lekovima ili zbog nedostatka efikasnosti ili zbog intolerancije (pacijenti sa neadekvatnim terapijskim odgovorom na anti-TNFalfa, odnosno anti-TNFalfa-IR pacijenti).

PsA studija 1 (FUTURE 1) procenjivala je 606 pacijenata, od kojih je 60,7% istovremeno primalo MTX. Pacijenti randomizovani da primaju sekukinumab su primali 10 mg/kg intravenski u 0, 2. i 4. nedelji, nakon čega su dobijali 75 mg ili 150 mg supkutano svakog meseca počevši od 8. nedelje. Pacijenti randomizovani

na placebo kod kojih nije postignut terapijski odgovor u 16. nedelji (ranija primena sekukinumaba radi uklanjanja simptoma) i ostali pacijenti na placebu u 24. nedelji su prevedeni da primaju sekukinumab (bilo 75 mg ili 150 mg supkutano) nakon čega su dobijali istu dozu svakog meseca.

PsA studija 2 (FUTURE 2) je procenjivala 397 pacijenata, od kojih je 46,6% istovremeno primalo MTX. Pacijenti randomizovani da primaju sekukinumab su primali 75 mg, 150 mg ili 300 mg supkutano u 0, 1, 2,

3. i 4. nedelji, nakon čega su dobijali istu dozu svakog meseca. Pacijenti randomizovani da primaju placebo kod kojih nije postignut terapijski odgovor u 16. nedelji (rana primena sekukinumaba radi uklanjanja simptoma) su prevedeni da primaju sekukinumab (150 mg ili 300 mg supkutano) u 16. nedelji, nakon čega su primali istu dozu svakog meseca. Pacijenti randomizovani na placebo koji su odgovorili u 16. nedelji, u 24. nedelji su prevedeni da primaju sekukinumab (150 mg ili 300 mg supkutano) nakon čega su primali istu dozu svakog meseca.

PsA studija 3 (FUTURE 5) je procenjivala 996 pacijenata, od kojih je 50,1% istovremeno primalo MTX. Pacijenti koji su bili randomizovani da primaju sekukinumab su primali 150 mg, 300 mg ili placebo supkutano u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega su dobijali istu dozu svakoga meseca, ili jednom mesečno dozu sekukinumaba od 150 mg (bez početnog nedeljnog doziranja). Pacijenti randomizovani da primaju placebo kod kojih nije postignut terapijski odgovor u 16. nedelji (rana primena sekukinumaba radi uklanjanja simptoma) su prevedeni da primaju sekukinumab (ili 150 mg ili 300 mg supkutano) u 16. nedelji, nakon čega su primali istu dozu svakog meseca. Pacijenti randomizovani na placebo koji su odgovorili u 16. nedelji, u

24. nedelji su prevedeni da primaju sekukinumab (ili 150 mg ili 300 mg supkutano) nakon čega su primali istu dozu svakog meseca.

Znaci i simptomi

Terapija sekukinumabom ima za rezultat značajno poboljšanje u merama aktivnosti bolesti u poređenju sa placebom u 16. i 24. nedelji (videti Tabelu 9).

Tabela 9 Klinički odgovor u PsA studiji 2 i PsA studiji 3 u 16. i u 24. nedelji

• Primarni parametar praćenja

Početak dejstva sekukinumaba je nastupio već u 2. nedelji. Statistički značajna razlika u ACR 20 u poređenju sa placebom je dostignuta u 3. nedelji.

Procenat pacijenata koji su postigli ACR 20 odgovor po poseti prikazan je u Slici 2.

Slika 2 Odgovor ACR 20 u PsA studiji 2 tokom vremena do 52. nedelje

Procenat pacijenata sa terapijskim odgovorom

Vreme (nedelje)

Slični odgovori za primarne i ključne sekundarne parametre praćenja efikasnosti su uočeni kod pacijenata sa PsA bez obzira da li su istovremeno bili na terapiji MTX-om ili ne. U PsA studiji 2, u 24. nedelji, pacijenti na terapiji sekukinumabom uz istovremenu upotrebu MTX su imali veći ACR 20 odgovor (47,7% i 54,4% za 150 mg i 300 mg redom, u poređenju sa placebom 20,0%) i ACR 50 odgovor (31,8% i 38,6% za 150 mg i 300 mg redom u odnosu na placebo 8,0%). Pacijenti na terapiji sekukinumabom koji nisu istovremeno primali MTX su imali veći ACR 20 odgovor (53,6% i 53,6% za 150 mg i 300 mg, redom, u poređenju sa placebom 10,4%) i ACR 50 odgovor (37,5% i 32,1% za 150 mg i 300 mg, redom, u poređenju sa placebom 6,3%).

U PsA studiji 2 i pacijenti koji nisu prethodno primali anti-TNFalfa i anti-TNFalfa-IR pacijenti na terapiji sekukinumabom su imali značajno veći ACR 20 odgovor u odnosu na placebo u 24. nedelji, sa nešto većim odgovorom u grupi koja nije prethodno primala anti-TNFalfa terapiju (bez prethodne anti-TNFalfa terapije: 64% i 58% za 150 mg i 300 mg, redom, u poređenju sa placebom 15,9%; anti TNFα IR: 30% i 46% za 150 mg i 300 mg, redom, u poređenju sa placebom 14,3%). U podgrupi anti-TNFalfa-IR pacijenata, samo je doza od 300 mg pokazala značajno veću stopu ACR 20 odgovora u poređenju sa placebom (p<0,05) i pokazala je klinički značajnu korist u odnosu na 150 mg s obzirom na više sekundarnih parametara efikasnosti. Poboljšanja u PASI 75 odgovoru su uočena u obe podgrupe i doza od 300 mg je pokazala statistički značajnu korist kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na anti-TNFalfa.

Poboljšanja su pokazana u svim komponentama ACR rezultata, uključujući procenu bola od strane pacijenata. U PsA studiji 2, procenat pacijenata koji su postigli odgovor prema modifikovanim kriterijumima odgovora kod PsA (engl. PsA Response Criteria, PsARC) bio je veći kod pacijenata na terapiji sekukinumabom (59,0% i 61,0% za 150 mg i 300 mg, redom) u poređenju sa placebom (26,5%) u 24. nedelji.

U PsA Studiji 1 i PsA Studiji 2, efikasnost je održana do 104. nedelje. U PsA studiji 2, među 200 pacijenata inicijalno randomizovanih da primaju sekukinumab u dozi od 150 mg i 300 mg, 178 (89%) pacijenata je bilo i dalje na lečenju u 52. nedelji. Od 100 pacijenata randomizovanih da primaju sekukinumab u dozi od 150 mg, 64, 39 i 20 su imali ACR 20/50/70 odgovor, redom. Od 100 pacijenata randomizovanih da primaju sekukinumab 300 mg, 64, 44 i 24 su imali ACR 20/50/70 odgovor, redom.

Radiografski odgovor

U PsA studiji 3, inhibicija progresije strukturnih oštećenja procenjivana je radiografski i izražena je modifikovanim ukupnim Šarp skorom (mTSS) i njegovim komponentama, Skorom erozije (engl. Erosion Score, ES) i Skorom za sužavanje zglobnog prostora (engl. Joint Space Narrowing Score, JSN). Radiografije ruku, zglobova i stopala su dobijene na početku, u 16. nedelji i/ili 24. nedelji i ocenjivane su nezavisno od najmanje 2 procenjivača koji nisu znali ni terapijsku grupu niti broj vizite. Terapija sekukinumabom u dozi od 150 mg i 300 mg značajno je inhibirala stopu oštećenja perifernih zglobova u poređenju sa terapijom placebom, mereno kao promena mTSS u odnosu na početne vrednosti u 24. nedelji (Tabela 8).

Inhibicija progresije strukturnih oštećenja je takođe procenjivana u PsA studiji 1 u 24. i 52. nedelji, u odnosu na početne vrednosti. Podaci iz 24. nedelje su prikazani u Tabeli 10.

Tabela 10 Promena u modifikovanom ukupnom Šarp skoru kod psorijaznog artritisa

U PsA studiji 1, inhibicija strukturnih oštećenja se održala do 52. nedelje uz terapiju sekukinumabom.

U PsA studiji 3, procenat pacijenata bez progresije bolesti (definisano kao promena u odnosu na početnu vrednost mTSS≤0,5) od randomizacije do 24. nedelje je bio 80,3% uz terapiju sekukinumabom u dozi od 150 mg, 88,5% uz terapiju sekukinumabom u dozi od 300 mg i 73,6% za placebo. Efekat inhibicije strukturnih oštećenja je uočen kod pacijenata koji nisu primali anti-TNFalfa i anti-TNFalfa-IR pacijenata i kod pacijenata lečenih istovremeno sa ili bez MTX.

U PsA studiji 1, procenat pacijenata bez progresije bolesti (definisano kao promena u odnosu na početnu vrednost mTSS ≤0,5) od randomizacije do 24. nedelje je bio 82,3% uz opterećenje intravenskom primenu sekukinumaba u dozi od 10 mg/kg – nakon koje sledi održavanje supkutanom primenom doze od 150 mg i 75,7% kod placeba. Procenat pacijenata bez progresije bolesti od 24. nedelje do 52. nedelje uz opterećenje intravenskom primenom sekukinumaba u dozi od 10 mg/kg – nakon koje je sledilo održavanje supkutanom dozom od 150 mg, kao i za pacijente na placebu koji su se prevedeni na dozu od 75 mg ili 150 mg supkutanom primenom svake 4 nedelje u 16. nedelji ili 24. nedelji je bio 85,7% odnosno 86,8%.

Aksijalne manifestacije u PsA

Randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje (MAXIMISE) procenjivalo je efikasnost sekukinumaba kod 485 PsA pacijenata sa aksijalnim manifestacijama koji prethodno nisu primali biološku terapiju i nisu imali odgovarajući odgovor na NSAIL. Primarni ishod, poboljšanje od najmanje 20% u kriterijima Međunarodnog društva za procenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS 20) postignut je u 12. nedelji. Lečenje sekukinumabom u dozi od 300 mg i 150 mg u poređenju sa placebom je takođe rezultiralo većim poboljšanjem znakova i simptoma (uključujući smanjenje spinalnog bola u odnosu na početne vrednosti) i poboljšanje telesne funkcije (videti Tabelu 11).

Tabela 11 Klinički odgovor u MAXIMISE ispitivanju u 12. nedelji

Poboljšanja u ASAS 20 i ASAS 40 za obe doze sekukinumaba uočene su do 4. nedelje i održale su se do 52. nedelje.

Fizičke funkcije i kvalitet života povezan sa zdravljem

U PsA studiji 2 i PsA studiji 3, pacijenti na terapiji sekukinumabom u dozi od 150 mg (p=0,0555 i p<0,0001) i 300 mg (p=0,0040 i p<0,0001) su pokazali poboljšanje u fizičkim funkcijama u poređenju sa pacijentima na placebu, što je procenjeno Upitnikom za procenu zdravlja – Indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) u 24. nedelji odnosno 16. nedelji. Poboljšanja u HAQ- DI rezultatu su uočena nezavisno od prethodne izloženosti anti-TNFalfa. Slični odgovori su uočeni u PsA studiji 1.

Pacijenti na terapiji sekukinumabom su prijavili značajno poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem mereno skorom zbirne komponente fizičkog zdravlja u kratkom Upitniku-36 za procenu zdravlja (engl. Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary, SF-36 PCS) (p<0,001). Takođe su pokazana statistički značajna poboljšanja eksploratornih parametara praćenja efikasnosti ocenjenih skorom za funkcionalnu procenu umora u hroničnoj terapiji bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) za doze od 150 mg i 300 mg u poređenju sa placebom (7,97 odnosno 5,97 u odnosu na 1,63) i ova poboljšanja su se održala do 104. nedelje u PsA studiji 2.

Slični odgovori su uočeni u PsA studiji 1, a efikasnost se održala do 52. nedelje.

Aksijalni spondiloartritis (axSpA)

Ankilozirajući spondilitis (AS)/ Radiografski aksijalni spondiloartritis

Bezbednost i efikasnost sekukinumaba su procenjivane kod 816 pacijenta u tri randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze III kod pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (AS)

koji su imali Bath indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI ) ≥4 uprkos lečenju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), kortikosteroidima ili anti-reumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD). Pacijenti sa ankilozirajućim spondilitisom u studiji 1 (AS Studija 1) i sa ankilozirajućim spondilitisom u studiji 2 (AS Studija 2) su imali dijagnozu AS sa medijanom od 2,7 do 5,8 godina. U obe studije, primarni parametar praćenja efikasnosti je bio poboljšanje od bar 20% prema kriterijumima Međunarodnog društva za procenu spondiloartritisa (engl. Assessment of Spondyloarthritis International Society, ASAS 20) u 16. nedelji.

U studiji 1 sprovedenoj kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom (AS Studija 1), studiji 2 sprovedenoj kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom (AS Studija 2) i studiji 3 sprovedenoj kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom (AS Studija 3), 27,0%, 38,8% i 23,5% pacijenata su prethodno bili na terapiji anti-TNFalfa lekovima i prekinuli su primenu anti-TNFalfa zbog nedostatka efikasnosti ili zbog intolerancije (anti-TNFalfa-IR pacijenti).

AS studija 1 (MEASURE 1) je procenjivala 371 pacijenta, od kojih su 14,8% odnosno 33,4% istovremeno koristili MTX ili sulfasalazin. Pacijenti randomizovani da primaju sekukinumab su primali 10 mg/kg intravenski u 0, 2. i 4. nedelji, nakon čega su primali 75 mg ili 150 mg supkutano svakog meseca počevši od

8. nedelje. Pacijenti randomizovani na placebo kod kojih nije postignut terapijski odgovor u 16. nedelji (rana primena sekukinumaba radi uklanjanja simptoma) i svi ostali pacijenti u placebo grupi, u 24. nedelji su prevedeni na sekukinumab (bilo 75 mg ili 150 mg supkutano), nakon čega je sledila ista doza svakog meseca.

AS studija 2 (MEASURE 2) je procenjivala 219 pacijenta, od kojih su 11,9% odnosno 14,2% istovremeno koristili MTX ili sulfasalazin. Pacijenti randomizovani da primaju sekukinumab su primali 75 mg ili 150 mg supkutano u 0, 1, 2, 3 i 4. nedelji, nakon čega su primali istu dozu svakog meseca. U 16. nedelji su pacijenti koji su na početku bili randomizovani u placebo grupu ponovo bili randomizovani da primaju sekukinumab (bilo 75 mg ili 150 mg supkutano) svakog meseca.

AS studija 3 (MEASURE 3) je procenjivala 226 pacijenta, od kojih su 13,3% odnosno 23,5% istovremeno koristili MTX ili sulfasalazin. Pacijenti randomizovani da primaju sekukinumab su primali 10 mg/kg intravenski u 0, 2. i 4. nedelji, nakon čega su primali 150 mg ili 300 mg supkutano svakog meseca. U 16. nedelji, pacijenti koji su na početku bili randomizovani u placebo grupu su ponovo bili randomizovani na primenu sekukinumaba (bilo 150 mg ili 300 mg supkutano) svakog meseca. Primarni parametar praćenja studije je bio ASAS 20 u 16. nedelji. Pacijenti do 52. nedelje nisu znali koji režim lečenja primaju, a studija je nastavljena do 156. nedelje.

Znaci i simptomi

U AS studiji 2, terapija sekukinumabom u dozi od 150 mg je imala za posledicu veće procenjeno poboljšanje aktivnosti bolesti u poređenju sa placebom u 16. nedelji (videti Tabelu 12).

Tabela 12 Klinički odgovor u AS Studiji 2 u 16. nedelji

Početak dejstva sekukinumaba u dozi od 150 mg je nastupio već u 1. nedelji za ASAS 20 i u 2. nedelji za ASAS 40 (superiorniji u odnosu na placebo) u AS Studiji 2.

ASAS 20 odgovori su bili poboljšani u 16. nedelji i kod pacijenata koji nisu prethodno primali anti-TNFalfa terapiju (68,2% u odnosu na 31,1%; p<0,05) i kod anti-TNFalfa-IR pacijenata (50,0% u odnosu na 24,1%; p<0,05) za sekukinumab u dozi od 150 mg u poređenju sa placebom.

U AS studiji 1 i AS studiji 2, kod pacijenata na terapiji sekukinumabom (150 mg u AS studiji 2 i oba režima u AS studiji 1) pokazano je značajno poboljšanje znakova i simptoma u 16. nedelji, sa uporedivom veličinom odgovora i efikasnosti održanom do 52. nedelje i kod pacijenata koji nisu prethodno primali anti-TNFalfa i kod anti-TNFalfa-IR pacijenata. U AS studiji 2, od 72 pacijenta randomizovanih da primaju sekukinumab u dozi od 150 mg na početku, 61 (84,7%) pacijent je bio i dalje na lečenju u 52. nedelji. Od 72 pacijenta randomizovanih da primaju sekukinumab u dozi od 150 mg, 45 odnosno 35 su imali ASAS 20/40 odgovor.

U AS studiji 3, kod pacijenata na terapiji sekukinumabom (150 mg i 300 mg) je pokazano poboljšanje znakova i simptoma, i imali su uporedive odgovore u pogledu efikasnosti bez obzira na dozu, koji su bili superiorni u onosu na placebo grupu u 16. nedelji za primarni parametar praćenja studije (ASAS 20). Generalno gledano, stope odgovora u pogledu efikasnosti u grupi koja je primala 300 mg su bile konzistentno veće u poređenju sa grupom koja je primala 150 mg za mere sekundarnih ishoda. Tokom slepog perioda, odgovori ASAS 20 i ASAS 40 su bili 69,7% odnosno 47,6% za dozu od 150 mg, i 74,3% odnosno 57,4% za dozu od 300 mg u 52. nedelji. Odgovori ASAS 20 i ASAS 40 su se održali do 156. nedelje (69,5% i 47,6% za dozu od 150 mg, u odnosu na 74,8% i 55,6% za dozu od 300 mg). Veće stope odgovora u korist 300 mg, takođe su primećene i za ASAS odgovor delimične remisije (ASAS PR) (engl. partial remission, PR) u 16. nedelji i održale su se do 156. nedelje. Veće razlike u stopama odgovora u korist doze od 300 mg u odnosu na dozu od 150 mg su primećene kod anti-TNFalfa-IR pacijenata (n=36) u poređenju sa pacijentima koji nisu primali anti-TNFalfa (n=114).

Spinalna pokretljivost

Kod pacijenata na terapiji sekukinumabom u dozi od 150 mg je pokazano poboljšanje u spinalnoj pokretljivosti merenoj promenom u odnosu na početne vrednosti u BASMI u 16. nedelji i u AS studiji 1 (- 0,40 u odnosu na -0,12 za placebo; p=0,0114) i u AS Studiji 2 (-0,51 u odnosu na -0,22 za placebo; p=0,0533). Ova poboljšanja su se održala do 52. nedelje.

Fizičke funkcije i kvalitet života povezan sa zdravljem

U AS studiji 1 i studiji 2, kod pacijenata na terapiji sekukinumabom u dozi od 150 mg su pokazana poboljšanja u kvalitetu života povezanim sa zdravljem mereno putem AS Upitnika za kvalitet života (engl. AS Quality of Life Questionnaire, ASQoL) (p=0,001) i SF 36 Upitnika ukupne komponente fizičkog zdravlja (engl. SF-36 Physical Component Summary, SF-36PCS) (p<0,001). Pacijenti na terapiji sekukinumabom 150 mg su takođe pokazali statistički značajna poboljšanja eksploratornih parametara praćenja u fizičkoj funkciji ocenjenoj putem Bath-ovog funkcionalnog indeksa za ankilozirajući spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI), u poređenju sa placebom ( -2,15 u odnosu na -0,68) i u umoru ocenjenom putem skale za funkcionalnu procenu umora u lečenju hroničnih bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-Fatigue) u poređenju sa placebom (8,10 u odnosu na 3,30). Ova poboljšanja su se održala do 52. nedelje.

Neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)

Bezbednost i efikasnost sekukinumaba je procenjena kod 555 pacijenata u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III (PREVENT), koja se sastojala od dvogodišnje osnovne faze i dvogodišnje faze produžetka, kod pacijenta sa aktivnim neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom (nr-axSpA), koji su ispunjavali kriterijum za klasifikaciju Međunarodnog društva za procenu spondiloartritisa (engl. Assessment of Spondyloarthritis International Society, ASAS) za aksijalni spondiloartritis (axSpA) bez radiografskih znakova promena u sakroilijačnim zglobovima prema modifikovanim New York kriterijumima za ankilozirajući spondilitis (AS). Pacijenti koji su učestvovali u studiji su imali aktivnu bolest, definisanu prema Bath indeksu aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥4, vizuelno analognom skalom (VAS) za bol u leđima ≥40 (na skali od 0 do 100 mm), uprkos postojećoj ili prethodnoj terapiji nesteroidnim antiinflamatornim lekom (NSAIL) i povišenim vrednostima C-reaktivnog proteina (CRP-om) i/ili potvrđenom sakroileitisu na magnetnoj rezonanci (MR). Pacijenti koji su učestvovali u ovoj studiji su imali dijagnozu axSpA prosečno u trajanju od 2,1 do 3,0 godina, a 54% ispitanika su bile žene.

U studiji PREVENT 9,7% pacijenata je prethodno lečeno anti-TNFalfa lekom i prekinulo je primenu anti- TNFalfa leka ili zbog nedostatka efiakasnosti ili zbog intolerancije (anti-TNFalfa-IR pacijenti).

U studiji PREVENT, 9,9% pacijenata je istovremeno uzimalo MTX, a 14,8% sulfasalazin. U dvostruko slepom periodu, pacijenti su primali ili placebo ili sekukinumab tokom 52 nedelje. Pacijenti koji su bili randomizirani da primaju sekukinumab, primali su 150 mg supkutano u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega je sledila ista doza svakog meseca, ili injekciju sekukinumaba od 150 mg jednom mesečno. Primarni parametar praćenja ishoda je bilo poboljšanje od najmanje 40% prema kriterijumima Međunarodnog društva za procenu spondiloartritisa (ASAS 40) u 16. nedelji kod pacijenata koji ranije nisu primali anti-TNFalfa.

Znaci i simptomi:

U PREVENT studiji, lečenje sekukinumabom u dozi od 150 mg je dovelo do značajnih procenjenih poboljšanja aktivnosti bolesti u poređenju sa placebom u 16. nedelji. Ove mere uključuju odgovor ASAS 40, ASAS 5/6, BASDAI rezultat, BASDAI 50, CRP test visoke osetljivosti (hsCRP), ASAS 20 i ASAS odgovor delimične remisije u poređenju sa placebom (Tabela 13). Odgovori su održani do 52. nedelje.

Tabela 13 Klinički odgovor u PREVENT studiji u 16. nedelji

Početak dejstva sekukinumaba u dozi od 150 mg se pojavio već u 3. nedelji za ASAS 40 kod pacijenata koji nisu ranije uzimali anti-TNFalfa (superioran u odnosu na placebo) u PREVENT studiji. Procenat pacijenata koji su postigli ASAS 40 odgovor među pacijentima koji nisu ranije uzimali anti-TNFalfa prikazan je prema poseti na Slici 3.

Slika 3 ASAS 40 odgovori kod pacijenata koji nisu ranije uzimali anti-TNFalfa u PREVENT studiji tokom vremena do 16. nedelje

Procenat pacijenta sa terapijskim odgovorom

Vreme (nedelje)

ASAS 40 odgovori su se takođe poboljšali u 16. nedelji kod anti-TNFalfa-IR pacijenata za sekukinumab u dozi od 150 mg u poređenju sa placebom.

Fizičke funkcije i kvalitet života povezan sa zdravljem

Pacijenti lečeni sekukinumabom u dozi od 150 mg, pokazali su statistički značajna poboljšanja u kvalitetu života do 16. nedelje u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, ocenjeno pomoću BASFI indeksa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) (16. nedelja: -1,75 u odnosu na -1,01, p<0,05). Pacijenti lečeni sekukinumabom prijavili su značajna poboljšanja u kvalitetu života povezanom sa zdravljem u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo do 16. nedelje, ocenjeno pomoću ASQoL-a (LS srednja vrednost promene: 16. nedelja: -3,45 u odnosu na -1,84, p<0,05) i zbirnog skora telesne komponente upitnika SF-36 (SF-36 PCS) (LS srednja vrednost promene: 16. nedelja: 5,71 u odnosu na 2,93, p<0,05). Ova poboljšanja su se održala do 52. nedelje.

Spinalna mobilnost:

Spinalna mobilnost je bila procenjivana pomoću BASMI do 16. nedelje. Brojčano veća poboljšanja su pokazana kod pacijenata lečenih sekukinumabom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo u 4, 8,

12. i 16. nedelji.

Inhibicija zapaljenja na snimcima magnetnom rezonancom (MR):

Znaci zapaljenja procenjivani su pomoću MR na početku i u 16. nedelji i izraženi su kao promena od početka u rezultatu za edem u SI zglobovima prema Berlinskoj metodi za sakroilijačne zglobove, rezultatu za ASspiMR i prema Berlinskoj metodi za kičmu. Inhibicija znakova zapaljenja u sakroilijačnim zglobovima i kičmi je bila zabeležena kod pacijenata lečenih sekukinumabom. Srednja vrednost promene od početne vrednosti u rezultatu za edem u SI zglobovima prema Berlinskoj metodi je bila -1,68 za pacijente lečene sekukinumabom u dozi od 150 mg (n=180) u odnosu na -0,39 za pacijente koji su primali placebo (n=174) (p<0,05).

Pedijatrijska populacija

Plak psorijaza kod dece

Pokazalo se da sekukinumab poboljšava znake i simptome kao i kvalitet života povezan sa zdravljem kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 i više godina sa plak psorijazom (videti Tabele 13 i 15).

Teška plak psorijaza

Bezbednost i efikasnost sekukinumaba su procenjeni u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom i etanerceptom kontrolisanoj studiji faze III kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do <18 godina sa teškom plak psorijazom, koja je definisana PASI skorom ≥20, IGA mod 2011 skorom od 4 i zahvaćenošću ≥10% telesne površine, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju. Otprilike 43% pacijenata je prethodno bilo izloženo fototerapiji, 53% konvencionalnoj sistemskoj terapiji, 3% biološkim lekovima, a 9% je istovremeno imalo psorijazni artritis.

Studija 1 sprovedena kod dece sa psorijazom procenjivala je 162 pacijenta koji su bili randomizovani da primaju nisku dozu sekukinumaba (75 mg kod dece telesne mase <50 kg ili 150 mg kod dece telesne mase

≥50 kg), visoku dozu sekukinumaba (75 mg kod dece telesne mase <25 kg, 150 mg kod dece telesne mase

≥25 kg i <50 kg, ili 300 mg kod dece telesne mase ≥50 kg), ili placebo u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji nakon čega je sledila ista doza svake 4 nedelje, ili etanercept. Pacijenti randomizovani da primaju etanercept su primali 0,8 mg/kg nedeljno (do maksimalno 50 mg). Raspodela pacijenata prema masi i uzrastu kod randomizacije opisana je u Tabeli 14.

Tabela 14 Raspodela pacijenata prema telesnoj masi i uzrastu u studiji 1 sprovedenoj kod dece sa psorijazom

Pacijenti randomizovani da primaju placebo, koji nisu imali odgovor u 12. nedelji, prevedeni su ili u grupu s niskom dozom sekukinumaba ili u onu s visokom dozom (doza prema pripadajućoj grupi na osnovu telesne mase) pa su primili ispitivani lek u 12, 13, 14. i 15. nedelji, nakon čega je sledila ista doza svake 4 nedelje počevši od 16. nedelje. Koprimarni parametri praćenja ishoda bili su udeo pacijenata koji su postigli odgovor PASI 75 i odgovor IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ (0 ili 1) u 12. nedelji.

Tokom 12-nedeljnog placebom kontrolisanog perioda, efikasnost i niske i visoke doze sekukinumaba bila je uporediva za koprimarne parametre praćenja ishoda. Procene odnosa verovatnoće (engl. odds ratio) u korist obe doze sekukinumaba su bile statistički značajne i za odgovor PASI 75 i za odgovor IGA mod 2011 0 ili 1.

Svi pacijenti su bili praćeni u cilju utvrđivanja efikasnosti i bezbednosti tokom 52 nedelje nakon prve doze. Udeo pacijenata koji su postigli odgovore PASI 75 i IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ (0 ili 1) pokazao je razdvajanje između terapijskih grupa sa sekukinumabom i placebom u prvoj poseti nakon početne, u 4. nedelji, a ta razlika je postala izraženija u 12. nedelji. Odgovor je održan tokom celog 52-nedeljnog perioda (videti Tabelu 15). Poboljšanje stopa odgovora PASI 50, 90, 100 i rezultati indeksa dermatološkog kvaliteta života dece (engl. Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) vrednosti 0 ili 1 takođe su se održali tokom 52-nedeljnog perioda.

Uz to, stope odgovora PASI 75, IGA 0 ili 1, PASI 90 u 12. i 52. nedelji za obe grupe pacijenata koji su primali sekukinumab, u niskoj i visokoj dozi, bile su veće od stopa kod pacijenata lečenih etanerceptom (videti Tabelu 15).

Nakon 12. nedelje efikasnost i niske i visoke doze sekukinumaba je bila uporediva iako je efikasnost visoke doze bila veća za pacijente ≥50 kg. Bezbednosni profili niske doze i visoke doze su bili uporedivi i u skladu sa bezbednosnim profilom kod odraslih.

Tabela 15 Sažetak kliničkog odgovora kod teške pedijatrijske psorijaze u 12. i 52. nedelji (studija 1 sprovedena kod dece sa psorijazom)*

Veći procenat pedijatrijskih pacijenata lečenih sekukinumabom prijavio je poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem, merene vrednošću za CDLQI od 0 ili 1 u poređenju s placebom u 12. nedelji (niska doza 44,7%, visoka doza 50%, placebo 15%). Tokom vremena do i uključujući 52. nedelju obe grupe prema dozi sekukinumaba su bile brojčano veće od etanercept grupe (niska doza 60,6%, visoka doza 66,7%, etanercept 44,4%).

Umerena do teška plak psorijaza

Bilo je predviđeno da će sekukinumab biti efikasan za lečenje pedijatrijskih pacijenata s umerenom plak psorijazom na osnovu pokazanog odnosa efikasnosti i odgovora na izloženost kod odraslih pacijenata sa umerenom do teškom plak psorijazom, sličnosti toka bolesti, patofiziologije i dejstva leka kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata pri istim nivoima izloženosti.

Nadalje, bezbednost i efikasnost sekukinumaba bile su procenjene u otvorenoj multicentričnoj studiji faze III s dve paralelne grupe pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do <18 godina sa umerenom do teškom plak psorijazom, koja je definisana PASI skorom ≥12, IGA mod 2011 skorom ≥3 i zahvaćenošću telesne površine

≥10%, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju.

Studija 2 sprovedena kod dece sa psorijazom procenjivala je 84 pacijenata koji su bili randomizovani da primaju nisku dozu sekukinumaba (75 mg kod dece telesne mase <50 kg ili 150 mg kod dece telesne mase

≥50 kg) ili visoku dozu sekukinumaba (75 mg kod dece telesne mase <25 kg, 150 mg kod dece telesne mase između ≥25 kg i <50 kg, ili 300 mg kod dece telesne mase ≥50 kg) u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji, nakon čega sledi ista doza svake 4 nedelje. Raspodela pacijenata prema masi i uzrastu kod randomizacije opisana je u Tabeli 16.

Tabela 16 Raspodela pacijenata prema telesnoj masi i uzrastu za studiju 2 sprovedenu kod dece sa psorijazom

Parametri praćenja koprimarnih ishoda bili su udeo pacijenata koji su postigli odgovor PASI 75 i odgovor IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ (0 ili 1) u 12. nedelji.

Efikasnost i niske i visoke doze sekukinumaba bila je uporediva i pokazala statistički značajno poboljšanje u poređenju s placebom za mere koprimarnih parametara praćenja ishoda. Procenjena posteriorna verovatnoća pozitivnog učinka lečenja je bila 100%.

Pacijenti su bili praćeni tokom 52 nedelje nakon prve primene radi utvrđivanja efikasnosti. Efikasnost (definisana kao odgovor PASI 75 i IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ [0 ili 1]) je bila primećena već u prvoj poseti nakon početka studije, u 2. nedelji, a udeo pacijenata koji su postigli odgovor PASI 75 i IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ (0 ili 1) povećao se do 24. nedelje i bio održan do 52. nedelje. Poboljšanja odgovora PASI 90 i PASI 100 su takođe bila primećena u 12. nedelji, povećala su se do 24. nedelje i bila održana do 52. nedelje (videti Tabelu 17).

Bezbednosni profili niske doze i visoke doze su bili uporedivi i u skladu sa bezbednosnim profilom kod odraslih.

Tabela 17 Sažetak kliničkih odgovora kod umerene do teške psorijaze kod dece u 12. i 52. nedelji (studija 2 sprovedena kod dece sa psorijazom)*

Ovi ishodi su u pedijatrijskoj populaciji sa umerenom do teškom plak psorijazom potvrdili prethodno navedene predviđene pretpostavke na osnovu odnosa efikasnosti i odgovora na izloženost kod odraslih pacijenata.

U grupi s niskom dozom, 50% pacijenata je postiglo CDLQI vrednost 0 ili 1 u 12. nedelji, a 70,7% u

52. nedelji. U grupi s visokom dozom, 61,9% pacijenata je postiglo CDLQI vrednost 0 ili 1 u 12. nedelji, a 70,3% u 52. nedelji.

Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

Artritis povezan sa entezitisom (ERA) i juvenilni psorijazni artritis (JPsA)

Efikasnost i bezbednost sekukinumaba su procenjeni na 86 pacijenata u 3-nedeljoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj, događajima vođenoj, randomizovanoj studiji faze III sa pacijentima uzrasta od 2 do

<18 godina sa aktivnim ERA ili JPsA dijagnostifikovanim na osnovu modifikovanih kriterijuma Međunarodne lige reumatoloških udruženja (engl. International League of Associations for Rheumatology, ILAR) za klasifikaciju JIA. Studija se sastojala od otvorenog dela (1. deo) u kome su svi pacijenti primali sekukinumab do 12. nedelje. Pacijenti, koji su pokazali odgovor JIA ACR 30 u 12. nedelji, su ušli u 2. deo, dvostruko slepu fazu, gde su randomizovani u odnosu 1:1 na nastavak lečenja sekukinumabom ili na započinjanje lečenja placebom (randomizovani prekid terapije) do 104. nedelje ili do ponovne pojave znakova bolesti. Pacijenti kod kojih je došlo do pojave znakova bolesti su zatim ušli u otvoreno lečenje sekukinumabom do 104. nedelje (3. deo).

Podtipovi JIA pacijenata su u trenutku ulaska u ispitivanje bili: 60,5% ERA i 39,5% JPsA, koji su ili imali neadekvatan odgovor ili su bili netolerantni na ≥1 antireumatski lek koji modifikuje tok bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) i ≥1 nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAIL). Na početku, upotreba MTX je prijavljena kod 65,1% pacijenata; (63,5% [33/52] pacijenata sa ERA i 67,6% [23/34] pacijenata sa JPsA). 12 od 52 pacijenta sa ERA je istovremeno lečeno sulfasalazinom (23,1%). Pacijentima telesne mase <50 kg je na početku (n=30) primenjena doza od 75 mg i pacijentima telesne mase ≥50 kg je na početku (n=56) primenjena doza od 150 mg. Starost na početku je bila u rasponu od 2 do 17 godina, sa 3 pacijenta između 2 i <6 godina, 22 pacijenta između 6 i <12 godina i 61 pacijentom između 12 i

<18 godina. Na početku, rezultat aktivnosti bolesti juvenilnog artritisa JADAS-27 (engl. Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS) je bio 15,1 (SD:7,1).

Mera primarnog ishoda je bilo vreme do ponovne pojave znakova bolesti u randomizovanom periodu prekida terapije (2. deo). Ponovna pojava znakova bolesti je bila definisana kao pogoršanje od ≥30% u najmanje tri od šest kriterijuma odgovora prema JIA ACR i poboljšanje od ≥30% u ne više od jednom od šest kriterijuma odgovora prema JIA ACR i minimalno dva zahvaćena zgloba.

Na kraju 1. dela, 75 od 86 (87,2%) pacijenata je pokazalo odgovor JIA ACR 30 i ušlo u 2. deo ispitivanja.

Ispitivanje je ispunilo svoju meru primarnog ishoda pokazujući statistički značajno produženje vremena do ponovne pojave znakova bolesti kod pacijenata lečenih sekukinumabom u poređenju sa placebom u 2. delu. Rizik od ponovne pojave znakova bolesti je bio smanjen za 72% kod pacijenata koji su primali sekukinumab u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo u 2. delu (stopa rizika=0,28; 95% CI: 0,13 do 0,63;

p<0,001) (Slika 4 i Tabela 18). Tokom 2. dela, ukupno 21 pacijent u grupi koja je primala placebo je doživeo događaj ponovnog javljanja simptoma bolesti (11 JPsA i 10 ERA) u poređenju sa 10 pacijenata u grupi koja je primala sekukinumab (4 JPsA i 6 ERA).

Slika 4 . Kaplan-Meier-ove procene vremena do ponovne pojave znakova bolesti u 2. delu

Udeo pacijenata sa pojavom znakova bolesti (%)

Broj pacijenata pod rizikom

Vreme (dani)

Sekukinumab ------Placebo u 2. delu + Cenzurisani

Sekukinumab 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21 21 21 20 14 0

Placebo u 2. delu 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15 15 15 15 10 0

Tabela 18 Analiza preživljavanja za vreme do ponovne pojave znakova bolesti – 2. deo

U otvorenom 1. delu ispitivanja, svi pacijenti su primali sekukinumab do 12. nedelje. U 12. nedelji, 83,7% dece je bilo je sa odgovorom JIA ACR 50, 67,4% sa odgovorom JIA ACR 70, i 38,4% sa odgovorom JIA ACR 90 (Slika 5). Početak delovanja sekukinumaba je nastupio već u 1. nedelji. U 12. nedelji rezultat JADAS-27 je bio 4,64 (SD:4,73) i srednja vrednost smanjenja u JADAS-27 od početne vrednosti je bila -10,487 (SD:7,23).

Slika 5. Odgovor JIA ACR 30/50/70/90 za ispitanike do 12. nedelje u 1. delu*

Procenat ispitanika sa odgovorom

Vreme (nedelje)

*za vrednosti koje nedostaju koristila se imputacija pacijenata bez odgovora

Podaci u uzrasnoj grupi od 2 do <6 godina nisu dovoljni za donošenje zaključka zbog malog broja pacijenata mlađih od 6 godina uključenih u ispitivanje.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata studija leka Cosentyx za plak psorijazu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od rođenja do 6 godina i za hronični idiopatski artritis za pedijatrijske pacijente uzrasta od rođenja do 2 godine (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Većina farmakokinetičkih svojstava uočenih kod pacijenata sa plak psorijazom, psorijaznim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom je bila slična.

Resorpcija

Nakon pojedinačne supkutane doze od 300 mg u tečnoj formulaciji kod zdravih dobrovoljaca, sekukinumab je dostigao maksimalne koncentracije u serumu od 43,2±10,4 mikrograma/mL između 2. i 14. dana nakon primene doze.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nakon primene pojedinačne supkutane doze od 150 mg ili 300 mg kod pacijenata sa plak psorijazom, sekukinumab je dostigao maksimalne koncentracije u serumu od 13,7±4,8 mikrograma/mL odnosno 27,3±9,5 mikrograma/mL, između 5. i 6. dana nakon primene doze.

Nakon početnog nedeljnog doziranja tokom prvog meseca, vreme do postizanja maksimalne koncentracije je bilo između 31. i 34. dana na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Na osnovu simuliranih podataka, maksimalne koncentracije u ravnotežnom stanju (C^max,ss) nakon supkutane primene doze od 150 mg ili 300 mg su bile 27,6 mikrograma/mL odnosno 55,2 mikrograma/mL. Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje na to da se ravnotežno stanje postiže nakon 20 nedelja uz mesečne režime doziranja.

U poređenju sa izloženošću nakon primene pojedinačne doze, populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da su pacijenti imali dvostruko povećanje maksimalnih koncentracija u serumu i površine ispod krive (PIK) nakon ponovljenog mesečnog doziranja tokom održavanja.

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da se sekukinumab resorbovao sa prosečnom apsolutnom bioraspoloživošću od 73% kod pacijenata sa plak psorijazom. U svim studijama su izračunate apsolutne bioraspoloživosti u rasponu od 60% do 77%.

Bioraspoloživost sekukinumaba kod pacijenata sa PsA je bila 85% na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela.

Nakon primene pojedinačne supkutane injekcije od 300 mg rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu kod pacijenata sa plak psorijazom, sistemska izloženost sekukinumabu je bila slična onoj koja je prethodno zabeležena sa primenom 2 injekcije od 150 mg.

Nakon supkutane primene doze od 300 mg u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji nakon koje sledi 300 mg svake 2 nedelje, srednja vrednost ± SD najniže koncentracije sekukinumaba u stanju dinamičke ravnoteže u 16. nedelji je bila otprilike 55,1±26,7 mikrograma/mL u 1. HS ispitivanju, odnosno 58,1±30,1 mikrograma/mL u 2. HS ispitivanju.

Distribucija

Srednji volumen distribucije tokom završne faze (V^z) nakon pojedinačne intravenske primene je bio u opsegu od 7,10 do 8,60 L kod pacijenata sa plak psorijazom, što ukazuje na to da sekukinumab ima ograničenu distribuciju u perifernim prostorima.

Biotransformacija

Većina eliminacije IgG se odvija putem unutarćelijskog katabolizma, nakon fluidne faze endocitoze ili endocitoze posredovane receptorom.

Eliminacija

Srednji sistemski klirens (CL) nakon pojedinačne intravenske primene kod pacijenata sa plak psorijazom je bio u opsegu od 0,13 do 0,36 L/dan. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, srednji sistemski klirens (CL) je bio 0,19 L/dan kod pacijenata sa plak psorijazom. Pol nije imao uticaj na CL. Klirens je bio dozno i vremenski nezavisan.

Srednje poluvreme eliminacije, procenjeno iz populacione farmakokinetičke analize, je bilo 27 dana kod pacijenata sa plak psorijazom, u opsegu od 18 do 46 dana u studijama psorijaze sa intravenskom primenom.

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednji sistemski CL nakon supkutane primene doze od 300 mg u 0, 1, 2, 3. i 4. nedelji nakon koje sledi 300 mg svake 2 nedelje kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (hidradenitis suppurativa) je bio 0,26 L/dan.

Srednje poluvreme eliminacije, procenjeno iz populacione farmakokinetičke analize, je bilo 23 dana kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlezda (Hidradenitis suppurativa).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika pojedinačnih i višestrukih doza sekukinumaba kod pacijenata sa plak psorijazom je bila utvrđena u nekoliko studija sa intravenskim dozama u opsegu od 1x 0,3 mg/kg do 3x 10 mg/kg i sa supkutanim dozama u rasponu od 1x 25 mg do višestrukih doza od 300 mg. Izloženost je bila proporcionalna dozi u svim režimima doziranja.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize sa ograničenim brojem starijih pacijenata (n=71 za uzrast

≥65 godina i n=7 za uzrast ≥75 godina), klirens je bio sličan kod starijih pacijenata i kod pacijenata mlađih od 65 godina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka koji se odnose na pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Očekuje se da će eliminacija nepromenjenog sekukinumaba, koji je IgG monoklonsko antitelo, putem bubrega biti slaba i od malog značaja. IgG se uglavnom eliminišu putem katabolizma i ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre uticati na klirens sekukinumaba.

Uticaj telesne mase na farmakokinetiku

Klirens i volumen distribucije sekukinumaba se povećavaju sa povećanjem telesne mase.

Pedijatrijska populacija Plak psorijaza

U objedinjenim podacima dve pedijatrijske studije, pacijentima sa umerenom do teškom plak psorijazom (uzrasta od 6 do manje od 18 godina) bio je primenjen sekukinumab prema preporučenom režimu doziranja za pedijatrijske pacijente. U 24. nedelji pacijenti telesne mase ≥25 i <50 kg su imali srednju vrednost ± SD najmanje koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 19,8 ± 6,96 mikrograma/mL (n=24) nakon primene 75 mg sekukinumaba i pacijenti telesne mase ≥50 kg imali su srednju vrednost ± SD najmanje koncentracije od 27,3 ± 10,1 mikrograma/mL (n=36) nakon primene 150 mg sekukinumaba. Srednja vrednost ± SD najmanje koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata telesne mase <25 kg (n=8) bila je 32,6 ± 10,8 mikrograma/mL u 24. nedelji nakon doze od 75 mg.

Juvenilni idiopatski artritis

U pedijatrijskom ispitivanju, sprovedenom na pacijentima sa ERA i JPsA (uzrasta od 2 do manje od 18 godina), bio je primenjen sekukinumab prema preporučenom režimu doziranja za pedijatrijske pacijente. U 24. nedelji, pacijenti telesne mase <50 kg i ≥50 kg su imali srednju vrednost ± SD najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 25,2 ± 5,45 mikrograma/mL (n=10) odnosno 27,9 ± 9,57 mikrograma/mL (n=19)

Trehaloza, dihidrat Histidin

Histidin-hidrohlorid, monohidrat Metionin

Polisorbat 80 Voda za injekcije.

U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine.

Ukoliko je neophodno, lek Cosentyx može da bude izvan frižidera u jednokratnom periodu do 4 dana na sobnoj temperaturi, ali ne iznad 30 ºC.

Čuvati u frižideru (2ºC - 8ºC). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric namenjen za pojedinačnu primenu, koji je postavljen u pen kvadratnog oblika sa providnim kontrolnim prozorčićem i nalepnicom. Napunjeni injekcioni špric unutar pena je stakleni špric od 2,25 mL sa klipnim čepom od bromobutilne gume obloženim silikonom, pričvršćenom iglom 27G x ½″ i čvrstim štitnikom igle od sintetičke poliizoprenske gume.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 napunjen injekcioni pen (1 x 2 mL) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Lek Cosentyx, 300 mg, rastvor za injekciju je pakovan u napunjeni injekcioni pen za jednokratnu primenu namenjen za individualnu upotrebu. Pen treba izvaditi iz frižidera 30-45 minuta pre primene kako bi se omogućilo da dostigne sobnu temperaturu.

Pre upotrebe se preporučuje vizuelni pregled napunjenog injekcionog pena. Tečnost treba da bude bistra. Boja može da joj varira od bezbojne do svetložute. Možda ćete videti mehurić vazduha, što je normalno. Nemojte ga upotrebljavati ako tečnost sadrži lako vidljive čestice, ako je zamućena ili izrazito smeđa. Detaljna uputstva za upotrebu su navedena u Uputstvu za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.