Farmakoterapijska grupa: Lekovi u terapiji oboljenja kostiju, bisfosfonati

ATC kod: M05BA06

Mehanizam dejstva

Ibandronska kiselina je veoma snažan bisfosfonat koji pripada grupi bisfosfonata koji sadrže azot, i koji deluju selektivno na koštano tkivo i specifično inhibiraju aktivnost osteoklasta, a da pri tome ne utiču direktno na formiranje kosti. Ne interferira sa aktivacijom osteoklasta. Ibandronska kiselina dovodi do progresivnog neto povećanja koštane mase i smanjene incidencije preloma kosti putem smanjenja povećanog koštanog remodelovanja (koštanog turnover-a) ka premenopauzalnim nivoima kod žena u postmenopauzi.

Farmakodinamska dejstva

Farmakodinamsko dejstvo ibandronske kiseline je inhibicija resorpcije kosti. In vivo, ibandronska kiselina sprečava eksperimentalno indukovanu destrukciju kosti uzrokovanu prekidom funkcije gonada, retinoidima, tumorima ili tumorskim ekstraktima. Kod mladih pacova, koji brzo rastu, endogena resorpcija kosti je takođe inhibirana, što dovodi do povećanja normalne koštane mase u poređenju sa netretiranim životinjama. Životinjski modeli potvrđuju da je ibandronska kiselina veoma snažan inhibitor osteoklastne aktivnosti. Kod pacova koji rastu, nema dokaza o oslabljenoj mineralizaciji čak ni pri dozama većim od 5000 puta od doze koja je potrebna u terapiji osteoporoze.

I svakodnevna i intermitentna (sa produženim periodima bez doziranja) dugotrajna primena kod pacova, pasa i majmuna je bila povezana sa formiranjem nove kosti normalnog kvaliteta i zadržanom ili povećanom mehaničkom snagom čak i pri dozama u toksičnom rasponu. Kod ljudi, efikasnost i svakodnevne i intermitentne primene sa intervalima bez primanja doza ibandronske kiselina od 9-10 nedelja potvrđena je u kliničkoj studiji (MF 4411) u kojoj je ibandronska kiselina pokazala anti-frakturnu efikasnost.

Na životinjskim modelima, ibandronska kiselina je dovodila do biohemijskih promena koje ukazuju na dozno-zavisnu inhibiciju resorpcije kosti, uključujući supresiju urinarnih biohemijskih markera razgradnje kolagena kostiju (kao što su deoksipiridinolin, i unakrsno vezani N-telopeptidi kolagena tipa I (NTX)).

U fazi I studije bioekvivalencije koja je sprovedena na 72 žene u postmenopauzi koje su primale 150 mg oralno svakih 28 dana do ukupno četiri doze, inhibicija serumskog CTX po prvoj dozi zabeležena je već 24 sata nakon primene leka (medijana inhibicije 28%), sa medijanom maksimalne inhibicije (69%) zabeleženom šest dana kasnije. Nakon primene treće i četvrte doze, medijana maksimalne inhibicije šest dana nakon primene doze iznosila je 74% sa smanjenjem na medijanu inhibicije od 56% koja se beleži 28 dana posle četvrte doze. Pošto nije bilo dalje primene leka, došlo je do gubitka supresije biohemijskih markera resorpcije kosti.

Klinička efikasnost

Nezavisne faktore rizika, npr. niska gustina koštane mase (BMD), starost, postojanje prethodnih preloma, postojanje preloma u porodičnoj anamnezi, povećano remodelovanje kosti, nizak indeks telesne mase (BMI), bi trebalo uzeti u obzir pri identifikaciji žena sa povećanim rizikom od osteoporoznih fraktura.

Bonviva 150 mg jednom mesečno Gustina koštane mase (eng. bone mineral density, BMD)

Primena leka Bonviva od 150 mg jedanput mesečno pokazala se bar jednako efikasna kao i primena ibandronske kiselineu dozi od 2,5 mg dnevno kod povećanja gustine kostiju u dvogodišnjoj, dvostruko slepoj multicentričnoj studiji (BM 16549) kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom (početni T-skor BMD lumbalne kičme manji od -2,5 SD). Ovo je dokazano primarnom analziom nakon jedne godine i potvrdnom analizom nakon dve godine (Tabela 2).

Tabela 2: Srednja relativna vrednost promene od početne vrednosti BMD lumbalne kičme, celog kuka, vrata femura i trohantera nakon godinu dana (primarna analiza) i nakon dve godine terapije (populacija po protokolu) u studiji BM16549.

	Podaci iz jednogodišnje studije BM 16549		Podaci iz dvogodišnje studije BM 16549
Srednja relativna vrednost promene od početne vrednosti % (95% CI)	Ibandronska kiselina 2,5 mg jednom dnevno (N=318)	Bonviva 150 mg jednom mesečno (N=320)	Ibandronska kiselina 2,5 mg jednom dnevno (N=294)	Bonviva 150 mg jednom mesečno (N=291)
Lumbalna kičma L2-L4 BMD	3,9 (3,4; 4,3)	4,9 (4,4; 5,3)	5,0 (4,4; 5,5)	6,6 (6,0; 7,1)
Ceo kuk BMD	2,0 (1,7; 2,3)	3,1 (2,8; 3,4)	2,5 (2,1; 2,9)	4,2 (3,8; 4,5)
Vrat femura BMD	1,7 (1,3; 2,1)	2,2 (1,9; 2,6)	1,9 (1,4; 2,4)	3,1 (2,7; 3,6)
Trohanter BMD	3,2 (2,8; 3,7)	4,6 (4,2; 5,1)	4,0 (3,5; 4,5)	6,2 (5,7; 6,7)

Osim toga, Bonviva 150 mg jednom mesečno se pokazala superiornijom u odnosu na ibandronsku kiselinu 2,5 mg jednom dnevno u povećanju BMD lumbalne kičme u prospektivno planiranoj analizi nakon godinu dana, p=0,002, i nakon dve godine, p<0,001.

Nakon godinu dana (primarna analiza), 91,3% (p=0,005) pacijentkinja koje su primale lek Bonviva 150 mg jednom mesečno imalo je povećanje BMD lumbalne kičme više ili jednako početnoj vrednosti (oni koji su povoljno reagovali na lek - BMD responderi), u poređenju sa 84% pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu 2,5 mg jednom dnevno. Nakon dve godine, 93,5% (p=0,004) pacijentkinja koje su primale lek Bonviva 150 mg i 86,4% pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu 2,5 mg jednom dnevno odgovorile su na terapiju (responderi).

Za BMD celog kuka, 90,0% (p<0,001) pacijentkinja koje su primale lek Bonviva 150 mg jednom mesečno imalo je povećanje BMD celog kuka više ili jednako početnoj vrednosti nakon prve godine, u poređenju sa 76,7% pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu 2,5 mg jednom dnevno. Nakon dve godine, 93,4% (p<0,001) pacijentkinja koje su primale lek Bonviva 150 mg i 78,4% pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu 2,5 mg jednom dnevno imale su povećanje BMD celog kuka više ili jednako početnoj vrednosti.

Kada su korišćeni strožiji kriterijumi, koji su kombinovali BMD lumbalne kičme i celog kuka, 83,9% (p<0.001) i 65,7% pacijentkinja koje su primale lek Bonviva 150 mg jednom mesečno odnosno ibandronsku kiselinu 2,5 mg jednom dnevno, su odgovorile na terapiju nakon jedne godine. Nakon dve godine, ovaj kriterijum je zadovoljilo 87,1% (p<0,001) pacijentkinja koje su primale lek Bonviva 150 mg jednom mesečno i 70,5% u grupi pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu 2,5 mg jednom dnevno.

Biohemijski markeri remodelovanja kostiju (koštanog turnover-a)

Klinički značajno smanjenje nivoa CTX u serumu zabeleženo je u svim vremenskim tačkama u kojima je mereno, tj. posle 3, 6, 12 i 24 meseca. Nakon godinu dana (primarna analiza) medijana relativne vrednosti promene u odnosu na početne vrednosti iznosila je -76% za lek Bonviva 150 mg jednom mesečno i -67% za ibandronsku kiselinu 2,5 mg jednom dnevno. Nakon dve godine, medijana relativne vrednosti promene iznosila je -68% za lek Bonviva 150 mg jednom dnevno odnosno -62% za ibandronsku kiselinu 2,5 mg jednom dnevno.

Nakon godinu dana, 83,5% (p=0,006) pacijentkinja koje su primale lek Bonviva 150 mg jednom mesečno i 73,9% pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu 2,5 mg jednom dnevno identifikovane su kao responderi (definisano kao smanjenje od ≥50% u odnosu na početne vrednosti). Nakon dve godine, odgovorilo je 78,7% (p=0,002) pacijentkinja koje su primale lek Bonviva 150 mg jednom mesečno i 65,6% pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu 2,5 mg jednom dnevno.

Na osnovu rezultata Studije MB 16549, očekuje se da Bonviva 150 mg jednom dnevno bude efikasna za sprečavanje preloma najmanje kao ibandronska kiselina 2,5 mg jednom dnevno.

Ibandronska kiselina 2,5 mg jednom dnevno

U inicijalnoj trogodišnjoj, randomiziranoj, dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji preloma (MF4411) pokazano je statistički značajno i medicinski relevantno smanjenje incidencije pojave novih radiografskih morfometrijskih i kliničkih preloma kičmenih pršljenova (Tabela 3). U ovoj studiji ibandronska kiselina je ispitivana u oralnoj dozi od 2,5 mg jednom dnevno i u intermitentnoj dozi od 20 mg kao istraživački dozni režim. Ibandronska kiselina je primenjivana 60 minuta pre prvog obroka ili pića za taj dan (period gladovanja posle uzimanja leka). U ovu studiju su bile uključene žene starosti 55 do 80 godina koje su bile u postmenopauzi najmanje 5 godina, koje su imale BMD lumbalne kičme 2-5 SD manje od premenopauzalne srednje vrednosti (T-skor) u najmanje jednom pršljenu (L1-L4), i koje su imale od jednog do četiri postojeća preloma pršljena. Sve pacijentkinje su primale 500 mg kalcijuma i 400 IJ vitamina D dnevno. Efikasnost je ispitivana kod 2928 pacijentkinja. Ibandronska kiselina 2,5 mg primenjivana jednom dnevno pokazala je statistički značajno i medicinski relevantno smanjenje incidencije pojave novih preloma pršljenova. Ovaj režim je smanjio i pojavu novih radiografskih vertebralnih fraktura za 62% (p=0,0001) tokom trogodišnjeg trajanja ove studije. Relativno smanjenje rizika od 61% zabeleženo je nakon 2 godine (p=0,0006). Nije postignut nivo statističke značajnosti nakon godinu dana terapije (p=0,056). Efekat na sprečavanje preloma bio je konzistentan tokom celog trajanja studije. Nije bilo pokazatelja smanjenja tog efekta tokom vremena.

Incidencija pojave kliničkih vertebralnih fraktura bila je značajno smanjena za 49% (p=0,011). Snažno dejstvo na prelome pršljenova dodatno je pokazano i statistički značajnim smanjenjem gubitka visine u poređenju sa placebom (p<0,0001).

Tabela 3. Rezultati trogodišnje studije MF 4411 u kojoj su ispitivani prelomi (%, 95%CI)

	Placebo (N=974)	Ibandronska kiselina 2,5 mg jednom dnevno (N=977)
Smanjenje relativnog rizika nove morfometrijske vertebralne frakture		62% (40,9; 75,1)
Incidencija pojave novih morfometrijskih vertebralnih fraktura	9,56% (7,5; 11,7)	4,68% (3,2; 6,2)
Smanjenje relativnog rizika od kliničkih vertebralnih fraktura		49% (14,3; 69,49)
Incidencija pojave kliničkih vertebralnih fraktura	5,33% (3,73; 6,92)	2,75% (1,61; 3,89)
BMD – srednja promena u odnosu na početnu vrednost lumbalne kičme nakon 3 godine	1,26% (0,8; 1,7)	6,54% (6,1; 7,0)
BMD – srednja promena u odnosu na početnu vrednost celog kuka nakon 3 godine	-0,69% (-1,0; -0,4)	3,36% (3,0; 3,7)

Terapijsko dejstvo ibandronske kiseline dalje je procenjivano analizom u subpopulaciji pacijenata, čija je početna vrednost T-skora BMD lumbalne kičme bila manja od -2,5. Smanjenje rizika od vertebralne frakture bilo je veoma konzistentno sa onim što se beleži u ukupnoj populaciji.

Tabela 4. Rezultati trogodišnje studije MF 4411 u kojoj su ispitivani prelomi (%, 95%CI) za pacijentkinje čija je početna vrednost T-skora BMD lumbalne kičme bila manja od -2,5

	Placebo (N=587)	Ibandronska kiselina 2,5 mg jednom dnevno (N=575)
Smanjenje relativnog rizika nove morfometrijske vertebralne frakture		59% (34,5; 74,3)
Incidencija pojave novih morfometrijskih vertebralnih fraktura	12,54% (9,53; 15,55)	5,36% (3,31; 7,41)
Smanjenje relativnog rizika od kliničkih vertebralnih fraktura		50% (9,49; 71,91)
Incidencija pojave kliničkih vertebralnih fraktura	6,97% (4,67; 9,27)	3,57% (1,89; 5,24)
BMD – srednja promena u odnosu na početnu vrednost lumbalne kičme nakon 3 godine	1,13% (0,6; 1,7)	7,01% (6,5; 7,6)
BMD – srednja promena u odnosu na početnu vrednost celog kuka nakon 3 godine	-0,70% (-1,1; -0,2)	3,59% (3,1; 4,1)

U ukupnoj populaciji pacijenata studije MF4411, nije zabeleženo smanjenje ne-vertebralnih preloma, ipak, svakodnevna primena ibandronske kiseline izgleda da pokazuje efikasnost u visokorizičnoj subpopulaciji (T- skor BMD vrat femura < 3,0), gde je primećeno smanjenje rizika od ne-vertebralnih fraktura za 69%.

Svakodnevna terapija sa 2,5 mg dovela je do progresivnog povećanja BMD i na vertebralnim i na ne- vertebralnim delovima skeleta.

Povećanje BMD na lumbalnom delu kičme posle tri godine u poređenju sa placebom iznosilo je 5,3% i 6,5% u poređenju sa početnim vrednostima. Povećanje na kuku u poređenju sa vrednostima pre početka terapije iznosilo je 2,8% na vratu femura, 3,4% kada se radilo o celom kuku, i 5,5% za trohanter.

Biohemijski markeri koštanog remodelovanja (koštani turnover, kao što su vrednosti CTX u urinu i Osteokalcin u serumu) pokazali su očekivani model supresije do premenopauzalnih nivoa i dostigli su maksimalnu supresiju u roku od 3-6 meseci.

Klinički značajno smanjenje od 50% biohemijskih markera koštane resorpcije zabeleženo je već mesec dana nakon započinjanja terapije ibandronskom kiselinom u dozi od 2,5 mg.

Nakon prekida terapije došlo je do vraćanja na patološke vrednosti povećane resorpcije kosti koje su postojale pre početka terapije, koje su povezane sa osteoporozom u postmenopauzi.

Histološka analiza biopsije kosti posle dve i tri godine terapije postmenopauzalnih žena pokazala je kost normalnog kvaliteta bez znakova poremećaja mineralizacije.

Pedijatrijska populacija (videti odeljke 4.2 i 5.2)

Bonviva nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji, tako da podaci o efikasnosti ili bezbednosti leka za ovu populaciju nisu dostupni.