Afstyla® 500i.j./2.5mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Afstyla 500i
Terapija i profilaksa krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). Lek Afstyla se može primenjivati u svim uzrasnim grupama.
Lečenje treba sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju hemofilije. Praćenje terapije
Tokom lečenja savetuje se odgovarajuće određivanje koncentracije faktora VIII kako bi se odredile doze
koje treba primeniti i učestalost ponavljanja primene leka. Pojedini pacijenti mogu imati različite odgovore na faktor VIII, pokazujući različite vrednosti poluvremena eliminacije i oporavka. Doza koja se zasniva na telesnoj masi se verovatno mora prilagoditi kod pothranjenih ili pacijenata sa prekomernom telesnom masom. Posebno u slučaju većih hirurških intervencija neophodno je precizno praćenje supstitucione terapije analizom koagulacije (određivanje aktivnosti faktora VIII u plazmi).
Kada se primenjuje in vitro jednostepeni test zgrušavanja zasnovan na tromboplastinskom vremenu (aPTT) za određivanje aktivnosti faktora VIII u uzorcima krvi pacijenata, na rezultate aktivnosti faktora VIII u plazmi mogu značajno uticati vrsta aPTT reagensa i referentni standard koji se upotrebljava u testu. Takođe mogu postojati značajna odstupanja između rezultata testa koji se dobiju jednostepenim testom zgrušavanja zasnovanom na aPPT i testom hromogenog supstrata prema Evropskoj farmakopeji. Ovo je posebno važno kod promene laboratorija i/ili reagenasa koji se upotrebljavaju u testu.
Kod pacijenata koji primaju lek Afstyla potrebno je pratiti aktivnost faktora VIII u plazmi pomoću testa hromogenog supstrata ili jednostepenog testa zgrušavanja kako bi se odredila doza koju treba primeniti i učestalost ponavljanja primene leka. Rezultat testa hromogenog supstrata najtačnije odražava klinički hemostatski potencijal leka Afstyla i predstavlja metod izbora. Jednostepeni test zgrušavanja pokazuje stepen aktivnosti faktora VIII koji je za oko 45% niži u poređenju sa rezultatom testa hromogenog supstrata. U slučaju primene jednostepenog testa zgrušavanja, pomnožite rezultat faktorom konverzije 2, kako biste odredili stepen aktivnosti faktora VIII.
Doziranje
Doziranje i trajanje supstitucione terapije zavise od težine nedostatka faktora VIII, mesta i obima krvarenja i kliničkog stanja pacijenta.
Broj primenjenih jedinica faktora VIII izražava se u internacionalnim jedinicama (i.j.), koje su povezane sa trenutnim standardom Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za koncentrat za lekove sa faktorom VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili procentualno (u odnosu na normalnu humanu plazmu) ili poželjno u internacionalnim jedinicama (u odnosu na internacionalni standard za faktor VIII u plazmi).
Jedna internacionalna jedinica (i.j.) aktivnosti faktora VIII odgovara količini faktora VIII u jednom mililitru normalne humane plazme.
Potentnost se određuje upotrebom testa hromogenog supstrata.
Koncentracija faktora VIII u plazmi može se pratiti upotrebom testa hromogenog supstrata ili jednostepenog testa zgrušavanja.
Lečenje prema potrebi
Izračunavanje potrebne doze faktora VIII zasniva se na empirijskom saznanju da jedna internacionalna jedinica (i.j.) faktora VIII po kg telesne mase povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 i.j./dl. Potrebna doza se određuje prema sledećoj formuli:
Doza (i.j.) = telesna masa (kg) x željeno povećanje faktora VIII (i.j./dl ili % normalne vrednosti) x 0,5 (i.j./kg po i.j./dl).
Količina koja će se primenjivati i učestalost primene uvek treba da budu usmereni ka postizanju kliničke efikasnosti u svakom pojedinačnom slučaju.
U slučaju hemoragijskih događaja navedenih u nastavku, aktivnost faktora VIII ne sme biti manja od datog nivoa aktivnosti u plazmi (izražene u % normalne vrednosti ili u i.j./dL) u odgovarajućem periodu. Sledeća tabela se može koristiti kao vodič za doziranje kod epizoda krvarenja i hirurških intervencija:
| Stepen krvarenja / vrsta hirurške intervencije | Potrebna koncentracija faktora VIII (%)(i.j./dL) | Učestalost doziranja (sati) / trajanje terapije (dani) |
| Krvarenje | ||
| Ranija hemartroza, krvarenja u mišićima ili krvarenje u usnoj duplji | 20 - 40 | Ponavljati primenu svakih 12 do 24 sata, najmanje 1 dan, dok se ne zaustavi krvarenje praćenobolom ili do zaceljenja. |
| Obimnija hemartroza, krvarenja u mišićima ili hematomi | 30 - 60 | Ponavljati primenu na svakih 12 do 24 sata tokom 3 – 4 dana ili duže do prestanka bola i akutneonesposobljenosti. |
| Po život opasna krvarenja(hemoragije) | 60 - 100 | Ponavljati primenu svakih 8 – 24sata do stabilizovanja stanja. |
| Hirurške intervencije | ||
| Manje hirurške intervencijeuključujući vađenje zuba | 30 - 60 | Injekcija na svaka 24 sata, najmanje 1 dan do zaceljenja. |
| Veće hirurške intervencije | 80 - 100(pre- i postoperativno) | Ponavljati primenu svakih 8 do 24 sata do odgovarajućeg zarastanja rane, a zatim nastaviti terapiju još najmanje 7 dana kako bi se aktivnostfaktora VIII održala na vrednosti od 30 % do 60 % (i.j./dL). |
Profilaksa
Preporučena početna doza je od 20 do 50 i.j./kg leka Afstyla 2 do 3 puta nedeljno. Doziranje se može prilagoditi na osnovu odgovora pacijenta.
Pedijatrijska populacija
Preporučena početna doza kod dece (od 0 do <12 godina) je od 30 do 50 i.j./kg leka Afstyla, 2 do 3 puta nedeljno. Češće ili veće doze mogu biti potrebne kod dece < 12 godina kako bi se uzeo u obzir viši klirens u ovoj uzrasnoj grupi.
Kod adolescenata uzrasta 12 godina i starijih, preporuke za doziranje su iste kao i kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Stariji pacijenti
Klinička ispitivanja sa lekom Afstyla nisu uključivala pacijente starije od 65 godina.
Način primene Intravenska primena.
Za uputstva o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Rekonstituisani lek treba ubrizgati polako brzinom koja je ugodna za pacijenta, a maksimalnom brzinom ubrizgavanja od 10 mL/min.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Poznata alergijska reakcija na proteine hrčka.
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.
Preosetljivost
Kod primene leka Afstyla moguća je pojava reakcija preosetljivosti alergijskog tipa. Ovaj lek sadrži proteine hrčka u tragovima. Ako se pojave simptomi preosetljivosti, pacijentima se mora savetovati da odmah prekinu primenu leka i obrate se svom lekaru. Pacijenti moraju biti upoznati sa ranim znacima reakcija preosetljivosti, uključujući osip, generaliziranu urtikariju, stezanje u grudima, zviždanje u grudima, hipotenziju i anafilaksu.
Kod pacijenata sa prethodnim reakcijama preosetljivosti, može se razmotriti odgovarajuća premedikacija. U slučaju šoka, treba poštovati važeće standardne preporuke za terapiju šoka.
Inhibitori
Stvaranje neutrališućih antitela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija tokom lečenja osoba sa hemofilijom A. Ovi inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji deluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, što se može meriti Bethesda jedinicama (engl. Bethesda Units, BU) po mL plazme korišćenjem modifikovane analize. Rizik od razvoja inhibitora povezan je sa težinom bolesti, kao i sa izloženošću faktoru VIII, a najveći je unutar prvih 50 dana izloženosti i nastavlja se tokom čitavog života iako je rizik manje čest.
Klinički značaj razvoja inhibitora će zavisiti od titra inhibitora, pri čemu inhibitori sa malim titrom predstavljaju manji rizik za pojavu nedovoljnog kliničkog odgovora u odnosu na inhibitore sa velikim titrom.
Po pravilu, kod pacijenata koji su na terapiji faktorom koagulacije VIII, treba pažljivo pratiti pojavu inhibitora, odgovarajućim kliničkim posmatranjima i laboratorijskim analizama. Ukoliko se ne postignu očekivane koncentracije faktora VIII u plazmi, ili ako odgovarajućom dozom nije moguće kontrolisati krvarenje, neophodno je izvršiti procenu prisustva inhibitora faktora VIII. Kod pacijenata sa velikom koncentracijom inhibitora, terapija faktorom VIII može biti neefikasna i moraju se razmotriti druge terapijske opcije. Lečenje ovih pacijenata moraju voditi lekari sa iskustvom u lečenju pacijenata sa hemofilijom A i sa inhibitorima faktora VIII.
Praćenje laboratorijskih ispitivanja
Ako se upotrebi jednostepeni test zgrušavanja, pomnožite rezultat faktorom konverzije 2, kako biste odredili stepen aktivnosti faktora VIII kod pacijenta (videti odeljak 4.2).
Kardiovaskularni događaji
Kod pacijenata sa postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika, supstituciona terapija sa faktorom VIII može povećati kardiovaskularni rizik.
Komplikacije povezane sa kateterom
Ako je potrebno postaviti centralni venski kateter (engl. central venous access device, CVAD), treba uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih sa centralnim venskim kateterom, koje uključuju lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mestu primene katetera.
Sadržaj natrijuma
Afstyla, 500 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju Afstyla, 1000 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
Ovaj lek sadrži 17,5 mg (0,76 mmol) natrijuma po bočici (manje od 1 mmol, odnosno 23 mg natrijuma), odnosno esencijalnog “slobodnog natrijuma”.
Afstyla, 2000 i.j./5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
Ovaj lek sadrži 35 mg (1,52 mmol) natrijuma po bočici. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.
Pedijatrijska populacija
Navedena upozorenja i mere opreza odnose se i na odrasle i na decu.
Nisu zabeležene interakcije lekova koji sadrže humani faktor koagulacije VIII sa drugim lekovima.
Studije reproduktivne toksičnosti na životinjama nisu sprovedene sa ovim lekom.
S obzirom da se hemofilija A retko javlja kod žena, nema iskustva o primeni faktora VIII tokom trudnoće i dojenja.
Stoga, tokom trudnoće i dojenja faktor VIII treba koristiti samo ukoliko je jasno indikovano.
Lek Afstyla nema uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Reakcije preosetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključiti angioedem, žarenje i peckanje na mestu injekcije, jezu, nalete crvenila praćene osećajem vrućine, generalizovanu urtikariju, glavobolju, osip, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u grudima, trnjenje, povraćanje, zviždanje u grudima) primećene su retko pri primeni lekova koji sadrže faktor VIII, a u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaktičke reakcije (uključujući šok).
Kod pacijenata sa hemofilijom A koji su lečeni lekovima koji sadrže faktor VIII (uključujući Afstylu) može doći do razvoja neutrališućih antitela (inhibitora). Ako se pojave takvi inhibitori, stanje se može manifestovati kao nedovoljan klinički odgovor. U ovakvim slučajevima, preporučeno je da se kontaktira specijalizovani centar za hemofiliju.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U sledećoj tabeli neželjene reakcije su navedene u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa (klasa sistema organa i preporučeni pojam). Učestalosti su zabeležene u završenim kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa teškom hemofilijom A.
Učestalosti su procenjene po pacijentu i definisane u skladu sa sledećom konvencijom: veoma često (≥1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno ( ≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka)
| MedDRAKlasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Inhibicija faktora VIII | povremeno (PTPs)* veoma često (PUPs)* |
| Poremećaji imunskogsistema | Preosetljivost | Često |
| Poremećaji nervnog sistema | Vrtoglavica | Često |
| Parestezija | Često | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip | Često |
| Crvenilo | Povremeno | |
| Pruritus | Povremeno | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Pireksija | Često |
| Bol na mestu primeneinjekcije | Povremeno | |
| Jeza | Povremeno | |
| Osećaj vrućine | Povremeno |
*Učestalost se zasniva na ispitivanjima sa svim lekovima koji sadrže faktor VIII koja su uključivala pacijente sa teškom hemofilijom
A. PTPs = prethodno lečeni pacijenti (engl. previously-treated patients), PUPs = prethodno nelečeni pacijenti (engl. previously- untreated patients).
Pedijatrijska populacija
Nisu primećene razlike u ispoljavanju neželjenih reakcija na osnovu uzrasta, između pedijatrijskih i odraslih ispitanika.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Afstyla 500i
Farmakoterapijska grupa: Antihemoragici: humani faktor koagulacije VIII
ATC šifra: B02BD02 Mehanizam dejstva
Afstyla (INN: lonoktokog alfa) je rekombinantni humani protein koji zamenjuje koagulacioni faktor VIII koji nedostaje, a koji je potreban za efektivnu hemostazu. Lek Afstyla je jednolančani polipeptidni lanac sa skraćenim B-domenom, što omogućava kovalentno povezivanje teških i lakih lanaca faktora VIII. Lek Afstyla je pokazao viši afinitet za von Willebrand-ov faktor (VWF) u odnosu na rFVIII pune dužine. Willebrand-ov faktor stabilizuje faktor VIII i štiti ga od degradacije. Aktiviran lek Afstyla ima sled aminokiselina identičan endogenom FVIII.
Farmakodinamska svojstva
Kompleks faktora VIII i von Willebrand-ovog faktora sastoji se od dva molekula (faktor VIII i von Willebrand-ov faktor) sa različitim fiziološkim funkcijama. Kada se primeni infuzijom kod pacijenata sa hemofilijom, faktor VIII se veže na von Willebrand-ov faktor u cirkulaciji pacijenta. Aktivirani faktor VIII deluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, i tako ubrzava konverziju faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin zatim pretvara fibrinogen u fibrin i tako omogućuje stvaranje krvnog ugruška.
Hemofilija A je X-vezani nasledni poremećaj koagulacije krvi koji je posledica smanjenih vrednosti faktora VIII, a uzrokuje obilno krvarenje u zglobove, mišiće ili unutrašnje organe, koje može nastati spontano ili kao posledica slučajne ili hirurške traume. Supstitucionom terapijom povećava se koncentracija faktora VIII u plazmi, čime se omogućava privremena korekcija nedostatka faktora i korekcija sklonosti ka krvarenju.
Klinička efikasnost i bezbednost
Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 – 65 godina
U kliničkoj studiji 1001 ispitivana je efikasnost i bezbednost u prevenciji krvarenja u profilaksi, hemostatska efikasnost u kontroli krvarenja i tokom perioperativnog lečenja. Ispitivanje je uključilo 175 pacijenata koji su prethodno lečeni (uzrasta od 12 do 65 godina) sa teškim oblikom hemofilije A (bio je uključen 1 ispitanik >60 godina starosti) koji su skupili ukupno 14 306 dana izloženosti jednolančanom rVIII. Nijedan pacijent nije razvio inhibitor niti ispoljio anafilaktičku reakciju.
Profilaksa: Režimu profilakse bilo je dodeljeno 146 ispitanika (medijana godišnje stope krvarenja, 1,14 (interkvartilni opseg: 0,0; 4,2)), 79 (54 %) ih je bilo dodeljeno režimu primene leka 3 puta nedeljno i 47 (32
%) režimu primene leka 2 puta nedeljno. Pacijentima na režimu profilakse 2 i 3 puta nedeljno primenjivane su medijalne doze od 35 odnosno 30 i.j./kg po injekciji respektivno, sa medijanom godišnje potrošnje u svim režimima profilakse od 4283 i.j./kg godišnje.
Lečenje krvarenja: Od 848 događaja krvarenja zabeleženih tokom ispitivanja 1001, 93,5% je bilo kontrolisano primenom 2 ili manje injekcija. Medijana doze za lečenje epizode krvarenja bila je 34,7 i.j./kg.
Perioperativno lečenje (hirurška profilaksa): Izvedeno je ukupno 16 većih hirurških intervencija i procenjeno je 13 ispitanika u ispitivanju 1001. Hemostatska efikasnost jednolančanog faktora rVIII u hirurškoj profilaksi ocenjena je kao izvrsna ili dobra u svim hirurškim intervencijama. Nijedan pedijatrijski ispitanik <18 godina nije bio uključen u populaciju sa hirurškim intervencijama.
Pedijatrijska populacija < 12 godina
Ispitivanje 3002 uključilo je ukupno 84 prethodno lečena pacijenta < 12 godina (35 < 6 godina i 49 u dobi od 6 do < 12 godina). Ispitanici su skupili ukupno 5239 dana izloženosti jednolančanom faktoru rVIII. Nijedan pacijent nije razvio inhibitore niti ispoljio anafilaktičku reakciju.
Individualizovana profilaksa: Od 81 pacijenta na profilaksi (medijana godišnje stope krvarenja 3,69 (interkvartilni opseg: 0,00; 7,20)), 43 (53 %) bilo je dodeljeno režimu 2 puta nedeljno, a 25 (31 %) režimu 3 puta nedeljno. Pacijentima na režimima profilakse 2 i 3 puta nedeljno dodeljene su medijalne doze od 35
odnosno 32 i.j./kg po injekciji respektivno, sa medijanom godišnje potrošnje u svim režimima profilakse od 4109 i.j./kg godišnje.
Lečenje krvarenja: Od 347 događaja krvarenja zabeleženih tokom ispitivanja 3002, 95,7 % je bilo kontrolisano pomoću 2 ili manje injekcija. Medijana doze za lečenje događaja krvarenja bila je 27,6 i.j./kg.
Produžena studija 3001 uključila je 222 prethodno lečena pacijenta (67 pacijenata <12 godina). Prosečan broj (standardna devijacija) dana izloženosti za prethodno lečene pacijente u ovoj studiji bio je 341.9 (135.48). Ukupno 212 ispitanika (95.5%) imalo je > 100 dana izloženosti. U ovoj studiji nisu identifikovani novi bezbednosni signali i rizici.
Ishodi efikasnosti bili su uporedivi sa onim što je prijavljeno u ranijim studijama.
Prethodno nelečeni pacijenti (PUPs)
Studija 3001 uključila je ukupno 24 prethodno nelečena pacijenta sa medijanom starosti od 1.0 godine (opseg: 0 do 5 godina). Ispitanici su skupili ukupno 5909 dana izloženosti jednolančanom rVIII (srednja vrednost (standardna devijacija): 245.5 (161.56) dana izloženosti).
Individualizovana profilaksa: Ukupno 23 prethodno nelečena pacijenta primila su profilaktički režim tokom studije (11 je prešlo sa režima na zahtev). Pod profilaksom, medijana godišnje stope krvarenja bila je 1,84 (opseg: 0,0 do 23,6), medijana godišnje stope spontanog krvarenja je bila 0,88 (opseg: 0,0 do 19,7).
Lečenje krvarenja: Od 315 uočenih lečenih događaja krvarenja (jedno veće krvarenje), 88,9% je kontrolisano sa 2 ili manje injekcija.
Podaci o indukciji imunske tolerancije (engl. Immune Tolerance Induction, ITI) su prikupljeni kod pacijenata sa hemofilijom A koji su razvili inhibitore FVIII.
Važno je napomenuti da godišnja stopa krvarenja (engl. Annualized bleeding rate, ABR) nije uporediva između različitih koncentrata faktora i kod različitih kliničkih ispitivanja.
Odrasli
Farmakokinetika leka Afstyla procenjena je kod 81 ispitanika, koji su prethodno imali dijagnozu teške hemofilije A sa <1 % faktora VIII i u dobi od 18 do 60 godina, nakon intravenske injekcije od 50 i.j./kg.
Farmakokinetički parametri zasnivaju se na aktivnosti faktora VIII u plazmi koja je merena testom hromogenog supstrata (za odstupanja u aktivnosti faktora VIII kada se primenjuje jednostepeni test zgrušavanja, videti odeljak 4.2). Farmakokinetički profil dobijen 3 do 6 meseci nakon početne farmakokinetičke procene bio je uporediv sa farmakokinetičkim profilom dobijenim nakon prve doze.
Farmakokinetički parametri nakon jedne injekcije od 50 i.j./kg leka Afstyla – test hromogenog supstrata:
| Farmakokinetički parametri | jednolančani faktor rVIII 50 i.j./kg(N=81)Srednja vrednost (CV%) Medijana (Min,Max) |
| IR (i.j./dL)/(i.j./kg) | 2.00 (20.8)1.99 (0.868, 2.90) |
| Cmax (i.j./dL) | 106 (18.1)106 (62.4, 151) |
| AUC0-inf (i.j.*h/dL) | 1960 (33.1)1910 (932, 4090) |
| t1/2 (h) | 14.2 (26.0)13.7 (7.54, 23.9) |
| MRT (h) | 20.4 (25.8)20.2 (10.8, 35.1) |
| CL (mL/h/kg) | 2.90 (34.4)2.67 (1.26, 5.79) |
| Vss (mL/kg) | 55.2 (20.8)53.2 (32.4, 99.6) |
IR (engl. incremental recovery) = prirast po jedinici doze zabeležen 30 minuta nakon injekcije; Cmax = maksimalna koncentracija, AUC0-inf = površina ispod krive aktivnosti faktora VIII u vremenu ekstrapolirano do beskonačnosti; t1/2 = poluvreme eliminacije; MRT (engl. mean residence time) = srednje vreme zadržavanja; CL = klirens prilagođen telesnoj masi sa N = 80; Vss = volumen distribucije prilagođen telesnoj masi u stanju dinamičke ravnoteže. Vrednosti IR i Cmax korigovane su za početne vrednosti, dok ostali parametri nisu korigovani za početne vrednosti sa N = 81.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika leka Afstyla procenjena je kod 10 prethodno lečenih adolescenata (uzrasta od 12 do <18 godina) i 39 prethodno lečene dece (uzrasta od 0 do <12 godina) nakon intravenske injekcije jedne doze od 50 i.j./kg. Svi pacijenti imali su dijagnozu teške hemofilije A sa <1 % faktora VIII.
Farmakokinetički parametri zasnivaju se na aktivnosti faktora VIII u plazmi koja je merena testom hromogenog supstrata (za odstupanja u aktivnosti faktora VIII kada se primenjuje jednostepeni test zgrušavanja, videti odeljak 4.2).
Poređenje farmakokinetičkih parametara prema uzrasnoj grupi nakon jedne injekcije od 50 i.j./kg leka Afstyla – test hromogenog supstrata:
| Farmakokinetički parametri | 0 do <6 godina (N=20)Srednja vrednost (CV%)Medijana (Min,Max) | 6 do <12 godina (N=19)Srednja vrednost (CV%)Medijana(Min,Max) | 12 do <18 godina (N=10)Srednja vrednost (CV%)Medijana (Min,Max) |
| IR (i.j./dL)/(i.j./kg) | 1.60 (21.1) | 1.66 (19.7) | 1.69 (24.8) |
| 1.55 (1.18, 2.76) | 1.69 (0.92, 2.35) | 1.76 (0.88, 2.44) | |
| Cmax (i.j./dL) | 80.2 (20.6) | 83.5 (19.5) | 89.7 (24.8) |
| 78.6 (59.3, 138) | 84.5 (46.4, 117) | 92.4 (45.5, 131) | |
| AUC0-inf (i.j.*h/dL) | 1080 (31.0) | 1170 (26.3) | 1540 (36.5) |
| 985 (561, 2010) | 1120 (641, 1810) | 1520 (683, 2380) | |
| t1/2 (h) | 10.4 (28.7) | 10.2 (19.4) | 14.3 (33.3) |
| 10.1 (5.19, 17.8) | 10.0 (6.92, 14.8) | 13.5 (6.32, 23.8) | |
| MRT (h) | 12.4 (25.0) | 12.3 (16.8) | 20.0 (32.2) |
| 13.0 (6.05, 17.9) | 12.8 (8.22, 16.0) | 18.6 (9.17, 31.7) | |
| CL (mL/h/kg) | 5.07 (29.6) | 4.63 (29.5) | 3.80 (46.9) |
| 5.08 (2.52, 8.92) | 4.48 (2.79, 7.71) | 3.31 (2.10, 7.32) | |
| Vss (mL/kg) | 71.0 (11.8) | 67.1 (22.3) | 68.5 (29.9) |
| 70.7 (57.3, 88.3) | 64.9 (44.3, 111) | 62.0 (45.9, 121) |
IR (engl. incremental recovery) = prirast po jedinici doze zabeležen 30 minuta nakon injekcije za ispitanike uzrasta od 12 do <18 godina i 60 minuta nakon injekcije za ispitanike uzrasta od 1 do <12 godina; Cmax = maksimalna koncentracija, AUC0-inf = površina ispod krive aktivnosti faktora VIII u vremenu ekstrapolirano do beskonačnosti; t1/2 = poluvreme eliminacije; MRT (engl. mean residence time) = srednje vreme zadržavanja; CL = klirens prilagođen telesnoj masi; Vss = volumen distribucije prilagođen telesnoj masi u stanju dinamičke ravnoteže. Vrednosti IR i Cmax korigovane su za početne vrednosti, dok ostali parametri nisu korigovani za početne vrednosti.
Farmaceutski podaci - Afstyla 500i
Prašak:
L-Histidin Polisorbat 80
Kalcijum-hlorid, dihidrat Natrijum-hlorid Saharoza Hlorovodonična kiselina
Rastvarač:
Voda za injekcije
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Rok upotrebe neotvorenog leka:
3 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja:
Nakon rekonstitucije dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom 48 sati na sobnoj temperaturi (do 25
°C). Sa mikrobiološke tačke gledišta lek se mora upotrebiti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene leka su odgovornost korisnika.
Čuvati u frižideru (na temperaturi 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Gotov lek može se čuvati u okviru navedenog roka upotrebe na kutiji i bočicama na sobnoj temperaturi (do 25 °C) jednokratno u trajanju najviše do 3 meseca. Jednom kad se lek izvadi iz frižidera, ne sme se više vraćati u frižider. Na kutiji leka zabeležite datum kada ste počeli sa čuvanjem leka na sobnoj temperaturi.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje:
Afstyla, 500 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
Bočica sa praškom:
Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 6 mL s gumenim čepom od bromobutil gume, zeleno prugastom aluminijumskom kapicom i plavim flip-off poklopcem.
Bočica sa rastvaračem (2,5 mL vode za injekcije)
Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 6 mL s gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem.
Afstyla, 1000 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
Bočica sa praškom:
Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 6 mL s gumenim čepom od bromobutil gume, zeleno prugastom aluminijumskom kapicom i plavim flip-off poklopcem.
Bočica sa rastvaračem (2,5 mL vode za injekcije)
Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 6 mL s gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem.
Afstyla, 2000 i.j./5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
Bočica sa praškom:
Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 10 mL s gumenim čepom od bromobutil gume, zeleno prugastom aluminijumskom kapicom i ljubičastim flip-off poklopcem.
Bočica sa rastvaračem (5 mL vode za injekcije)
Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, (USP, Ph.Eur.), zapremine 6 mL s gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi Uputstvo za lek i:
Afstyla, 500 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju Afstyla, 1000 i.j./2,5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
1 bočica sa praškom
1 bočica sa 2,5 mL vode za injekcije 1 filter transfer set 20/20
Set za primenu leka (unutrašnja kutija):
1 špric za jednokratnu upotrebu, 5 mL
1 set za venipunkturu
2 alkoholne maramice
1 nesterilni flaster
Afstyla, 2000 i.j./5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
1 bočica sa praškom
1 bočica sa 5 mL vode za injekcije 1 filter transfer set 20/20
Set za primenu leka (unutrašnja kutija):
1 špric za jednokratnu upotrebu, 10 mL
1 set za venipunkturu
2 alkoholne maramice
1 nesterilni flaster
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Opšte instrukcije
-
Rekonstituisan rastvor treba da bude skoro bezbojan, bistar ili blago opalescentan. Nakon filtriranja/izvlačenja (videti u nastavku) pre primene rastvor treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica ili promene boje.
-
Nemojte koristiti vidljivo zamućene rastvore ili rastvore koji sadrže pahuljice ili čestice.
-
Rekonstitucija i izvlačenje se moraju izvoditi pod aseptičnim uslovima. Rekonstitucija i primena
Rastvarač izneti na sobnu temperaturu. Uveriti se da su zaštitni čepovi sa bočice sa praškom i bočice sa rastvaračem uklonjeni, očišćeni rastvorom antiseptika i osušeni pre otvaranja pakovanja transfer seta
„Mix2Vial”.
1 1. Otvoriti Mix2Vial pakovanje uklanjanjem zaštitne folije.Ne vaditi Mix2Vial iz blister pakovanja! 2 2. Staviti bočicu sa rastvaračem na ravnu, čistu površinu, i čvrsto držati bočicu. Uzeti Mix2Vial u blister pakovanju i gurnuti oštar vrh na kraju plavog adaptera pravo nadole kroz čep bočice sa rastvaračem. 3 3. Pažljivo ukloniti blister pakovanje sa Mix2Vial seta držeći za obod, povlačeći vertikalno naviše. Uverite se da je uklonjeno samo blister pakovanje, a ne i Mix2Vial set. 4 4. Postaviti bočicu sa lekom na ravnu i čvrstu površinu. Okrenuti bočicu sa rastvaračem na koju je dodat Mix2Vial set i gurnuti oštar vrh na kraju providnog adaptera pravo nadole kroz čep bočice sa lekom. Rastvarač će se automatski izliti u bočicu sa lekom. 5 5. Jednom rukom držati stranu Mix2Vial seta na kojoj je bočica sa lekom, a drugom rukom držati stranu bočice sa rastvaračem i pažljivo, odvrtanjem u smeru suprotnom od kretanja kazaljke na satu, razdvojiti set na dva dela. Odbaciti bočicu sa rastvaračem na koju je dodat plavi Mix2Vial adapter. 6 6. Laganim, kružnim pokretima bočice sa praškom izvršiti potpuno rastvaranje praška u bočici na koju je dodat providni adapter. Ne mućkati. 7 7. Uvući vazduh u prazan, sterilan špric. Držeći bočicu sa praškom uspravno, povezati špric sa Mix2Vial Luer Lock konektorom zavrtanjem u pravcu kazaljke na satu. Ubaciti vazduh u bočicu sa praškom. Izvlačenje leka i primena
8 8. Držeći pritisnut klip šprica, okrenuti sistem za 180 stepeni i uvući rastvor u špric pritiskanjem klipa polako unazad. 9 9. Sada kada je rastvor prebačen u špric, čvrsto držati telo šprica (tako da klip šprica bude okrenut nadole) i razdvojiti Mix2Vial providni adapter od šprica odvrtanjem u smeru suprotnom od kretanja kazaljke na satu. Za injekciju leka Afstyla preporučuje se upotreba priloženog seta za primenu leka jer se može dogoditi neuspeh u lečenju kao posledica adsorpcije faktora VIII na unutrašnju površinu neke opreme za primenu leka.
Treba paziti da krv ne uđe u špric napunjen lekom jer postoji rizik od zgrušavanja krvi u špricu, čime bi se ugrušci fibrina mogli primeniti pacijentu.
Rastvor leka Afstyla se ne sme razblaživati.
Rekonstituisani rastvor treba primeniti posebnom injekcionom/infuzionom linijom, sporom intravenskom injekcijom, brzinom koja je ugodna za pacijenta, do najviše 10 mL/min.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.