Tegretol® CR 400mg film tableta sa modifikovanim oslobađanjem

• Epilepsija:

  • Kompleksne ili jednostavne parcijalne konvulzije (sa ili bez gubitka svesti) sa ili bez sekundarne generalizacije.

  • Generalizovane tonično-klonične konvulzije. Kombinovani oblici konvulzija. Lek Tegretol CR je pogodan i za monoterapiju i za kombinovanu terapiju.

    Lek Tegretol CR obično nije efikasan u terapiji apsansa (petit mal), kao ni u terapiji miokloničnih konvulzija.

    Štaviše, napadi se mogu pogoršati kod pacijenata sa atipičnim apsans konvulzijama.

    • Lek Tegretol CR se koristi u terapiji manije i u profilaksi kod manično-depresivne bolesti kod pacijenata koji nisu reagovali na litijum.

    • Sindrom obustave kod alkoholizma.

    • Idiopatska neuralgija trigeminusa i neuralgija trigeminusa kod multiple skleroze (tipične ili atipične); idiopatska glosofaringealna neuralgija.

Lek Tegretol CR, film tablete sa modifikovanim oslobađanjem, primenjuju se oralnim putem, u istoj ukupnoj dnevnoj dozi kao i obične tablete, ali obično u dve podeljene doze. Kod nekih pacijenata pri prelasku sa primene drugih oblika leka Tegretol na tablete sa modifikovanim oslobađanjem, može biti potrebno povećanje ukupne dnevne doze, naročito kada se primenjuju u politerapiji.

Lek Tegretol CR (celu ili polovinu tablete, ako je tako propisano), treba progutati nesažvakanu sa malo tečnosti, pre, tokom ili između obroka. Tableta sa podeonom linijom omogućava fleksibilnost u postizanju doze.

Stariji pacijenti

S obzirom na moguće interakcije i različite farmakokinetike antiepileptičkih lekova, potreban je oprez pri određivanju doze leka Tegretol CR kod starijih pacijenata.

Pacijenti koji su zbog svog porekla mogući nosioci HLA-B*1502 alela

Pre započinjanja terapije karbamazepinom, kad god je to moguće, izvorne Han Kineze i Tajlanđane, potrebno je testirati na prisustvo HLA-B*1502 alela, s obzirom na to da je prisustvo ovog alela snažno povezano sa rizikom od razvoja Stevens-Johnson-ovog sindroma tokom primene karbamazepina (videti odeljak 4.4).

Epilepsija

Terapiju treba započeti sa malim dnevnim dozama koje se polako povećavaju dok se ne postigne optimalni efekat. Dozu karbamazepina treba prilagoditi individualnim potrebama pacijenta, radi postizanja adekvatne kontrole epileptičnih napada. Određivanje koncentracija leka u plazmi može biti od pomoći u utvrđivanju optimalne doze leka. U lečenju epilepsije, doza karbamazepina obično zahteva ukupne koncentracije karbamazepina u plazmi od oko 4 do 12 mikrograma/mL (od 17 do 50 mikromola/L) (videti odeljak 4.4).

Kada se lek Tegretol CR dodaje već postojećoj antiepileptičnoj terapiji to treba raditi postepeno, održavajući pri tome, ili korigujući već postojeće doze drugih lekova (pogledati odeljak 4.5).

Odrasli

Za sve farmaceutske oblike leka Tegretol se savetuje postepeno povećanje doze i prilagođavanje doze individualnim potrebama pacijenta.

Lek Tegretol treba primenjivati u više podeljenih doza, mada je preporučena početna doza 100-200 mg jednom ili dva puta dnevno kada se započinje monoterapija. Nakon toga se može postepeno povećavati doza do postizanja optimalnog odgovora, obično do 800-1200 mg dnevno. Kod nekih pacijenata može biti neophodna doza od 1600 mg ili čak 2000 mg dnevno.

Deca i adolescenti

Za sve farmaceutske oblike leka Tegretol se savetuje postepeno povećanje doze i prilagođavanje doze individualnim potrebama pacijenta.

Uobičajena doza je 10-20 mg/kg telesne mase dnevno, podeljena u nekoliko doza.

• za uzrast mlađi od 5 godina primena leka Tegretol CR se ne preporučuje

• za uzrast od 5 do 10 godina: 400-600 mg dnevno

• za uzrast od 10 do 15 godina: 600-1000 mg dnevno

• za starije od 15 godina: 800 do 1200 mg dnevno (doza kao kod odraslih)

Maksimalne preporučene doze

za uzrast do 6 godina: 35 mg/kg/dnevno za uzrast 6-15 godina: 1000 mg/dnevno

za uzrast >15 godina: 1200 mg/dnevno

Lek Tegretol CR treba da bude propisan kao jedini antiepileptični lek kad god je to moguće ali ukoliko se upotrebljava u politerapiji, preporučuje se primena iste šeme povećanja doze.

Kada se lek Tegretol CR, dodaje postojećoj antiepileptičnoj terapiji, mora se uvoditi postepeno dok se doza ostalih antiepileptika održava ili koriguje po potrebi (videti odeljak 4.5).

Manija i profilaksa manično-depresivne bolesti kod pacijenata koji nisu reagovali na litijum

Raspon doziranja: oko 400-1600 mg; uobičajena doza je od 400-600 mg dnevno primenjena u 2-3 podeljene doze. Kod akutne manije dozu treba povećavati prilično brzo, dok se manja povećanja doze preporučuju za dugotrajnu profilaksu kod manično-depresivne bolesti kako bi se osigurala optimalna podnošljivost.

Sindrom obustave (apstinencijalni sindrom) kod alkoholizma

Tokom prva dva dana doza iznosi 200 mg 3-4 puta dnevno. U težim slučajevima doziranje se može povećati na 1200 mg dnevno tokom prvih nekoliko dana. Zatim dozu treba postepeno smanjivati dok se lečenje ne završi.

Neuralgija trigeminusa i idiopatska glosofaringealna neuralgija

Početnu dozu od 200-400 mg dnevno treba postepeno povećavati do prestanka bola (obično se ovo postiže pri dozi od 200 mg 3 - 4 puta dnevno). Kod većine pacijenata doza od 200 mg 3 ili 4 puta dnevno je dovoljna za održavanje stanja bez bola. U nekim slučajevima, može biti potrebna doza od 1600 mg leka Tegretol CR dnevno. Ipak, kada dođe do remisije, doze se postepeno smanjuju do najmanje moguće doze kojom se održava efekat leka. Maksimalna preporučena doza leka je 1200 mg dnevno. Kada se postigne odsustvo bola, treba pokušati postepenu obustavu terapije, dok ne dođe do novog napada bola.

Kod starijih pacijenata, preporučuje se početna doza od 100 mg dva puta dnevno. Početnu dozu od 100 mg dva puta dnevno treba polako povećavati svakog dana do prestanka bola (obično se ovo postiže pri dozi od 200 mg 3 – 4 puta dnevno). Nakon toga dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće doze kojom se održava efekat leka. Maksimalna preporučena doza leka je 1200 mg dnevno. Kada se postigne odsustvo bola, treba pokušati postepenu obustavu terapije, dok ne dođe do novog napada bola.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega/Oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih podataka o farmakokinetici karbamazepina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

• Poznata preosetljivost na karbamazepin ili strukturno slične lekove (npr. triciklične antidepresive) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

• Pacijenti sa poremećajem u atrioventrikularnom sprovođenju

• Pacijenti sa anamnestičkim podacima o depresiji koštane srži

• Pacijenti sa anamnestičkim podacima o hepatičkoj porfiriji (npr. akutna intermitentna porfirija, porfirija variegata, porfirija cutanea tarda)

• Primena leka Tegretol CR je kontraindikovana u kombinaciji sa inhibitorima monoamino oksidaze (MAO inhibitori) (videti odeljak 4.5)

• Biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) ne smete korisititi tokom primene leka Tegretol CR zbog rizika da smanjuju koncentraciju u plazmi i kliničke efekte leka Tegretol CR (videti odeljak 4.5).

Lek Tegretol CR treba davati samo pod lekarskim nadzorom. Lek Tegretol CR se propisuje samo nakon detaljne procene odnosa korist-rizik i uz strog nadzor pacijenata sa anamnestičkim podacima o kardiološkim, hepatičkim ili renalnim poremećajima, neželjenim hematološkim reakcijama na druge lekove ili prekidima u terapiji lekom Tegretol CR.

Hematološki efekti

Agranulocitoza i aplastična anemija su bile udružene sa primenom leka Tegretol CR; međutim kako je incidenca ovih stanja veoma mala, teško je dobiti realne procene rizika u ovakvim slučajevima primene leka Tegretol CR. Ukupni rizik u opštoj populaciji koja nije lečena ovim lekom procenjen je na 4,7 osoba od million osoba na godišnjem nivou za agranulocitozu i 2,0 osobe na milion osoba na godišnjem nivou za aplastičnu anemiju.

Tokom upotrebe leka Tegretol CR povremeno do često se pojavljuje smanjenje broja trombocita ili leukocita. Pre početka terapije i periodično nakon toga, potrebno je odraditi kontrolu kompletne krvne slike, uključujući i kontrolu trombocita (po mogućstvu i retikulocita i serumsko gvožđe).

Ukoliko je broj leukocita ili trombocita tokom terapije trajno nizak ili smanjen, lekar treba pažljivo da kontroliše pacijenta kao i kompletnu krvnu sliku (videti odeljak 4.8). Međutim, terapiju lekom Tegretol CR treba prekinuti ako se kod pacijenta razvije leukopenija koja je ozbiljna, progresivna ili je praćena kliničkim simptomima kao što su povišena telesna temperatura ili bol u grlu. Primena leka Tegretol CR treba da se obustavi ukoliko se pojave bilo koji znaci značajne depresije koštane srži.

Pacijenti i njihove porodice treba da budu upoznati sa ranim znacima i simptomima toksičnosti koji ukazuju na potencijalni hematološki problem, kao i sa simptomima dermatoloških reakcija ili reakcija jetre. Ukoliko se jave reakcije kao što su povišena telesna temperatura, bolovi u grlu, osip, ulceracije u ustima, lako nastajanje modrica, petehije ili hemoragična purpura, pacijenta treba savetovati da se odmah konsultuje sa svojim lekarom.

Dermatološke reakcije

Tokom upotrebe leka Tegretol CR prijavljene su ozbiljne dermatološke reakcije, ponekad i sa smrtnim ishodom, uključujući i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN; takođe poznatu kao Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS). Pacijente treba posavetovati o znacima i simptomima i pažljivo kontrolisati dermatološke reakcije. Procenjeno je da se ove reakcije pojavljuju kod 1-6 pacijenata na 10000 novih pacijenata u zemljama gde je stanovništvo pretežno bele rase, ali se procenjuje da je rizik u nekim azijskim zemljama 10 puta veći. Kod pacijenata sa ozbiljnim dermatološkim reakcijama možda će biti potrebna hospitalizacija, jer ova stanja mogu biti životno ugrožavajuća ili sa smrtnim ishodom. Većina slučajeva SJS/TEN javlja se tokom prvih nekoliko meseci terapije lekom Tegretol CR. Primenu leka Tegretol CR treba odmah prekinuti ukoliko se jave znaci i simptomi SJS, Lyell-ov sindrom/TEN (npr. progresivni osip na koži često udružen sa plikovima i mukoznim lezijama) i treba razmotriti drugu terapiju. Najbolji rezultati u lečenju SJS i TEN proističu iz rane dijagnoze i prekida korišćenja bilo kog suspektnog leka. Rana obustava terapije je povezana sa boljom prognozom. Ukoliko se kod pacijenta javi SJS ili TEN tokom primene leka Tegretol CR, upotreba leka Tegretol CR se ne sme nikada više ponoviti.

Postoji sve više dokaza o ulozi različitih HLA alela u neželjenim reakcijama koje su imunski posredovane, kod predisponirajućih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Povezanost sa HLA-B *1502 alelom

Retrospektivnim analizama pokazano je da je prisustvo HLA-B* 1502 alela (Human Leukocyte Antigen) kod izvornih Han Kineza i Tajlanđana, snažno povezano sa rizikom od razvoja SJS/TEN reakcija na koži i karbamazepinom. Učestalost HLA-B*1502 alela kod Han Kineza je od 2 do 12% i 8% kod Tajlanđana. Veća stopa prijavljivanja SJS (retko pre nego veoma retko) je prijavljena u nekim azijskim zemljama (npr. Tajvan, Malezija i Filipini), u čijoj populaciji je prisutna i veća zastupljenost HLA-B*1502 alela (npr. više od 15% kod Filipinaca i nekih malezijskih populacija). Prijavljena učestalost alela u Koreji je oko 2% i 6% u Indiji. Postoje neki podaci koji ukazuju na povećani rizik od pojave TEN/SJS povezane sa uzimanjem karbamazepina i kod drugih azijskih populacija. Zbog prevalence ovog alela kod drugih azijskih populacija (npr. više od 15% kod Filipinaca i Malezijaca), treba razmotriti opšte testiranje rizičnih populacija na prisustvo HLA-B*1502.

Učestalost HLA-B*1502 alela je neznatna kod osoba evropskog porekla, nekoliko populacija afričkog porekla, urođeničkih populacija Amerike, osoba hispano porekla i kod Japanaca (< 1%).

Prethodno navedene učestalosti alela predstavljaju procenat hromozoma u specifičnoj populaciji koji nosi ovaj alel, što znači da je procenat pacijenata koji nose kopiju ovog alela na bar jednom od dva hromozoma

(tj. „noseća frekvencija”) skoro dvostruko veća od verovatnoće alela. Dakle, procenat pacijenata koji mogu biti izloženi riziku je skoro dvostruko veći od verovatnoće alela.

Kad god je moguće, trebalo bi testirati osobe koje vode poreklo iz genetski rizične populacije na prisustvo HLA-B*1502 alela pre započinjanja terapije karbamazepinom (videti odeljak 4.2). (Ukoliko je potrebno testiranje na prisustvo HLA-B*1502 alela, preporučuje se primena testa visoke rezolucije „HLA-B*1502 genotip“. Test je pozitivan ukoliko je detektovan makar jedan ili dva HLA-B*1502 alela i negativan ukoliko nije detektovan nijedan HLA-B*1502 alel). Ako je test pozitivan, ne treba započinjati terapiju karbamazepinom osim ako nema drugih terapijskih opcija. Testirani pacijenti koji su negativni na HLA- B*1502 alel imaju mali rizik od pojave Stevens-Johnson-ovog sindroma, ali reakcije se ipak mogu veoma retko pojaviti.

HLA-B*1502 može biti faktor rizika za razvoj SJS/TEN kod pacijenata kineskog porekla koji uzimaju druge antiepileptične lekove (AEL) povezane sa pojavom SJS/TEN. Zbog toga treba razmotriti izbegavanje upotrebe lekova povezanih sa pojavom SJS/TEN kod osoba pozitivnih na prisustvo HLA-B*1502 alela, ukoliko je druga terapija podjednako prihvatljiva. Testiranje na prisustvo HLA-B*1502 alela se generalno ne preporučuje kod osoba iz populacije sa niskom prevalencom HLA-B*1502.

Testiranje na prisustvo HLA-B*1502 alela se generalno ne preporučuje kod osoba koje već uzimaju lek Tegretol CR, jer je rizik od SJS/TEN u velikoj meri ograničen na prvih nekoliko meseci terapije, bez obzira na HLA-B*1502 status.

Identifikacija ispitanika koji nose HLA-B*1502 alel i izbegavanje terapije karbamazepinom kod ovih osoba je pokazalo smanjenje incidence karbamazepin-indukovanog SJS/TEN.

Povezanost sa HLA-A*3101 alelom

Postoje podaci koji ukazuju da je HLA-A*3101 povezan sa povećanim rizikom od razvoja karbamazepinom indukovanih neželjenih reakcija na koži kao što su SJS, TEN, DRESS (Drug rash with eosinophilia), ili manje ozbiljni AGEP (acute generalized exanthematous pustulosis) i makulopapularni osip (videti odeljak 4.8) kod osoba evropskog porekla i Japanaca.

Učestalost HLA-A*3101 alela veoma varira između etničkih populacija i učestalost HLA-A*3101 alela je 2 do 5% kod osoba evropskog porekla i oko 10% kod Japanaca.

Učestalost ovog alela se procenjuje na manje od 5% kod većine australijske, azijske, afričke i severno američke populacije sa nekim izuzecima od 5-12%. Prevalenca iznad 15% je procenjena u nekim etničkim grupama u južnoj Americi (Argentina i Brazil), severnoj Americi (Navaho i Sijuksi u SAD i Meksiko Sonora Seri) i južnoj Indiji (Tamil Nadu) i između 10-15% u drugim urođeničkim etničkim grupama u istim regionima i oko 10% u japanskoj populaciji.

Prethodno navedene učestalosti alela predstavljaju procenat hromozoma u specifičnoj populaciji koji nosi ovaj alel, što znači da je procenat pacijenata koji nose kopiju ovog alela na bar jednom od dva hromozoma (tj. „noseća frekvencija”) skoro dvostruko veća od verovatnoće alela. Dakle, procenat pacijenata koji mogu biti izloženi riziku je skoro dvostruko veći od verovatnoće alela.

Prisustvo HLA-A*3101 može povećati rizik za dermatološke reakcije koje indukuje karbamazepin (uglavnom manje ozbiljne) sa 5,0% u opštoj populaciji na 26% među osobama evropskog porekla, a njegovo odsustvo može da smanji rizik sa 5,0% na 3,8%.

Testiranje na prisustvo HLA-A*3101 alela treba uzeti u obzir kod pacijenata koji vode poreklo iz genetski rizične populacije (npr. pacijenti japanskog porekla ili pripadnici bele rase, pacijenti koji pripadaju urođeničkim populacijama Amerike, Hispano populacije, ljudi iz južne Indije i ljudi arapskog porekla), pre početka terapije lekom Tegretol CR. (Ukoliko je potrebno testiranje na prisustvo HLA-A*3101 alela, preporučuje se test visoke rezolucije „HLA-A*3101 genotip“. Test je pozitivan ukoliko je detektovan makar jedan ili dva HLA-A*3101 alela i negativan ukoliko nije detektovan nijedan HLA-A*3101 alel).

Primenu leka Tegretol CR treba izbegavati kod pacijenata za koje se utvrdi da su pozitivni na HLA-A*3101, osim ako korist jasno prevazilazi rizik. Testiranje na prisustvo HLA-A*3101 alela se generalno ne preporučuje kod osoba koje već uzimaju lek Tegretol CR, jer je rizik od SJS/TEN, AGEP, DRESS i makulopapularni osip ograničen na prvih nekoliko meseci terapije, bez obzira na HLA-A*3101 status.

Ograničenja genetskog testiranja

Rezultati genetskog testiranja nikada ne smeju da zamene kliničko rasuđivanje i lečenje pacijenta. Mnogi pacijenti azijske populacije koji su pozitivni na HLA-B*1502 i lečeni lekom Tegretol CR neće razviti SJS/TEN i pacijenti negativni na HLA-B*1502 bilo koje populacije i dalje mogu razviti SJS/TEN. Slično tome, mnogi pacijenti pozitivni na HLA-A*3101 i lečeni lekom Tegretol CR neće razviti SJS/TEN, DRESS, AGEP ili makulopapularni osip, a pacijenti negativni na HLA-A*3101 bilo koje populacije i dalje mogu razviti ozbiljne dermatološke neželjene reakcije. Nije ispitivana uloga drugih mogućih faktora u razvoju i morbiditetu usled ovih ozbiljnih dermatoloških neželjenih reakcija kao što su doza AEL, komplijansa, istovremeno upotrebljeni lekovi, komorbiditeti i stepen dermatološkog praćenja.

Ostale dermatološke reakcije

Blage kožne reakcije, kao što su izolovani makularni ili makulopapularni egzantem, takođe se mogu javiti, nisu opasne i najčešće su prolaznog karaktera. Obično se povlače u roku od nekoliko dana ili nedelja, bilo tokom kontinuiranog toka lečenja ili nakon smanjenja doze. lpak, s obzirom da može biti teško razlikovati rane znake težih oblika kožnih reakcija od blagih prolaznih reakcija, pacijent treba da bude pod strogim nadzorom, kako bi se razmotrilo trenutno povlačenje leka u slučaju pogoršanja simptoma s nastavkom terapije.

Pronađeno je da je HLA-A*3101 alel povezan sa manje ozbiljnim kožnim reakcijama nakon primene karbamazepina i da to može da bude faktor za predviđanje rizika za ove reakcije pri primeni karbamazepina, kao što su antikonvulzivni hipersenzitivni sindrom ili manje ozbiljan osip (makulopapularna erupcija).

Međutim, za HLA-B*1502 alel je utvrđeno da ne može da predvidi rizik za prethodno navedene kožne reakcije.

Preosetljivost

Prijavljivane su reakcije preosetljivosti tipa I (rana preosetljivost) uključuju osip, svrab, urtikariju, angioedem i slučajeve anafilakse sa lekom Tegretol CR. Ako se kod pacijenta razviju ove reakcije nakon terapije lekom Tegretol CR, primena leka se mora obustaviti i započeti sa alternativnom terapijom.

Lek Tegretol CR može da pokrene reakcije preosetljivosti uključujući osip izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), odloženu preosetljivost više organa sa povišenom telesnom temperaturom, osipom, vaskulitisom, limfadenopatijom, pseudolimfomom, artralgijom, leukopenijom, eozinofilijom, hepato-splenomegalijom, abnormalnim testovima funkcije jetre i sindromom nestajanja žučnih kanala (uključujući oštećenje i uništenje intrahepatičih žučnih kanala), koji se mogu pojaviti u različitim kombinacijama. Takođe mogu biti zahvaćeni i ostali organi (npr. pluća, bubrezi, pankreas, miokard, kolon), (videti odeljak 4.8).

Za HLA-A*3101 alel je utvrđeno da je povezan sa pojavom hipersenzitivnog sindroma, uključujući makulopapularni osip.

Pacijenti koji su imali reakcije preosetljivosti na karbamazepin treba da znaju da oko 25 do 30% njih može imati reakciju preosetljivosti i na okskarbazepin (Trileptal). Može se javiti ukrštena preosetljivost između karbamazepina i aromatičnih antiepileptičnih lekova (npr. fenitoin, primidon i fenobarbital). Uopšteno, ako znaci i simptomi ukazuju na pojavu reakcija preosetljivosti, lek Tegretol CR treba odmah obustaviti.

Epileptični napadi

Lek Tegretol CR treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa kombinovanim konvulzijama koje uključuju apsanse, bilo tipične ili atipične. U svim tim stanjima, lek Tegretol CR može pogoršati konvulzije. U slučaju pogoršanja konvulzija, lek Tegretol CR treba obustaviti. Povećana učestalost epileptičnih napada se može javiti tokom prelaska sa oralnih farmaceutskih oblika na supozitorije.

Nagla obustava terapije lekom Tegretol CR može pogoršati epileptične napade.

Funkcija jetre

Testove funkcije jetre treba obaviti pre početka terapije i periodično nakon toga, posebno kod pacijenata sa anamnestičkim podacima o oboljenju jetre i kod starijih pacijenata. Primenu leka treba odmah prekinuti u slučaju teške disfunkcije jetre i akutnog oboljenja jetre.

Neki testovi funkcije jetre kod pacijenata koji primaju karbamazepin mogu biti abnormalni, posebno vrednost gama glutamil tranferaze (GGT). Ovo se verovatno dešava zbog indukcije enzima jetre. Indukcija enzima može takođe prouzrokovati i umereno povećanje vrednosti alkalne fosfataze. Ova povećanja metaboličkog kapaciteta jetre nisu indikacija za obustavu primene karbamazepina.

Ozbiljne reakcije jetre na karbamazepin se javljaju veoma retko. Ukoliko se uoče znaci i simptomi poremećaja funkcije jetre ili akutnog oboljenja jetre, potrebno ih je odmah ispitati, i obustaviti primenu karbamzepina, dok se čekaju rezultati ispitivanja.

Gastrointestinalna funkcija

Lek Tegretol CR sadrži makrogolglicerol-hidroksistearat koji može izazvati stomačne tegobe i dijareju.

Bubrežna funkcija

Pre početka lečenja i periodično tokom lečenja karbamazepinom preporučuje se da se radi kompletna analiza urina i određivanje BUN parametara (eng. blood urea nitrogen, BUN).

Hiponatremija

Poznato je da se hiponatremija javlja prilikom primene karbamazepina. Kod pacijenata sa već postojećim bolestima bubrega udruženim sa niskom koncentracijom natrijuma ili kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove za snižavanje koncentracije natrijuma (npr. diuretici, lekovi povezani sa neodgovarajućim lučenjem ADH), potrebno je izmeriti koncentraciju natrijuma u serumu, pre započinjanja terapije karbamazepinom. Nakon toga, koncentraciju natrijuma u serumu treba izmeriti nakon otprilike dve nedelje, a zatim svakih mesec dana u toku prva tri meseca terapije, ili prema kliničkoj potrebi. Ovi faktori rizika mogu da budu od posebnog značaja za starije pacijente. Ukoliko se javi hiponatremija, ograničenje unosa vode je važna kontramera, ukoliko je klinički indikovano.

Hipotireoidizam

Karbamazepin može da smanji koncentraciju tireoidnih hormona putem indukucije enzima, što zahteva povećanje doze supstitucione terapije kod pacijenata sa hipotireoidizmom. Kako bi se prilagodila doza ove supstitucione terapije, predloženo je praćenje funkcije tireoidee.

Antiholinergički efekti

Lek Tegretol CR pokazuje blagu antiholinergičku aktivnost; pacijente koji imaju glaukom i urinarnu retenciju treba upozoriti i savetovati o mogućim štetnim dejstvima.

Psihijatrijski efekti

Treba imati na umu mogućnost aktiviranja latentne psihoze, a kod starijih pacijenata agitacije ili konfuzije, posebno ukoliko se primenjuju visoke doze leka Tegretol CR.

Suicidalne ideje i ponašanje

Suicidalne ideje i ponašanje su prijavljeni kod pacijenata koji su bili na terapiji antiepileptičnim lekovima u nekoliko indikacija. Meta-analiza randomizovanih placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja antiepileptičnih lekova je pokazala da postoji malo povećanje rizika od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat i dostupni podaci ne isključuju mogućnost da i kod karbamazepina postoji povećan rizik. Zato treba pratiti pojavu suicidalnih ideja i ponašanja kod pacijenata i razmotriti odgovarajuću terapiju. Pacijente (i njihove staratelje) treba savetovati da potraže lekarsku pomoć ukoliko se jave znaci suicidalnih ideja i ponašanja.

Žene u reproduktivnom periodu

Karbamazepin može da izazove oštećenje fetusa kada se primenjuje kod trudnica. Prenatalna izloženost karbamazepinu može da poveća rizik od velikih kongenitalnih malformacija i drugih neželjenih ishoda u razvoju (videti odeljak 4.6).

Karbamazepin ne treba da se koristi kod žena u reproduktivnom periodu osim ako je procenjeno da korist prevazilazi rizik nakon pažljivog razmatranja odgovarajućih alternativnih terapijskih opcija.

Žene u reproduktivnom periodu treba da budu kompletno informisane o potencijalnim rizicima po fetus ako uzimaju karbamazepin tokom trudnoće.

Treba razmotiriti testiranje na trudnoću pre započinjanja terapije karbamazepinom kod žena u reproduktivnom periodu.

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i do dve nedelje nakon obustave terapije. Zbog indukcije enzima, karbamazepin može da dovede do izostanka terapijskog dejstva hormonskih kontraceptiva i zbog toga žene u reproduktivnom periodu treba savetovati u vezi sa primenom drugih efikasnih metoda kontracepcije (videti odeljke 4.5 i 4.6).

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati u vezi sa potrebom da se konsultuju sa svojim lekarom čim počnu da planiranju trudnoću da bi razgovarali o prelasku na alternativnu terapiju pre začeća i pre prekida kontracepcije (videti odeljak 4.6).

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da odmah kontaktiraju lekara ako zatrudne ili misle da su trudne, a uzimaju karbamazepin.

Endokrinologija

Indukcija enzima jetre karbamazepinom može smanjiti aktivnost hormona iz kombinovanih oralnih kontraceptiva. To se može klinički manifestovati kao probojno ili tačkasto krvarenje. Probojno krvarenje je prijavljeno kod žena koje su uzimale lek Tegretol CR dok su koristile hormonske kontraceptive; lek Tegretol CR može nepovoljno da utiče na pouzdanost oralnih kontraceptiva, pa žene koje su u reproduktivnom periodu treba savetovati da razmotre primenu alternativnih oblika kontracepcije dok su na terapiji lekom Tegretol CR.

Praćenje koncentracije u plazmi

Iako je korelacija između doze karbamazepina i koncentracije karbamazepina u plazmi, kao i između koncentracije u plazmi i kliničke efikasnosti ili tolerancije prilično slaba, praćenje koncentracije u plazmi može biti korisno u sledećim stanjima: dramatičan porast učestalosti konvulzija; tokom trudnoće; tokom lečenja dece ili adolescenata; kod sumnje na poremećaje resorpcije; za potvrdu komplijanse; kod sumnje na toksičnost pri korišćenju više od jednog leka (videti odeljak 4.5).

Smanjenje doze i obustava terapije

Nagla obustava terapije lekom Tegretol CR može pogošati epileptične napade, zato treba postepeno obustavljati uzimanje karbamazepina tokom perioda od 6 meseci. Ukoliko se lečenje lekom Tegretol CR mora naglo obustaviti, prelazak na drugi antiepileptik treba obaviti, ukoliko je potrebno, uz pokrivenost odgovarajućim lekom.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva epileptičnih napada i/ili depresije disanja kod novorođenčadi čije su majke uzimale lek Tegretol CR i druge antikonvulzivne lekove. Takođe, u par slučajeva je kod novorođenčadi primećena pojava povraćanja, dijareje i/ili poremećaja prilikom hranjenja, što je bilo povezano sa primenom karbamazepina kod majki. Ove reakcije mogu da predstavljaju neonatalni sindrom obustave.

Istovremena primena karbamazepina i inhibitora CYP3A4 ili inhibitora epoksid hidrolaze može dovesti do neželjenih reakcija (povećanje koncentracija karbamazepina odnosno karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi). U skladu sa tim potrebno je prilagoditi dozu leka Tegretol CR i/ili pratiti koncentracije u plazmi.

Istovremena primena karbamazepina i CYP3A4 induktora može smanjiti koncentraciju karbamazepina u plazmi i njegov terapijski efekt, a prekid primene CYP3A4 induktora može povećati koncentraciju karbamazepina u plazmi. Zbog toga može biti potrebno prilagoditi dozu leka Tegretol CR.

Karbamazepin je snažan induktor CYP3A4 enzima i drugih enzimskih sistema faze I i faze II u jetri i zbog toga može smanjiti koncentraciju u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji se uglavnom metabolišu putem CYP3A4 enzima (videti odeljak 4.5).

Pacijentkinje koje su u reproduktivnom periodu treba upozoriti da istovremena primena leka Tegretol CR i hormonskih kontraceptiva može dovesti do toga da ova vrsta kontraceptiva postane nedelotvorna (videti gore

„Žene u reproduktivnom periodu” i odeljak 4.6). Preporučuje se upotreba druge ne-hormonske kontracepcije tokom primene leka Tegretol CR.

Padovi

Terapija lekom Tegretol CR se dovodi u vezu sa ataksijom, vrtoglavicom, somnolencijom, hipotenzijom, konfuzijom, sedacijom koje mogu dovesti do pada i posledično do fraktura ili drugih povreda. Kod pacijenata sa oboljenjima, stanjima ili terapijama koje mogu da pogoršaju ove efekte potrebno je periodično raditi kompletnu procenu rizika od pada u slučaju dugotrajne terapije lekom Tegretol CR.

Pomoćne supstance

Lek Tegretol CR sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Trudnoća

Rizici povezani sa primenom antiepileptika

Svim ženama u reproduktivnom periodu koje koriste antiepileptike, a naročito ženama koje planiraju trudnoću i trudnicama, lekar specijalista treba da pruži informacije o potencijalnim rizicima po fetus koje imaju konvulzije i antikonvulzivna terapija.

Treba izbegavati naglu obustavu primene antiepileptičnih lekova, jer ona može dovesti do konvulzija koje mogu imati ozbiljne posledice po ženu i nerođenu bebu.

Kad god je moguće, za lečenje epilepsije u trudnoći treba primenjivati monoterapiju, pošto terapija većim brojem antiepileptika može biti povezana sa povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju, zavisno od antikonvulziva koji se primenjuje.

Rizici povezani sa primenom karbamazepina

Karbamazepin prolazi placentu kod ljudi. Prenatalna izloženost karbamazepinu može povećati rizik od kongenitalnih malformacija i drugih poremećaja u razvoju ploda. Kod ljudi se izloženost karbamazepinu tokom trudnoće povezuje sa 2 do 3 puta većom učestalošću velikih malformacija nego u opštoj populaciji, u kojoj je učestalost 2-3%. Malformacije kao što su defekti neuralne cevi (spina bifida), kraniofacijalni defekti poput rascepa usne/nepca, kardiovaskularne malformacije, hipospadije, hipoplazija prstiju i druge anomalije koje uključuju različite sisteme organa, zabeležene kod potomstva žena koje su u trudnoći koristile karbamazepin. Preporučuje se specijalizovano antenatalno praćenje ovih malformacija. Prijavljeni su poremećaji u neurološkom razvoju dece čije su majke obolele od epilepsije i koje su tokom trudnoće uzimale samo karbamazepin ili karbamazepin u kombinaciji sa drugim antiepileptičnim lekovima. Rezultati studija, kojima je ispitivan rizik od poremećaja u neurološkom razvoju dece izložene karbamazepinu tokom trudnoće, su kontradiktorni i rizik se ne može isključiti.

Karbamazepin ne treba koristiti u trudnoći, osim kada se nakon pažljivog razmatranja druge odgovarajuće terapije, proceni da korist prevazilazi rizike. Žena treba u potpunosti da bude informisana i da razume rizike vezane za primenu karbamazepina tokom trudnoće.

Dostupni podaci ukazuju da je rizik od malformacija prilikom primene karbamazepina dozno-zavisan. Ukoliko se na osnovu pažljive procene rizika i koristi zaključi da ne postoji druga odgovarajuća terapija, primena karbamazepina se nastavlja, kao monoterapija uz najnižu efikasnu dozu i preporuku za praćenje niova u plazmi. Koncentracija u plazmi može da se održava pri manjim dozama terapijskog raspona od 4 do 12 mikrograma/mL, pod uslovom da je postignuta kontrola epileptičnih napada.

Prijavljeno je da neki antiepileptični lekovi, kao sto je karbamazepin, snižavaju vrednosti folata u serumu. Ovaj nedostatak doprinosi povećanoj incidenci urođenih defekata potomstva kod žena sa epilepsijom koje su na terapiji. Preporučuje se uzimanje suplemenata folne kiseline pre i tokom trudnoće. Da bi se sprečio poremećaj krvarenja kod potomstva, takođe je preporučeno da se vitamin Kl daje majkama tokom poslednje nedelje trudnoće kao i novorodenčetu.

Ukoliko žena planira trudnoću, treba joj dati drugu odgovarajuću terapiju pre začeća i pre prekida primene kontracepcije. Ukoliko žena zatrudni tokom primene karbamazepina, treba je uputiti lekaru specijalisti koji će ponovo proceniti potrebu za terapijom karbamazepinom i razmotriti drugu odgovarajuću terapijsku opciju.

Žene u reproduktivnom periodu

Karbamazepin se ne treba primenjivati kod žena u reproduktivnom periodu, osim kada se, nakon pažljivog razmatranja drugih odgovarajućih terapijskih opcija, zaključi da korist prevazilazi rizike. Žene treba u potpunosti informisati kako bi razumele potencijalni rizik po fetus koji nosi primena karbamazepina u trudnoći, kao i značaj planiranja trudnoće. Pre započinjanja terapije karbamazepinom, kod žena u reproduktivnom periodu treba razmotriti testiranje na trudnoću.

Žene u reproduktivnom periodu, tokom primene leka Tegretol CR i još najmanje 2 nedelje nakon obustave leka, treba da koriste visoko efikasne mere kontracepcije. Usled indukcije enzima, karbamazepin može dovesti do izostanka terapijskog efekta hormonskih kontraceptiva (videti odeljak 4.5), stoga žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da primenjuju druge efikasne metode kontracepcije. Treba koristiti najmanje jednu efikasnu metodu kontracepcije (poput intrauterinih kontraceptiva) ili dve komplementarne metode kontracepcije, uključujući metodu barijere. Individualne okolnosti treba proceniti u svakom slučaju i uključiti pacijenta u diskusiju o odabiru odgovarajuće metode kontracepcije.

Novorođenčad

Da bi se sprečila pojava poremećaja krvarenja kod novorođenčeta preporučuje se davanje vitamina K1 majci tokom poslednjih nedelja trudnoće, kao i novorođenčetu.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva epileptičnih napada i/ili depresije disanja kod novorođenčadi čije su majke uzimale lek Tegretol CR i druge antikonvulzivne lekove. Takođe, u par slučajeva je kod novorođenčadi primećena pojava povraćanja, dijareje i/ili poremećaja prilikom hranjenja, što je bilo povezano sa primenom karbamazepina kod majki. Ove reakcije mogu da predstavljaju neonatalni sindrom obustave (engl. neonatal withdrawal syndrome).

Dojenje

Iako se karbamazepin izlučuje u majčino mleko u koncentraciji od oko 25-60% od koncentracije u plazmi, veruje se da to ne predstavlja značajnu štetnost za odojče, koje verovatno prima najviše 10% od odgovarajuće terapijske doze karbamazepina za odojče sa epilepsijom. Kao i kod svih lekova, treba proceniti korist od dojenja nasuprot mogućnosti pojave neželjenih dejstava kod odojčeta. Majke koje uzimaju lek Tegretol CR mogu da doje svoju odojčad, ukoliko je obezbeđena kontrola odojčeta u odnosu na moguće neželjene reakcije (npr. izrazita pospanost, alergijske reakcije na koži). Prijavljeni su slučajevi holestatskog hepatitisa kod neonatusa koji su bili izloženi karbamazepinu tokom prenatalnog perioda ili tokom dojenja.

Potrebno je pažljivo posmatrati odojčad koju doje majke koje su na terapiji karbamazepinom, zbog neželjenih hepatobilijarnih dejstava.

Plodnost

Opisani su veoma retki slučajevi oštećenja fertilnosti muškaraca i/ili izmenjene spermatogeneze (videti odeljak 4.8).

Sposobnost pacijenta da reaguje može biti narušena usled zdravstvenog stanja koje je dovelo do konvulzija i neželjenih reakcija uključujući vrtoglavicu, pospanost, ataksiju, diplopiju, smanjenu akomodaciju i zamagljeni vid, naročito na početku terapije ili u toku prilagođavanja doze. Pacijenti zbog toga moraju da budu posebno oprezni kada upravljaju vozilom ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Određene vrste neželjenih reakcija, npr. neželjene reakcije CNS-a (vrtoglavica, glavobolja, ataksija, pospanost, umor, diplopija), gastrointenstinalne smetnje (mučnina, povraćanje), kao i alergijske reakcije na koži, javljaju se veoma često ili često, posebno na početku terapije lekom Tegretol CR, ili ukoliko su početne doze prevelike, ili kod lečenja starijih pacijenata.

Dozno zavisne neželjene reakcije se obično povlače u roku od nekoliko dana, bilo spontano ili usled prolaznog smanjenja doze. Pojava neželjenih reakcija na nivou CNS-a može biti manifestacija relativnog predoziranja ili značajnih fluktuacija u koncentraciji karbamazepina u plazmi. U takvim slučajevima se savetuje praćenje koncentracija leka u plazmi i deljenje ukupne dnevne doze u nekoliko manjih doza (npr. 3 - 4 doze).

Postoje izveštaji o smanjenju gustine kostiju, osteopeniji, osteoporozi i prelomima kostiju kod pacijenata na dugotrajnom lečenju lekom Tegretol CR. Nije utvrđen mehanizam po kome lek Tegretol CR deluje na metabolizam kostiju.

Tabelarni prikaz sažetka neželjenih reakcija prikupljenih iz kliničkih studija i spontanim prijavljivanjem

Neželjene reakcije iz kliničkih studija (Tabela 1) su date prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. U okviru svakog sistema organa, neželjene reakcije su rangirane prema opadajućoj učestalosti. U okviru svake grupe formirane prema učestalosti, neželjene reakcije su poređane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Dodatno, kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je definisana prema sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do

< 1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1

*U nekim azijskim zemljama je zabeleženo kao retko neželjeno dejstvo (videti odeljak 4.4).

Dodatne neželjene reakcije iz spontanih izveštaja (učestalost nepoznata)

Sledeća neželjena dejstva su zabeležena spontanim prijavljivanjem slučajeva iz postmarketinškog iskustva sa lekom Tegretol CR i na osnovu slučajeva iz literature. S obzirom na to da su ove reakcije zabeležene dobrovoljnim prijavljivanjem iz populacije nepoznate veličine, nije moguće precizno odrediti njihovu učestalost pojavljivanja, pa su kategorisane kao nepoznate. Neželjene reakcije na lek su rangirane po klasama sistema organa u MedDRA. U svakoj klasi sistema organa, neželjene reakcije su opisane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Reaktivacija infekcije humanim herpes virusom 6.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Depresija koštane srži.

Poremećaji imunskog sistema

Osip izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Hiperamonemija.

Poremećaji nervnog sistema

Sedacija, poremećaj pamćenja.

Gastrointestinalni poremećaji

Kolitis.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), lihenoidna keratoza, onihomadeza.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Frakture.

Ispitivanja

Smanjenje gustine kostiju.

Sve je više dokaza o vezi genetskih markera sa pojavom neželjenih reakcija kao što su SJS, TEN, DRESS, AGEP i makulopapularni osip. Kod Japanaca i pacijenata evropskog porekla, te reakcije su prijavljivane prilikom uzimanja karbamazepina u prisustvu HLA-A*3101 alela. Drugi marker, HLA-B*1502 je pokazao jaku povezanost sa pojavom SJS i TEN kod Han Kineza, Tajlanđana i drugih pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Znaci i simptomi:

Znaci i simptomi predoziranja obično uključuju centralni nervni sistem, kardiovaskularni, respiratorni sistem, kao i neželjene reakcije pomenute u odeljku 4.8.

Centralni nervni sistem:

Depresija CNS-a, dezorijentacija, smanjen nivo svesti, somnolencija, agitiranost, halucinacije, koma; zamućen vid, „sliven” govor, dizartrija, nistagmus, ataksija, diskinezija, u početku hiperrefleksija, a kasnije hiporefleksija; konvulzije, psihomotorni poremećaji, mioklonus, hipotermija, midrijaza.

Respiratorni sistem:

Respiratorna depresija, plućni edem.

Kardiovaskularni sistem:

Tahikardija, izmene krvnog pritiska (hipotenzija i povremeno hipertenzija), srčane aritmije, poremećaji sprovođenja sa proširenjem QRS komleksa; sinkopa udružena sa zastojem srca.

Gastrointestinalni sistem:

Povraćanje, odloženo pražnjenje želuca, smanjena pokretljivost creva.

Mišićno-skeletni sistem:

Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize udružene sa toksičnošću karbamazepina.

Bubrežna funkcija:

Retencija urina, oligurija ili anurija; retencija tečnosti, intoksikacija vodom kao posledica dejstva karbamazepina koje je slično dejstvu antidiuretskog hormona.

Laboratorijski nalazi:

Hiponatremija, moguća pojava metaboličke acidoze, moguća hiperglikemija, povećane vrednosti mišićne kreatinin fosfokinaze.

Terapija:

Ne postoji specifičan antidot.

Lečenje bi u početku trebalo da zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Može biti potrebna i hospitalizacija. Potrebno je izmeriti koncentraciju leka u plazmi, kako bi se potvrdilo trovanje karbamazepinom i utvrdio stepen predoziranosti.

Preporučuje se pražnjenje želuca, gastrična lavaža i primena aktivnog uglja. Odlaganje pražnjenja želuca može rezultovati odloženom resorpcijom, dovodeći do relapsa tokom oporavka od intoksikacije. Treba primeniti suportivne mere u jedinicama intenzivne nege sa praćenjem srčanog rada i pažljivom korekcijom elektrolitnog disbalansa.

Specijalne preporuke:

Preporučuje se hemoperfuzija medicinskim ugljem. Hemodijaliza je efikasan metod u terapiji predoziranja karbamazepinom.

Treba očekivati relaps i pogoršanje simptoma drugog i trećeg dana nakon predoziranja, zbog odložene resorpcije.