Omvoh® 100mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Omvoh 100mg
Lek Omvoh je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa koji nisu adekvatno odgovorili na konvencionalnu ili biološku terapiju, koji su izgubili odgovor na takvu terapiju ili je nisu podnosili.
Ovaj lek je namenjen za primenu prema uputstvima i pod nadzorom lekara sa iskustvom u dijagnostikovanju i lečenju ulceroznog kolitisa.
Lek Omvoh, 100 mg, rastvor za injekciju sme se koristiti samo za supkutanu primenu doza održavanja. Doziranje
Preporučeni režim doziranja mirikizumaba sastoji se od 2 dela.
Indukciona doza
Indukciona doza je 300 mg, a primenjuje se intravenskom infuzijom tokom najmanje 30 minuta u 0., 4. i
8. nedelji (videti Sažetak karakteristika leka za lek Omvoh, 300 mg, koncentrat za rastvor za infuziju, odeljak 4.2).
Doza održavanja
Doza održavanja je 200 mg (tj. dva napunjena injekciona šprica ili dva napunjena injekciona pena), a primenjuje se supkutanom injekcijom svake 4 nedelje nakon završetka primene indukcionih doza.
Nakon 12 nedelja indukcione terapije pacijente treba proceniti i ako kod njih postoji adekvatan terapijski odgovor, preći na dozu održavanja. Kod pacijenata koji do 12. nedelje indukcionog doziranja ne postignu adekvatnu terapijsku korist, primena mirikizumaba u dozi od 300 mg intravenskom infuzijom može se nastaviti u 12., 16. i 20. nedelji (produžena indukciona terapija). Ako se uz dodatnu intravensku terapiju postigne terapijska korist, pacijenti mogu započeti supkutanu primenu doze mirikizumaba za održavanje (200 mg) svake 4 nedelje, počevši od 24. nedelje. Kod pacijenata kod kojih se do 24. nedelje ne dokaže terapijska korist od produžene indukcione terapije, potrebno je prekinuti lečenje mirikizumabom.
Pacijenti koji tokom terapije održavanja izgube terapijski odgovor mogu dodatno primiti ukupno 3 doze mirikizumaba od 300 mg intravenskom infuzijom svake 4 nedelje (ponovna indukcija). Ako se uz ovu dodatnu intravensku terapiju postigne klinička korist, pacijenti mogu nastaviti sa supkutanom primenom doza mirikizumaba svake 4 nedelje. Efikasnost i bezbednost pri ponavljanju već ponovljene indukcione terapije nisu procenjivane.
U slučaju propuštanja doze, pacijenta treba uputiti da ubrizga lek što je pre moguće. Nakon toga, nastaviti doziranje svake četiri nedelje.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2). Dostupni su ograničeni podaci o primeni kod ispitanika starosti ≥ 75 godina.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Lek Omvoh nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Generalno se ne očekuje da će ta stanja u značajnoj meri uticati na farmakokinetiku monoklonskih antitela i smatra se da nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Omvoh kod dece i adolescenata uzrasta od 2 do manje od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Nema relevantne primene leka Omvoh kod dece mlađe od 2 godine za indikaciju ulceroznog kolitisa. Način primene
Samo za supkutanu injekciju.
Mesta za primenu injekcije uključuju abdomen, butinu i zadnji deo nadlaktice. Nakon što prođe obuku o tehnici primene supkutanih injekcija, pacijent može sam sebi ubrizgavati mirikizumab.
Pacijente treba uputiti da lek svaki put ubrizgaju na drugom mestu. Na primer, ako je prvu injekciju primenio u abdomen, drugu injekciju - potrebnu za primenu cele doze - može primeniti u drugi deo abdomena.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Klinički važne aktivne infekcije (aktivna tuberkuloza).
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka potrebno je jasno evidentirati.
Reakcije preosetljivosti
U kliničkim studijama su prijavljene reakcije preosetljivosti. Većina reakcija je bila blaga ili umerena, a teške reakcije su bile povremene (videti odeljak 4.8). Ako se pojavi ozbiljna reakcija preosetljivosti, uključujući anafilaksu, primena mirikizumaba se mora odmah prekinuti i mora se započeti odgovarajuća terapija.
Infekcije
Mirikizumab može povećati rizik od teške infekcije (videti odeljak 4.8). Lečenje mirikizumabom se ne sme započeti kod pacijenata sa klinički važnom aktivnom infekcijom sve dok se infekcija ne povuče ili na odgovarajući način ne leči (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa hroničnom infekcijom ili sa rekurentnom infekcijom u anamnezi, potrebno je razmotriti rizike i koristi od lečenja pre početka primene mirikizumaba. Pacijente treba uputiti da potraže lekarsku pomoć ako primete znakove ili simptome klinički važne akutne ili hronične infekcije. Ako se razvije ozbiljna infekcija treba razmotriti prekid primene mirikizumaba dok se infekcija ne povuče.
Ispitivanje na tuberkulozu pre lečenja
Pre početka lečenja potrebno je utvrditi da li pacijenti imaju tuberkulozu (TBC). Pacijente koji primaju mirikizumab potrebno je pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne TBC tokom i nakon lečenja. Kod pacijenata sa latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi kod kojih se ne može potvrditi da je sproveden odgovarajući ciklus lečenja, treba razmotriti antituberkuloznu terapiju pre početka lečenja.
Povećane vrednosti enzima jetre
U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata koji su primali mirikizumab javili su se slučajevi oštećenja jetre izazvanih lekom (uključujući jedan slučaj koji ispunjava kriterijume Hy-ovog zakona). Vrednosti enzima jetre i bilirubina treba odrediti na početku lečenja i jednom mesečno tokom indukcione terapije (uključujući produženi period indukcione terapije, ako je primenjivo). Nakon toga, vrednosti enzima jetre i bilirubina treba pratiti (svakih 1 - 4 meseca) u skladu sa standardnom praksom za lečenje pacijenata i prema kliničkoj indikaciji. Ako se primete povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) i posumnja na oštećenje jetre izazvano lekom, primena mirikizumaba mora se prekinuti dok se ta dijagnoza ne isključi.
Imunizacije
Pre početka lečenja mirikizumabom treba razmotriti završetak svih odgovarajućih imunizacija u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju. Kod pacijenata koji se leče mirikizumabom treba izbegavati primenu živih vakcina. Nema dostupnih podataka o odgovoru na žive ili nežive vakcine.
Natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 200 mg, tj. suštinski je „bez natrijuma“.
Studije interakcije nisu sprovedene.
U studijama kod ulceroznog kolitisa istovremena primena kortikosteroida ili oralnih imunomodulatora nije uticala na bezbednost mirikizumaba.
Analize populacionih farmakokinetičkih podataka pokazale su da istovremena primena 5-ASA (5-aminosalicilne kiseline), kortikosteroida ili oralnih imunomodulatora (azatioprina, merkaptopurina, tiogvanina i metotreksata) nije uticala na klirens mirikizumaba kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom lečenja i još najmanje 10 nedelja nakon lečenja.
Trudnoća
Podaci o primeni mirikizumaba kod trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne uticaje u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se da se primena leka Omvoh izbegava tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se mirikizumab izlučuje u majčino mleko. Zna se da se prvih nekoliko dana nakon porođaja humana IgG antitela izlučuju u majčino mleko i da se njihove koncentracije ubrzo nakon toga smanjuju na nizak nivo; posledično, tokom tog kratkog perioda se ne može isključiti rizik za odojče koje doji. Uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od lečenja za ženu, mora se odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti lečenje/uzdržati se od lečenja lekom Omvoh.
Plodnost
Uticaj mirikizumaba na plodnost kod ljudi nije procenjivan (videti odeljak 5.3).
Lek Omvoh ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije su infekcije gornjih disajnih puteva (7,9%, najčešće nazofaringitis), glavobolja (3,3%), osip (1,1%) i reakcije na mestu primene injekcije (8,7%, period održavanja).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije iz kliničkih studija (Tabela 1) navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Kategorija učestalosti za svaku reakciju se zasniva na sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10 000).
Tabela 1: Neželjene reakcije
| MedDRA klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcije gornjih disajnih putevaa |
| Povremeno | Herpes zoster | |
| Poremećaji imunskog sistema | Povremeno | Reakcije preosetljivosti povezane sainfuzijom |
| Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva | Često | Artralgija |
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Glavobolja |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Često | Osipb |
| Opšti poremećaji i reakcije namestu primene | Često | Reakcije na mestu primene injekcijec |
| Povremeno | Reakcije na mestu primene infuzijed | |
| Ispitivanja | Povremeno | Povećane vrednosti alaninaminotransferaze |
| Povremeno | Povećane vrednosti aspartataminotransferaze |
a Uključuje: akutni sinuzitis, nazofaringitis, orofaringealnu nelagodnost, orofaringealni bol, faringitis, rinitis, sinuzitis, tonzilitis, infekciju gornjih disajnih puteva i virusnu infekciju gornjih disajnih puteva.
b Uključuje: osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip i pruritički osip.
c Prijavljeno u studiji održavanja mirikizumaba u kojoj se mirikizumab primenjivao u obliku supkutane injekcije.
d Prijavljeno u indukcionoj studiji mirikizumaba u kojoj se mirikizumab primenjivo u obliku intravenske infuzije.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije preosetljivosti povezane sa infuzijom (studija LUCENT-1, 1. - 12. nedelja)
Reakcije preosetljivosti povezane sa infuzijom prijavljene su kod 0,4% pacijenata koji su lečeni mirikizumabom. Nijedna prijavljena reakcija preosetljivosti povezana sa infuzijom nije bila ozbiljna.
Reakcije na mestu primene injekcije (studija LUCENT-2, 12. - 52. nedelja)
Reakcije na mestu primene injekcije prijavljene su kod 8,7% pacijenata koji su lečeni mirikizumabom. Najčešće reakcije bile su bol na mestu primene injekcije, reakcija na mestu primene injekcije i eritem na mestu primene injekcije. Ti prijavljeni simptomi nisu bili ozbiljni, bili su blagi i prolazne prirode.
Povećane vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST)
U prvih 12 nedelja (studija LUCENT-1) povećane vrednosti ALT prijavljene su kod 0,4% pacijenata koji su lečeni mirikizumabom. Povećane vrednosti AST prijavljene su kod 0,5% pacijenata koji su lečeni mirikizumabom. Sve prijavljene neželjene reakcije su bile blage do umerene težine i nisu bile ozbiljne.
Tokom svih perioda lečenja mirikizumabom u programu kliničkog razvoja kod ulceroznog kolitisa (uključujući placebom kontrolisane periode i periode otvorene indukcione terapije i terapije održavanja) kod pacijenata koji su primali mirikizumab, vrednosti ALT su se povećale na ≥ 3 x iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) (2,0%), na ≥ 5 x GGN (0,7%) i na ≥ 10 x GGN (0,2%), a vrednosti AST na
≥ 3 x GGN (2,1%), na ≥ 5 x GGN (1,1%) i na ≥ 10 x GGN (0,1%) (videti odeljak 4.4). Ta povećanja su bila zapažena sa ili bez istovremenih povećanja vrednosti ukupnog bilirubina.
Imunogenost
Nakon 12 meseci terapije kod najviše 23% pacijenata koji su primali mirikizumab su se razvila antitela na lek, od kojih je većina bila niskog titra i pozitivna na testu za neutrališuću aktivnost. Veći titri antitela kod približno 2% ispitanika lečenih mirikizumabom bili su povezani sa manjim koncentracijama mirikizumaba u serumu i sa slabijim kliničkim odgovorom. Nije utvrđena povezanost između antitela na mirikizumab i preosetljivosti ili sa reakcijama na mestu primene injekcije.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U kliničkim ispitivanjima mirikizumab je primenjivan intravenski u dozama do 2400 mg i supkutano u dozama do 500 mg bez pojave toksičnosti koja bi ograničavala dozu. U slučaju predoziranja pacijent se mora nadgledati zbog moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih reakcija i mora se odmah započeti odgovarajuće simptomatsko lečenje.
Farmakološki podaci - Omvoh 100mg
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi; inhibitori interleukina
ATC šifra: L04AC24
Mehanizam dejstva
Mirikizumab je humanizovano IgG4 monoklonsko antitelo na interleukin 23 (anti-IL-23) koje se selektivno vezuje za podjedinicu p19 humanog citokina IL-23 i inhibira njegovu interakciju sa receptorom za IL-23.
IL-23 je regulatorni citokin koji utiče na diferencijaciju, ekspanziju i preživljavanje podgrupa T-ćelija (npr. Th17 ćelija i Tc17 ćelija) i podgrupa ćelija urođene imunosti koje predstavljaju izvore efektorskih citokina, uključujući IL-17A, IL-17F i IL-22, koji pokreću inflamatornu bolest. Pokazalo se da selektivna blokada IL-23 kod ljudi normalizuje proizvodnju tih citokina.
Farmakodinamsko dejstvo
U studijama faze 3 kod ulceroznog kolitisa mereni su biomarkeri inflamacije. Mirikizumab primenjen intravenski svake 4 nedelje tokom indukcionog doziranja značajno je smanjio vrednosti fekalnog kalprotektina i C-reaktivnog proteina od početka ispitivanja do 12. nedelje. Takođe, mirikizumab primenjen supkutano svake 4 nedelje tokom terapije održavanja, održao je značajno snižene vrednosti fekalnog kalprotektina i C-reaktivnog proteina do 40. nedelje.
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost i bezbednost mirikizumaba procenjivana je kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa u dve randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane, multicentrične studije. Uključeni pacijenti imali su potvrđenu dijagnozu ulceroznog kolitisa najmanje 3 meseca i umereno do teško aktivnu bolest, koja je bila definisana kao modifikovani Mayo skor od 4 - 9, uključujući i Mayo endoskopski podskor ≥ 2. Pacijenti su prethodno morali imati terapijski neuspeh (koji je bio definisan kao gubitak odgovora, neadekvatan odgovor ili nepodnošenje leka) pri lečenju kortikosteroidima ili imunomodulatorima (6-merkaptopurin, azatioprin) ili pri lečenju najmanje jednim biološkim lekom (antagonistom TNFα i/ili vedolizumabom) ili tofacitinibom.
LUCENT-1 je bila studija intravenske indukcione terapije sa lečenjem u trajanju do 12 nedelja, nakon čega je usledila randomizovana studija supkutane terapije održavanja sa povlačenjem leka u trajanju od 40 nedelja (LUCENT-2), što je ukupno predstavljalo najmanje 52 nedelje terapije. Srednja vrednost starosti je bila 42,5 godina. 7,8% pacijenata je imalo ≥ 65 godina, a 1,0% pacijenata ≥ 75 godina. Muškarci su činili 59,8% pacijenata, a žene 40,2%. Tešku aktivnu bolest sa modifikovanim Mayo skorom od 7 do 9 imalo je 53,2% pacijenata.
Rezultati za efikasnost prikazani u studijama LUCENT-1 i LUCENT-2 zasnovani su na centralno očitanim endoskopskim i histološkim nalazima.
LUCENT-1
Studija LUCENT-1 je uključila 1162 pacijenta u primarnu populaciju za ocenu efikasnosti. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 3:1 da primaju dozu od 300 mg mirikizumaba intravenskom infuzijom ili placebo u 0. nedelji, 4. nedelji i 8. nedelji. Primarni ishod za studiju indukcione terapije je bio udeo ispitanika u kliničkoj remisiji [na osnovu modifikovanog Mayo skora (MMS) koji je bio definisan kao: podskor za učestalost stolice = 0 ili 1, sa smanjenjem za ≥ 1 bod od početka, i podskor za rektalno krvarenje = 0, i endoskopski podskor = 0 ili 1 (ne uključuje fragilnost sluznice, tzv. friability)] u
12. nedelji.
Pacijenti su u tim studijama mogli istovremeno primati druge lekove, uključujući aminosalicilate (74,3%), imunomodulatore (24,1% kao što su azatioprin, 6-merkaptopurin ili metotreksat) i oralne
kortikosteroide (39,9%; prednizon u dnevnoj dozi do 20 mg ili ekvivalent tome) u stabilnoj dozi pre i tokom indukcionog perioda. Prema planu ispitivanja, doze oralnih kortikosteroida postepeno su smanjivane nakon indukcionog perioda.
U primarnoj populaciji za ocenu efikasnosti 57,1% pacijenata nije prethodno lečeno biološkim lekovima i tofacitinibom. 41,2% pacijenata bilo je neuspešno lečeno biološkim lekom ili tofacitinibom. 36,3% pacijenata bilo je prethodno neuspešno lečeno najmanje jednim antagonistom TNF, 18,8% bilo je neuspešno lečeno vedolizumabom, a 3,4% je neuspešno lečeno tofacitinibom. 20,1% pacijenata je bilo neuspešno lečeno više od jednim biološkim lekom ili tofacitinibom. Dodatnih 1,7% pacijenata prethodno je primalo biološki lek ili tofacitinib, pri čemu lečenje nije bilo neuspešno.
U studiji LUCENT-1 udeo pacijenata koji su u 12. nedelji bili u kliničkoj remisiji bio je značajno veći u grupi koja je lečena mirikizumabom u poređenju sa grupom koja je primala placebo (Tabela 2). Već u
2. nedelji pacijenti koji su lečeni mirikizumabom postigli su veće smanjenje podskora za rektalno krvarenje i smanjenje podskora za učestalost stolice.
Tabela 2: Sažetak ključnih ishoda za efikasnost u studiji LUCENT-1 (u 12. nedelji osim ako nije drugačije navedeno)
| Placebo N = 294 | Mirikizumab i.v.N = 868 | Razlika između lečenja i 99,875% CI | |||
| N | % | N | % | ||
| Klinička remisija*1 | 39 | 13,3% | 210 | 24,2% | 11,1%(3,2%; 19,1%)c |
| Pacijenti koji nisu prethodnolečeni biološkim lekom i JAK inhibitoroma | 27/171 | 15,8% | 152/492 | 30,9% | - - - |
| Pacijenti koji su neuspešno lečenib najmanje jednim biološkim lekom ili JAKinhibitoromd | 10/118 | 8,5% | 55/361 | 15,2% | - - - |
| Alternativna klinička remisija*2 | 43 | 14,6% | 222 | 25,6% | 11,1%(3,0%; 19,3%)c |
| Pacijenti koji nisu prethodnolečeni biološkim lekom i JAK inhibitoroma | 31/171 | 18,1% | 160/492 | 32,5% | - - - |
| Pacijenti koji su neuspešno lečenib najmanje jednim biološkim lekom ili JAKinhibitoromd | 10/118 | 8,5% | 59/361 | 16,3% | - - - |
| Klinički odgovor*3 | 124 | 42,2% | 551 | 63,5% | 21,4%(10,8%; 32,0%)c |
| Pacijenti koji nisu prethodno lečeni biološkim lekom i JAKinhibitoroma | 86/171 | 50,3% | 345/492 | 70,1% | - - - |
| Pacijenti koji su neuspešno lečenib najmanje jednimbiološkim lekom ili JAK inhibitoromd | 35/118 | 29,7% | 197/361 | 54,6% | - - - |
| Endoskopsko poboljšanje*4 | 62 | 21,1% | 315 | 36,3% | 15,4%(6,3%; 24,5%)c |
| Pacijenti koji nisu prethodno lečeni biološkim lekom i JAKinhibitoroma | 48/171 | 28,1% | 226/492 | 45,9% | - - - |
| Pacijenti koji su neuspešno lečenib najmanje jednim biološkim lekom ili JAKinhibitoromd | 12/118 | 10,2% | 85/361 | 23,5% | - - - |
| Simptomatska remisija(4. nedelja)*5 | 38 | 12,9% | 189 | 21,8% | 9,2%(1,4%; 16,9%)c |
| Pacijenti koji nisu prethodno lečeni biološkim lekom i JAKinhibitoroma | 26/171 | 15,2% | 120/492 | 24,4% | - - - |
| Pacijenti koji su neuspešno lečenib najmanje jednim biološkim lekom ili JAKinhibitoromd | 10/118 | 8,5% | 67/361 | 18,6% | - - - |
| Simptomatska remisija*5 | 82 | 27,9% | 395 | 45,5% | 17,5%(7,5%; 27,6%)c |
| Pacijenti koji nisu prethodnolečeni biološkim lekom i JAK inhibitoroma | 57/171 | 33,3% | 248/492 | 50,4% | - - - |
| Pacijenti koji su neuspešno lečenib najmanje jednimbiološkim lekom ili JAK inhibitoromd | 22/118 | 18,6% | 139/361 | 38,5% | - - - |
| Histo-endoskopsko poboljšanje sluznice*6 | 41 | 13,9% | 235 | 27,1% | 13,4%(5,5%; 21,4%)c |
| Pacijenti koji nisu prethodnolečeni biološkim lekom i JAK inhibitoroma | 32/171 | 18,7% | 176/492 | 35,8% | - - - |
| Pacijenti koji su neuspešno lečenib najmanje jednim biološkim lekom ili JAKinhibitoromd | 8/118 | 6,8% | 56/361 | 15,5% | - - - |
| Placebo N = 294 | Mirikizumab i.v.N = 868 | Razlika između lečenja i 99,875% CI | |||
| Srednja (LS)vrednost | Standardna greška | Srednja (LS)vrednost | Standardna greška | ||
| Težina fekalne urgencije*7 | -1,63 | 0,141 | -2,59 | 0,083 | -0,95(-1,47; -0,44) c |
| Pacijenti koji nisu prethodno lečeni biološkim lekom i JAKinhibitoroma | -2,08 | 0,174 | -2,72 | 0,101 | - - - |
| Pacijenti koji su neuspešno lečenib najmanje jednim biološkim lekom ili JAKinhibitoromd | -0,95 | 0,227 | -2,46 | 0,126 | - - - |
Skraćenice: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; i.v. = intravenski; LS (engl. least square) = metoda najmanjih kvadrata
*1Klinička remisija se zasniva na modifikovanom Mayo skoru (MMS) i definiše se kao: Podskor za učestalost stolice = 0 ili 1, sa smanjenjem za ≥ 1 bod od početka, i podskor za rektalno krvarenje = 0, i endoskopski podskor = 0 ili 1 (ne uključuje fragilnost sluznice).
*2Alternativna klinička remisija se zasniva na modifikovanom Mayo skoru (MMS) i definiše se kao: Podskor za učestalost stolice = 0 ili 1, i podskor za rektalno krvarenje = 0, i endoskopski podskor = 0 ili 1 (ne uključuje fragilnost sluznice).
*3Klinički odgovor se zasniva na MMS i definiše se kao: Smanjenje MMS za ≥ 2 boda i smanjenje za
≥ 30% od početka, i smanjenje podskora za rektalno krvarenje za ≥ 1 bod od početka ili skor za rektalno krvarenje od 0 ili 1.
*4Endoskopsko poboljšanje se definiše kao: Endoskopski podskor = 0 ili 1 (ne uključuje fragilnost sluznice).
*5Simptomatska remisija definiše se kao: Podskor za učestalost stolice = 0 ili podskor za učestalost stolice = 1 sa smanjenjem za ≥ 1 bod od početka, i podskor za rektalno krvarenje = 0.
*6Histo-endoskopsko poboljšanje sluznice definiše se kao postizanje oba sledeća ishoda: 1. Histološko poboljšanje, koje se definiše na osnovu Geboes-ovog sistema bodovanja, sa infiltracijom neutrofila u
< 5% kripti, bez destrukcije kripti i bez erozija, ulceracija ili granulacije tkiva. 2. Endoskopsko poboljšanje, koje se definiše kao endoskopski podskor = 0 ili 1 (ne uključuje fragilnost sluznice).
*7Promena početnog skora na brojčanoj skali skora za urgenciju.
-
Dodatnih 5 pacijenata koji su primali placebo i 15 pacijenata koji su primali mirikizumab prethodno je bilo izloženo biološkom leku ili JAK inhibitoru, pri čemu lečenje nije bilo neuspešno.
-
Gubitak odgovora, neadekvatan odgovor ili nepodnošenje leka.
-
p < 0,001
-
Rezultati za mirikizumab u podgrupi pacijenata koji su neuspešno lečeni više od jednim biološkim lekom ili JAK inhibitorom bili su u skladu sa rezultatima u ukupnoj populaciji.
LUCENT-2
U studiji LUCENT-2 procenjivano je 544 od 551 pacijenata koji su postigli klinički odgovor na mirikizumab u 12. nedelji studije LUCENT-1 (videti Tabelu 2). Pacijenti su bili ponovo randomizovani u odnosu 2:1 da primaju supkutano terapiju održavanja mirikizumabom u dozi od 200 mg ili placebo, svake 4 nedelje tokom 40 nedelja (što je 52 nedelje od početka primene indukcione doze). Primarni ishod u studiji održavanja bio je udeo ispitanika u kliničkoj remisiji (koja je bila definisana isto kao u studiji LUCENT-1) u 40. nedelji. Pacijenti koji su tokom studije LUCENT-1 primali kortikosteroide trebalo je prilikom ulaska u studiju LUCENT-2 da postepeno smanje dozu kortikosteroida. Udeo pacijenata koji su u 40. nedelji bili u kliničkoj remisiji bio je značajno veći u grupi koja je lečena mirikizumabom u poređenju sa grupom koja je primala placebo (videti Tabelu 3).
Tabela 3: Sažetak ključnih mera efikasnosti u studiji LUCENT-2 (u 40. nedelji; 52 nedelje od početka primene indukcione doze)
| Placebo N = 179 | Mirikizumab s.c.N = 365 | Razlika između lečenja i95% CI | |||
| N | % | N | % | ||
| Klinička remisija*1 | 45 | 25,1% | 182 | 49,9% | 23,2%(15,2%; 31,2%)c |
| Pacijenti koji nisu prethodnolečeni biološkim lekom i JAK inhibitoroma | 35/114 | 30,7% | 118/229 | 51,5% | - - - |
| Pacijenti koji su neuspešno | 10/64 | 15,6% | 59/128 | 46,1% | - - - |
| lečenib najmanje jednim biološkim lekom ili JAKinhibitoromd | |||||
| Alternativna klinička remisija*2 | 47 | 26,3% | 189 | 51,8% | 24,1%(16,0%; 32,2%)c |
| Pacijenti koji nisu prethodno lečeni biološkim lekom i JAKinhibitoroma | 37/114 | 32,5% | 124/229 | 54,1% | - - - |
| Pacijenti koji su neuspešno lečenib najmanje jednim biološkim lekom ili JAKinhibitoromd | 10/64 | 15,6% | 60/128 | 46,9% | - - - |
| Održanje kliničke remisije do40. nedelje*3 | 24/65 | 36,9% | 91/143 | 63,6% | 24,8%(10,4%; 39,2%)c |
| Pacijenti koji nisu prethodno lečeni biološkim lekom i JAKinhibitoroma | 22/47 | 46,8% | 65/104 | 62,5% | - - - |
| Pacijenti koji su neuspešno lečenib najmanje jednim biološkim lekom ili JAKinhibitoromd | 2/18 | 11,1% | 24/36 | 66,7% | - - - |
| Remisija bez primenekortikosteroida*4 | 39 | 21,8% | 164 | 44,9% | 21,3%(13,5%; 29,1%)c |
| Pacijenti koji nisu prethodno lečeni biološkim lekom i JAKinhibitoroma | 30/114 | 26,3% | 107/229 | 46,7% | - - - |
| Pacijenti koji su neuspešno lečenib najmanje jednim biološkim lekom ili JAKinhibitoromd | 9/64 | 14,1% | 52/128 | 40,6% | - - - |
| Endoskopsko poboljšanje*5 | 52 | 29,1% | 214 | 58,6% | 28,5%(20,2%; 36,8%)c |
| Pacijenti koji nisu prethodnolečeni biološkim lekom i JAK inhibitoroma | 39/114 | 34,2% | 143/229 | 62,4% | - - - |
| Pacijenti koji su neuspešno lečenib najmanje jednim biološkim lekom ili JAKinhibitoromd | 13/64 | 20,3% | 65/128 | 50,8% | - - - |
| Histo-endoskopska remisijasluznice*6 | 39 | 21,8% | 158 | 43,3% | 19,9%(12,1%; 27,6%)c |
| Pacijenti koji nisu prethodnolečeni biološkim lekom i JAK inhibitoroma | 30/114 | 26,3% | 108/229 | 47,2% | - - - |
| Pacijenti koji su neuspešno lečenib najmanje jednim biološkim lekom ili JAKinhibitoromd | 9/64 | 14,1% | 46/128 | 35,9% | - - - |
| Remisija fekalne urgencije*7 | 43/172 | 25,0% | 144/336 | 42,9% | 18,1%(9,8%; 26,4%)c |
| Pacijenti koji nisu prethodno lečeni biološkim lekom i JAKinhibitoroma | 31/108 | 28,7% | 96/206 | 46,6% | - - - |
| Pacijenti koji su neuspešnolečenib najmanje jednim | 12/63 | 19,0% | 43/122 | 35,2% | - - - |
| biološkim lekom ili JAKinhibitoromd | |||||
| Placebo N = 179 | Mirikizumab s.c.N = 365 | Razlika između lečenja i 95% CI | |||
| Srednja (LS)vrednost | Standardna greška | Srednja (LS)vrednost | Standardna greška | ||
| Težina fekalne urgencije*8 | -2,74 | 0,202 | -3,80 | 0,139 | -1,06(-1,51; -0,61) c |
| Pacijenti koji nisu prethodno lečeni biološkim lekom i JAKinhibitoroma | -2,69 | 0,233 | -3,82 | 0,153 | - - - |
| Pacijenti koji su neuspešno lečenib najmanje jednim biološkim lekom ili JAKinhibitoromd | -2,66 | 0,346 | -3,60 | 0,228 | - - - |
Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; s.c. = supkutano; LS = metoda najmanjih kvadrata;
*1,2Videti fusnote ispod Tabele 2.
*3Udeo pacijenata u kliničkoj remisiji u 40. nedelji među pacijentima koji su bili u kliničkoj remisiji u
12. nedelji, pri čemu se klinička remisija definiše kao: Podskor za učestalost stolice = 0 ili podskor za učestalost stolice = 1, sa smanjenjem za ≥ 1 bod u odnosu na početak indukcione terapije, i podskor za rektalno krvarenje = 0, i endoskopski podskor = 0 ili 1 (ne uključuje fragilnost sluznice).
*4Remisija bez kortikosteroida i bez hirurške intervencije se definiše kao: Klinička remisija u 40. nedelji i simptomatska remisija u 28. nedelji, i bez primene kortikosteroida tokom ≥ 12 nedelja pre
40. nedelje.
*5Endoskopsko poboljšanje definiše se kao: Endoskopski podskor = 0 ili 1 (ne uključuje fragilnost sluznice).
*6Histo-endoskopska remisija sluznice definiše se kao postizanje oba sledeća ishoda: 1. Histološke remisije, koja se definiše kao podskor 0 na Geboes-ovoj skali za sledeće stadijume bolesti: 2b (neutrofili u lamini propriji), 3 (neutrofili u epitelu), 4 (destrukcija kripti) i 5 (erozija ili ulceracija) i
2. Mayo endoskopskog podskora 0 ili 1 (ne uključuje fragilnost sluznice)
*7Skor od 0 ili 1 na brojčanoj skali za ocenu urgencije kod pacijenata koji su na početku studije LUCENT-1 na toj skali imali skor za urgenciju ≥ 3.
*8Promena početnog skora na brojčanoj skali za ocenu urgencije.
-
Jedan dodatni pacijent koji je primao placebo i 8 dodatnih pacijenata koji su primali mirikizumab prethodno su bili izloženi biološkom leku ili JAK inhibitoru pri čemu lečenje nije bilo neuspešno.
-
Gubitak odgovora, neadekvatan odgovor ili nepodnošenje leka.
-
p < 0,001
-
Rezultati za mirikizumab u podgrupi pacijenata koji su neuspešno lečeni više od jednim biološkim lekom ili JAK inhibitorom bili su u skladu su rezultatima u ukupnoj populaciji.
Profil efikasnosti i bezbednosti mirikizumaba bio je dosledan u svim podgrupama, kao što su podgrupe prema starosti, polu, telesnoj masi, težini aktivnosti bolesti na početku ispitivanja, i prema regionu. Obim dejstva može varirati.
U 40. nedelji udeo pacijenata sa kliničkim odgovorom (koji je bio definisan kao smanjenje MMS za
≥ 2 boda i smanjenje za ≥ 30% od početka, i smanjenje podskora za rektalno krvarenje za ≥ 1 bod od
početka ili skor za rektalno krvarenje 0 ili 1) bio je veći u grupi pacijenata koji su odgovorili na mirikizumab, a ponovo su randomizovani da primaju mirikizumab (80%), u poređenju sa grupom pacijenata koji su odgovorili na mirikizumab, a ponovo su randomizovani da primaju placebo (49%).
Pacijenti koji su odgovorili na produženu indukcionu terapiju mirikizumabom u 24.nedelji (LUCENT-2) Među pacijentima lečenim mirikizumabom koji u 12. nedelji studije LUCENT-1 nisu odgovorili na lečenje i koji su intravenski primili 3 dodatne doze od 300 mg mirikizumaba svake 4 nedelje u otvorenoj terapiji, 53,7% pacijenata postiglo je klinički odgovor u 12. nedelji studije LUCENT-2, a 52,9% pacijenata lečenih mirikizumabom nastavilo je sa terapijom održavanja mirikizumabom u dozi od 200 mg supkutano svake 4 nedelje, i među tim pacijentima 72,2% je postiglo klinički odgovor, a 36,1% je postiglo kliničku remisiju u 40. nedelji.
Povratak efikasnosti leka nakon gubitka odgovora na terapiju održavanja mirikizumabom (LUCENT-2) Devetnaest pacijenata koji su imali prvi gubitak odgovora na lečenje (5,2%) između 12. i 28. nedelje u studiji LUCENT-2 je u otvorenoj terapiji intravenski primilo 3 dodatne doze od 300 mg mirikizumaba svake 4 nedelje, a 12 od tih pacijenata (63,2%) postiglo je simptomatski odgovor, dok je 7 pacijenata (36,8%) postiglo simptomatsku remisiju nakon 12 nedelja.
Endoskopska normalizacija u 40. nedelji
Normalizacija endoskopskog izgleda sluznice definisana je kao Mayo endoskopski podskor od 0. U
40. nedelji studije LUCENT-2 endoskopska normalizacija je postignuta kod 81/365 (22,2%) pacijenata koji su lečeni mirikizumabom i kod 24/179 (13,4%) pacijenata koji su primali placebo.
Histološki ishodi
Udeo pacijenata koji su u 12. nedelji postigli histološko poboljšanje bio je veći u grupi koja je primala mirikizumab (39,2%) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (20,7%). U 40. nedelji histološka remisija zapažena je kod više pacijenata u grupi koja je primala mirikizumab (48,5%) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (24,6%).
Stabilno održanje simptomatske remisije
Stabilno održanje simptomatske remisije je definisano kao udeo pacijenata koji su bili u simptomatskoj remisiji prilikom najmanje 7 od 9 vizita od 4. do 36. nedelje, i pacijenata koji su bili u simptomatskoj remisiji u 40. nedelji, a postigli su simptomatsku remisiju i klinički odgovor u 12. nedelji studije LUCENT-1. Udeo pacijenata koji su u 40. nedelji studije LUCENT-2 postigli stabilno održanje simptomatske remisije bio je veći u grupi koja je lečena mirikizumabom (69,7%) u odnosu na onu koja je primala placebo (38,4%).
Kvalitet života vezan za zdravlje
U 12. nedelji studije LUCENT-1 pacijenti koji su primali mirikizumab imali su značajno veća klinički relevantna poboljšanja ukupnog skora prema Upitniku za inflamatornu bolest creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (p ≤ 0,001) u poređenju sa onima koji su primali placebo. IBDQ odgovor je definisan kao poboljšanje IBDQ skora za najmanje 16 bodova u odnosu na početni, a IBDQ remisija je definisana kao skor od najmanje 170 bodova. U 12. nedelji studije LUCENT-1 57,5% pacijenata lečenih mirikizumabom je postiglo IBDQ remisiju u odnosu na 39,8% pacijenata koji su primali placebo (p < 0,001), a IBDQ odgovor je postiglo 72,7% pacijenata koji su lečeni mirikizumabom u odnosu na 55,8% pacijenata koji su primali placebo. U 40. nedelji studije LUCENT-2 72,3% pacijenata koji su lečeni mirikizumabom postiglo je održanje IBDQ remisije u odnosu na 43,0% pacijenata koji su primali placebo, dok je IBDQ odgovor postiglo 79,2% pacijenata lečenih mirikizumabom u odnosu na 49,2% pacijenata koji su primali placebo.
Ishodi koje su prijavili pacijenti
Kod pacijenata koji su lečeni mirikizumabom u studiji LUCENT-1 već u 2. nedelji je zapaženo smanjenje težine fekalne urgencije. Pacijenti koji su primali mirikizumab postigli su značajnu remisiju fekalne urgencije u poređenju sa pacijentima u placebo grupi u 12. nedelji studije LUCENT-1 (22,1% prema 12,3%) i u 40. nedelji studije LUCENT-2 (42,9% prema 25%). Pacijenti koji su primali mirikizumab imali su značajna poboljšanja u pogledu umora već u 2. nedelji studije LUCENT-1, a poboljšanja su se održala u 40. nedelji studije LUCENT-2. Već u 4. nedelji zapaženo je i značajno veće smanjenje bola u abdomenu.
Hospitalizacije i hirurške intervencije povezane sa ulceroznim kolitisom
Udeo pacijenata koji su do 12. nedelje studije LUCENT-1 hospitalizovani zbog ulceroznog kolitisa je bio 0,3% (3/868) u grupi koja je primala mirikizumab i 3,4% (10/294) u grupi koja je primala placebo. Hirurške intervencije povezane sa ulceroznim kolitisom prijavljene su kod 0,3% (3/868) pacijenata koji su primali mirikizumab i kod 0,7% (2/294) pacijenata u placebo grupi. U grupi koja je primala mirikizumab u studiji LUCENT-2 nije bilo hospitalizacija povezanih sa ulceroznim kolitisom niti hirurških intervencija povezanih sa ulceroznim kolitisom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Omvoh u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za lečenje ulceroznog kolitisa (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Kada se mirikizumab primenjivao supkutano svake 4 nedelje, tokom vremena nije zapaženo povećanje njegove koncentracije u serumu.
Srednja vrednost (koeficijent varijacije [CV %]) Cmax i površine ispod krive (PIK) nakon indukcionih doza (300 mg svake 4 nedelje primenjeno intravenskom infuzijom) kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bila je 99,7 (22,7) mikrograma/mL, odnosno 538 (34,4) mikrograma*dan/mL. Srednja vrednost (CV %) Cmax i PIK nakon doza održavanja (200 mg svake 4 nedelje supkutanom injekcijom) bila je 10,1 (52,1) mikrograma/mL, odnosno 160 (57,6) mikrograma*dan/mL.
Resorpcija
Nakon supkutanog doziranja mirikizumaba maksimalne koncentracije leka u serumu su bile postignute 2 - 3 dana nakon doze, sa procenjenom apsolutnom biološkom raspoloživošću od 44%.
Lokacija mesta primene injekcije nije u značajnoj meri uticala na resorpciju mirikizumaba. Distribucija
Srednja vrednost ukupnog volumena distribucije je bila 4,83 L. Biotransformacija
Mirikizumab je humanizovano IgG4 monoklonsko antitelo, pa se očekuje da će se kataboličkim putevima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.
Eliminacija
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, srednja vrednost prividnog klirensa leka je bila 0,0229 L/h, a srednja vrednost poluvremena eliminacije je približno 9,3 dana kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom. Klirens ne zavisi od doze.
Proporcionalnost doze
Mirikizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku sa povećanjem izloženosti koja je proporcionalna dozi u opsegu doza od 5 do 2400 mg kada se daje kao intravenska infuzija, ili u opsegu doza od 120 do 400 mg kada se daje kao supkutana injekcija kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom ili kod zdravih dobrovoljaca.
Posebne populacije
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da starost, pol, telesna masa i rasa/etničko poreklo nisu imali klinički značajnog uticaja na farmakokinetiku mirikizumaba (videti i „Imunogenost“ u odeljku 4.8). Među 1362 ispitanika sa ulceroznim kolitisom koji su izloženi mirikizumabu u studijama faze 2 i faze 3, 99 (7,3%) pacijenata imalo je 65 ili više godina, a 11 (0,8%) imalo je 75 ili više godina.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Nisu sprovedene posebne kliničke farmakološke studije za procenu uticaja oštećenja funkcije bubrega i oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku mirikizumaba. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da klirens kreatinina (u opsegu od 36,2 do 291 mL/min) ili ukupni bilirubin (u opsegu od 1,5 do 29 mikromol/L) nisu uticali na farmakokinetiku mirikizumaba.
Farmaceutski podaci - Omvoh 100mg
Natrijum-citrat, dihidrat Limunska kiselina, bezvodna Natrijum-hlorid
Polisorbat 80 Voda za injekcije
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Lek Omvoh se može čuvati van frižidera najviše 2 nedelje na temperaturi do 30ºC. Ako se prekorače granice ovih uslova čuvanja, lek Omvoh se mora odbaciti.
Unutrašnje pakovanje je špric od providnog stakla tipa I sa 1 mL rastvora.
Špric je umetnut u jednodozni pen za jednokratnu upotrebu sa klipom od bromobutilne gume.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 napunjena injekciona pena i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Samo za jednokratnu upotrebu. Lek Omvoh se ne sme upotrebiti ako sadrži vidljive čestice ili ako je rastvor mutan i/ili primetno smeđe boje.
Lek Omvoh se ne sme upotrebiti ako je bio zamrznut.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.