Opsumit® 10mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Opsumit 10mg
Lek Opsumit je, kao monoterapija ili u kombinaciji, indikovan za dugotrajno lečenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) kod odraslih pacijenata sa funkcionalnom klasom (FK) II-III prema SZO.
Efikasnost je pokazana u populaciji sa PAH-om uključujući idiopatsku i naslednu PAH, PAH povezanu sa poremećajima vezivnog tkiva i PAH povezanu sa korigovanom jednostavnom urođenom bolesti srca (videti odeljak 5.1).
Lečenje treba da započne i nadgleda isključivo lekar sa iskustvom u lečenju PAH. Doziranje
Preporučena doza je 10 mg jednom dnevno.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak 5.2). Kliničko iskustvo sa pacijentima starijim od 75 godina je ograničeno, stoga lek Opsumit treba koristiti oprezno u ovoj populaciji (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu farmakokinetičkih (PK) podataka, nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Međutim, nema kliničkog iskustva sa upotrebom macitentana kod pacijenata sa PAH sa umerenim ili teškim oštećenjem jetre. Terapija lekom Opsumit se ne sme započinjati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ili klinički značajno povećanim vrednostima aminotransferaza iz jetre (3 puta više od gornje granice normalnog (> 3 x ULN); videti odeljke 4.3 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Nema kliničkog iskustva sa primenom macitentana kod pacijenata sa PAH sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Primena leka Opsumit se ne preporučuje kod pacijenata koji su na dijalizi (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost macitentana kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još utvrđene. Nema raspoloživih podataka.
Način primene
Film tablete nisu lomljive i treba ih progutati cele, sa vodom. Mogu se uzimati sa hranom ili bez hrane.
Lek Opsumit treba uzimati svakog dana otprilike u isto vreme. Ako pacijent propusti dozu leka Opsumit, potrebno mu je reći da je uzme što pre, a da zatim uzme sledeću dozu prema redovnom rasporedu. Pacijentu je potrebno reći da u slučaju propuštene doze ne uzme dve doze istovremeno.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Trudnoća (videti odeljak 4.6).
-
Žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste pouzdanu kontracepciju (videti odeljke 4.4 i 4.6).
-
Dojenje (videti odeljak 4.6).
-
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (sa cirozom ili bez nje) (videti odeljak 4.2).
-
Početne vrednosti aminotransferaza jetre (aspartat-aminotransferaza (AST) i/ili alanin- aminotransferaza (ALT) iz jetre > 3 x ULN) (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Odnos koristi i rizika macitentana nije utvrđen kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom funkcionalne klase I prema SZO.
Funkcija jetre
Povećanje vrednosti aminotransferaza jetre (AST, ALT) povezano je sa PAH i antagonistima endotelinskih receptora (ERA). Terapija lekom Opsumit se ne sme započinjati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ili povećanim vrednostima aminotransferaza (> 3 x ULN) (videti odeljke 4.2 i
4.3) i ne preporučuje se kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Analize enzima jetre treba sprovesti pre početka terapije lekom Opsumit.
Pacijente treba pratiti na pojavu znakova oštećenja jetre, a preporučuje se i mesečno praćenje ALT i AST. U slučaju postojanog, neobjašnjivog, klinički relevantnog povećanja vrednosti aminotransferaza ili ako je povećanje propraćeno povećanjem vrednosti bilirubina > 2 x ULN ili kliničkim simptomima oštećenja jetre (npr. žuticom), potrebno je prekinuti terapiju lekom Opsumit.
Nastavak terapije lekom Opsumit može se uzeti u obzir nakon vraćanja vrednosti enzima jetre u normalan raspon kod pacijenata kod kojih nije došlo do kliničkih simptoma oštećenja jetre. Preporučljivo je zatražiti savet hepatologa.
Koncentracija hemoglobina
Pad koncentracije hemoglobina povezan je sa antagonistima endotelinskih receptora (ERA) uključujući macitentan (videti odeljak 4.8). U placebom kontrolisanim ispitivanjima, padovi koncentracije hemoglobina povezani sa macitentanom nisu bili progresivni, stabilizovali su se posle prvih 4 do 12 nedelja terapije i ostali su stabilni tokom hronične terapije. Slučajevi anemije koji su zahtevali transfuziju krvnih ćelija zabeleženi su sa macitentanom i drugim ERA. Kod pacijenata sa teškom anemijom ne preporučuje se započinjanje terapije lekom Opsumit. Preporučuje se merenje koncentracija hemoglobina pre početka terapije uz ponavljanje tokom terapije kako je klinički indikovano.
Plućna venska okluzija
Slučajevi plućnog edema su prijavljeni pri primeni vazodilatatora (uglavnom prostaciklina) kod pacijenata sa plućnom venskom okluzijom. Shodno tome, ako se znakovi plućnog edema pojave pri primeni macitentana kod pacijenata sa PAH, potrebno je uzeti u obzir mogućnost plućne venske okluzije.
Primena kod žena u reproduktivnom periodu
Terapiju lekom Opsumit treba započeti kod žena u reproduktivnom periodu samo kada je potvrđeno da nisu trudne, kada su dobile odgovarajuće savete o kontracepciji i kada koriste pouzdanu metodu kontracepcije (videti odeljke 4.3 i 4.6). Žene ne treba da zatrudne tokom mesec dana od prekida terapije lekom Opsumit. Preporučuju se mesečni testovi na trudnoću tokom terapije lekom Opsumit kako bi se omogućilo rano otkrivanje trudnoće.
Istovremena primena sa snažnim induktorima CYP3A4
U prisustvu snažnih induktora CYP3A4 može doći do smanjenja efikasnosti macitentana. Kombinaciju macitentana sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicinom, kantarionom, karbamazepinom i fenitoinom) treba izbegavati (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena sa snažnim inhibitorima CYP3A4
Potreban je oprez kad se macitentan koristi istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr., itrakonazolom, ketokonazolom, vorikonazolom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom, ritonavirom i sakvinavirom) (videti odeljak 4.5).
Istovremena upotreba sa umerenim dvostrukim ili kombinovanim inhibitorima CYP3A4 i CYP2C9
Potreban je oprez kad se macitentan koristi istovremeno sa umerenim dvostrukim inhibitorima CYP3A4 i CYP2C9 (npr. flukonazol i amjodaron) (videti odeljak 4.5).
Takođe treba biti oprezan kada se macitentan primenjuje istovremeno sa umerenim inhibitorom CYP3A4 (npr. ciprofloksacin, ciklosporin, diltiazem, eritromicin, verapamil) i umerenim inhibitorom CYP2C9 (npr. mikonazol, piperin) (videti odeljak 4.5).
Oštećenje funkcije bubrega
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega mogu biti pod povećanim rizikom od hipotenzije i anemije tokom terapije macitentanom. Stoga treba razmotriti praćenje krvnog pritiska i hemoglobina. Nema kliničkog iskustva sa primenom macitentana kod pacijenata sa PAH sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se oprez u ovoj populaciji. Nema iskustva sa primenom macitentana kod pacijenata koji su na dijalizi pa se stoga lek Opsumit ne preporučuje u ovoj populaciji (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Stariji pacijenti
Kliničko iskustvo sa macitentanom je ograničeno kod pacijenata starijih od 75 godina pa stoga lek Opsumit treba koristiti oprezno u ovoj populaciji (videti odeljak 4.2).
Pomoćne supstance
Lek Opsumit sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim problemima netolerancije na galaktozu, potpunim deficitom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lek.
Lek Opsumit sadrži sojin lecitin. Ako je pacijent preosetljiv na soju, lek Opsumit se ne sme koristiti (videti odeljak 4.3).
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.
In vitro studije
Citohrom P450 CYP3A4 je glavni enzim uključen u metabolizam macitentana i u formiranje njegovog aktivnog metabolita, uz manji doprinos enzima CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (videti odeljak 5.2). Macitentan i njegov aktivni metabolit nemaju klinički relevantne inhibitorne ili induktivne efekte na enzime citohroma P450.
Macitentan i njegov aktivni metabolit nisu inhibitori transportera za preuzimanje u jetri ili bubrezima u kliničkim relevantnim koncentracijama, uključujući polipeptide za transport organskih anjona (OATP1B1 i OATP1B3). Macitentan i njegov aktivni metabolit nisu relevantni supstrati OATP1B1 i OATP1B3, ali ulaze u jetru putem pasivne difuzije.
Macitentan i njegov aktivni metabolit nisu inhibitori efluksnih pumpi u jetri ili bubrezima u klinički relevantnim koncentracijama, uključujući protein povezan sa rezistencijom na više lekova (P-gp, MDR-1) i transportere za izbacivanje više lekova i toksina (MATE1 i MATE2-K). Macitentan nije supstrat P-gp/MDR-1.
U klinički relevantnim koncentracijama, macitentan i njegov aktivni metabolit ne stupaju u interakciju sa proteinima koji su uključeni u transport žučnih soli u jetri, tj. sa pumpom za izbacivanje žučnih soli (BSEP) i sa natrijumski zavisnim kotransportnim polipeptidima za taurokolat (NTCP).
In vivo studije
Snažni induktori CYP3A4: Istovremena terapija rifampicinom, snažnim induktorom CYP3A4, u dozi od 600 mg dnevno, smanjila je izloženost macitentanu u stanju ravnoteže za 79%, ali nije uticala na izloženost aktivnom metabolitu. Potrebno je uzeti u obzir smanjenu efikasnost macitentana u
prisustvu snažnog induktora CYP3A4 poput rifampicina. Kombinaciju macitentana sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbegavati (videti odeljak 4.4).
Ketokonazol: U prisustvu ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, u dozi od 400 mg jednom dnevno, izloženost macitentanu povećala se otprilike dvostruko. Predviđeno povećanje bilo je približno trostruko u prisustvu ketokonazola u dozi od 200 mg dvaput dnevno, uz korišćenje farmakokinetičkog (PBPK) modelovanja zasnovanog na fiziologiji. Treba uzeti u obzir nepreciznost takvog modelovanja. Izloženost aktivnom metabolitu macitentana smanjena je za 26%. Treba postupati oprezno kod istovremene primene macitentana sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.4).
Flukonazol: U prisustvu flukonazola od 400 mg dnevno, umerenog dvostrukog inhibitora CYP3A4 i CYP2C9, izloženost macitentanu može da se poveća približno 3,8 puta na osnovu modeliranja PBPK. Međutim, nije bilo klinički značajne promene u izloženosti aktivnom metabolitu macitentana. Neizvesnosti takvog modeliranja treba uzeti u obzir. Treba biti oprezan kada se macitentan primenjuje istovremeno sa umerenim dvostrukim inhibitorima CYP3A4 i CYP2C9 (npr. flukonazol i amjodaron) (videti odeljak 4.4).
Takođe treba biti oprezan kada se macitentan primenjuje istovremeno sa umerenim inhibitorom CYP3A4 (npr. ciprofloksacin, ciklosporin, diltiazem, eritromicin, verapamil) i umerenim inhibitorom CYP2C9 (npr. mikonazol, piperin) (videti odeljak 4.4).
Varfarin: Macitentan koji je primenjivan u ponovljenim dozama od 10 mg jednom dnevno nije imao nikakav uticaj na izloženost S-varfarinu (supstratu CYP2C9) ili R-varfarinu (supstratu CYP3A4) posle pojedinačne doze od 25 mg varfarina. Farmakodinamsko dejstvo varfarina na internacionalni normalizovani odnos (INR) nije izmenjeno pod uticajem macitentana. Varfarin nije uticao na farmakokinetiku macitentana i njegovog aktivnog metabolita.
Sildenafil: U stanju ravnoteže, izloženost sildenafilu primenjenom u dozi od 20 mg tri puta dnevno povećana je za 15% tokom istovremene primene macitentana u dozi od 10 mg jednom dnevno. Sildenafil, supstrat CYP3A4, nije uticao na farmakokinetiku macitentana dok je u isto vreme za 15% smanjena izloženost aktivnom metabolitu macitentana. Te promene se ne smatraju klinički relevantnim. U placebom kontrolisanom ispitivanju na pacijentima sa PAH, dokazana je efikasnost i bezbednost macitentana u kombinaciji sa sildefanilom.
Ciklosporin A: Istovremena terapija ciklosporinom A, kombinovanim inhibitorom CYP3A4 i OATP, u dozi od 100 mg dva puta dnevno, nije promenila izloženost macitentanu i njegovom aktivnom metabolitu u stanju ravnoteže u klinički relevantnoj meri.
Hormonski kontraceptivi: Macitentan u dozi od 10 mg jednom dnevno nije uticao na farmakokinetiku oralnog kontraceptiva (noretisterona u dozi od 1 mg i etinilestradiola u dozi od 35 mikrograma).
Lekovi koji su supstrati za protein rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein - BCRP): Primena macitentana u dozi od 10 mg jednom dnevno nije uticla na farmakokinetiku lekova koji su supstrati BCRP (riociguat 1 mg; rosuvastatin 10 mg).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
Primena kod žena u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Terapiju lekom Opsumit treba započeti kod žena u reproduktivnom periodu samo kada je potvrđeno da nisu trudne, kada su dobile odgovarajuće savete o kontracepciji i primenjuju pouzdanu metodu
kontracepcije (videti odeljke 4.3 i 4.4). Žene ne treba da zatrudne u periodu od mesec dana posle obustavljanja terapije lekom Opsumit. Preporučuju se mesečni testovi na trudnoću tokom terapije lekom Opsumit kako bi se omogućilo rano otkrivanje trudnoće.
Trudnoća
Nema podataka o primeni macitentana kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik po ljude je još uvek nepoznat. Lek Opsumit je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste pouzdanu kontracepciju (videti odeljak 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li se macitentan izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Kod pacova, macitentan i njegovi metaboliti izlučuju se u mleko tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po odojče. Lek Opsumit je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).
Plodnost muškaraca
Nakon terapija macitentanom uočen je razvoj atrofije tubula testisa u mužjaka životinja (videti odeljak 5.3). Relevantnost ovog nalaza za ljude je nepoznata, ali se ne može isključiti poremećaj spermatogeneze.
Macitentan ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, mogu se javiti neželjena dejstva (npr. glavobolja, hipotenzija) koja bi mogla uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su nazofaringitis (14%), glavobolja (13,6%) i anemija (13,2%, videti odeljak 4.4). Većina neželjenih reakcija su blagog do umerenog intenziteta.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbednost macitentana procenjena je u dugoročnom placebom kontrolisanom ispitivanju sa 742 pacijenta sa simptomatskom PAH. Prosečno trajanje terapije iznosilo je 103,9 nedelje u grupi koja je primala macitentan 10 mg i 85,3 nedelje u grupi koja je primala placebo. Neželjene reakcije povezane sa macitentanom iz ovog kliničkog ispitivanja navedene su u tabeli u nastavku.
Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
| Infekcije i infestacije | Veoma često | Nazofaringitis |
| Veoma često | Bronhitis |
| Često | Faringitis | |
| Često | Influenca | |
| Često | Infekcija urinarnog trakta | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Veoma često | Anemija, smanjene vrednosti hemoglobina5 |
| Često | Leukopenija6 | |
| Često | Trombocitopenija7 | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Često | Povećane vrednosti aminotransferaza4 |
| Poremećaji imunskog sistema | Povremeno | Reakcije preosetljivosti (npr. angioedem, svrab, osip)1 |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Glavobolja |
| Vaskularni poremećaji | Često | Hipotenzija2 |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Često | Kongestija nosa1 |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Edem, retencija tečnosti3 |
1 Podaci izvedeni iz objedinjenih placebom kontrolisanih ispitivanja. Opis odabranih neželjena reakcija
2 Hipotenzija je povezana sa primenom ERA, uključujući macitentan. U dugoročnom dvostruko slepom ispitivanju kod pacijenata sa PAH, hipotenzija je prijavljena kod 7,0% pacijenata koji su primali 10 mg macitentana i 4,4% pacijenata koji su primali placebo. To odgovara 3,5 događaja / 100 pacijent-godina pri primeni macitentana u dozi od 10 mg u poređenju sa 2,7 događaja / 100 pacijent- godina pri primeni placeba.
3 Edem/retencija tečnosti povezana je sa upotrebom ERA, uključujući macitentan. U dugotrajnom dvostruko slepom ispitivanju kod pacijanata sa PAH, incidenca neželjenih događanja edema je bila 21,9% u terapijskoj grupi koja je primala macitentan u dozi od 10 mg, a 20,5% u grupi koja je primala placebo. U dvostruko slepom ispitivanju kod pacijenata sa idiopatskom plućnom fibrozom (IPF), incidenca neželjenog dejstva perifernog edema je bila 11,8% u terapijskoj grupi koja je primala macitentan, a 6,8% u grupi koja je primala placebo. U dva dvostruko slepa klinička ispitivanja kod pacijenata sa ulceracijama prstiju povezanim sa sistemskom sklerozom, incidence neželjenih događaja perifernog edema iznosile su od 13,4% do 16,1% u grupama koje su primale macitentan u dozi od 10 mg, odnosno od 6,2% do 4,5% u placebo grupama.
Poremećaji laboratorijskih nalaza
4 Aminotransferaze iz jetre
Incidenca povećanih vrednosti aminotransferaza (ALT/AST) > 3 x ULN iznosila je 3,4% za grupu koja je primala macitentan u dozi od 10 mg i 4,5% za grupu koja je primala placebo u dvostruko slepom ispitivanju kod pacijenata sa PAH. Do povećanja > 5 x ULN došlo je kod 2,5% pacijenata koji su primali macitentan u dozi od 10 mg u odnosu na 2% pacijenata koji su primali placebo.
5 Hemoglobin
U dvostruko slepom ispitivanju kod pacijenata sa PAH, macitentan u dozi od 10 mg povezan je sa srednjom vrednošću pada koncentracije hemoglobina u odnosu na placebo od 1 g/decilitru. Pad u odnosu na početne vrednosti u koncentraciji hemoglobina na ispod 10 g/decilitru prijavljen je kod 8,7% pacijenata lečenih macitentanom u dozi od 10 mg i 3,4% pacijenata lečenih placebom.
6 Leukociti
U dvostruko slepom ispitivanju na pacijentima sa PAH, macitentan u dozi od 10 mg povezan je sa padom srednje vrednosti broja leukocita u odnosu na početne vrednosti od 0,7 x 109/L u odnosu na nepostojanje promene kod pacijenata lečenih placebom.
7 Trombociti
U dvostruko slepom ispitivanju kod pacijenata sa PAH, macitentan u dozi od 10 mg povezan je sa padom srednje vrednosti trombocita od 17 x 109/L, u odnosu na srednju vrednost pada od 11 x 109/L kod pacijenata lečenih placebom.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost macitentana kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije još utvrđena. Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
faks: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Macitentan je primenjivan kod zdravih ispitanika u pojedinačnoj dozi do 600 mg. Uočene su neželjene reakcije: glavobolja, mučnina i povraćanje. U slučaju predoziranja, moraju se primeniti standardne suportivne mere prema potrebi. Nije verovatno da će dijaliza biti delotvorna zbog velikog stepena vezivanja macitentana za proteine.
Farmakološki podaci - Opsumit 10mg
Farmakoterapijska grupa: antihipertenzivi; antihipertenzivi za plućnu arterijsku hipertenziju.
ATC šifra: C02KX04
Mehanizam dejstva
Endotelin (ET)-1 i njegovi receptori (ETA i ETB) posreduju različite efekte poput vazokonstrikcije, fibroze, proliferacije, hipertrofije i inflamacije. U uslovima bolesti poput PAH, lokalni ET sistem je regulisan na povećanom nivou, pa je uključen u vaskularnu hipertrofiju i oštećenje organa.
Macitentan je oralno aktivan, potentan antagonist endotelinskih receptora aktivan i na ETA i na ETB receptorima i približno 100 puta selektivniji za ETA u poređenju sa ETB in vitro. Macitentan pokazuje visoki afinitet i održivu okupiranost ET receptora u glatkim mišićnim ćelijama plućnih arterija. To sprečava endotelinom posredovanu aktivaciju drugog sistema glasnika koja prouzrokuje vazokonstrikciju i proliferaciju glatkih mišićnih ćelija.
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom
Multicentrično, dvostruko slepo, placebom kontrolisano, događajima vođeno ispitivanje ishoda faze III u paralelnim grupama (AC-055-302/SERAPHIN) sprovedeno je kod 742 pacijenata sa simptomatskom PAH koji su bili nasumično raspoređeni u tri terapijske grupe (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] ili 10 mg [N = 242] macitentana jednom dnevno), kako bi se procenio dugoročni efekat na morbiditet ili mortalitet.
Na početku, većina uključenih pacijenata (64%) lečeni su stabilnom dozom specifične terapije za PAH, bilo oralnim inhibitorima fosfodiesteraze (61%) i/ili inhalacionim/oralnim prostanoidima (6%).
Primarni parametar praćenja je bilo vreme do prve pojave događaja morbiditeta ili mortaliteta, do kraja dvostruko slepe terapije, definisanog kao smrt ili atrijalna septostomija ili transplantacija pluća ili početak primene intravenskih (i.v.) ili supkutanih (s.c.) prostanoida, ili druga pogoršanja PAH. Druga pogoršanja PAH definisana su kao prisustvo sve tri sledeće komponente: održano smanjenje razdaljine pređene tokom 6-minutnog testa hoda (6MWD) od najmanje 15% u odnosu na početnu vrednost; pogoršanje simptoma PAH (pogoršanje funkcionalne klase SZO ili insuficijencija desnog srca); i potreba za novom terapijom za PAH. Svi su događaji potvrđeni od strane nezavisne komisije za procenu, kojoj nije otkrivena dodeljena terapija.
Svim pacijentima kontrolisan je vitalni status do kraja studije (EOS). Kraj studije je proglašen kada je dostignut prethodno definisani broj događaja primarnog parametra praćenja. U periodu između kraja terapije (EOT) i kraja studije, pacijenti su mogli da primaju otvorenu terapiju macitentanom u dozi od 10 mg ili neku drugu terapiju za PAH. Ukupna medijana trajanja dvostruko slepe terapije iznosila je 115 nedelja (do maksimalno 188 nedelja na macitentanu).
Srednja vrednost starosti svih pacijenata iznosila je 46 godina (raspon 12-85 godina uključujući 20 pacijenata mlađih od 18 godina, 706 pacijenata starosti između 18 i 74 godine i 16 pacijenata starosti 75 godina i starijih) dok je većina ispitanika bila bele rase (55%) i ženskog pola (77%). Približno 52% pacijenata bili su u funkcionalnoj klasi II prema SZO, 46% ih je bilo u funkcionalnoj klasi III prema SZO, a 2% u funkcionalnoj klasi IV prema SZO.
Idiopatska ili nasledna PAH je bila najčešća etiologija u studijskoj populaciji (57%), zatim PAH zbog bolesti vezivnog tkiva (31%), PAH povezana sa korigovanom jednostavnom urođenom bolesti srca (8%) i PAH povezana sa drugim etiologijama (lekovi i toksini [3%] i HIV [1%]).
Parametar praćenja ishoda
Terapija macitentanom u dozi od 10 mg je za rezultat imala 45% smanjenje rizika (Hazard ratio [HR] 0,55; 97,5% CI 0,39 do 0,76; p- vrednost log-rank testa < 0,0001) kompozitni parametar praćenja ishoda morbiditeta/mortaliteta do kraja terapije kad je izvršeno poređenje sa placebom [Slika 1 i Tabela 1]. Efekat terapije je rano ostvaren i održan.
Efikasnost macitentana u dozi od 10 mg u pogledu primarnog parametra praćenja bila je konzistentna u svim podgrupama prema starosti, polu, rasi, etničkom poreklu, geografskom području, etiologiji u monoterapiji ili kombinaciji sa drugim PAH terapijama, i prema funkcionalnoj klasi SZO (I/II i III/IV).
Broj pacijenata pod rizikom:Meseci od randomizacije
p-vrednost log-rank testa <0,0001
% pacijenata bez događaja (Kaplan-Mejer
Slika 1 Kaplan-Mejerove procene prvog događaja morbiditeta-mortaliteta u ispitivanju SERAPHIN
Tabela 1 Sažeti prikaz događaja ishoda
| Parametri praćenja ishoda i statistika | Pacijenti sa događajima | Poređenje terapija: macitentan 10 mg u odnosu na placebo | ||||
| Placebo(N = 250) | Macitentan 10 mg(N = 242) | Smanjenje apsolutnog rizika | Smanjenje relativnog rizika (97,5% CI) | HR a(97,5% CI) | p-vrednost log-rank testa | |
| Događaj morbiditeta-mortaliteta b | 53% | 37% | 16% | 45% (24%;61%) | 0,55(0,39; 0,76) | < 0,0001 |
| Smrtni | ||||||
| ishod c | 19 (7,6%) | 14 (5,8%) | 2% | 36% (-42%;71%) | 0,64(0,29; 1,42) | 0,20 |
| n (%) | ||||||
| Pogoršanje PAHn (%) | 93 (37,2%) | 59 (24,4%) | 13% | 49%(27%, 65%) | 0,51(0,35; 0,73) | < 0,0001 |
| Uvođenje i.v./s.c. prostanoidan (%) | 6 (2,4%) | 1 (0,4%) | 2% | |||
| a = na osnovu Koksovog proporcionalnog modelab = % pacijenata sa događajem u 36. mesecu = 100 x (1 - KM procena)c = smrt bez obzira na uzrok do kraja terapije nezavisno od prethodnog pogoršanja | ||||||
Broj smrti bez obzira na uzrok do kraja ispitivanja u grupi koja je primala macitentan u dozi od 10 mg bio je 35 u odnosu na 44 u grupi koja je primala placebo (HR 0,77; 97,5% CI 0,46 do 1,28).
Rizik od smrti povezane sa PAH ili hospitalizacije zbog PAH do kraja terapije smanjen je za 50% (HR 0,50; 97,5% CI 0,34 do 0,75; p-vrednost log-rank testa < 0,0001) kod pacijenata koji su primali macitentan u dozi od 10 mg (50 događaja) u poređenju sa placebom (84 događaja). U 36. mesecu, 44,6% pacijenata na placebu i 29,4% pacijenata na macitentanu 10 mg (smanjenje apsolutnog rizika = 15,2%) hospitalizovano je zbog PAH ili je umrlo od uzroka povezanog sa PAH.
Simptomatski parametri praćenja ishoda
Tolerancija napora je procenjena kao sekundarni parametar praćenja ishoda. Terapija macitentanom u dozi od 10 mg u 6. mesecu je za rezultat imala placebom korigovanu srednju vrednost povećanja 6MWD od 22 metra (97,5% CI 3 do 41; p = 0,0078). Procena 6MWD po funkcionalnim klasama je u
mesecu za rezultat imala placebom korigovanu srednju vrednost povećanja u odnosu na početnu vrednost od 37 metara (97,5% CI 5 do 69) kod pacijenata funkcionalne klase III/IV, a 12 metara (97,5% CI -8 do 33) u funkcionalnoj klasu I/II. Povećanje 6MWD postignuto macitentanom održalo se tokom trajanja studije.
Terapija macitentanom u dozi od 10 mg u 6. mesecu je dovela do 74% veće šanse za poboljšanje u funkcionalnoj klasi SZO u odnosu na placebo (odnos rizika 1,74; 97,5% CI 1,10 do 2,74; p = 0,0063).
Macitentan u dozi od 10 mg poboljšao je kvalitetu života procenjen upitnikom SF-36. Hemodinamski parametri praćenja ishoda
Hemodinamski parametri procenjeni su na podgrupi pacijenata (placebo [N = 67] , macitentan u dozi od 10 mg [N = 57]) posle 6 meseci terapije. Pacijenti lečeni macitentanom u dozi od 10 mg postigli su
medijanu smanjenja od 36,5% (97,5% CI 21,7 do 49,2%) plućne vaskularne rezistencije i povećanje od 0,58% L/min/m2 (97,5% CI 0,28 do 0,93 L/min/m2) srčanog indeksa u poređenju sa placebom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odložila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja macitentana u svim podgrupama pedijatrijske populacije za odobrenu indikaciju PAH (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Farmakokinetika macitentana i njegovog aktivnog metabolita uglavnom je proučavana kod zdravih ispitanika. Izloženost macitentanu kod pacijenata sa PAH bila je približno 1,2 puta veća nego kod zdravih ispitanika. Izloženost aktivnom metabolitu, koji je približno 5 puta manje potentan od macitentana, kod pacijenata bila je približno 1,3 puta veća nego kod zdravih ispitanika. Na farmakokinetiku macitentana kod pacijenata sa PAH nije uticala težina bolesti.
Nakon ponovljene primene, farmakokinetika macitentana je dozno proporcionalna do zaključno sa 30 mg.
Resorpcija
Maksimalne koncentracije macitentana u plazmi dostižu se otprilike 8 sati posle primene. Potom se koncentracije macitentana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi polako smanjuju sa prividnim poluvremenom eliminacije od približno 16 odnosno 48 sati.
Kod zdravih ispitanika, izloženost macitentanu i njegovom aktivnom metabolitu se ne menja u prisustvu hrane i stoga se macitentan može uzimati sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Macitentan i njegov aktivni metabolit se vezuju za proteine plazme u visokom stepenu (> 99%), prvenstveno za albumin i u manjoj meri za alfa-1 kiseli glikoprotein. Macitentan i njegov aktivni metabolit ACT-132577 dobro se distribuiraju u tkiva na šta ukazuje prividni volumen distribucije (Vss/F) od približno 50 L za macitentan odnosno 40 L za ACT-132577.
Biotransformacija
Macitentan ima četiri primarna metabolička puta. Oksidativna depropilacija sulfamida daje farmakološki aktivni metabolit. Ova reakcija zavisi od sistema citohroma P450, uglavnom CYP3A4 (približno 99%) sa manjim doprinosima CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Aktivni metabolit cirkuliše u humanoj plazmi i može doprineti farmakološkom efektu. Drugi metabolički putevi daju proizvode bez farmakološke aktivnosti. Za ove puteve, CYP2C9 igra dominantnu ulogu sa manjim doprinosima CYP2C8, CYP2C19 i CYP3A4.
Eliminacija
Macitentan se izlučuje samo nakon ekstenzivnog metabolizma. Glavni put izlučivanja je urinom čemu se pripisuje oko 50% doze.
Posebne populacije
Nema klinički relevantnog uticaja starosti, pola ili etničkog porekla na farmakokinetiku macitentana i njegovog aktivnog metabolita.
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost macitentanu i njegovom aktivnom metabolitu je bila povećana 1,3 odnosno 1,6 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ovo povećanje se nije smatralo klinički relevantnim (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Izloženost macitentanu je bila smanjena za 21%, 34% i 6% sa blagim, umerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre, a izloženost aktivnom metabolitu za 20%, 25% i 25% kod ispitanika sa blagim, umerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre. Ovo smanjenje nije se smatralo klinički relevantnim (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Farmaceutski podaci - Opsumit 10mg
Jezgro tablete Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna (E460i) Natrijum-skrobglikolat tip A Povidon K-30
Magnezijum-stearat (E572) Polisorbat 80 (E433)
Film obloga polivinilalkohol (E1203) Titan-dioksid (E171) Talk (E553b)
Sojin lecitin (E322) Ksantan guma (E415)
Unutrašnje pakovanje je beli, neprozirni PVC/PE/PVdC/aluminijumski blister sa 15 film tableta. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.