• Hormonska supstituciona terapija (HST) za lečenje simptoma nedostatka estrogena u postmenopauzi, kod hipogonadizma, kastracije ili primarne insuficijencije ovarijuma.

• Prevencija osteoporoze kod žena u postmenopauzi koje imaju visok rizik od budućih fraktura i intoleranciju ili kontraindikacije za primenu ostalih lekova odobrenih za prevenciju osteoporoze (videti takođe odeljak 4.4).

  Iskustvo u terapiji žena starijih od 65 godina je ograničeno.

• Terapija primarne ili sekundarne amenoreje.

1. Doziranje

   • Kako početi terapiju lekom Cyclo-Progynova:

     Pacijentkinje koje još uvek imaju menstruaciju, počinju uzimanje leka 5. dana ciklusa (prvi dan menstrualnog krvarenja = prvi dan ciklusa).

     Pacijentkinje sa amenorejom ili veoma neredovnim menstruacijama ili pacijentkinje u postmenopauzi mogu da počnu uzimanje leka Cyclo-Progynova u bilo koje vreme, ukoliko je trudnoća isključena (videti odeljak 4.6).

   • Doziranje

     Jedna bela tableta se uzima svaki dan tokom prvih 11 dana, zatim se uzima svetlo smeđa tableta svaki dan tokom 10 dana. Posle 21 dana uzimanja tableta sledi pauza od 7 dana kada se ne uzimaju tablete.

   • Način primene

     Svaki blister sadrži terapiju za 21 dan. Nakon pauze od 7 dana bez uzimanja tableta, treba započeti novi blister istog dana u nedelji kao i kod prethodnog pakovanja. Tablete treba progutati uz malo tečnosti. Red kojim se uzimaju tablete je na blisteru pokazan strelicama. Kada se počinje ili nastavlja lečenje simptoma postmenopauze, preporučuje se primena najniže efektivne doze u najkraćem mogućem vremenskom periodu (videti takođe odeljak 4.4).

     Pored svakog blistera leka Cyclo-Progynova nalazi se i sedam nalepnica koje određuju sedam dana u nedelji. Nalepnicu, koja odgovara prvom danu kada se počinje uzimanje tableta, treba zalepiti na mesto koje je naznačeno na blisteru.

     Nije važno u koje vreme u toku dana se uzimaju tablete, ali ih treba uzimati u približno isto vreme svakoga dana.

   • Propuštene tablete

     Ukoliko pacijentkinja zaboravi da uzme tabletu, treba da je uzme što je moguće pre. Ako je prošlo više od 24 sata od uzimanja poslednje tablete, ne treba da uzima dodatnu tabletu. Ako je propustila nekoliko tableta, može se pojaviti krvarenje.

     Krvarenje se obično javlja za vreme sedmodnevnog perioda bez tableta, nekoliko dana pošto je uzeta poslednja tableta.

     Način primene

     Oralna upotreba.

     Posebne populacije Pedijatrijska populacija

     Lek Cyclo-Progynova nije indikovan za primenu kod dece i adolescenata.

     Stariji pacijenti

     Iskustvo sa primenom leka Cyclo-Progynova kod žena starijih od 65 godina je ograničeno. Za detalje primene kod žena od 65 godina ili starijih, videti odeljak 4.4.

     Oštećenje funkcije jetre

     Lek Cyclo-Progynova nije posebno ispitivan kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre. Lek Cyclo- Progynova je kontraindikovan kod žena sa teškim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

     Oštećenje funkcije bubrega

     Lek Cyclo-Progynova nije posebno ispitivan kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije bubrega.

     Dostupni podaci ne ukazuju na to da je potrebno prilagođavanje doze leka Cyclo-Progynova u ovoj populaciji pacijenata.

• Postojeći ili suspektan karcionom dojke; karcinom dojke u anamnezi.

• Postojeći ili suspektni estrogen zavisni maligni tumori (npr. karcinom endometrijuma).

• Vaginalno krvarenje nepoznatog uzroka.

• Hiperplazija endometrijuma koja nije lečena.

• Ranija ili aktuelna venska tromboembolija (tromboza dubokih vena, plućna embolija).

• Poznati trombofilijski poremećaji (npr. deficijencija proteina C, proteina S, antitrombina, videti odeljak 4.4).

• Aktivna ili nedavna arterijska tromboembolija (npr. angina pektoris, infarkt miokarda).

• Akutno oboljenje jetre ili ranije oboljenje jetre, sve dok se vrednosti testova funkcije jetre ne vrate na normalne vrednosti.

• Porfirija.

• Preosetljivost na neku od aktivnih supstanci ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Trudnoća i laktacija.

U lečenju postmenopauzalnih simptoma, hormonska supstituciona terapija (HST) se sme započeti samo kod simptoma koji štetno utiču na kvalitet života. U svim slučajevima, treba pažljivo da se proceni odnos koristi i rizika, najmanje jednom godišnje, a primenu HST treba nastaviti sve dok korist za pacijentkinju prevazilazi mogući rizik.

Dokazi povezani sa rizicima udruženim sa primenom HST u terapiji prevremene menopauze, su ograničeni. Međutim, usled niskog nivoa apsolutnog rizika kod mlađih žena, odnos koristi i rizika za ove žene može biti povoljniji nego kod starijih žena.

Lekarski pregledi / praćenje

Pre početka primene hormonske supstitucione terapije (HST) ili ponovnog uvođenja HST nakon pauze, treba uzeti kompletnu ličnu i porodičnu anamnezu. Klinički pregled (uključujući ginekološki pregled i mamografiju) treba sprovesti na osnovu istorije bolesti, kontraindikacija i mera opreza vezanih za primenu. Za vreme lečenja, preporučuju se periodične kontrole, a učestalost i priroda pregleda se prilagođava svakoj ženi ponaosob. Pacijentkinje treba uputiti da svaku promenu na svojim dojkama prijave svom lekaru ili medicinskoj sestri (videti „Karcinom dojke” u daljem tekstu ovog Sažetka karakteristika leka).

Ispitivanja, uključujući i odgovarajuća snimanja kao što je mamografija, kod žena koje su dobrog zdravstvenog stanja treba sprovesti u skladu sa trenutno prihvaćenom praksom praćenja pacijentkinja i prilagoditi ih kliničkim potrebama svake osobe.

Stanja koja zahtevaju nadzor

Ako postoji bilo koje od sledećih stanja, ako se to stanje ranije pojavljivalo ili pogoršavalo tokom trudnoće ili prethodne hormonske terapije, pacijentkinju treba pažijivije pratiti. Treba uzeti u obzir da ova stanja mogu opet da se jave ili pogoršaju tokom terapije lekom Cyclo-Progynova, posebno u slučaju:

• lejomioma materice (fibroidi materice) ili endometrioze

• faktora rizika za tromboembolijske poremećaje (videti u daljem tekstu)

• faktora rizika za estrogen zavisne tumore (npr. karcinom dojke krvnih srodnika prvog kolena

• hipertenzije

• oboljenja jetre (npr. adenom jetre)

• dijabetes melitusa, sa ili bez vaskularnih simptoma

• holelitijaze

• migrene ili (teške) glavobolje

• sistemskog eritemskog lupusa

• ranijeg prisustva hiperplazije endometrijuma (videti u daljem tekstu)

• epilepsije

• astme

• otoskleroze

• Sidenhajmova horea

  Razlozi za trenutni prekid terapije:

  Hormonsku supstitucionu terapiju treba odmah prekinuti ako se otkrije postojanje kontraindikacija ili u sledećim situacijama:

• žutica ili pogoršanje funkcije jetre

• značajno povećanje arterijskog krvnog pritiska

• migrenozne glavobolje koje se javljaju prvi put

• trudnoća.

Hiperplazija i karcinom endometrijuma

Kod žena sa intaktnim uterusom rizik za nastanak hiperplazije endometrijuma i karcinoma je povećan ako se koriste samo estrogeni u dužem periodu. Povećan rizik za nastanak karcinoma endometrijuma, prijavljen kod korisnica estrogenih preparata, je viši 2-12 puta u poređenju sa rizikom kod žena koje ih ne koriste, a zavisi od dužine terapije i doze estrogena (videti odeljak 4.8). Nakon obustavljanja terapije, rizik ostaje povišen tokom najmanje 10 godina.

Preparati sa cikličnim kombinacijama estrogena i progestagena, najmanje 10 dana mesečno tokom 28- dnevnog ciklusa ili kontinuirana terapija lekovima koji sadrže kombinaciju estrogena i progestagena kod žena kod kojih nije izvršena histerektomija, štite od povećanog rizika udruženog sa primenom lekova koji sadrže samo estrogen.

Epizode probojnih i tačkastih krvarenja se mogu javiti tokom prvih meseci terapije. Ako se epizode probojnih i tačkastih krvarenja prvi put pojave nakon duže primene ili traju i nakon prekida terapije, treba uraditi dodatna ispitivanja. Ova ispitivanja mogu obuhvatiti biopsiju endometrijuma, kako bi se isključilo postojanje malignog tumora.

Karcinom dojke

Podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na povećan rizik od karcinoma dojke kod pacijentkinja koje uzimaju kombinovanu estrogensko-progestagensku HST ili samo estrogensku HST. Ovaj rizik zavisi od dužine primene leka.

Kombinovana estrogensko-progestagenska terapija

Randomizovana, placebom kontrolisana studija (nazvana Women’s Health Initiative Study - WHI), kao i meta-analiza prospektivnih epidemioloških studija, dosledno pokazuju povećan rizik od karcinoma dojke kod žena koje primenjuju kombinovanu estrogensko-progestagensku HST. Povećan rizik se javlja nakon približno 3 (1-4) godine primene (videti odeljak 4.8).

Terapija lekovima koji sadrže samo estrogen

WHI studija nije našla povećanje rizika za nastanak karcinoma dojke kod žena kod kojih je urađena histerektomija, a koje su koristile samo estrogensku HST. Opservacione studije su uglavnom pokazale

neznatno povećan rizik za dijagnostikovanje karcinoma dojke, a rizik je niži nego kod korisnica kombinacije estrogen-progestagen (videti odeljak 4.8).

Rezultati velike meta-analize pokazuju da se dodatni rizik za nastanak karcinoma dojke smanjuje nakon prestanka korišćenja HST. Vreme koje je potrebno da se dodatni rizik vrati na početnu vrednost kao pre primene terapije zavisi od dužine primene HST. Ako je HST korišćena u periodu dužem od 5 godina, povećani rizik može trajati 10 godina i duže.

Korišćenje HST, posebno estrogen-progestagen kombinacije, povećava gustinu na mamografskim prikazima, što može ometati dijagnostikovanje karcinoma dojke.

Karcinom jajnika

Karcinom jajnika se mnogo ređe javlja od karcinoma dojke. Epidemiološki podaci, prikupljeni iz velike meta analize, ukazuju na blago povećan rizik kod žena koje uzimaju samo estrogen ili kombinovanu estrogensko-progestagensku HST. Ovaj rizik postaje uočljiv nakon 5 godina korišćenja i postepeno se smanjuje nakon prekida terapije. Neke studije, uključujući WHI studiju, ukazuju da korišćenje estrogensko-progestagenske HST može biti udruženo sa istim ili malo nižim rizikom (videti odeljak 4.8).

Venska tromboembolija

Hormonska supstituciona terapija je bila povezana sa 1,3-3 puta većim rizikom za pojavu venske tromboembolije (VTE), tj. tromboze dubokih vena ili plućne embolije. Ovaj rizik je viši tokom prve godine primene HST nego u narednom periodu primene (videti odeljak 4.8).

Rizik od VTE je viši u slučaju postojanja trombofilijskih poremećaja, a HST može pogoršati ovaj rizik. Iz tog razloga je upotreba HST kontraindikovana kod ovih pacijentkinja (videti odeljak 4.3).

Opšte poznati faktori rizika za VTE su: korišćenje estrogena, starije životno doba, velike hirurške intervencije, produžena imobilizacija, gojaznost (BMI >30 kg/m²), trudnoća/postpartalni period, sistemski eritemski lupus (SLE) i karcinom. Ne postoji konsenzus o mogućoj ulozi varikoznih vena kod VTE.

Kao i kod svih postoperativnih pacijenata, treba razmotriti primenu profilaktičkih mera da bi se sprečila pojava VTE nakon hirurških intervencija. U slučaju elektivnih hirurških intervencija, koje će biti praćene produženom imobilizacijom, preporučuje se obustava primene HST 4 do 6 nedelja pre operacije. Terapiju ne treba uvoditi dok pacijentkinja ne postane ponovo potpuno pokretna.

Kod pacijentkinja koje nemaju VTE u anamnezi, ali imaju rođaka u prvoj liniji srodstva koji je u mladosti imao trombozu, indikovan je skrining nakon detaljnog informisanja pacijentkinja o ograničenjima ovakve vrste skrininga (omogućava da se utvrde samo neki od poremećaja trombofilije). Primena HST je kontraindikovana ako se osim postojanja tromboze u porodici utvrdi i postojanje trombofilije, ili ako postoji „težak” poremećaj (npr. deficijencija antitrombina, proteina S ili proteina C, ili kombinacija nekoliko poremećaja).

Kod pacijentkinja koje već primaju antikoagulantnu terapiju, odnos korist/rizik za primenu HST treba pažljivo razmotriti.

Ako se tokom terapije razvije VTE, terapija se mora odmah obustaviti. Pacijentkinje treba uputiti da se odmah jave svom lekaru ako nastanu simptomi koji ukazuju na tromboembolijsko stanje (na primer: bolni otok noge, iznenadni bol u grudima, otežano disanje).

Kod žena koje imaju nekoliko faktora rizika ili veoma ozbiljan faktor rizika, treba imati na umu mogućnost sinergijskog povećanja rizika za nastanak tromboze. Ovaj povećani rizik može biti veći od zbira rizika koji se odnose na različite faktore kada se uzmu pojedinačno. HST se ne sme propisivati ako je odnos korist/rizik negativan.

Koronarna bolest

Nema dokaza iz randomizovanih, kontrolisanih studija o zaštitnom dejstvu protiv infarkta miokarda kod žena sa ili bez prethodne koronarne bolesti koje su primale estrogensko-progestagensku ili samo estrogensku HST.

Kombinovana estrogensko-progestagenska terapija

Relativni rizik od koronarne bolesti je blago povišen tokom primene estrogensko-progestagenske HST. S obzirom na to da je početni apsolutni rizik od koronarne bolesti izrazito zavisan od životne dobi, broj dodatnih slučajeva koronarne bolesti usled primene estrogensko-progestagenske HST je veoma nizak kod zdravih žena koje su nedavno ušle u menopauzu. Međutim, ovaj broj raste sa starenjem.

Terapija samo estrogenom

Podaci dobijeni iz randomizovanih, kontrolisanih studija nisu ukazali na povećan rizik od koronarne bolesti kod žena kod kojih je izvršena histerektomija, a koje koriste samo estrogensku terapiju.

Ishemijski moždani udar

Kombinovana estrogensko-progestagenska i samo estrogenska terapija su udružene sa 1-1,5 puta većim rizikom od nastanka ishemijskog moždanog udara. Relativni rizik se ne menja sa godinama starosti, ili vremenom proteklim nakon menopauze. Međutim, kako je početni apsolutni rizik od moždanog udara izrazito zavisan od godina starosti, ukupni rizik od moždanog udara kod korisnica HST raste sa godinama starosti (videti odeljak 4.8).

Hepatitis C

Tokom kliničkih ispitivanja na pacijentkinjama kod kojih je virusna infekcija hepatitisom C (HCV) lečena lekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, sa ili bez dasabuvira, zabeležene su povišene vrednosti transaminaza (ALT), više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), koje su značajno učestalije kod žena koje primenjuju lekove koje sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani hormonski kontraceptivi. Žene koje su koristile lekove koji sadrže estrogen u drugačijem obliku od etinilestradiola, kao što je npr. estradiol, imale su vrednosti transaminaze (ALT) koje su bile uporedive sa vrednostima kod žena koje nisu primale estrogene. Međutim, zbog ograničenog broja žena koje primaju ove druge estrogene, savetuje se oprez u slučaju istovremene primene sa kombinovanom terapijom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira, kao i sa kombinovanom terapijom glekaprevir/pibrentasvir (videti odeljak 4.5)

Ostala stanja

• Estrogeni mogu izazvati zadaržavanje vode. Zbog toga pacijentkinje sa poremećajem srčane ili bubrežne funkcije treba pažljivo pratiti.

• Žene sa postojećom hipertrigliceridemijom treba pažljivo pratiti dok uzimaju HST, jer je bilo retkih slučajeva velikog povećanja vrednosti triglicerida u plazmi, koje je vodilo do pankreatitisa kod žena koje su koristile estrogene.

• Estrogeni izazivaju povećanje koncentracije globulina koji vezuje hormone štitaste žlezde (engl. thyroid binding globulin, TBG), što dovodi do povećanja ukupne vrednosti hormona štitaste žlezde u cirkulaciji, što je izmereno jodom vezanim za proteine (engl. protein-bound iodine, PBI), koncentracije T4 (mereno metodom kolone ili radioimunološkim testom) ili koncentracije T3 (mereno radioimunološkim testom). Vezivanje T3 za smolu (jonska izmena) je smanjeno usled povećanja koncentracija TGB. Koncentracije slobodnog T3 i T4 ostaju nepromenjene. Mogu biti povišene koncentracije drugih vezujućih proteina u serumu, npr. globulina koji vezuje kortikosteroide (engl. corticoid binding globulin, CBG) što dovodi do povećanja koncentracije kortikosteroida ili globulina koji vezuje polne hormone (engl. sex-hormone-binding globulin, SHBG), što dovodi do povećanja koncentracije cirkulišućih kortikosteroida, odnosno polnih steroida. Koncentracije slobodnih, biološki aktivnih hormona ostaju nepromenjene. Ostali proteini u plazmi mogu biti povećani (angiotenzinogen/supstrat za renin, alfa-1-antitripsin, ceruloplazmin).

• Primena HST ne pobljšava kognitivne funkcije. Postoje određeni dokazi povećanog rizika za nastanak demencije kod žena koje su počele da primenjuju kontinuiranu kombinovanu HST ili samo estrogensku HST nakon 65. godine.

• Poznato je da estrogeni povećavaju sklonost ka formiranju žučnog kamena. Neke žene imaju predispoziciju da razviju poremećaje funkcije žučne kese tokom korišćenja terapije estrogenom.

• Hloazma se povremeno javlja, uglavnom kod žena koje su razvijale takav poremećaj u trudnoći. Žene koje su sklone hloazmi treba da izbegavaju izlaganje suncu i UV zračenju tokom uzimanja HST.

Cyclo-Progynova ne može pružiti kontraceptivnu zaštitu.

Žene u reproduktivnom periodu koje ne žele da rađaju treba da koriste nehormonske metode kontracepcije (što isključuje metodu računanja plodnih dana Knaus-Ogino i metodu merenja bazalne temperature).

Što je trajanje terapije duže, češći je izostanak krvarenja tokom perioda kada se ne uzimaju tablete. Ukoliko postoji rizik da je pacijentkinja trudna, terapiju treba obustaviti dok se ne isključi postojanje trudnoće.

Pre početka terapije sekundarne amenoreje lekom Cyclo-Progynova, treba isključiti adenom hipofize koji sekretuje prolaktin, jer se prema sadašnjim naučnim saznanjima ne može isključiti mogućnost razvoja makroadenoma pod uticajem relativno visokih doza estrogena.

Nakon povlačenja simptoma virusnog hepatitisa, treba dozvoliti da protekne period od oko 6 meseci pre nego što se primeni lek kao što je Cyclo-Progynova.

Egzogeni estrogeni mogu da izazovu ili pogoršaju simptome naslednog i stečenog angioedema.

Svaka obložena tableta sadrži laktozu. Pacijentkinje sa retkim naslednim oboljenjima kao što su intolerancije na galaktozu, opšti nedostatak laktaze ili glukozno-galaktozna malapsorpcija, ne smeju da koriste ovaj lek.

Svaka tableta sadrži saharozu. Pacijentkinje sa retkim naslednim oboljenjima kao što su intolerancija na fruktozu, glukozno-galaktozna malapsorpcija ili nedostatak saharoza-izomaltaze, ne smeju da koriste ovaj lek.

Napomena: Kako bi se identifikovale potencijalne interakcije potrebno je pogledati Sažetak karakteristika leka/lekova koji se primenjuju istovremeno.

• Uticaj drugih lekova na lek Cyclo-Progynova

  Supstance koje povećavaju klirens polnih hormona (indukcijom enzima smanjuju efikasnost HST): Metabolizam estrogena (i progestagena) se može povećati istovremenom primenom supstanci koje indukuju enzime koji metabolišu lekove, posebno enzime citohroma P450, kao što su antiepileptici (npr. barbiturati, fenitoin, primidon, karbamazepin) i antiinfektivni lekovi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz), a verovatno i felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat i proizvodi koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

  Sa kliničke tačke gledišta, povećanje metabolizma estrogena i progestagena može dovesti do smanjenog efekta i promena profila krvarenja iz uterusa.

  Indukcija enzima se može zapaziti već nakon nekoliko dana terapije. Maksimalna indukcija enzima se obično zapaža u periodu od nekoliko nedelja. Po prekidu terapije, indukcija enzima može trajati oko 4 nedelje.

  Supstance koje imaju promenljiv uticaj na klirens polnih hormona:

  Kada se primenjuju istovremeno sa polnim hormonima, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaza i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući kombinacije sa HCV inhibitorima, mogu povećati ili smanjiti koncentracije estrogena (ili progestagena ili oba) u plazmi. Ukupan efekat tih promena u nekim slučajevima može biti klinički značajan. Prema tome, kako bi se identifikovale potencijalne interakcije i preporuke u vezi sa propisivanjem istovremene terapije, potrebno je konsultovati Sažetak karakteristika leka za anti-HIV/HCV lekove.

  Supstance koje smanjuju klirens polnih hormona (inhibitori enzima):

  Jaki ili umereni inhibitori citohroma P3A4 kao što su antimikotici derivati azola (npr. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidi (npr. klaritromicin, eritromicin), diltiazem i sok od grejpfruta, mogu izazvati povećanje koncentracije estrogena, progestagena ili oba u plazmi.

  U retkim slučajevima, sniženje koncentracije estrogena je zabeleženo tokom istovremene primene određenih antibiotika (npr. penicilini i tetraciklin).

  Supstance koje podležu značajnoj konjugaciji (npr. paracetamol) mogu povećati bioraspoloživost estradiola prilikom resorpcije, putem kompetitivne inhibicije sistema konjugacije.

  U individualnim slučajevima se može promeniti potreba za oralnim antidijabeticima ili insulinom, u zavisnosti od efekta na toleranciju glukoze.

  Može biti potrebno prilagođavanje doze oralnih antikoagulanasa.

• Ostale interakcije

Tokom kliničkih ispitivanja na pacijentkinjama kod kojih su virusne infekcije hepatitisom C (HCV) lečene lekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, sa ili bez dasabuvira, zabeležene su povišene vrednosti transaminaza (ALT), više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), koje su značajno učestalije kod žena koje primenjuju lekove koje sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani hormonski kontraceptivi. Žene koje su koristile lekove koji sadrže estrogen u drugačijem obliku od etinilestradiola, kao što je npr. estradiol, imale su vrednosti transaminaze (ALT) koje su bile uporedive sa vrednostima kod žena koje nisu primale estrogene. Međutim, zbog ograničenog broja žena koje primaju ove druge estrogene, savetuje se oprez u slučaju istovremene primene sa kombinovanom terapijom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira, kao i sa kombinovanom terapijom glekaprevir/pibrentasvir. (Videti odeljak 4.4)

Laboratorijska ispitivanja

Primena polnih hormona može uticati na rezultate određenih laboratorijskih ispitivanja, uključujući biohemijske parametre funkcije jetre, tiroidne žlezde, nadbubrežne žlezde i funkcije bubrega, koncentracije proteina (nosača) u plazmi kao što su globulin koji vezuje kortikosteroide i frakcije lipida/lipoproteina, parametre metabolizma ugljenih hidrata i parametre koagulacije i fibrinolize. Ove promene se obično kreću u opsegu normalnih labotratorijskih vrednosti. Za više informacija videti odeljak

4.4 „Ostala stanja”.

Trudnoća

Lek Cyclo-Progynova je kontraindikovan tokom trudnoće. Ako žena zatrudni dok uzima lek Cyclo- Progynova, terapiju treba odmah obustaviti.

Dostupni klinički podaci iz ograničenog broja slučajeva izloženosti tokom trudnoće ukazuju da norgestrel nema štetno dejstvo na fetus.

Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških studija, koji se odnose na procenu efekata kod nenamerne fetalne izloženosti kombinacijama estrogen-progestagen, ukazuju da nema teratogenih ili fetotoksičnih dejstava.

Dojenje

Lek Cyclo-Progynova je kontraindikovan tokom dojenja. Male količine polnih hormona se mogu izlučivati u majčino mleko.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan. Kod korisnica leka Cyclo-Progynova nije zapažen uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Među neželjenim dejstvima koja su udružena sa primenom HST, najozbiljnija su opisana u odeljku 4.4

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Ostala neželjena dejstva prijavljena od strane korisnica HST (postmarketinški podaci):

Za opis određenog neželjenog dejstva je korišćen najprikladniji MedDRA termin. Čak i kada to nije pomenuto, treba uzeti u obzir sinonime i slične poremećaje.

Rizik od karcinoma dojke

• Zabeleženo je da žene koje koriste kombinovanu estrogensko-progestagensku HST tokom duže od 5 godina imaju do dva puta veći rizik da im bude dijagnostikovan karcinom dojke.

• Kod korisnica samo estrogenske HST povećanje rizika je niže nego kod korisnica kombinacija estrogena i progestagena.

• Nivo rizika zavisi od dužine primene (videti odeljak 4.4).

• Apsolutni rizik procenjen na osnovu rezultata najvećeg randomizovanog, placebom kontrolisanog ispitivanja (WHI studija) i najveće meta-analize prospektivnih epidemioloških studija prikazan je u nastavku.

Procenjeni dodatni rizik od nastanka karcinoma dojke nakon 5 godina primene HST kod žena kod kojih je BMI 27 (kg/m²)

*Dobijeno na osnovu osnovnih vrednosti incidence u Engleskoj iz 2015. godine, kod žena sa BMI od 27 (kg/m²).

Napomena: kako se incidenca karcinoma dojke razlikuje u zavisnosti od zemlje do zemlje u okviru EU, i broj dodatnih slučajeva karcinoma dojke se takođe menja proporcionalno.

Procenjeni dodatni rizik za nastanak karcinoma dojke nakon 10 godina primene HST kod žena kod kojih je BMI od (27kg/m²)

*Dobijeno na osnovu osnovnih vrednosti incidence u Engleskoj iz 2015. godine, kod žena sa BMI od 27 (kg/m²).

Napomena: kako se incidenca karcinoma dojke razlikuje u zavisnosti od zemlje do zemlje u okviru EU, i broj dodatnih slučajeva karcinoma dojke se takođe menja proporcionalno.

a WHI studija kod žena bez uterusa, kod kojih nije primećen povećan rizik od nastanka karcinoma dojke.

b Kada je analiza ograničena na žene koje nisu koristile HST pre studije, nije bilo očiglednog povećanja rizika tokom prvih 5 godina terapije: nakon 5 godina rizik je bio veći nego u grupi koja nije koristila terapiju.

Rizik za nastanak karcinoma endometrijuma

Žene u postmenopauzi koje imaju uterus

Rizik od nastanka karcinoma endometrijuma kod žena sa uterusom koje ne koriste HST je oko 5 na svakih 1000 žena. Kod žena koje imaju uterus, primena samo estrogenske HST se ne preporučuje jer ona povećava rizik za nastanak karcinoma endometrijuma (videti odeljak 4.4).

Zavisno od dužine primene i primenjene doze samo estrogenske HST, povećan rizik za karcinom endometrijuma u epidemiološkim studijama je rastao od 5 do 55 dodatnih slučajeva na svakih 1000 žena, starosti između 50 i 65 godina.

Dodavanje progestagena terapiji koja sadrži samo estrogen tokom najmanje 10 dana u ciklusu može sprečiti ovaj povećan rizik. U MWS studiji (Million Women Study) pet godina korišćenja kombinovane (sekvencijelne ili kontinuirane) HST nije povećavalo rizik od pojave karcinoma endometrijuma (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Karcinom ovarijuma

Primena samo estrogenske ili kombinovane estrogensko-progestagenske HST bila je povezana sa blago povećanim rizikom od diganostikovanja karcinoma ovarijuma (videti odeljak 4.4).

Meta-analiza 52 epidemiološke studije pokazala je povećani rizik od karcinoma ovarijuma kod žena koje trenutno koriste HST u poređenju sa ženama koje nikad nisu koristile HST (RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56). Kod žena starosti 50-54 godine koje primaju HST tokom perioda od 5 godina, ovo dovodi do oko 1 dodatnog slučaja na 2000 korisnica. Kod žena starosti između 50 i 54 godine, a koje ne uzimaju HST, kod oko 2 na 2000 žena će biti dijagnostikovan karcinom jajnika u toku perioda od 5 godina.

Rizik od nastanka venske tromboembolije

HST je povezana sa 1,3-3 puta povećanim relativnim rizikom od nastanka venske tromboembolije (VTE), tj. tromboze dubokih vena ili plućne embolije. Rizik od pojava ovakvih događaja je veći u prvoj godini primene HST (videti odeljak 4.4). U nastavku su prikazani rezultati WHI studije:

aStudija sprovedena na ženama bez uterusa.

Rizik od nastanka bolesti koronarnih arterija

Rizik od nastanka oboljenja koronarnih arterija je blago povećan kod korisnica kombinovane estrogensko-progestagenske HST, a koje su starije od 60 godina (videti odeljak 4.4).

Rizik od nastanka ishemijskog moždanog udara

Primena samo estrogenske i kombinovane estrogensko-progestagenske terapije se povezuje sa do 1,5 puta povećanim relativnim rizikom od nastanka ishemijskog moždanog udara. Rizik pojave hemoragijskog moždanog udara nije povećan tokom primene HST.

Ovaj relativni rizik zavisi od godina starosti ili dužine primene, međutim pošto osnovni rizik veoma zavisi od godina starosti, rizik od pojave moždanog udara kod žena koje koriste HST se generalno povećava sa godinama starosti, videti odeljak 4.4.

aNije napravljena razlika između ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara.

Prijavljene su i druge neželjene reakcije povezane sa kombinovanom terapijom estrogenima i progestagenima:

• Poremećaji žučnih puteva

• Poremećaji kože i potkožnog tkiva: hloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, vaskularna purpura.

• Moguća pojava demencije posle 65-te godine života (videti odeljak 4.4).

• Kod žena sa hereditarnim angioedemom, egzogeni estrogeni mogu izazvati ili pogoršati simptome angioedema (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje može izazvati mučninu, povraćanje, i kod nekih žena, probojno krvarenje. Nema specifičnog antidota i treba primeniti simptomatsku terapiju.